MX2008000248A

MX2008000248A - Combinaciones de eszopiclona y un antidepresivo y metodos de tratamiento contra la menopausia y trastornos del estado de animo, la ansiedad y trastornos cognitivos.

Info

Publication number: MX2008000248A
Application number: MX2008000248A
Authority: MX
Inventors: Judy Caron; Thomas Wessel; Karim Lalji; Mark A Varney
Original assignee: Sepracor Inc
Priority date: 2005-07-06
Filing date: 2006-07-05
Publication date: 2008-03-19
Also published as: CA2614244A1; AU2006265009A1; WO2007005962A2; EP1898915A2; CN101257907A; JP2009500421A; EP1898915A4; US20090111817A1; WO2007005962A3

Abstract

Un aspecto de la presente invencion se refiere a las composiciones farmaceuticas que contienen dos o mas agentes activos que cuando son tomados juntos pueden ser utilizados para tratar, por ejemplo, la menopausia, trastornos del estado de animo, trastornos de la ansiedad o trastornos cognitivos. El primer componente de la composicion farmaceutica es el sedante eszopiclona. El segundo componente de la composicion farmaceutica es un antidepresivo. La presente invencion tambien ser refiere a un metodo para tratar la menopausia, la perimenopausia, los trastornos del estado de animo, los trastornos de la ansiedad y los trastornos cognitivos.

Description

COMBINACIONES DE ESZOPICLONA Y UN AN IDEPRESIVO Y MÉTODOS DE TRATAMIENTO CONTRA LA MENOPAUSIA Y TRASTORNOS DEL ESTADO DE ÁNIMO, LA ANSIEDAD Y TRASTORNOS COGNITIVOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a las composiciones y métodos para el tratamiento contra la menopausia y trastornos del estado de ánimo, la ansiedad y cognitivos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La menopausia, que es provocada por una disminución de la producción de hormonas sexuales femeninas que ocurre típicamente alrededor de les 50 años de edad, pero que puede ocurrir en edades mucho más tempranas o más tardías, puede generar trastornos tales como edema, bochornos, ataques de sudoración, dolor muscular, y posiblemente en las articulaciones, perturbaciones del sueño, disforia, nerviosismo, oscilaciones del humor, dolor de cabeza, taquicardia (frecuencia aumentada del ritmo cardíaco) , membranas mucosales secas, dolor durante el coito y perturbaciones urinarias. Los bochornos están caracterizados por un inicio repentino de calor en la cara y el cuello, que progresa a menudo hacia el pecho. Los episodios duran en general varios minutos y son puestos en evidencia por un enro ecimiento visible de la piel. Frecuentemente tales Ref.: 189239 episodios van acompañados por sudoración, vértigos, náuseas, taquicardia y diaforesis. Tales síntomas pueden perturbar el sueño e interfieren con la calidad de vida. Aunque la causa de los bochornos no es completamente comprendida, puede pensarse que éstos son un trastorno de la termorregulación dentro del hipotálamo que es una consecuencia de la declinación de los nivel-es de estrógeno. La administración de hormonas sexuales femeninas, tales como estrógeno es -efectiva para paliar estos síntomas, pero la terapia hormonal es temida por los efectos colaterales indeseables. Cuatro de cinco mujeres tienen trastornos perturbadores de la menopausia por al menos un año y 25% de las mujeres tienen trastornos de la menopausia por más de 5 años. La mitad de todas las mujeres tienen trastornos severos. Los hombres pueden también tener bochornos después de la terapia de privación de andrógenos -(por la orquiectomía bilateral o tratamiento con un agonista de la hormona de liberación de gonadotrofina) para el cáncer de próstata metastático. La menopausia y la perimenopausia pueden también estar asociadas con trastornos del estado de ánimo tales -co o depresión y ansiedad. Los clínicos reconocen una distinción entre las enfermedades del sistema nervioso central, y han existido muchos esquemas para categorizar los trastornos mentales. The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Cuarta Edición, Revisión de Texto, (de aquí en adelante, el "DSM-IV-TRMR„^ publicado por ia Asociación Americana de Psiquiatría (American Psychiatric Association) , e incorporada aquí por referencia, proporciona un sistema de diagnóstico estándar sobre el cual pueden confiar las personas expertas en la técnica. De acuerdo a la estructura de DSM-IV-TR™, los trastornos del sistema nervioso central SNC de eje 1 incluyen: trastornos diagnosticados en la niñez, tales como por ejemplo, trastorno de déficit de atención "ADD" o trastorno de déficit de atención con hiperactividad o "ADHD" y trastornos diagnosticados en la adultez. Los trastornos del SNC diagnosticados en la edad adulta incluyen (1) esquizofrenia y trastornos sicóticos; (2) trastornos cognitivos; (3) trastornos del estado de ánimo; <4) trastornos relacionados a la ansiedad; (5) trastornos de alimentación; (6) trastornos relacionados a la sustancia; (7) trastornos de la personalidad; (8) "trastornos todavía no incluidos" en el esquema. Los trastornos del estado de ánimo son un grupo de enfermedades típicamente recurrentes, heterogéneas que incluyen trastornos unipolares (depresivos) y bipolares (maniaco-depresivos) que están caracterizados por perturbaciones penetrantes del humor, disfunción psicomotora y síntomas vegetativos. En su expresión completamente sindromal, la depresión clínica se manifiesta como el trastorno depresivo mayor, con curso episódico con grados variantes de manifestaciones residuales entre episodios. El humor es típicamente deprimido, irritable y/o ansioso. El paciente puede parecer miserable con frente arrugada, comisuras de la boca vueltas . hacia abajo, postura encorvada, pobre contacto con los ojos y conversación monosilábica (o ausente) . El humor mórbido puede ser acompañado por preocupación con culpa, ideas de autodenigración, habilidad disminuida para concentrarse, indecisión, interés disminuido en actividades usuales, aislamiento social, desamparo, desesperanza y pensamientos recurrentes de muerte y suicidas . Son comunes los trastornos del sueño. En algunas personas, el humor mórbido es tan profundo que las lágrimas se secan; el paciente se queda de una incapacidad para experimentar emociones usuales - incluyendo pesar, goce y placer - y de una sensación de que el mundo se ha vuelto incoloro, sin vida, y muerto. La melancolía {antiguamente la depresión endógena) está caracterizada por retardo psicomotor marcado (de pensar y de actuar) o agitación (por ejemplo, retorcimiento de las manos, presión de voz), pérdida de peso, culpa irracional y pérdida de la capacidad para experimentar placer. El humor y la actividad varían diurnamente, con un nadir en la mañana. La mayoría de los pacientes melancólicos se quedan de dificultad para conciliar el sueño, despertares múltiples e insomnio a- mitad de la noche o temprano en la mañana. El deseo sexual es a menudo disminuido o perdido. Puede ocurrir amenorrea. La anorexia y la pérdida de peso pueden conducir a emaciación y a perturbaciones secundarias en el balance de los electrolitos . En la depresión atípica, las características vegetativas inversas dominan el panorama clínico; éstas incluyen síntomas ansiosos-fóbicos, empeorando en la tarde, insomnio inicial, hiperinsomnio que a menudo se extiende hacia el día e hiperfagia con ganancia de peso. De manera contraria a los pacientes con melancolía, aquellos con depresión atípica muestran viveza del humor hasta eventos potencialmente positivos, pero a menudo chocan con una depresión paralizante con la más ligera adversidad. Los trastornos depresivos y bipolares II atípicos se traslapan considerablemente. En el trastorno distímico, los síntomas depresivos comienzan típicamente de manera insidiosa en la niñez o en la adolescencia y siguen un curso intermitente o de bajo grado en muchos años o décadas; los episodios depresivos mayores pueden complicarse (depresión doble) . En la distimia pura, las manifestaciones depresivas ocurren a un nivel de sub-umbral y se traslapan considerablemente con aquellas del temperamento depresivo: habitualmente abatido, pesimista, sin humor, o incapaz de reírse; pasivo y letárgico; introvertido; escéptico; hipercrítico o quejoso; auto-crítico; auto-reprochante, y auto-despreciativo; y preocupado con eventos de inadecuación, insuficiencia y eventos negativos . A través de la evaluación de muchas personas con depresión se revelan rasgos bipolares, y tantos co o uno de cinco pacientes con un trastorno depresivo también desarrollan hipomanía o manía francas . La mayoría de los cambios del trastorno unipolar al bipolar ocurren dentro de 5 años desde el inicio de las manifestaciones depresivas. Los predictores de un cambio incluyen el inicio temprano de la depresión (< 25 años de edad) , depresión post-parto, episodios frecuentes de depresión, avivamiento rápido del humor, tratamientos somáticos (por ejemplo, antidepresivos, fototerapia, privación del sueño, terapia electroconvulsiva) , y una historia familiar de trastornos del estado de ánimo por tres generaciones consecutivas . Entre los episodios, los pacientes -con el trastorno bipolar muestran humor depresivo y algunas veces actividad de alta energía; perturbación en el funcionamiento del desarrollo social es más común que en el trastorno unipolar. En el trastorno bipolar, los episodios son más cortos (3 a 6 meses) , la edad de inicio es más joven, el inicio de los episodios es más abrupto, y los ciclos (tiempo desde el inicio de un episodio hasta aquel del siguiente) , son más cortos que en el trastorno unipolar. La • ciclicidad es particularmente acentuada en forma del ciclo rápido del trastorno bipolar (usualmente definido como > = de 4 epi odios/año) .

