CN101257907A - 左旋佐匹克隆和抗抑郁剂的组合 - Google Patents

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Abstract

本发明的一个方面涉及药物组合物，其包含两种或更多种活性剂，当同时使用时可用于治疗例如，绝经、情绪障碍、焦虑障碍或认知障碍。该药物组合物的第一组分为镇静剂左旋佐匹克隆。该药物组合物的第二组分为抗抑郁剂。本发明还涉及治疗绝经、围绝经、情绪障碍、焦虑障碍和认知障碍的方法。

Description

左旋佐匹克隆和抗抑郁剂的组合
技术领域
本发明涉及用于绝经和情绪、焦虑及认知障碍治疗的组合物和方法。
背景技术
由雌性激素产生的降低引起的绝经，典型地发生在50岁左右，但也可以发生在更早或更晚的年龄，绝经可产生如下病症：如浮肿、热潮红(或潮红)、盗汗、肌肉及可能的关节疼痛、睡眠障碍、烦躁、神经质、情绪不定、头痛、心悸(心率加快)、粘膜干燥、性交痛和排尿障碍。热潮红或潮红的特征在于面部和颈部突然发热，经常发展到前胸。发作通常持续几分钟并且显见皮肤潮红。这种发作经常伴随出汗、头晕、恶心、心悸和发汗。这种症状可打断睡眠并妨碍生活质量。
虽然热潮红的原因尚不完全清楚，但认为在视丘下部中存在体温调节紊乱，其为雌激素水平下降的结果。给药雌性激素如雌激素对减轻这些症状有效，但激素疗法伴有不期望的副作用。五分之四的女性患有令人困扰的绝经紊乱达至少一年，25％的女性患有绝经紊乱达5年以上。半数以上的女性患有严重的紊乱。为转移性前列腺癌接受去雄性激素疗法(通过双侧睾丸切除术或以促性腺激素释放激素激动剂治疗)的男性也可有热潮红。绝经和围绝经也可能伴随情绪障碍如抑郁和焦虑。
临床医生认识到中枢神经系统疾病之间的区别，并已存在许多对精神障碍进行分类的分类表。由美国心理协会(AmericanPsychiatric Association)出版并在此作为参考引入的Diagnosticand Statistical Manual of Mental Disorders，Fourth Ed.，TextRevision(下文中称“DSM-IV-TRTM”)，提供本领域熟练技术人员依据的标准诊断系统。根据DSM-IV-TRTM的框架，分类轴I的CNS障碍包括：儿童期诊断的障碍(例如注意力缺失障碍或“ADD”和注意力缺失/过动症或“ADHD”)和成人期诊断的障碍。成人期诊断的CNS障碍包括(1)精神分裂和精神障碍；(2)认知障碍；(3)情绪障碍；(4)与焦虑相关的障碍；(5)进食障碍；(6)物质相关障碍；(7)人格障碍；和(8)分类表中“尚未包括的障碍”。
情绪障碍为一组不同种类的典型的复发性疾病，其包括单相(抑郁)和双相(狂躁-抑郁)障碍，其特征在于普遍的情绪障碍、心理运动功能障碍和植物性症状。
在其全部症状表达中，临床上的抑郁表现为重度抑郁障碍，其具有发作过程和发作之间各种程度的残余表现。情绪为典型的抑郁、易怒和/或焦虑。患者可看起来很痛苦，皱眉、嘴角向下、姿态消沉、少有眼神接触并且发单音节词(或失语)。该病态情绪可伴随有沉迷于内疚、自我贬低的想法、注意力降低、犹豫不定、对日常事务兴趣减退、社交上退缩、无助、无望和反复考虑死亡和自杀。常见睡眠障碍。有时候，该病态情绪之深使得眼泪干涸；患者抱怨无法体验正常的感情，包括悲伤、快乐和愉悦，并感觉世界变得无趣、无生气和死气沉沉。
忧郁症(melancholia)(以前的内源性抑郁)的特征在于显著的心理运动减慢(思考和活动)或兴奋(例如坐立不安、压扭双手、言语迫促)，体重降低、非理性的内疚及丧失体验愉悦的能力。白天情绪和活动变化，最低点出现在早晨。多数忧郁症患者抱怨难以入睡、多次醒来，以及在半夜或清晨失眠。性欲经常减退或消失。可发生停经。厌食和体重降低可导致衰弱和继发的电介质平衡紊乱。
在非典型性抑郁症(atypical depression)中，临床表现以反相植物性特征为主；其包括焦虑-恐慌症状、晚间恶化、初期失眠、经常延伸到白天的嗜睡和摄食过度带来的体重增加。与忧郁症患者不同，患有非典型性抑郁症的那些患者对潜在的积极事件显示情绪愉快，但经常因轻微的困难而落入麻痹性抑郁。非典型性抑郁型和双极性情感疾病II型(bipolar II disorders)显著重叠。
在心境恶劣障碍(dysthymic disorder)中，抑郁的症状典型地从儿童期或青春期隐伏地开始，并在多年或几十年间继续这间歇或低度的过程；重度抑郁症(major depression)发作可使其变复杂(双重抑郁)。在纯粹的心境恶劣中，抑郁的表现以阈下水平发生并与以下那些的抑郁性情显著重叠：习惯性阴郁、悲观、无幽默感或不能玩乐；消极并昏睡；内向；多疑、苛刻或抱怨；自我批评、自我谴责和自我贬损；并沉迷于缺陷、失败和负面事件。
对很多患有抑郁症的人的彻底评价揭示双相特性，多达五分之一的患有抑郁障碍的患者还出现明显的轻症躁狂(hypomania)或躁狂。多数从单相至双相障碍的转变发生在抑郁的表现发作的5年之内。转变的预示包括早期抑郁症发作(＜25岁)、产后抑郁症、经常性抑郁症发作、经身体治疗(somatictreatment)(例如抗抑郁剂、光照疗法、睡眠剥夺、电休克疗法)情绪迅速愉快和连续三代的情绪障碍家族史。
在发作之间，双极性情感疾病患者显示抑郁情绪并有时显示精力充沛的行为；对发育和社交机能的破坏比单极性情感疾病中更普遍。在双极性情感疾病中，发作很短(3至6个月)，发病年龄低，发作的发生更突然且周期(一次发作的发生至下一次发作发生的时间)短于单相障碍中。周期性是在双相障碍的快速循环形式(通常定义为＞＝4次发作/年)中的显著特点。
在双相障碍I型中，成熟型狂躁(full-fledged manic)和重度抑郁发作交替。双极性情感疾病I型通常以抑郁开始，且特征在于其过程期间的至少一个狂躁或兴奋期。抑郁阶段可为狂躁的直接前奏或后果，或抑郁和狂躁可相隔数月或数年。
在双极性情感疾病II型中，抑郁发作与轻症躁狂(相对温和，非精神病期通常＜1周)交替。在轻症躁狂期，情绪愉快、睡眠需求降低且精神运动活动加速超过患者的通常水平。经常，该转变由生理节奏因素(例如抑郁地入睡并以轻症躁狂状态在清晨醒来)引起。嗜睡和暴食是其特征，并季节性复发(例如在秋天或冬天)；在抑郁阶段发生失眠和食欲不振。对某些人，轻症躁狂期是自适应的，因为其伴随精力充沛、自信和非凡的社交能力。许多经历过情绪愉快升高的患者，通常在抑郁末期，除非特别询问否则并不报告。
重度抑郁发作和有双极性情感疾病家族史(非正式地称为双极性III型)的患者经常显示隐性轻症躁狂倾向；他们的性情称为情感增盛(即，紧迫、野心勃勃、追逐名利)。
在循环情绪障碍(cyclothymic disorder)中，较不严重的轻症躁狂和极弱抑郁期(mini-depressive periods)遵循不规则过程，每个时期延续几天。循环情绪障碍通常为双极性情感疾病II型的先兆。但其也可作为极端情绪发生而不并发重度情绪障碍。在此情况下，伴随着低自信和延长的睡眠的迟钝的抑郁的简单循环与兴高彩烈或升高的热情和缩短的睡眠交替。在另一种形式中，低度抑郁特征占主导；双相趋势主要由通过抗抑郁剂引起兴高采烈或易怒的容易程度而显示。在临床鲜见形式的慢性轻症躁狂中，兴高采烈期占主导，伴随睡眠习惯性减少至＜6小时。处于这种形式的人经常过度愉快、自信、精力过剩、踌躇满志、鲁莽、过度介入并爱管闲事；他们带着不安定的冲动奔忙并与人搭讪。
焦虑症比其它任何类型的精神障碍都更普遍。惊恐发作(panic attacks)是普遍的，每年影响＞1/3的人口。多数人不需要治疗即康复；一些人发展为惊恐障碍(panic disorder)。惊恐障碍是不普遍的，在6个月期间影响＜1％的人口。惊恐障碍通常开始于青春期晚期或成年期早期且对女性的影响频率是对男性的两至三倍。恐怖障碍(phobic disorders)包括持续的、不现实的且严重的焦虑，与惊恐障碍的自由浮动焦虑(free-floating anxiety)不同，其与外部情况或刺激相联系。患有恐惧症的人回避此情况或刺激或以极大的痛苦忍受。然而，他们对其过度的焦虑保持了解和承认。在广场恐惧症中，如果惊恐增长，对陷于无处可逃的情况或地点的焦虑或回避容易发生。广场恐惧症比惊恐障碍更普遍。在任意6个月期间其影响3.8％的女性和1.8％的男性。发病的峰值年龄为20岁早期；第一次出现在年龄40岁以后是不常见的。在特殊恐惧症中，临床上有意义的焦虑是由暴露在特定情况或物体下引起的，经常导致回避。特殊恐惧症为最常见的焦虑症，但与其它焦虑症相比较不麻烦。其在任意6个月期间其影响7％的女性和4.3％的男性。
焦虑症的一种形式为社交恐惧症，其为由特定社交或活动情况引起的临床上有意义的焦虑，经常导致回避。在任意6个月期间社交恐惧症影响1.7％的女性和1.3％的男性。然而，更新的流行病学研究表明实际上更高的约13％的终生患病率。男性比女性更可能患有最严重形式的社交焦虑，回避性人格障碍。
而另一种焦虑症为强迫症(OCD)，该障碍特征在于看似愚蠢、古怪、肮脏或可怕(妄想)的反复的、多余的、冒昧的想法、想象(images)或冲动，特征还在于迫切做一些将减轻由妄想(强迫)引起的不适的事情。强迫症在男性和女性中的发生均等，在任意6个月期间影响1.6％的人口。
创伤后应激障碍(Posttraumatic Stress Disorder)是另一种焦虑症。其为其中重复体验不可抗的创伤事件，引起强烈的担心、无助、恐惧，并回避与该创伤有关的刺激的障碍。该产生压力事件涉及对其本人或其他人的严重伤害或死亡威胁或其他人的实际死亡；在该事件中，其本人经历强烈的担心、无助或恐惧。终生患病率至少1％，并且在高危人群，如战争老兵或暴力犯罪的被害人中，据报道患病率在3％和58％之间。
急性应激障碍(acute stress disorder)与创伤后应激障碍在以下方面相似：其人受到创伤、重复经历创伤、回避提醒他该创伤的刺激并且患有醒来增加。然而，根据定义，急性应激障碍发生于创伤事件4周内并持续最少2天但不超过4周。患有这种障碍的人具有下列分裂症状的三种或更多种：麻木感、冷漠或缺乏感情应答性；对周围的注意减少(例如茫然)；对事物的不真实感；自我的不真实感；对该创伤的重要部分的记忆缺失。急性应激障碍的患病率未知，但推测正比于创伤的严重度和暴露于该创伤的程度。
广泛性焦虑症(Generalized Anxiety Disorder)是对于一定数量的活动或事件长达≥6个月的过度、几乎每天的焦虑和忧虑。广泛性焦虑症是普遍的，在1年期间影响3至5％的人口。女性受影响的可能性为男性的两倍。该障碍经常开始于儿童期或青春期，但可以开始于任何年龄。
焦虑可为继发于生理障碍如神经障碍(例如，脑创伤、感染、内耳障碍)，心血管障碍(例如，心脏病、心律不齐)，内分泌障碍(例如，肾上腺或甲状腺亢进)，及呼吸障碍(例如，哮喘、慢性阻塞性肺部疾病)。焦虑可由使用药物如酒精、兴奋剂、咖啡因、可卡因和许多处方药引起。而且，停药常与焦虑有关。
估计4至5百万美国人(全部年龄的约2％和＞65岁的那些的15％)患有一定形式和程度的认知障碍。认知障碍(认知功能--获得、保留并使用知识的过程的紊乱或缺失)最常见由谵妄(delirium)(有时称为急性混乱状态)或痴呆症(dementia)引起。其可伴随情感(affect)的障碍如抑郁而发生。
谵妄(急性混乱状态)为特征在于认知、情绪、注意力、醒来和自我意识的波动性的失调，且短暂地出现，无在先的智力损伤或叠加于慢性智力损伤之上的临床状态。一些执业医师意义相同地使用术语谵妄和急性混乱状态；其他的则使用谵妄来指过度活跃的混乱患者的子集。还有一些使用谵妄来指完全(full-blown)的混乱，而使用混乱状态来指轻度定向感混乱。
痴呆症是对智力功能和其它认知技巧的慢性损伤，其严重到足以干扰进行日常活动的能力。痴呆症可发生在任何年龄并可作为损伤或缺氧的结果影响青年人。然而，其主要是老年疾病，影响＞15％的＞65岁和高达40％的＞80岁的老年人。其占疗养院接纳人员的超过半数并且是老年人最害怕的情况。
阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s Disease)是认知功能的进行性的、无情的损失，其与大脑皮层和皮层下灰质中过量的老年斑(senile plaques)相关，其还包含β-淀粉质和由tau蛋白组成的神经纤维缠结。
路易体痴呆症(Lewy body dementia)可能是继阿尔茨海默氏病之后第二常见的痴呆症。路易体为帕金森病中退化神经元的标志性损害，并且发生在有或无帕金森病特征的痴呆症中。在路易体痴呆症中，路易体可明显占主导或与阿尔茨海默氏病的典型病理变化混杂。除了幻觉(主要是幻视)更普遍且患者似乎对抗精神病药-诱导的锥体束外反作用具有敏锐的敏感性之外，路易体痴呆症的症状、体征和过程与阿尔茨海默氏病的类似。
脑血管病可破坏足以损害机能的脑组织。血管性痴呆症(vascular dementia)，其包括由于单一的位于要害位点的梗塞或由于来自小或中型的脉管疾病的多个小梗塞引起的损害，对男性更常见并且通常开始于70岁以后。更常发生在患有高血压和/或糖尿病的人或滥用烟草的人中。通过控制血压、调节血糖(90至150mg/dL)和戒烟通常可减缓进行性血管性痴呆症。对痴呆症患者的解剖发现有些血管损伤的程度高达20％。
宾斯旺格痴呆症(Binswanger′s dementia)(皮下动脉硬化性脑病)是不常见的，并涉及与严重高血压和系统性血管疾病有关的半球白质深层中的多发性梗塞。虽然临床上与血管性痴呆症类似，宾斯旺格痴呆症可具有与急性中风有关的更多病灶性的神经综合征和更快的恶化过程的特征。MRI和CT显示出大脑半卵圆中邻近皮层的脑白质病的区域。
超过25％的帕金森病(Parkinson′s disease)患者患有痴呆症；有些人估计高达80％(见Ch.179)。在解剖中，帕金森病患者可能具有一些神经病理学脑发现物，很多生化改变可见于阿尔茨海默氏病患者。较不严重的皮层下痴呆症也与帕金森病有关。
与进行性核上麻痹(progressive supranuclear palsy)有关的痴呆症经常于其它神经综合征之后发生，例如，多发性摔倒、肌张力躯干强直(dystonic axial rigidity)、颈后仰、核上性眼肌瘫痪、吞咽困难和发音障碍。
亨廷顿舞蹈病(Huntington′s disease)(舞蹈病)患者也可存在痴呆症的症状，但诊断通常由家族史、更年轻的发病年龄及该疾病特征性的运动异常来澄清。在有疑问的情况下，遗传分析可用于诊断。
匹克氏病(Pick′s disease)是较不常见的痴呆症形式，影响皮层的前部和颞部区域。患者具有显著的冷漠和记忆障碍；他们可表现越来越粗心、个人卫生差和注意范围降低。在匹克氏病中虽然临床表现和CT结果可能非常独特，但只在解剖时才可能有确定性诊断。克鲁瓦-布伊综合征(Klüver-Bucy syndrome)可发生在匹克氏病过程早期，伴随感情迟钝、性欲过度的行为、hyperorality(易饿且吸吮并咂嘴唇)和视觉失认症。
额叶痴呆综合症(frontal lobe dementia syndromes)可由以下导致：内部病理、原发性或转移性肿瘤、以前的外科操作、脑部辐射或严重脑外伤。拳击员痴呆症中的重复脑外伤，其发生在职业拳手中，似乎遗传性地与载脂蛋白E的4等位基因有关。
正常压力脑积水(normal-pressure hydrocephalus)特征在于具有进行性的痴呆症、失禁和不稳定的缓慢的且宽步基的步态的三联征。发病通常是隐伏的并且多数发生在中年后期或老年。该疾病对男性更常见且有时与先前的脑膜炎、蛛网膜下出血、头部受伤或神经介入有关。多数情况下，缺乏在先受伤的证据。正常压力脑积水可由脑凸面上的蛛网膜绒毛瘢痕导致，其导致减缓的CSF(脑脊液)吸收、脑室扩张和额叶运动异常。实验室诊断基于高-正常CSF压力(150至200mmHg)以及心室扩张和在脑顶端变狭窄的脑沟而无蛛网膜下空间变宽的CT证据。以CSF分流治疗的结果不一致。该痴呆症有时是可逆的；有些专家推荐治疗性腰穿以除去约30mL的CSF。达几小时或几天的步态和认知的改善表明分流配置值。