En el trastorno bipolar I, los episodios depresivos maniacos y mayores completamente cubiertos se alternan. El trastorno bipolar I comienza comúnmente con la depresión y está caracterizado por al menos un periodo maniaco o excitado durante su curso. La fase depresiva puede ser un preludio inmediato o secuelas de manía o la depresión y la manía pueden ser separadas por meses o años . En el trastorno bipolar II, los episodios depresivos alternan con hipomanías (relativamente leves, periodos no sicóticos de usualmente de < 1 semana) . Durante el periodo hipomaniaco, el humor se aviva, la necesidad para el sueño disminuye, y se acelera la actividad psicomotora más allá del nivel usual del paciente. A menudo, el cambio es inducido por factores circadianos (por ejemplo, yendo a la cama deprimidos y despertándose temprano en la mañana en un estado hipomaniaco) . La hiperinsomnio y la sobrealimentación son características que pueden ser recurrentes estacionalmente (por ejemplo, en otoño o en invierno) ; el insomnio y el apetito pobre ocurren durante la fase depresiva. Para algunas personas, los periodos hipomaniacos son adaptativos de modo que éstos están asociados con alta energía, confianza y funcionamiento social supernormal . Muchos pacientes quienes experimentan elevación placentera del humor, usualmente al final de una depresión, no lo reportan a no ser que se cuestione específicamente.

Los pacientes con episodios depresivos mayores y una historia familiar de trastornos bipolares (no oficialmente llamados bipolares III) a menudo muestran tendencias hipomaniacas sutiles; su temperamento es denominado hipertímico (por ejemplo, impulsivo, ambicioso y orientado a los logros) . En el trastorno ciclotímico, los periodos hipomaniacos menos severos y minidepresivos siguen un curso irregular, con cada periodo que dura unos pocos días. El trastorno ciclotímico es comúnmente un precursor bipolar II. Pero éste puede también aparecer cómo mal humor extremo sin ser complicado por trastornos mayores del humor. En tales casos, los ciclos breves de depresión retardada acompañada por baja auto-confianza y sueño incrementado, se alternan con entusiasmo elevado o incrementado y sueño acortado. En otra forma más, predominan las características depresivas de bajo grado; la tendencia bipolar es mostrada principalmente por que tan fácilmente es inducida la exaltación o la irritabilidad por los antidepresivos. En la hipomanía crónica una forma raramente observada clínicamente, predominan los periodos exaltados, con reducción habitual del sueño hasta < 6 horas. Las personas con esta forma están constantemente extremadamente alegres, auto-aseguradas, sobre energéticas, llenas de planes, descuidados, sobreinvolucrados e intrometidos ; se precipitan con impulsos sin descanso y acosan a las personas . Los trastornos de la ansiedad son más comunes que cualquier otra clase de trastorno psiquiátrico. Los ataques de pánico son comunes, afectando a más de 1/3 de la población en un año solamente. La mayoría de las personas se recuperan sin tratamiento; unos pocos desarrollan trastornos de pánico. El trastorno de pánico no es común, afectando menos del 1% de la población en un periodo de 6 meses . El trastorno de pánico usualmente comienza en la adolescencia tardía o la niñez temprana, y afecta a mujeres dos a tres veces más frecuente que a los hombres. Los trastornos fóbicos involucran ansiedad, persistente, no realista, e intensa que, de manera contraria a la ansiedad flotante libre de trastorno de pánico, va aunada a situaciones o estímulos externos. Las personas quienes tienen una fobia evitan tales situaciones o estímulos o los enfrentan únicamente con gran tensión. No obstante, ellos conservan el discernimiento y reconocen la excesividad de su ansiedad. En la agorafobia, la ansiedad es respecto a o la evitación de ser atrapados en situaciones o lugares sin ninguna manera de escapar fácilmente si se desarrolla el pánico. La agorafobia es más común que el trastorno del pánico. Este afecta 3.8% de las mujeres y 1.8% de los hombres, durante cualquier periodo de seis meses. La edad máxima de inicio es los años 20 tempranos; la primera aparición después de los 40 años es inusual. En fobias específicas, la ansiedad clínicamente significativa es inducida por la exposición a una situación u objeto específico, que da como resultado a menudo la evitación. Las fobias específicas son los trastornos de ansiedad más comunes, pero son a menudo menos problemáticos que otros trastornos de ansiedad. Estos afectan al 7% de las mujeres y 4.3% de los hombres durante cualquier periodo de 6 meses. Una forma del trastorno de la ansiedad es la fobia social, la cual es una ansiedad clínicamente significativa inducida por exposición a ciertas situaciones social o de actuación, dando como resultando a menudo la evitación. Las fobias sociales afectan 1.7% de las mujeres y 1.3% de los hombres durante cualquier periodo de 6 meses. No obstante, estudios epidemiológicos más recientes sugieren una prevalencia con tiempo de vida sustancialmente mayor de aproximadamente 13%. Los hombres son más propensos que las mujeres a tener la forma más severa de la ansiedad social; trastorno de personalidad evasiva. Otro trastorno de la ansiedad es el trastorno obsesivo-compulsivo t-OCD) , un trastorno caracterizado por ideas intrusivas, no deseadas, recurrentes, imágenes o impulsos que parece absurdo, fantástico, asqueroso u horrible (obsesiones) y que impulsa a hacer algo que disminuirá la incomodidad debida a las obsesiones (compulsiones) . El trastorno obsesivo compulsivo ocurre aproximadamente igualmente en hombres y mujeres y afecta 1.6% de la población durante cualquier periodo de S meses . El trastorno de estrés postraumático es otro trastorno de la ansiedad. Este es un trastorno en el cual un evento traumático abrumador es reexperimentado, provocando temor intenso, impotencia, horror y evitación de los estímulos asociados con el trauma. El evento estresante involucra daño serio o amenaza de muerte a las personas o a otros o muerte efectiva de otros; durante el evento, la persona experimenta temor intenso, impotencia o terror. La prevalencia del tiempo de vida es al menos 1%, y en poblaciones de alto riesgo, tales como veteranos de combate o victimas de violencia criminal, la prevalencia es reportada como entre 3% y 58%. El trastorno de estrés agudo se asemeja al trastorno de estrés postraumático ya que la persona ha sido traumatizada, reexperimenta el trauma, evita los estímulos que le recuerdan el trauma, y tiene despertares incrementados. No obstante, por definición, el trastorno de estrés agudo comienza dentro de 4 semanas del evento traumático, y dura un mínimo de 2 días pero no más de 4 semanas. Una persona con ese trastorno tiene tres o más de los siguientes síntomas disociativos: una sensación de aturdimiento, desprendimiento o ausencia de la capacidad de respuesta emocional; conciencia reducida de los alrededores (por ejemplo, estando aturdidos) ; una sensación de que las cosas no son reales; una sensación de que él no es real; y amnesia para una parte importante del trauma. La prevalencia del trastorno de estrés agudo es desconocida pero es presumiblemente proporcional a la severidad del trauma y al grado de exposición al trauma. El trastorno de ansiedad generalizada es una ansiedad y preocupación excesiva, casi diaria por > 6 meses respecto a un número de actividad o eventos . El trastorno de ansiedad generalizada es común, afectando de 3 a 5% de la población dentro