硬膜下血肿(subdural hematoma)可引起精神状态的改变，产生昏迷、谵妄或痴呆症状。认知改变可开始于血液开始积聚后的任何时间，并可快速或缓慢发展，根据血肿的尺寸或位置。这种慢性症状可与血管性痴呆症类似，具有病灶性神经体征和认知改变。去除血肿可恢复机能或防止进一步的智力功能丧失。然而，有些专家相信在血肿已在大脑施加长时间(也许一年以上)的压力之后，将其去除对认知功能改善几乎没有作用。
最熟知的痴呆症感染性原因为克-雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)，其中记忆缺乏、脑电图改变、肌痉挛并有时共济失调显著。感染原为称为朊病毒的破坏蛋白，其可通过组织移植、同类相食且显然可通过食用受到感染牛(患有疯牛病)的制品而遗传性地获得。多数情况是偶发的。其产生特征的海绵状脑病，与阿尔茨海默氏病的改变非常不同。该过程比阿尔茨海默氏病的更快，通常持续6至12个月。
格-施-沙氏(Gerstmann-
Figure A20068003269300151
Scheinker disease)--另一种具有与阮病毒-相关原因的痴呆症--病患者，典型地出现共济失调，随后出现认知下降。该综合症影响青年人并具有比克-雅氏病更长的持续期。
麻痹性痴呆症(general paresis)，神经梅毒的一种形式，曾经是西方社会中常见的痴呆症病因。其仍然流行于发展中国家中。除了智力下降以外，可发生震颤和瞳孔改变。使用荧光密螺旋体抗体(FTA)试验对CSF进行试验。梅毒的阳性FTA试验可确诊。
AIDS痴呆症可在HIV感染的晚期并发。痴呆症可由HIV，由引起进行性的多病灶性脑白质病的JC病毒或由各种其它条件致病传染原引起，这些条件致病传染原包括真菌、细菌、病毒或可通过解剖辨别的原生动物。早期表现包括思维和表达减慢、注意力难以集中和冷漠，保留自知力并很少有抑郁表现。运动动作减慢；共济失调和衰弱可能明显。反射，包括伸肌足底反应变得异常。用齐多夫定(zidovudine)治疗经常引起有时几乎是戏剧性的改善。因此，存在为以上所列的病症开发有效且不良作用最小的治疗的需求。
发明内容
本发明主要涉及药物组合物，其包含左旋佐匹克隆(eszopiclone)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、多晶型物或共晶体，以及包括但不限于以下的抗抑郁剂：5-羟色胺再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、多巴胺再摄取抑制剂、CRS拮抗剂和5-HT2A受体调节剂。本发明的药物组合物在绝经、围绝经、情绪障碍、焦虑症和认知障碍的治疗中有效。
此外，本发明涉及用于增强患者抗抑郁剂疗法的方法，该方法包括对患者给药治疗有效量的左旋佐匹克隆或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、多晶型物或共晶体。本发明还涉及用于在经受抗抑郁剂治疗的患者中诱发剂量节约效应的方法，该方法包括对患者施用治疗有效量的左旋佐匹克隆或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、多晶型物或共晶体。
而且，本发明涉及用于减少接受抗抑郁剂治疗的患者抑郁症复发的方法，该方法包括对患者施用治疗有效量的左旋佐匹克隆或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、多晶型物或共晶体。
左旋佐匹克隆、镇静剂以及抗抑郁剂的联合给药对此类病症如绝经、围绝经、情绪障碍、焦虑障碍和认知障碍的治疗有益。
具体实施方式
本发明主要涉及包含两种或更多种活性剂的药物组合物，该活性剂当共同使用时对绝经、围绝经、情绪障碍、焦虑症或认知障碍的治疗有益。在某些实施方案中，本发明涉及包含左旋佐匹克隆和抗抑郁剂的药物组合物。在某些实施方案中，本发明涉及包含左旋佐匹克隆和5-羟色胺再摄取抑制剂(SRI)的药物组合物。在某些实施方案中，本发明涉及包含左旋佐匹克隆和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)的药物组合物。在某些实施方案中，本发明涉及包含左旋佐匹克隆和5-HT2A调节剂的药物组合物。在某些实施方案中，本发明涉及包含左旋佐匹克隆和多巴胺再摄取抑制剂(DRI)的药物组合物。在某些实施方案中，本发明涉及包含左旋佐匹克隆和5-羟色胺及去甲肾上腺素两者的再摄取抑制剂和镇静剂的药物组合物。在某些实施方案中，本发明涉及包含左旋佐匹克隆和三种单胺类--5-羟色胺、去甲肾上腺素及多巴胺的再摄取抑制剂和镇静剂的药物组合物。在一个实施方案中，上述实施方案的左旋佐匹克隆作为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、多晶型物或共晶体存在。在另一个实施方案中，在本发明的药物组合物中除了左旋佐匹克隆以外的活性剂作为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、多晶型物或共晶体存在。
本发明的另一方面涉及治疗患有绝经、围绝经、情绪障碍、焦虑症或认知障碍的患者的方法，该方法包括对所述患者给药治疗有效量的药物组合物的步骤，该组合物包含两种或更多种活性剂，当其共同使用时改善所述患者睡眠质量或睡眠障碍。
本发明的又一方面涉及治疗患有绝经、围绝经、情绪障碍、焦虑症或认知障碍的患者的方法，该方法包括对所述患者给药治疗有效量的药物组合物的步骤，该组合物包含两种或更多种活性剂，当其共同使用时改善患者的治疗。
在某些实施方案中，所述药物组合物包含左旋佐匹克隆和5-羟色胺再摄取抑制剂。在某些实施方案中，所述药物组合物包含左旋佐匹克隆和去甲肾上腺素再摄取抑制剂。在某些实施方案中，所述药物组合物包含左旋佐匹克隆和5-HT2A调节剂。在某些实施方案中，所述药物组合物包含左旋佐匹克隆和多巴胺再摄取抑制剂。在某些实施方案中，所述药物组合物包含左旋佐匹克隆和5-羟色胺及去甲肾上腺素两者的再摄取抑制剂。在某些实施方案中，所述药物组合物包含左旋佐匹克隆和三种单胺类--5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取抑制剂和镇静剂。在一个实施方案中，以上所列的组合物的左旋佐匹克隆作为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、多晶型物或共晶体存在。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于增强患者抗抑郁剂疗法的方法，该方法包括对患者给药治疗有效量的左旋佐匹克隆或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、多晶型物或共晶体。
本发明还涉及用于在经受抗抑郁剂治疗的患者中诱发剂量节约效应的方法，该方法包括对患者给药治疗有效量的左旋佐匹克隆或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、多晶型物或共晶体。
而且，本发明涉及用于减少接受抗抑郁剂治疗的患者抑郁症复发的方法，该方法包括对患者给药治疗有效量的左旋佐匹克隆或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、多晶型物或共晶体。
左旋佐匹克隆
左旋佐匹克隆为具有以下化学名称的环吡咯酮：(+)6-(5-氯代吡啶-2-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)羰氧基-7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3-4-b]吡嗪或(+)6-(5-氯代-2-吡啶基)-6，7-二氢-7-氧代-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪-5-基4-甲基哌嗪-1-甲酸酯。左旋佐匹克隆的化学结构示于以下：
Figure A20068003269300191
左旋佐匹克隆是化合物佐匹克隆的S-(+)-光学异构体，其描述于美国专利6,319,926和6,444,673。外消旋的佐匹克隆描述于Goa and Heel，[Drugs，32：48-65(1986)]和美国专利3,862,149和4,220,646。S-(+)-佐匹克隆，将在下文中以其USAN-批准的通用名称称为左旋佐匹克隆，包括光学纯和基本光学纯(例如，90％、95％或99％光学纯)的S-(+)-佐匹克隆异构体。
佐匹克隆是第一种化学上独特种类的催眠和抗焦虑化合物，其提供的精神治疗特征的功效和副作用近似于苯并二氮
Figure A20068003269300192
类。此类化合物中的一些，环吡咯酮类，与苯并二氮
Figure A20068003269300193
类相比似乎引起较少残余镇静并较少减慢反应时间，并且其提供超过苯并二氮
Figure A20068003269300194
类的改善了的治疗指数的可能。近来，USFDA已批准左旋佐匹克隆(LUNESTATM)用于治疗失眠的使用。
左旋佐匹克隆在治疗睡眠障碍如失眠中具有有效的活性。左旋佐匹克隆还在治疗睡眠障碍中具有有效活性同时避免通常的不利作用，该不利作用包括但不限于困倦、第二天在早上起作用的疲倦、注意力不能集中以及头痛。美国专利5,786,357涉及使用左旋佐匹克隆还用于治疗痉挛性障碍如癫痫的方法。
在对疾病的急性或慢性控制中，左旋佐匹克隆的预防或治疗剂量的大小将随着要治疗的情况的严重程度和给药途径而改变。剂量，可能还有剂量频率，也会根据年龄、体重和个别患者的反应而改变。总的来说，总的日剂量范围，对于此处描述的情况，为约0.25mg至约10mg。优选日剂量范围应在约0.5mg至约5mg之间。最优选日剂量范围应在约0.5mg至约3.0mg之间。在一个实施方案中，日剂量为0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg或3.0mg。在对患者的处理中，该疗法可以以较低剂量开始，可以为约0.5mg至约2mg并取决于患者的综合反应而增加。进一步推荐儿童和超过65岁的患者以及有肾或肝功能损伤的那些患者，最初接受低剂量，以使其基于综合反应和血药浓度来逐渐改变(titrate)。在某些情况下使用超过这些范围的剂量可能是必要的。
当使用口服组合物的情况下，使用的合适剂量的范围为约0.25mg至约10.0mg，在通常情况下，较低剂量用作较普通的失眠，而以分次给药呈现的较高剂量，用于精神障碍的控制。优选给药剂量范围在约0.5mg至约5mg之间，作为每日一次的给药量或必要时的分次给药量；最优选给药剂量范围在约0.5mg至约3mg，或作为每日一次给药量或必要时的分次给药量。对患者可从低向该剂量范围内逐渐增加直到得到合适的对的症状满意控制。
抗抑郁剂
在本领域中已知相当大量的抗抑郁剂。多数已知抗抑郁剂为单胺类5-羟色胺和/或去甲肾上腺素的再摄取抑制剂。一些抗抑郁剂为多巴胺的再摄取抑制剂。应注意，有些抗抑郁剂为特定单胺的选择性再摄取抑制剂，而其它对两种或三种单胺类产生抑制。因此，类似氯米帕明(Clomipramine)的药物对5-羟色胺和去甲肾上腺素的水平均有影响。
大量的抗抑郁剂为5-羟色胺再摄取抑制剂(SRI)。SRI剂的实例为：西酞普兰(Citalopram)、杜洛西汀(Duloxetine)(
Figure A20068003269300211
)、依地普伦(Escitalopram)、氟西汀(Fluoxetine)、氟伏沙明(Fluvoxamine)、米那普仑(Milnacipran)，帕罗西汀(Paroxetine)、舍曲林(Sertraline)、氯米帕明、非莫西汀(Femoxetine)、茚达品(Indalpine)(
Figure A20068003269300212
)、阿拉丙酯(Alaproclate)、西文氯胺(Cericlamine)、伊福西汀(Ifoxetine)，5-HT2A调节剂、MDL 100907、SR 46349B、YM 992、法南色林(Fananserin)、噁唑烷化合物A(描述于WO 98/38189)、苯基吲哚化合物A(描述于美国专利6,486,153)、哌啶基化合物B(描述于美国专利2004/0106600)、螺氮杂环化合物(spiroazacycliccompounds)C(描述于美国专利2003/0166928)和氮杂环化合物D(描述于美国专利6,756,393)。为了本发明考虑的另外的5-羟色胺再摄取抑制剂还包括丁螺环酮(buspirone)、氯伏沙明(clovoxamine)、氰基度琉平(cyanodothiepin)、N，N-二甲基-a-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺(为了本发明的目的，此化合物可为具有通用名达泊西汀(dapoxetine)的外消旋体、R-对映体或S-对映体)、米帕明(imipramine)、利托西汀(litoxetine)、洛非帕明(lofepramine)、奈弗唑酮(nefazodone)、norzimeldine、曲唑酮(trazodone)、文拉法辛(venlafaxine)、维喹啉(viqualine)和齐美定(zimeldine)。
很多抗抑郁剂为去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)。NRI剂的实例为：地昔帕明(Desipramine)、马普替林(Maprotiline)、洛非帕明(Lofepramine)、瑞波西汀(Reboxetine)、羟丙替林(Oxaprotiline)、非唑拉明(Fezolamine)、托莫西汀(Tomoxetine)和(S，S)-羟基安非他酮((S，S)-hydroxybupro pion)。本发明还考虑使用通常的去甲肾上腺素再摄取抑制剂，包括去甲替林(nortriptyline)、马普替林(maprotiline)、普罗替林(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、文拉法辛(venlafaxine)、阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、多塞平(doxepin)、氯米帕明和拉莫三嗪(lamotrigine)。
本发明的一些抗抑郁剂为多巴胺再摄取抑制剂(DRI)。DRI剂的实例为：安咪奈丁(Amineptine)、安非他酮、GBR-12935、文拉法辛()和2β-丙酰基-3β-(4-甲苯基)-托烷(PTT)。
本发明还包括非典型抗抑郁剂。非典型抗抑郁剂不具有传统的三环结构，但在多数情况下通过阻断其再摄取确实都具有提升突触单胺的能力。安非他酮、米安色林(mianserin)、米氮平(mirtazapine)、萘发扎酮(nefazadone)和曲唑酮为非典型抗抑郁剂的实例。一些非典型抗抑郁剂可归入5-羟色胺、去甲肾上腺素或多巴胺再摄取抑制剂。安非他酮抑制多巴胺转运体并且在某种程度上抑制去甲肾上腺素转运体。萘发扎酮和曲唑酮显示对5-羟色胺转运体的相关选择性。米氮平显示阻断在神经末梢的α2-肾上腺素自受体，从而提高去甲肾上腺素释放。米氮平和米安色林还阻断后突触5-羟色胺受体，即5-HT2A、5-HT2C和5-HT3受体。