de un periodo de 1 año. Las mujeres son dos veces más probables a ser afectadas que los hombres . El trastorno a menudo comienza en la infancia o la adolescencia pero puede comenzar en cualquier edad. La ansiedad puede ser secundaria a trastornos físicos, tales como trastornos neurológicos (por ejemplo trauma cerebral, infecciones, trastornos del oído interno), trastornos cardiovasculares (por ejemplo, insuficiencia cardiaca, arritmias) , trastornos endocrinos (por ejemplo, glándulas adrenales o tiroides sobreactivas) , y trastornos respiratorios (por ejemplo, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica) . La ansiedad puede ser provocada por uso de fármacos o drogas, tales como alcohol, estimulantes, cafeína, cocaína y muchos fármacos de prescripción. También, el retiro o abstinencia a drogas es comúnmente asociado con ansiedad. Un estimado de 4 a 5 millones de Norteamericanos (aproximadamente 2% de todas las edades y 15% de aquellos > de 65 años) tienen. alguna forma y grado de insuficiencia o falla cognitiva (trastorno cognitivo) . La falla cognitiva, (disfunción o pérdida de las funciones cognitivas - los procesos mediante los cuales el conocimiento es adquirido, retenido y utilizado) es más comúnmente debido a delirio (algunas veces llamado estado eonfusional agudo) o demencia.

Este puede también ocurrir en asociación con trastornos del afecto, tales como la depresión. El delirium (estado confusional agudo) es un estado clínico caracterizado por perturbaciones fluctuantes en la cognición, el humor, la tensión, los despertares y la auto- conciencia, que surge agudamente, ya sea sin deterioro intelectual previo o superpuesto al deterioro intelectual crónico. Algunos practicantes utilizan los términos delirio y estado confunsional agudo de manera sinónima. Otros utilizan delirio para referirse a un subgrupo de personas confundidas con hiperactividad. Otros más utilizan delirio para referirse a confusión completa, y estado confusional para referirse a desorientación leve. La demencia es un deterioro crónico de la función ^intelectual y otras habilidades cognitivas, lo suficientemente severas para interferir con la habilidad para realizar actividades de la vida diaria. La demencia puede ocurrir a cualquier edad -y puede afectar a personas jóvenes como resultado de daño o hipoxia. No obstante, ésta es principalmente una enfermedad de los ancianos, que afecta más de 15% de las personas > 65 años y tanto al 40% de las personas > de 80 años. Ésta representa más de la mitad de las admisiones a los asilos o casas hogar, y es la condición más temida por las personas adultas . La enfermedad de Alzheimer es una pérdida inexorable y progresiva de la función cognitiva, asociado con un número excesivo de placas seniles en la corteza cerebral y materia gris subcortical, la cual también contiene marañas beta-amiloides y neurofibrilares que consisten de la proteína tau. La demencia de cuerpo de Lewy puede ser la segunda demencia más común después de la enfermedad de Alzheimer. Los cuerpos de Lewis son lesiones notables de las neuronas en degeneración en la enfermedad de Parkinson, y ocurren en la detención con o sin características de la enfermedad de Parkinson. En la demencia de cuerpos de Lewis, los cuerpos de Lewis pueden predominar marcadamente o estar entremezclados con cambios patológicos clásicos de la enfermedad de Alzheimer. Los síntomas, signos y el curso de la demencia por cuerpos de Lewis se asemejan a aquellos de la enfermedad de Alzheimer, excepto que son más comunes las alucinaciones {principalmente visuales) y los pacientes parecen tener una sensibilidad exquisita para efectos adversos extrapiramidales inducidos por antisicóticos . La enfermedad cerebrovascular puede destruir suficiente tejido cerebral para deteriorar la función. La demencia vascular, la cual incluye deterioro debido a infartos simples, estratégicamente localizados, o a infartos pequeños múltiples por enfermedad vascular de tamaño pequeño o medio, es más común en hombres y en general comienza después de los 70 años. Esto ocurre más frecuentemente en personas quienes tienen hipertensión y/o diabetes melitus o quienes abusan del tabaco. La demencia vascular progresiva puede ser retardada en general al controlar la presión sanguínea, regulando el azúcar sanguíneo (90 a 150 mg/dl) , y dejando de fumar. Cierto grado de daño vascular es encontrado en hasta 20% de las autopsias de pacientes con demencia. La demencia de Binswanger (encefalopatía arteroesclerótica surbcortical) no es común e involucra múltiples infartos en la materia blanca hemisférica profunda, asociada con . hipertensión severa y enfermedad vascular sistémica. Aunque es clínicamente similar a la demencia vascular, la demencia de Binswanger puede ser caracterizada por síndromes neurológicos más focales asociados con apoplejías agudas y un curso más rápido de deterioro. MRI y CT muestra áreas de leucoencefalopatía en el serr óvalo cerebral adyacente a la corteza. Más de 25% de los pacientes con enfermedad de Parkinson tienen demencia; algunos estimados son tan altos como de 80% (ver Capítulo 179) . En la autopsia, los pacientes con enfermedad de Parkinson, pueden tener algunos de los hallazgos cerebrales neuropatológicos y muchos de los cambios bioquímicos observados en los pacientes con la enfermedad de Alzheimer. Una demencia subcortical menos severa está también asociada con la enfermedad de Parkinson. La demencia asociada con la parálisis supranuclear progresiva es comúnmente precedida por otros síntomas neurológicos, por ejemplo, caídas múltiples, rigidez axial distónica, retrocólis, oftalmoplejía supranuclear, disfagia y disartria. Los pacientes con enfermedad de Huntington (corea) pueden también presentar síntomas de demencia, pero el diagnóstico es usualmente aclarado por la historia familiar, la edad más joven de inicio, y anormalidades motoras características de la enfermedad. En el caso de duda, puede ser de diagnóstico el análisis genético. La enfermedad de Pick es una forma menos común de demencia, que afecta las regiones frontal y temporal de la corteza. Los pacientes tienen apatía prominente y perturbaciones de la memoria; éstos pueden mostrar descuido incrementado, pobre, higiene personal y lapso de atención disminuido. Aunque la presentación clínica y los hallazgos de CT en la enfermedad de Pick puede ser muy distintivo, el diagnostico definitivo es posible únicamente en la autopsia. El síndrome de Klüver-Bucy puede ocurrir tempranamente en el curso de la enfermedad de Pick, con retardo emocional, actividad hipersexual, hiperoralidad (bulimia y succión y chasquido de los labios), y agnosias visuales. Los síndromes de demencia del lóbulo frontal pueden resultar de la patología intrínseca, un tumor primario o metastático, manipulación quirúrgica previa, irradiación al cerebro, o trauma craneal severo. El trauma craneal repetido en la demencia pugilística, que ocurre en peleadores profesionales, parece vincularse genéticamente al alelo 4 de apo E. La hidrocefalia de presión normal está caracterizada por una triada de demencia progresiva, incontinencia y un modo de andar inestable, lento y de base amplia. El inicio es usualmente insidioso y ocurre principalmente en la edad intermedia tardía o anciana. La enfermedad es más común en hombres y ocasionalmente está relacionada a meningitis previa, hemorragias subaracnoidea, daño a la cabeza, o intervenciones neuroquirúrgicas . En la mayoría de los casos, está ausente la evidencia de daño precedente. La hidrocefalia