一般，适合于给药于人类的抗抑郁剂或其药学上可接受的盐的剂量在接受者每千克体重0.01至50mg/天的范围内，优选每千克体重0.1至3mg/天的范围内。除非另外说明，所有活性成分的重量以药物/本身计算。在某些实施方案中，希望的剂量以二、三、四、五或以上的亚剂量以合适的间隔全天给药。这些亚剂量可以以单位剂型给药，例如包含约5至50mg。
组合疗法
本发明的一个方面涉及组合疗法。这种类型的疗法是有优势的，因为活性成分的联合给药达到的治疗效果比给药单一治疗剂达到的治疗效果好得多。在一个实施方案中，两种或更多种治疗剂的联合给药达到协同作用，即治疗效果比该组合的单独组分的治疗效果的总和好得多。在另一个实施方案中，两种或更多种治疗剂的联合给药达到增强效果。
包含组合疗法的活性成分可通过单独剂型共同或通过每种活性剂的分别给药而给药。在某些实施方案中，第一和第二治疗剂以单独剂型给药。该药剂可以配方成单独的片剂、丸剂、胶囊或注射用溶液等。
或者，第一治疗剂和第二治疗剂可作为分别组合物给药，例如作为分别的片剂或溶液。第一活性剂可以与第二活性剂同时给药或第一活性剂可与第二活性剂间隔给药。第一和第二治疗剂给药之间的时间长度可调整以达到所需的治疗效果。在某些实例中，第二治疗剂可在第一治疗剂给药之后仅几分钟(例如1、2、5、10、30或60min)给药。或者，第二治疗剂可在第一治疗剂给药之后几小时(例如2、4、6、10、12、24或36hr)给药。在某些实施方案中，在第一治疗剂给药之间给药一剂量以上的第二治疗剂是有利的。例如，可在第一治疗剂给药后2小时给药第二治疗剂，然后在10小时后再次给药。或者，在第二治疗剂给药之间给药一剂量以上的第一治疗剂是有利的。重要地，优选每种活性成分的治疗效果在每种治疗剂的持续期的至少部分重叠，以使该组合疗法的总治疗效果部分归因于组合疗法的组合或协同作用。
活性剂的剂量将一般依赖于以下许多因素包括：该组合的每种药剂的药效特征、活性剂给药的模式和途径、接受治疗的患者的健康状况、治疗所需的程度、并存疗法的特性和种类(如果有)、治疗的频率和所需的效果的特性。一般，活性剂的剂量范围经常在每天约0.001至约250mg/kg体重的范围。例如，对具有体重约70kg的普通成年人，剂量在约0.1至约25mg/kg体重范围内是典型优选的。然而，依赖于治疗主体的年龄和体重、意欲给药的途径、进行给药的特殊药剂等，可能需要在此通常剂量范围内作一些变化。由于在组合疗法中共同使用两种或更多种不同活性剂，每种药剂的效力和其共同使用所达到的相互作用必须考虑。重要地，剂量范围和对特殊哺乳动物的最佳剂量的确定也在受益于本公开的本领域普通技术人员的能力范围之内。
在某些实施方案中，药物组合具有与第二组分相比相对大量的第一组分是有利的。在某些实例中，第一活性剂与第二活性剂的比例为30∶1、20∶1、15∶1、10∶1、9∶1、8∶1、7∶1、6∶1或5∶1。在某些实施方案中，优选具有更平均的药剂分布。在某些实例中，第一活性剂与第二活性剂的比例为4∶1、3∶1、2∶1、1∶1、1∶2、1∶3或1∶4。在某些实施方案中，药物组合具有与第一组分相比相对大量的第二组分是有利的。在某些实例中，第二活性剂与第一活性剂的比例为30∶1、20∶1、15∶1、10∶1、9∶1、8∶1、7∶1、6∶1或5∶1。重要地，包含第一治疗剂和第二治疗剂的上述组合的任一种的组合物可以以分别的剂量，每天以1、2、3、4、5、6或更多次或以可提供达到所需效果的有效释放速度的形式给药。在优选实施方案中，剂型同时包含第一和第二活性剂。在更优选的实施方案中，剂型只需每日给药一次并且该剂型同时包含第一和第二活性剂。
例如，意欲对人类口服给药的配方可包含0.1mg至5g第一治疗剂和0.1mg至5g第二治疗剂，该两者与具有总组合物的约5至约95％变化的合适且方便的量的载剂材料配混。单位剂量一般包含约0.5mg至约1500mg的第一治疗剂和0.5mg至约1500mg的第二治疗剂。在优选的实施方案中，该剂量包含0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg等，高达1500mg的第一治疗剂。在优选的实施方案中，该剂量包含0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1,000mg等，高达1,500mg的第二治疗剂。第一和第二治疗剂的最佳比例可通过本领域已知的标准分析确定。
本发明组合物的毒性和治疗功效可通过标准制药程序在细胞培养物或实验动物中来确定，这些程序例如用于确定LD50(对全体对象的50％致死的剂量)和ED50(对全体对象的50％治疗有效的剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比率为治疗指数，其可表示为比率LD50/ED50。优选显示大治疗指数的化合物。从这些细胞培养分析和动物实验所得的数据可用于确定用于人类的剂量范围。此化合物的剂量优选位于包括很小或无毒性的ED50的浓度附近的范围之内。剂量可在此范围内依赖于所采用的剂型和所利用的给药途径而变化。对于本发明的方法中使用的任何化合物，治疗有效剂量最初可由细胞培养物分析估算。可在动物模型中确定剂量，以达到包括IC50(即，在细胞培养物中测定的与未治疗对照组相比，达到来自受感染细胞的RT产物的半最大抑制的试验化合物的浓度)的血浆浓度附近的范围。此信息可用于更准确地确定对人类有用的剂量。在血浆中的水平可通过例如高效液相色谱(HPLC)测量。
协同和增强
术语“协同”指比任意两种或更多种单一药剂的累加效果更有效的组合。协同作用使得使用较低量(剂量)的单独疗法之一有效治疗疾病成为可能。较低的剂量带来较低毒性而不降低效力。此外，协同作用可带来增强的效果，例如增强的抗抑郁剂活性。最后，与任何单一疗法相比，协同法可带来改进的疾病的回避或减少。
组合疗法可使以下成为可能：使用比单独使用其中一种药剂时一般需要的剂量更低剂量的第一治疗剂或第二治疗剂(此处称为“明显单向协同”)，或更低剂量的两种治疗剂(此处称为“双向协同”)。
在某些实施方案中，第二治疗剂和第一治疗剂之间的协同作用表现为：如果不给药第二治疗剂剂量，第一治疗剂的剂量将为亚治疗的。或者，第二治疗剂和第一治疗剂之间的协同作用表现为：如果不给药第一治疗剂剂量，第二治疗剂的剂量将为亚治疗的。
术语“增强”(augmentation)或“增强”(augment)指其中施用于患者的化合物之一提高或加强另一个或另一些化合物的治疗效果的组合。在一些实例中，增强可带来某一疗法的效果、耐受性或安全性或其任意组合的改善。
在某些实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含治疗有效量的第一治疗剂，以及对增强第一治疗剂的治疗效果有效的剂量的第二治疗剂。在其它实施方案中，本发明涉及通过对患者施用第二治疗剂以增强第一治疗剂对患者的治疗效果的方法。在其它实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含治疗有效量的第二治疗剂，以及对增强第二治疗剂的治疗效果有效的剂量的第一治疗剂。在其它实施方案中，本发明涉及通过对患者施用第一治疗剂以增强第二治疗剂对患者的治疗效果的方法。
在某些优选实施方案中，本发明部分为足以与第二治疗剂一起赋予治疗效果的量的第一治疗剂的协同组合。例如，在某些实施方案中，获得单独使用第一治疗剂剂量的治疗效果至少约2(或至少约4、6、8或10)倍的治疗效果。在某些实施方案中，协同组合提供高达单独使用第一治疗剂的剂量的治疗效果的约20、30或40倍的治疗效果。在此实施方案中，该协同组合显示此处所称的“明显单向协同”，意指第二治疗剂的剂量协同性地加强第一治疗剂的效果，但第一治疗剂的剂量并不显示显著加强第二治疗剂的效果。
在某些实施方案中，活性剂的组合显示双向协同，意指第二治疗剂加强第一治疗剂的效果，且第一治疗剂加强第二治疗剂的效果。由此，本发明的其它实施方案涉及第二治疗剂和第一治疗剂的组合，其中由于药物之间的协同作用而减少每种药物的剂量，得自剂量减少的药物的组合的治疗效果提高。在实际剂量中，双向协同由于第一治疗剂与第二治疗剂的效力比而不总是非常明显的。例如，当一种治疗剂相对于另一种治疗剂显示大得多的治疗效力时，双向协同可能很难检测。
组合疗法的协同作用可通过生物学活性分析评价。例如，基于EC90值将治疗剂以设计为给出大约相同效力的治疗效果的摩尔比混合。然后，对每个组合使用三种不同的摩尔比以允许相对效力的估计中的可变性。在整个稀释系列中保持这些摩尔比。对相应的单一治疗也使用标准初级分析模型平行于组合治疗进行评价。组合治疗的治疗效果与单一疗法的治疗效果的比较给出协同作用的量度。组合分析设计进一步的细节可在B EKorba(1996)Antiviral Res.29：49中找到。对协同作用、累加或拮抗作用的分析可通过使用CalcuSynTM程序分析前述数据(Biosoft，Inc.)确定。此程序通过使用广泛承认的Chou andTalalay方法，与使用蒙特卡洛统计软件包(Monte Carlostatistical package)的统计学评价组合来评价药物相互作用。以几个不同模式，包括半效应和剂量-效应图、等效线图解法(isobolograms)、以及带有标准偏差的组合指数[CI]图来显示数据。对于在后的分析，CI大于1.0表示拮抗作用，CI小于1.0表示协同作用。
本发明的组合物提出得到从中度至重度情况的疾病的减轻的机会。由于由第一和第二治疗剂的发明组合提供的协同和/或累加作用，可以使用减少剂量的每种治疗剂。通过使用较少量的另一种或两种药物，与其各自有关的副作用可在数量和程度上减少。此外，本发明的组合避免某些患者对其特别敏感的副作用。
配方和定义
本发明的药物组合物可通过任何合适的给药途径而给药，其提供给患者以治疗有效剂量的活性成分。典型地，此处描述的药物组合物将配制为用于口服给药或吸入。合适的剂型包括片剂、锭剂、扁囊、囊片、包括硬和软明胶胶囊的胶囊等。然而，片剂仍是优选剂型，因为不仅为患者提供便利(例如，准确的剂量、紧凑、易携带、口感温和并容易用药)，而且为制造商提供便利(例如制备简单而经济、包装、运输和分配稳定且方便)。
该药物组合物可进一步包括“药学上可接收的惰性载剂”，此表达意图包括一种或多种惰性赋形剂，其包括淀粉、多元醇、造粒剂、微晶纤维素、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。如果需要，公开的组合物的片剂剂量可以用标准含水或非水技术包衣。在一个实施方案中，使用羟丙基甲基纤维素(HPMC)包衣。″药学上可接受的载体″还包含控制释放手段。本发明的组合物还可任选包括其它治疗成分、抗结块剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、干燥剂、增塑剂、染料等。然而，任何此任选成分必须与活性成分的组合相容，以保证配方的稳定性。
术语“药学上可接受的盐”指由药学上可接受的包括无机酸和碱及有机酸和碱的非毒性酸或碱制备的盐。当本发明化合物为碱性时，盐可由药学上可接受的包括无机和有机酸的非毒性酸制备。用于本发明化合物的合适的药学上可接受的酸加成盐(acids addition salt)包括以下：乙酸、苯磺酸(besylate)、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯基磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘液酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。当化合物包含酸性侧链时，合适的药学上可接受的用于本发明的化合物的碱加成盐(base additionsalt)包括以下：由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备的金属盐或由赖氨酸、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-葡甲胺)和普鲁卡因制备的有机盐。在一个实施方案中，左旋佐匹克隆作为琥珀酸盐配方。在另一个实施方案中，左旋佐匹克隆作为延胡索酸盐配方。
左旋佐匹克隆，以及很多抗抑郁剂，包括而不限于5-羟色胺再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂和5-HT2A调节剂为手性化合物，其可作为外消旋混合物、非等量对映体的混合物或作为单一对映体存在。重要地，可以作为外消旋混合物、非等量对映体混合物或单一对映体的化合物的表达除非另外说明意指包含所有上述三种形式。术语“对映体过量值”是本领域熟知的，并且用下式以ab分解为a+b来定义：
术语“对映体过量值”与较早的术语“光学纯度”相关，其二者都为同一现象的量度。e.e.的值应为0至100的数字，0为外消旋且100为纯的单一对映体。过去曾经称为98％光学纯的化合物现在更准确地描述为96％e.e.；换句话说，90％e.e.反映出在所讨论的材料中存在95％的一种对映体和5％的另一种对映体。在实例中当列举用于本发明的组合物或方法的特定对映体(例如，左旋佐匹克隆)时，这表明与非特定对映体相比该组合物包含显著大比例的特定对映体。在优选的实施方案中，包含特定对映体的组合物以至少90％的e.e包含该特定对映体。更优选包含特定对映体的组合物以至少95％的e.e包含该特定对映体。甚至更优选包含特定对映体的此组合物以至少98％的e.e包含该特定对映体。最优选包含特定对映体的此组合物以至少99％的e.e包含该特定对映体。
例如，包含左旋佐匹克隆的组合物以至少90％的e.e包含佐匹克隆的S-对映体。更优选包含左旋佐匹克隆的组合物以至少95％的e.e包含佐匹克隆的S-对映体。甚至更优选包含左旋佐匹克隆的组合物以至少98％的e.e包含佐匹克隆的S-对映体。更优选包含左旋佐匹克隆的组合物以至少99％的e.e包含佐匹克隆的S-对映体。
术语“5-羟色胺再摄取抑制剂”指至少部分抑制5-羟色胺再摄取的化合物。在优选的实施方案中，5-羟色胺再摄取抑制剂为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。
术语“选择性5-羟色胺再摄取抑制剂”指与其调节其它受体活性的能力相比优先抑制5-羟色胺再摄取的化合物。
术语“去甲肾上腺素再摄取抑制剂”指至少部分抑制去甲肾上腺素再摄取的化合物。在优选实施方案中，去甲肾上腺素再摄取抑制剂为选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂。
术语“选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂”指与其调节其它受体活性的能力相比优先抑制去甲肾上腺素再摄取的化合物。
术语“多巴胺再摄取抑制剂”指至少部分抑制多巴胺再摄取的化合物。
术语“5-HT2A调节剂”指调节5-HT2A受体活性的化合物。术语“5-HT2A调节剂”包括5-HT2A拮抗剂和5-HT2A反向激动剂及5-HT2A部分激动剂。
术语“拮抗剂”指结合于受体结合位点，但不活化受体的化合物；与受体结合并阻塞受体结合位点的化合物；或与受体(非竞争性拮抗剂)上的别构位点结合导致防止受体被其配体活化的化合物。所得的受体抑制在程度和持久性上不同。
术语“患者”指需要特殊治疗的哺乳动物。在优选的实施方案中，患者为灵长类、犬科、猫科或马科。在另一个实施方案中，患者为人类。
术语“联合给药(co-administration)”和“联合给药(co-administering)”都指同时给药(在同一时间给药两种或更多种治疗剂)及不同时间给药(在不同于给药另外的治疗剂或药剂的时间，给药一种或多种治疗剂)，只要该治疗剂在一定程度上同时存在于患者体内即可。