de presión normal puede resultar de la cicatrización de los vellos aracnoides sobre las convexidades del cerebro, que dan como resultado absorción retardada del fluido cerebroespinal {CSF) , dilatación ventricular y anormalidades motoras del lóbulo frontal. El diagnóstico del laboratorio está basado en presión de CSF alta-normal (150 a 200 mm Hg) y la evidencia de CT de la dilatación ventricular y surcos cerebrales estrechados en el vértice cerebral sin ensanchamiento del espacio subaracnoideo . Los resultados del tratamiento con derivación del CSF son inconsistentes. La demencia es algunas veces reversible; algunos expertos recomiendan una punción lumbar terapéutica para remover aproximadamente 30 ml de CSF. El mejoramiento en el modo de andar y la cognición por horas o varios días sugiere el valor de la colocación de la derivación. El hematoma subdural puede provocar un cambio en el estado mental, produciendo, delirio o un síndrome de demencia. Los cambios cognitivos pueden comenzar a cualquier tiempo después de que la sangre comienza a acumularse, y pueden progresar rápida o lentamente, de acuerdo al tamaño y localización del hematoma. Este síndrome crónico puede asemejarse a la demencia vascular, con signos neurológicos focales y cambios cognitivos . La eliminación del hematoma puede restaurar la función o prevenir la pérdida adicional de la función intelectual. No obstante, algunos expertos creen que después de que los hematomas han ejercido presión sobre el cerebro por un tiempo prolongado {quizás un año o más) la eliminación de éstos hace tiempo por mejorar la función cognitiva. La mayoría de las infecciones bien conocidas provocan demencia de la enfermedad de Creutzeldt-Jakob, en la cual son provenientes los déficits de memoria, cambios electroencefalográficos, mioclonus y algunas veces ataxia. El agente infeccioso es una proteína corrompida llamada un prión que puede ser adquirida genéticamente, mediante trasplante de tejidos, mediante canibalismo y aparentemente por comer productos de ganado infectado {con la enfermedad de las vacas locas) . La mayoría de los casos ocurren esporádicamente. Éste produce una encefalopatía espongiforme característica muy diferente de los cambios de la enfermedad de Alzheimer. El curso es más rápido que aquel de la enfermedad de Alzheimer, y usualmente dura de 6 a 12 meses . Los pacientes con enfermedad de Gerstmann-Stráussler-Scheinker, otra demencia con una causa relacionada a los priones, presentan típicamente ataxia, en seguida posteriormente por declinación cognitiva. Este síndrome afecta a personas más jóvenes y tiene una duración más prolongada en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. La paresis general, una forma de neurosifilis, fue una vez una causa común de demencia en las sociedades Occidentales. Esta es todavía prevalente en países en desarrollo. Además de la declinación intelectual, pueden ocurrir tremores y cambios pupilares . El CSF es probado utilizando la prueba del anticuerpo de treponema fluorescente (FTA) . La prueba positiva de FTA para la sífilis establece el diagnóstico. La demencia por SIDA puede complicar las etapas posteriores de la infección por el virus de inmunodeficiencia humana HIV. La demencia puede ser provocada por HIV, por el virus JC que provoca leucoencefalopatía multifocal progresiva, o por una variedad de otros agentes infecciosos oportunistas, incluyendo hongos, bacterias, virus o protozoarios que pueden ser identificados en la autopsia. Las manifestaciones tempranas incluyen pensamiento y expresión retardadas, dificultad en la concentración, y apatía, con discernimiento preservado y pocas manifestaciones de depresión. Los movimientos motores son retardados; pueden ser evidentes la ataxia y la debilidad. Los reflejos, incluyendo las respuestas plantares extensoras, se vuelven anormales. El tratamiento con zidovudina a menudo induce mejoramiento que algunas veces convergen en lo dramático. Por lo tanto, existe una necesidad para desarrollar terapias efectivas y mínimamente adversas para los trastornos anteriormente listados .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere en general a las composiciones farmacéuticas que comprenden eszopiclona o una sal, solvato, clatrato, polimorfo o co-cristal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un antidepresivo que incluye sin limitación inhibidores de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de norepinefriña, inhibidores de la recaptación de dopamina, antagonistas de CRS y moduladores del receptor de 5-HT2A- Las composiciones farmacéuticas de la invención son útiles en el tratamiento contra menopausia, perimenopausia, trastornos del estado de ánimo, trastornos de la ansiedad y trastornos cognitivos. Además, la presente invención se refiere a un método para el aumento de la terapia antidepresiva en un paciente, que comprende administrarle al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de eszopiclona, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, o co-cristal farmacéuticamente aceptable de la misma. La presente invención también se refiere a un método para promover un efecto de ahorro de dosis en un paciente que sufre tratamiento con un antidepresivo, que comprende administrarle al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de eszopiclona, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, o co-cristal farmacéuticamente aceptable de la misma. Además, la presente invención se refiere a un método para reducir la recidiva de depresión en un paciente quien recibió tratamiento antidepresivo, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de eszopiclona, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, o co-cristal farmacéuticamente aceptable de la misma. La co-administración de eszopiclona, un agente sedante, junto con un antidepresivo es benéfica en el tratamiento contra trastornos tales como la menopausia, perimenopausia, trastornos del estado de ánimo, trastornos de la ansiedad y trastornos cognitivo .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere en general a las composiciones farmacéuticas que comprenden dos o más agentes activos que cuando son ingeridos conjuntamente tienen beneficio en el tratamiento contra la menopausia, perimenopausia, trastornos del estado de ánimo, trastornos de la ansiedad, o trastornos cognitivos. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende eszopiclona y un antidepresivo. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que ccmprende eszopiclona y un inhibidor de la recaptación de serotonina (SRI) . En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a una copposición farmacéutica que comprende eszopiclona y un inhibidor de la recaptación de la norepinefriña (NRI) . En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende eszopiclona y un modulador de 5-HT^. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende eszopiclona y un inhibidor de la recaptación de la dopamina (DRI) . En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a una cc-rposición farmacéutica que cc-rprende eszopiclona y un inhibidor de la recaptación de la serotonina y norepi-nefrina y un agente sedante. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende eszopiclona y un -Inhibidor de la recaptación de las tres ponoaminas, serotonina, norepinefriña y dopamina, y un agente sedante. En una modalidad, la eszopiclona de las modalidades anteriormente listadas está presente como una sal, solvato, clatrato, polimorfo o co-cristal farmacéuticamente aceptable de la misma. En otra modalidad más, el agente activo diferente de la eszopiclona en una composición farmacéutica de la presente invención, está presente como una sal, solvato, clatrato, polimorfo o cocristal farmacéuticamente aceptable de la misma. Otro aspecto más de la presente invención se refiere a un método para tratar un paciente que sufre de menopausia, perimenopausia, trastorno del estado de ánimo, trastorno de la ansiedad, o trastorno cognitivo que comprende el paso de administrarle al paciente una dosis terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que contiene dos o más agentes activos que cuando son tomados conjuntamente mejoran la calidad del sueño o los trastornos del sueño para el paciente. Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a un método para tratar a un paciente que sufre de menopausia, perimenopausia, trastorno del estado de ánimo, trastorno de la ansiedad, o trastorno cognitivo, que comprende el paso de administrarle al paciente una dosis terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que contiene dos o más agentes activos que cuando son tomados conjuntamente mejoran el tratamiento central paciente. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica comprende eszopiclona y un inhibidor de la recaptación de serotonina. En ciertas modalidades, la coi-posición farmacéutica comprende eszopiclona y un inhibidor de la recaptación de norepinef riña. En ciertas modalidades, la copposición farmacéutica comprende eszopiclona y un modulador de SH-HT^. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica comprende eszopiclona y un inhibidor de la recaptación de dopamina. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica ccmprende eszopiclona y un inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinef riña. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica comprende eszcpiclona y un inhibidor de la recaptación de las tres monoaminas, serotonina, norepinef riña y dopamina y un agente sedante. En una modalidad, la eszopiclona de las modalidades anteriormente listadas está presente como una sal, solvato, clatrato, polimorfo o co-cristal farmacéuticamente aceptable de la misma. En otra modalidad más, la presente invención se refiere a un método para el aumento de la terapia antidepresiva en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de eszopiclona, o una sal , solvato, clatrato , polimorfo o co-cristal farmacéuticamente aceptable de la misma . La presente invención también se refiere a un método para promover un efecto de ahorro de dosis en un paciente de tratamiento con un antidepresivo , que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de eszopiclona, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo o co-cristal farmacéuticamente aceptable de la misma. Además, la presente invención se refiere a un método para reducir la recaída de depresión en un paciente quien recibió tratamiento antidepresivo, -que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de eszopiclona, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo o co-cristal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Eszopiclona La eszopiclona es una ciclopirrolona que tiene el nombre químico (+) 6-{5-cloropirid-2-il) -5- (4-metilpiperazin-1-il) carboniloxi-7-oxo-6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3-4-b]pirazina o 4-metilpiperazin-l-carboxilato de (+) 6- (5-cloro-2-piridinil) -6 , 7-dihidro-7-oxo-5H-pirrolo [3 , 4-b]pirazin-5-ilo . La estructura química de la eszopiclona se muestra en seguida: La eszopiclona es el isómero óptico S-(+) del compuesto zopiclona, que se describe en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 6,319,926 y 6,444,673. La zopiclona racémica es descrita en Goa y Heel, [Drugs, 32:48-65 (1986)] y en Patentes de los Estados Unidos Nos. 3,862,149 y 4,220,646. La S- (+) -zopiclona, que de aquí en adelante será denominado por su nombre genérico aprobado por la USAN, eszopiclona, incluye el isómero óptimamente pura y el isómero sustancial y óptimamente puro (por ejemplo, pureza óptica de 90%, 95% ó 99%) del isómero S- (+) -zopiclona. La zopi-clona fue el primero de una clase químicamente distinta de compuestos hipnóticos y anxiolíticos que ofrece un perfil psicoterapéutico de eficacia y efectos colaterales similares a las benzodiazepinas. Algunos miembros de esta clase de compuestos, las ciclopirrolonas, parecen provocar una sedación menos residual y menos retardo de los tiempos de reacción que las benzodiazepinas, y ofrece la promesa de un índice terapéutico mejorado sobre las benzodiazepinas. Recientemente, la USFDA aprobó el uso de la eszopiclona (LUNESTA1511) para el tratamiento contral insomnio. La eszopiclona posee actividad potencial en el tratamiento contra los trastornos de sueño, tales como el insomnio. La eszopiclona también posee actividad potente en la actividad de trastornos del sueño mientras que evita los efectos adversos usuales que incluyen, pero no están limitados a somnolencia, efectos de cansancio al siguiente día en la mañana, incapacidad para concentrarse y dolor de cabeza. La Patente de los Estados Unidos No. 5,786,357 se refiere a los métodos para utilizar la eszopiclona también para tratar trastornos impulsivos tales como la epilepsia. El tamaño de una dosis profiláctica o terapéutica de la eszopiclona en el manejo agudo o crónico de la enfermedad variará con la severidad de la condición que va a ser tratada y la vía de administración. La dosis, y quizás la frecuencia de dosis, variará también de acuerdo a la edad, el peso corporal, y la respuesta del paciente individual. En general, los intervalos de dosis total, para las condiciones descritas en la presente, son de aproximadamente 0.25 mg a aproximadamente 10 mg. Preferentemente, un intervalo de dosis diario puede estar entre aproximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente 5 mg. Lo más preferentemente, un intervalo de dosis diaria debe ser entre aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 3.0 mg. En una modalidad, la dosis diaria es de 0.5 mg, 1.0 mg, 1.5 mg, 2.0 mg, 2.5 mg, ó 3.0 mg. En el manejo del paciente, la terapia puede ser iniciada a una dosis menor, quizás de aproximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente 2 mg e incrementada dependiendo de la respuesta global del paciente. Se recomienda además que los niños y pacientes mayores de 65 años, y aquellos con función renal o hepática deterioradas, reciban inicialmente dosis bajas, y que éstas sean tituladas con base en la respuesta global y en el nivel sanguíneo. Puede ser necesario utilizar dosis fuera de estos intervalos en algunos casos . En el caso donde es empleada una composición oral, un intervalo de dosis adecuado para el uso es de aproximadamente 0.25 mg hasta aproximadamente 10.0 mg con, en el caso usual, dosis menores que sirven al insomnio más común, y las dosis más altas, presentadas en dosis divididas, reservadas para el control de los trastornos psiquiátricos. Preferentemente, un intervalo de dosis de aproximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente 5 mg es dado como una administración diaria una vez al día o en dosis divididas si se requiere; lo más preferentemente, un intervalo de dosis de aproximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente 3 mg es administrado, ya sea como una administración una vez al día o en dosis divididas si se requiere. Los pacientes pueden ser titulados hacia arriba o hacia abajo dentro de este intervalo de dosis hasta un control satisfactorio de los síntomas, como sea apropiado.