术语“溶剂化物”指含有一种或多种溶剂分子的药学上可接受的特定化合物的形式，其仍保持此化合物的生物学效力。溶剂化物的实例包括本发明的化合物与例如以下的溶剂的组合：水(以形成水合物)、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或丙酮。还包括溶剂化物混合物配方，如本发明的化合物与两种或更多种溶剂的组合。
术语“抗抑郁剂”指用于治疗抑郁症的化合物，包括而不限于：三环抗抑郁剂，如氯米帕明、阿莫沙平、去甲替林、moprotilene、曲米帕明、米帕明或普罗替林；单胺氧化酶抑制剂；5-羟色胺再摄取抑制剂，包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，如西酞普兰、依地普伦、杜洛西汀、氟西汀、舍曲林、去甲基舍曲林(norsertraline)、帕罗西汀、米氮平、氟伏沙明、米那普仑、氯米帕明、非莫西汀、茚达品、阿拉丙酯、西文氯胺或伊福西汀；去甲肾上腺素再摄取抑制剂，包括选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，如地昔帕明、马普替林、洛非帕明、瑞波西汀、羟丙替林、非唑拉明、托莫西汀或(S，S)-羟基安非他酮；多巴胺再摄取抑制剂，如安咪奈丁、安非他酮和文拉法辛；和非典型抗抑郁剂，如文拉法辛、奈法唑酮(nefazodone)或曲唑酮；治疗活性异构体或前述任一种的代谢产物；和前述任一种的药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、多晶型物或共晶体。
此处使用的术语“障碍”包括绝经、围绝经、情绪障碍、焦虑障碍和认知障碍。
此处使用的术语“绝经”包括各种绝经和围绝经症状，如热潮红、由于热潮红的醒来、夜间醒来和与绝经或围绝经有关的情绪障碍，如抑郁和焦虑。
此处使用的术语“情绪障碍”包括重度抑郁症、重度抑郁障碍、轻度抑郁症(mild depression)、无精神病性症状严重抑郁症(severe depression without psychosis)、有精神病性症状严重抑郁症、忧郁症(以前的内源性抑郁)、非典型性抑郁症、心境恶劣障碍、躁狂抑郁症(manic depression)、双极性情感疾病、双极性情感疾病I型、双极性情感疾病II型、双极性情感疾病III型、循环情绪障碍和慢性轻症躁狂。
此处使用的术语“情绪障碍”包括经前期综合征(PMS)、经前心境恶劣障碍(PMDD)、产前抑郁症和产后抑郁症。
此处使用的术语“焦虑症”指惊恐发作、惊恐障碍、恐惧障碍(如广场恐惧症、特殊恐惧症、社交恐惧症、回避型人格障碍)、强迫症(OCD)、创伤后应激障碍、急性应激障碍和广泛性焦虑症。
此处使用的术语“认知障碍”指谵妄(急性混乱状态)、痴呆症、阿尔茨海默氏病、路易体痴呆症、血管性痴呆症、宾斯旺格痴呆症(皮下动脉硬化性脑病)、帕金森病、进行性核上麻痹、亨廷顿舞蹈病(舞蹈病)、匹克氏病、克鲁瓦-布伊综合征、额叶综合征、正常压力脑积水、硬膜下血肿、克-雅氏病、格-施-沙氏病、麻痹性痴呆症和AIDS痴呆症。此处使用的术语“认知障碍”还包括认知功能降低和记忆丧失。
术语“治疗”当与障碍相关使用时意指对症状的改善、预防或减轻和/或与这些障碍有关的作用，并包括本发明的组合物或其药学上可接受的盐的预防性给药，以实质上减小病情的可能性或严重性。
现在整体描述本发明，通过参考下列实施例将更容易理解，所包括的实施例只为了说明本发明的特定方面和实施方案，并不意欲限制本发明。
实施例
实施例1配方
下列配方为左旋佐匹克隆和抗抑郁剂组合片剂或胶囊的配方示例：
表1左旋佐匹克隆和氟西汀组合物
Figure A20068003269300341
表2左旋佐匹克隆和舍曲林组合物
Figure A20068003269300342
表3左旋佐匹克隆和依地普伦组合物
Figure A20068003269300351
表4左旋佐匹克隆和杜洛西汀组合物
表5左旋佐匹克隆和帕罗西汀组合物
表6左旋佐匹克隆和S-氟西汀组合物
Figure A20068003269300371
以上所示的配方可通过进行下列步骤制备：
1.通过80目筛选左旋佐匹克隆API(活性药物成分)。
2.通过40目筛选抗抑郁剂API(活性药物成分)。
3.通过#20或#30目筛筛选剩余成分。
4.将左旋佐匹克隆API与部分MCC(微晶纤维素)共混。
5.将抗抑郁剂API与来自步骤4的共混物共混。
6.将来自步骤5的混合物与三步骤中剩余的MCC共混。
7.将来自步骤6的API：MCC混合物与磷酸二钙盐共混。
8.混合交联羟甲基纤维素与二氧化硅，然后与来自步骤7的混合物共混。
9.将来自步骤8的混合物与硬脂酸镁共混。
10.对于片剂，在合适的压片机上压缩。
11.对于胶囊，在合适的胶囊填充机上填入尺寸0的硬明胶胶囊。
12.对于片剂，以Opadry II在合适的传统片剂包衣机上对来自步骤10的片剂芯包衣。
实施例2用左旋佐匹克隆治疗绝经或围绝经的临床研究
本研究目的在于观察左旋佐匹克隆3mg与安慰剂相比在对继发于围绝经或绝经的失眠治疗中的效果。本研究是多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组的研究。本研究具有一周单盲安慰剂导入期，随后是四周双盲治疗，和一周的单盲安慰剂清洗。分析的首要方法比较两个治疗组之间的随机化后结果。
试验对象为患有继发于围绝经或绝经的失眠的女性。试验对象围绝经或绝经的并且有失眠症状，该失眠症状包括≥45分钟的睡眠潜伏期(SL)和总睡眠时间(TST)≤6小时。围绝经/绝经症状先于睡眠障碍症状的发作。患者主要为白种人(Caucasian)(77.2％)。平均年龄49岁，年龄范围40-60岁。
随机选择总共410位试验对象。其中，201人在夜间(就寝时间)服用3mg左旋佐匹克隆(ESZ)进行4周，209人服用匹配的安慰剂(PBO)。停用率适中，ESZ组中11.9％且PBO组中12.9％。
在第一周中，与PBO组相比ESZ组具有显著较少的由热潮红引起的夜间醒来(对ESZ和PBO，分别为0.3和0.5每夜的LS平均值；p＝0.0016)。此效果对其它周不显著，但对DB平均值(p＝0.059)或多或少是显著的。当分析从基线的改变时，在第一周，与PB O相比ESZ显著降低由于热潮红引起的夜间醒来次数(p＜0.0001)。对于第二周区别不显著，但或多或少对第3和4周(分别为p＝0.094和0.055)显著并对DB平均值(p＝0.0045)显著。见表7。
表7-由于热潮红引起的夜间醒来次数(要治疗的人数)
Figure A20068003269300391
Figure A20068003269300401
[1]第1周＝双盲治疗的第一周，第2周＝双盲治疗等的第二周。DB平均值包括探视3直到并包括探视5之后得到的所有的预定评价。基线为所有预DB观察的平均值。
[2]成对比较为双向检验，其使用ANOVA模式进行，使用MIXED步骤，以治疗和位点作为固定效应。
[3]成对比较为双向检验，其使用ANOVA模式进行，使用MIXED步骤，以治疗和位点作为固定效应，基线作为共变量。
在第4周，双盲治疗期间末尾进行内科全面评价。这次，与PBO相比ESZ患者具有显著好的得分(对ESZ和PBO，LS平均值分别为2.7和3.3；p＜0.0001)。见表8。
表8-绝经和围绝经研究，内科全面评价(要治疗的人数)
Figure A20068003269300421
[1]成对比较为双向检验，其使用ANOVA模式进行，使用MIXED步骤，以治疗和位点作为固定效应。
[2]成对比较为双向检验，其使用ANOVA模式进行，使用MIXED步骤，以治疗和位点作为固定效应，基线作为共变量。
注意：对评价问题的反应：从最后的评价以来全部试验对象的围绝经或绝经症状为：
0＝未评价、1＝很大改善、2＝大的改善、3＝小的改善、4＝无变化、5＝小的恶化、6＝大的恶化、7＝很大恶化。