Antidepresivos Una cantidad considerable de los antidepresivos son conocidos en la técnica. La mayoría de los antidepresivos conocidos son inhibidores de la recaptación de las monoaminas, serotoninas y/o norepinefri a. Algunos antidepresivos son inhibidores de la recaptación de la dopamina. Se debe notar que algunos antidepresivos son inhibidores selectivos de la recaptación de una monoamina específica, mientras que otros producen inhibición de dos o tres monoaminas. Por lo tanto, un fármaco como la clomipramina tiene efecto sobre los niveles de serotonina y norepinefriña. Un gran número de agentes antidepresivos son inhibidores de la recaptación de serotonina (SRIs) . Los ejemplos de agentes SRI son: Citalopram, Duloxetina (CYMBALTA®) , Escitalopram, Fluoxetina, Fluvoxamina, Milnacipran, Paroxetina, Sertralina, Clomipramina, Femoxetina, Indalpina (UPSTENE®) , Alaproclato, Cericla ina, Ifoxetina, moduladores de 5-HT2A, MDL 100,907, SR 46349B, YM 992, Fananserina, compuestos A de Oxazolidina (descritos en WO 98/38189) , compuestos A de fenilindol (descritos en Patente de los Estados Unidos No. 6,486,153), Compuestos B de Piperidinilo (descritos en la Publicación de los Estados Unidos No. 2004/0106600), Compuestos C espiroazacíclicos (descritos en la Publicación de los Estados Unidos No. 2003/0166928) , y Compuestos D azacíclico (descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 6,756,393). Los inhibidores de la resorción de la serotonina adicionales contemplados para la presente invención también incluyen buspirona, clovoxamina, cianodotiepina, N,N-dimetil-a- [2- (naftaleniloxi) etil]bencenmetanamina {para los propósitos de la presente invención, este compuesto podría ser racémico, un enantiómero R o un enantiómero S que tiene como nombre común dapoxetina) , imipramina, litoxetina, lofepramina, nefazodona, norzimeldina, trazodona, venlafaxina, viqualina, y zimeldina. Muchos antidepresivos son inhibidores de la recaptación de norepinefriña (NRI) . Los ejemplos de agentes NRI son: Desipramina, Maprotilina, Lofepramina, Reboxetina, Oxaprotilina, Fezolamina, Tomoxetina, y (S, S) -hidroxibupropión. La presente invención también contempla el uso de los inhibidores de la recaptación de norepinefriña en general, incluyendo, nortriptilina, maprotilina, protriptilina, trimipramina, venlafaxina, amitriptilina, amoxapina, doxepina, clomipramina, y lamotrigina. Algunos antidepresivos de la invención son inhibidores de la recaptación de dopamina {DRI) . Los ejemplos de agentes de DRI son Amineptina, Bupropión, GBR-12935, Venlafaxina (EFFEXOR®), y 2ß-Propanoil-3ß- (4-tolil) -tropano (PTT) . Los antidepresivos de la presente invención también incluyen antidepresivos atípicos . Los antidepresivos atípicos no poseen la estructura de anillo tricíclico tradicional, pero en general si comparten una habilidad para elevar las monoaminas sinápticas, pero la mayoría de los casos mediante el bloqueo de su recaptación. El bupropión, mianserina, mirtazapina, nefazadona y trazadota son ejemplos de antidepresivos atípicos . Algunos antidepresivos atípicos pueden ser clasificados como inhibidores de la recaptación de serotonina, norepinef riña, o dopamina . El bupropión inhibe la dopamina y, en cierto grado, los transportadores de norepinef riña . La nef azadona y trazadona muestran selectividad relativa para el transportador de serotonina . La mirtazapina parece bloquear los autorreceptores 2 -adrenérgicos sobre las terminales nerviosas, con lo cual se incrementa la liberación de norepinef riña. La mirtazepina y la mianserina también bloquean los receptores de serotonina post-sinápicos, por ejemplo, los receptores de 5-HTa, 5-HT2c y 5-HT3. En general, una dosis de un antidepresivo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, adecuada para la administración a un humano, estará en el intervalo de 0.01 a 50 mg por kilogramo de peso corporal del paciente por día, preferentemente en el intervalo de 0.1 a 3 mg por kilogramo de peso corporal por día. A no ser que se indique de otro modo, todos los pesos de los ingredientes activos son calculados en términos del fármaco per se. En ciertas modalidades, las dosis deseada es presentada como dos, tres, cuatro cinco o más subdosis administradas a intervalos apropiados a todo lo largo del día. Estas subdosis pueden ser administradas en formas de dosis unitaria, por ejemplo, que contienen aproximadamente 5 a 50 mg.

Terapia en combinación Un aspecto de la presente invención se refiere a la terapia en combinación . Este tipo de terapia es ventajoso debido a que la co-administración de los ingredientes activos logra un efecto terapéutico' que es mayor que el efecto terapéutico logrado por la administración únicamente de un agente terapéutico. En una modalidad, la co-administración de uno o más agentes terapéuticos logra un efecto sinérgico, por ejemplo, .un efecto terapéutico que es mayor que la suma de los efectos terapéuticos de los componentes individuales de la combinación. En otra modalidad más, la co-administración de dos o más agentes terapéuticos, logra un efecto de aumento. Los ingredientes activos que comprenden una terapia en combinación pueden ser administrados conjuntamente vía una forma de dosis simple o por la administración separada de cada agente activo. En ciertas modalidades, el primero y segundo agentes terapéuticos son administrados en una forma de dosis simple. Los agentes pueden ser formulados en una tableta, pildora, cápsula o solución para la administración parenteral y similares. Alternativamente, el primer agente terapéutico y el segundo agente terapéutico pueden ser administrados como composiciones separadas, por ejemplo, como tabletas y soluciones separadas. El primer agente activo puede ser administrado al mismo tiempo que el segundo agente activo, o el primer agente activo puede ser administrado intermitentemente con el segundo agente activo. La longitud de tiempo entre la administración del primero y el segundo agentes terapéuticos puede ser ajustada para lograr el efecto terapéutico deseado. En ciertos casos, el segundo agente terapéutico puede ser administrado únicamente unos pocos minutos (por ejemplo, 1, 2, 5, 10, 30, ó 60 minutos) después de la administración del primer agente terapéutico. Alternativamente, el segundo agente terapéutico puede ser administrado varias horas (por ejemplo, 2, 4, 6, 10, 12, 24, ó 36 horas) después de la administración del primer agente terapéutico. En ciertas modalidades, puede ser ventajoso administrar más de una dosis del segundo agente terapéutico entre las administraciones del primer agente terapéutico. Por ejemplo, el segundo agente terapéutico puede ser administrado a las 2 horas y luego nuevamente a las 10 horas después de la administración del primer agente terapéutico. Alternativamente, puede ser ventajoso administrar más de una dosis del primer agente terapéutico entre las administraciones del segundo agente terapéutico. De manera importante, se prefiere que los efectos terapéuticos de cada ingrediente activo se traslapen por al menos una porción de la duración de cada agente terapéutico, de modo que el efecto terapéutico completo de la terapia en combinación sea atribuible en parte a los efectos combinados o sinérgicos de la terapia en combinación. La dosis de los agentes activos será en general dependiente de un número de factores que incluyen las características farmacodinámicas de cada agente de la combinación, el modo y la vía de administración del o de los agentes activos, la salud del paciente que es tratado, el grado del tratamiento contraseado, la naturaleza y el tipo de terapia concurrente, si la hay, y la frecuencia del tratamiento y la naturaleza del efecto deseado. En general, los intervalos de dosis de los agentes activos a menudo están en el intervalo de aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 250 mg/kg de peso corporal por día. Por ejemplo, para un adulto normal que tiene un peso corporal de aproximadamente 70 kg, una dosis en el intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal, es típicamente preferida. No obstante, puede ser requerida cierta variabilidad en este intervalo de dosis general, dependiendo de la edad y el peso del sujeto gue se trate, la ruta pretendida de administración, el agente