本研究的结果将轻微改变，这是因为来自一个由410个试验对象中的11个组成的位点的数据由于在位点核查时的负结果而被排除。期望本研究的结论在排除这11个对象之后不发生变化。
此处引用的每篇参考文献的内容，包括在主要参考文献中引用的内容，在此整体引入以作参考。
尽管如此描述本发明，但明显的是本发明可作多方面改变。此改变不应看作脱离本发明的思想和范围，并且意欲将所有这些对本领领域熟练技术人员很明显的修改和等同替换包括在所列权利要求范围之内。

Claims (26)

1.一种药物组合物，其包含左旋佐匹克隆或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、多晶型物或共晶体，以及抗抑郁剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中该抗抑郁剂为5-羟色胺再摄取抑制剂。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中该5-羟色胺再摄取抑制剂为西酞普兰、杜洛西汀、依地普伦、氟西汀、氟伏沙明、米那普仑、帕罗西汀、舍曲林、氯米帕明、非莫西汀、茚达品、阿拉丙酯、西文氯胺或伊福西汀或其中任意一种的药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、多晶型物或共晶体。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中该抗抑郁剂为去甲肾上腺素再摄取抑制剂。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述去甲肾上腺素再摄取抑制剂为地昔帕明、马普替林、洛非帕明、瑞波西汀、羟丙替林、非唑拉明、托莫西汀或(S，S)-羟基安非他酮，或其中任意一种的药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、多晶型物或共晶体。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中该抗抑郁剂为多巴胺再摄取抑制剂。
5.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述多巴胺再摄取抑制剂为安咪奈丁、安非他酮、GBR-12935、文拉法辛或2β-丙酰基-3β-(4-甲苯基)-托烷，或其中任意一种的药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、多晶型物或共晶体。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中该抗抑郁剂为5-HT2A调节剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中该5-HT2A调节剂为5-HT2A拮抗剂。
9.根据权利要求7所述的药物组合物，其中该5-HT2A调节剂为5-HT2A反向激动剂。
10.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述5-HT2A调节剂为MDL 100907、SR 46349B、YM 992、法南色林、噁唑烷化合物A、苯基吲哚化合物A、哌啶基化合物B、螺氮杂环化合物C或氮杂环化合物D，或其中任意一种的药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、多晶型物或共晶体。
11.一种治疗绝经或围绝经患者的方法，其包括以下步骤：对有需要的患者联合给药治疗有效量的左旋佐匹克隆或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、多晶型物或共晶体，以及治疗有效量的抗抑郁剂。
12.一种治疗情绪障碍患者的方法，其包含以下步骤：对有需要的患者联合给药治疗有效量的左旋佐匹克隆或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、多晶型物或共晶体，以及治疗有效量的抗抑郁剂。
13.一种治疗焦虑障碍患者的方法，其包含以下步骤：对有需要的患者联合给药治疗有效量的左旋佐匹克隆或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、多晶型物或共晶体，以及治疗有效量的抗抑郁剂。
14.一种治疗认知障碍患者的方法，其包含对有需要的患者联合给药治疗有效量的左旋佐匹克隆或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、多晶型物或共晶体，以及治疗有效量的抗抑郁剂。
15.根据权利要求11至14任一项所述的方法，其中该抗抑郁剂为5-羟色胺再摄取抑制剂。
16.根据权利要求11至14任一项所述的方法，该抗抑郁剂为选自以下的5-羟色胺再摄取抑制剂：西酞普兰、杜洛西汀、依地普伦、氟西汀、氟伏沙明、米那普仑、帕罗西汀、舍曲林、氯米帕明、非莫西汀、茚达品、阿拉丙酯、西文氯胺或伊福西汀，或其中任意一种的药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、多晶型物或共晶体。
17.根据权利要求11至14任一项所述的方法，其中该抗抑郁剂为去甲肾上腺素再摄取抑制剂。
18.根据权利要求11至14任一项所述的方法，其中该抗抑郁剂为选自以下的去甲肾上腺素再摄取抑制剂：地昔帕明、马普替林、洛非帕明、瑞波西汀、羟丙替林、非唑拉明、托莫西汀或(S，S)-羟基安非他酮，或其中任意一种的药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、多晶型物或共晶体。
19.根据权利要求11至14的任一项所述的方法，其中该抗抑郁剂为多巴胺再摄取抑制剂。
20.根据权利要求11至14的任一项所述的方法，其中该抗抑郁剂为选自以下的多巴胺再摄取抑制剂：安咪奈丁、安非他酮、GBR-12935、文拉法辛或2β-丙酰基-3β-(4-甲苯基)-托烷，或其中任意一种的药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、多晶型物或共晶体。
21.根据权利要求11至14的任一项所述的方法，其中该抗抑郁剂为5-HT2A调节剂。
22.根据权利要求11至14的任一项所述的方法，其中该抗抑郁剂为选自以下的5-HT2A调节剂：MDL 100907、SR 46349B、YM 992、法南色林、噁唑烷化合物A、苯基吲哚化合物A、哌啶基化合物B、螺氮杂环化合物C或氮杂环化合物D，或其中任意一种的药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、多晶型物或共晶体。
23.根据权利要求12所述的方法，其中情绪障碍选自：重度抑郁症、重度抑郁障碍、轻度抑郁症、无精神病性症状严重抑郁症、有精神病性症状严重抑郁症、忧郁症、非典型性抑郁症、心境恶劣障碍、躁狂抑郁症、双极性情感疾病、双极性情感疾病I型、双极性情感疾病II型、双极性情感疾病III型、循环情绪障碍、慢性轻度躁狂、经前期综合征、经前心境恶劣障碍、产前抑郁症和产后抑郁症。
24.根据权利要求13所述的方法，其中焦虑障碍选自：惊恐发作、惊恐障碍、恐怖障碍、强迫障碍、创伤后应激障碍、急性应激障碍和广泛性焦虑症。
25.根据权利要求14所述的方法，其中认知障碍选自：谵妄、痴呆症、阿尔茨海默氏病、路易体痴呆症、血管性痴呆症、宾斯旺格痴呆症、帕金森病、进行性核上麻痹、亨廷顿舞蹈病、匹克氏病、克鲁瓦-布伊综合征、额叶综合征、正常压力脑积水、硬膜下血肿、克-雅氏病、格-施-沙氏病、麻痹性痴呆症、AIDS痴呆症、认知功能降低和记忆丧失。
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