particular que se administre y similares. Ya que dos o más agentes activos diferentes están siendo utilizados conjuntamente en una terapia en combinación, la potencia de cada agente y los efectos interactivos logrados utilizándolos juntos, deben ser considerados. De manera importante, la determinación de los intervalos de dosis y las dosis óptimas para un mamífero particular, está también muy por dentro de la habilidad de una persona de experiencia en la técnica que tenga el beneficio de la presente descripción. En ciertas modalidades, puede ser ventajoso que la composición farmacéutica tenga una cantidad relativamente grande del . primer componente en comparación al segundo componente. En ciertos casos, la proporción del primer agente activo al segundo agente activo es 30:1, 20:1, 15:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, ó 5:1. En ciertas modalidades, puede ser preferible tener una distribución más igual de los agentes farmacéuticos. En ciertos casos, la proporción del primer agente activo al segundo agente activo es 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, ó 1:4. En ciertas modalidades, puede ser ventajoso que la combinación farmacéutica tenga una cantidad relativamente grande del segundo componente, en comparación al primer componente. En ciertos casos, la proporción del segundo agente activo al primer agente activo es de 30:1, 20:1, 15:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, ó 5:1. De manera importante, una composición que comprende cualquiera de las combinaciones anteriormente identificadas del primer agente terapéutico y del segundo agente terapéutico, puede ser administrada en dosis divididas 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó más veces por día o en una forma que proporcionará una velocidad de liberación efectiva para alcanzar los resultados deseados . En una modalidad preferida, la forma de dosis contiene el primero y segundo agentes activos. En una modalidad más preferida, la forma de dosis únicamente tiene que ser administrada una vez al día y la forma de dosis contiene el primero y segundo agentes activos, Por ejemplo, una formulación destinada para la administración oral a humanos puede contener de 0.1 mg a 5 g del primer agente terapéutico y 0.1 mg a 5 g del segundo agente terapéutico, los cuales están compuestos con una cantidad apropiada y conveniente del material portador, que varía de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 95 por ciento de la composición total. Las dosis •unitarias en general contendrán entre aproximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente 1500 mg del primer agente terapéutico y 0.5 mg a aproximadamente 1500 mg del segundo agente terapéutico. En una modalidad preferida, la dosis comprende 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg, ó 1000 mg, etc., hasta 1500 mg del primer agente terapéutico. En una modalidad preferida, la dosis comprende 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg, ó 1000 mg, etc., hasta 1500 mg del segundo agente terapéutico. Las proporciones óptimas del primero y segundo agentes terapéuticos pueden ser determinadas mediante ensayos estándares conocidos en la técnica. La toxicidad y la eficacia terapéutica de las composiciones de la invención puede ser determinada mediante procedimientos farmacéuticos estándares en cultivos celulares o en animales experimentales, por ejemplo, para la determinación de la LD50 (la dosis letal para 50% de la población) y la ED50 (la dosis terapéuticamente efectiva en 50% de la población) . La proporción de dosis ntre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y puede ser expresado como la proporción LD50/ED5o. Los compuestos que muestran índices terapéuticos grandes son preferidos. Los datos obtenidos a partir de estos ensayos de cultivo celular y los estudios en animales pueden ser utilizados en la formulación de una gama de dosis para el uso en humanos . La dosis de tales compuestos cae preferentemente dentro de un intervalo de concentraciones en circulación que incluyen la ED50 con poca o ninguna toxicidad. La dosis puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosis empleada y de la vía de administración utilizada. Para cualquier compuesto utilizado en el método de la invención, la dosis terapéuticamente efectiva puede ser estimada inicialmente a partir de ensayos de cultivo celular. Una dosis puede ser formulada en modelos animales para lograr un intervalo de concentración plasmática en circulación que incluye la IC50 (por ejemplo, la concentración del compuesto de prueba que logra una inhibición media máxima de la producción de RT a partir de las células infectadas, en comparación al control no tratado, como es determinado en el cultivo celular. Tal información puede ser utilizada para determinar de manera más precisa las dosis útiles en humanos. Los niveles en el plasma pueden ser medidos, por ejemplo, mediante cromatografía líquida de alta resolución (CLAR) . } Sinergismo y Aumento El término "sinérgico" se refiere a una combinación que es más efectiva que los efectos aditivos de cualesquiera dos o más agentes simples. Un efecto sinérgico permite el tratamiento efectivo de una enfermedad utilizando menores cantidades (dosis) de cualquier terapia individual. Las dosis menores dan como resultado menor toxicidad sin -eficacia reducida. Además, un efecto sinérgico puede dar como resultado eficacia mejorada, por ejemplo, actividad antidepresiva mejorada. Finalmente, la sinergia puede dar como resultado una evitación o reducción mejoradas de la enfermedad, en comparación a cualquier terapia simple. La terapia en combinación puede permitir el uso de menores dosis del primer agente terapéutico o del segundo agente terapéutico (denominada como "sinergia aparente de una vía" en la presente) , o menores dosis de ambos agentes terapéuticos (denominada como "sinergia de dos vías" en la presente) que podrían normalmente ser requeridos cuando es utilizado cualquier fármaco solo. En ciertas modalidades, el sinergismo mostrado entre el segundo agente terapéutico y el primer agente terapéutico es tal que la dosis del primer agente terapéutico podría ser subterapéutica si es administrado sin la dosis del segundo agente terapéutico. Alternativamente, el sinergismo mostrado entre el segundo agente terapéutico y el segundo agente terapéutico es tal que la dosis del segundo agente terapéutico podría ser subterapéutica si es administrada sin la dosis del primer agente terapéutico . Los términos "aumentación" o "aumento" se refieren a la combinación donde uno de los componentes incrementa o mejora los efectos terapéuticos de otro compuesto o compuestos administrados a un paciente. En algunos casos, el aumento puede dar como resultado el mejoramiento de la eficacia, la tolerabilidad o la seguridad, o cualquier combinación de las mismas, de una terapia particular. En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una dosis terapéuticamente efectiva de un primer agente terapéutico, junto con una dosis de un segundo agente terapéutico, efectiva para aumentar el efecto terapéutico del primer agente terapéutico. En otras modalidades, la presente invención se refiere a los métodos para aumentar el efecto terapéutico en un paciente de un primer agente terapéutico, al administrar el segundo agente terapéutico al paciente. En otras modalidades, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una dosis terapéuticamente efectiva de un segundo agente terapéutico junto con una dosis de un primer agente terapéutico, efectiva para aumentar el efecto terapéutico del segundo agente terapéutico. En otras modalidades, la presente invención se refiere a los métodos para aumentar el efecto terapéutico en un paciente, de un segundo agente terapéutico al administrar el primer agente terapéutico al paciente. En ciertas modalidades preferidas, la invención está dirigida en parte a las combinaciones sinérgicas del primer agente terapéutico en una cantidad suficiente para hacer un efecto terapéutico junto con un segundo agente terapéutico. Por ejemplo, en ciertas modalidades, un efecto terapéutico es logrado, el cual es al menos aproximadamente 2 (o al menos 4, 6, 8 ó 10) veces mayor que el obtenido con la dosis del primer agente terapéutico solo. En ciertas modalidades, la combinación sinérgica proporciona un efecto terapéutico que es hasta de aproximadamente 20, 30 ó 40 veces mayor que aquella obtenida con la dosis del primer agente terapéutico solo. En tales modalidades, las combinaciones sinérgicas muestran lo que es denominado en la presente como una "sinergia aparente de una vía", lo que significa que la dosis del segundo agente terapéutico potencia sinérgicamente el efecto del primer agente terapéutico, pero la dosis del primer agente terapéutico no parece potenciar significativamente el efecto del segundo agente terapéutico. En ciertas modalidades, la combinación de agentes activos muestra sinergismo de dos vías, lo que significa que el segundo agente terapéutico potencia el efecto del primer agente terapéutico, y el primer agente terapéutico potencia el efecto del segundo agente terapéutico. De este modo, otras modalidades de la invención se refieren a las combinaciones de un segundo agente terapéutico y un primer agente terapéutico, donde la dosis de cada fármaco es reducida debido al sinergismo entre los fármacos, y el efecto terapéutico derivado de la combinación de los fármacos en dosis reducidas es aumentado. El sinergismo de dos vías no es siempre fácilmente aparente en las dosis efectivas, debido a la proporción de potencia del primer agente terapéutico al segundo agente terapéutico. Por ejemplo, el sinergismo de dos vías puede ser difícil de detectar cuando un agente terapéutico muestra mucha mayor potencia terapéutica con relación al otro agente terapéutico. Los efectos sinérgicos de la terapia en combinación pueden ser evaluados mediante ensayos de actividad biológica. Por ejemplo, los agentes terapéuticos van a ser mezclados a proporciones molares diseñadas para dar efectos terapéuticos aproximadamente equipotentes sobre los valores de ECgo. Luego, son utilizadas tres proporciones molares diferentes para que cada combinación permita la variabilidad en los estimados de la potencia relativa: Estas proporciones molares son mantenidas a todo lo largo de las series de diluciones. Las monoterapias correspondientes son también evaluadas en paralelo a los tratamientos en combinación utilizando el formato de ensayo primario estándar. Una comparación del efecto terapéutico del tratamiento en combinación al efecto terapéutico de la monoterapia, da una medida del efecto sinérgico. Los detalles adicionales sobre el diseño de los análisis en combinación pueden ser encontrados en B E Korba (1996) Antiviral Res. 29:49. El análisis de sinergismo, la aditividad o el antagonismo pueden ser determinados mediante el análisis de los datos anteriormente mencionados utilizando el programa CalcuSyn1111 {Biosoft, Inc.). Este programa evalúa las interacciones de los fármacos mediante el uso del método ampliamente aceptado de Chou y Talalay combinado con una evaluación estadística utilizando el paquete estadístico Monte Cario. Los datos son visualizados en varios diferentes formatos incluyendo las gráficas de mediana-efecto y dosis-efectos, los isobologra as, y las gráficas del índice de combinación [Cl] con desviaciones estándares. Para el último análisis, un Cl mayor de 1.0 indica antagonismo y un Cl menor indica sinergismo. Las composiciones de la presente invención presentan oportunidad para obtener alivio de casos de enfermedad moderados a severos. Debido a los efectos sinérgicos y/o aditivos proporcionados por la combinación de la invención del primero y segundo agentes terapéuticos, puede ser posible utilizar dosis reducidas de cada agente terapéutico. Mediante el uso de cantidades menores del otro o ambos fármacos, los efectos colaterales asociados con cada uno pueden ser reducidos en número y en grado. Además, la combinación de la invención evita los efectos colaterales a los cuales algunos pacientes son particularmente sensibles.

Formulaciones y Definiciones Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser administradas mediante cualquier ruta adecuada de administración que le proporcione a un paciente una dosis terapéuticamente efectiva de los ingredientes activos. Típicamente, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente serán formuladas para la administración oral o para inhalación. Las formas de dosis adecuadas incluyen tabletas, pastillas, sacos, cápsulas, incluyendo cápsulas de gelatina suave y dura, y similares. Las formas de tableta no obstante, siguen siendo una forma de dosis preferida debido a las ventajas proporcionadas al paciente (por ejemplo, la precisión de la dosis, el carácter compacto, la portabilidad, la ligereza del sabor y la facilidad de administración) y para el fabricante (por ejemplo, simplicidad y economía de preparación, estabilidad y conveniencia en el empaquetamiento, embarque y surtido) . Las composiciones farmacéuticas pueden incluir además un "portador inerte farmacéuticamente aceptable" y esta expresión está destinada a incluir uno o más excipientes inertes, los cuales incluyen almidones, polioles, agentes de granulación, celulosa microcristalina, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegradotes, y similares. Si se desea, las dosis de tabletas de las composiciones descritas pueden ser recubiertas mediante técnicas acuosas o no acuosas estándares. En una modalidad, es empleado el recubrimiento con hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) . "Portador farmacéuticamente aceptable" también abarca los medios de liberación controlada. Las composiciones de la presente invención pueden también incluir opcionalmente otros ingredientes terapéuticos, agentes anti-aglomeración, conservadores, agentes endulzantes, colorantes, saborizantes, desecadores, plastificantes, pigmentos y similares. No obstante, cualquier ingrediente opcional tal debe ser compatible con la combinación de ingredientes activos para asegurar la estabilidad de la formulación. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales preparadas a partir de ácidos o bases no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos y bases inorgánicas y ácidos y bases orgánicas . Cuando los compuestos de la presente invención son básicos, las sales pueden ser preparadas a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos . Las sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables, adecuadas para los compuestos de la presente invención incluyen las sales del ácido acético, bencensulfónico (besilato) , benzoico, canforsulfónico, cítrico, etansulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metansulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico y similares. Cuando los compuestos contienen una cadena lateral acida, las sales por adición de base farmacéuticamente aceptables, adecuadas para los compuestos de la presente invención incluyen las sales metálicas elaboradas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc o sales orgánicas elaboradas de lisina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. En una modalidad, la eszopiclona es formulada como una sal de succinato. En otra modalidad más, la eszopiclona es formulada como una sal de fumarato. La eszopiclona, y muchos de los antidepresivos, incluyendo sin limitación los inhibidores de la absorción de serotonina, inhibidores de la recaptación de norepinefriña, y moduladores de 5-HT2A son compuestos quirales que pueden existir como una mezcla racémica, una mezcla no igual de enantiómeros, o como un enantiómero simple. De manera importante, la indicación de que un compuesto puede existir como una mezcla racémica, una mezcla no igual de enantiómeros, o un enantiómero simple, se entiende que abarca las tres formas anteriormente mencionadas, a no ser que se establezca de otro modo. El término "exceso enantiomérico" es bien conocido en la técnica y es definido por una resolución de ab en a + b co o: conc. de a - conc. de b eea 100 V conc. de a + conc. de El término "exceso enantiomérico" está relacionado al antiguo término "pureza óptica" ya que ambas son medidas del mismo fenómeno. El valor de e.e. será un número de 0 a 100, siendo cero el enantiómero simple racémico y 100 que es puro. Un compuesto que en el pasado podría haber sido llamado 98% ópticamente puro, es ahora descrito de manera más precisa como 96% e.e.; en otras palabras, 90% de e.e. refleja la presencia de 95% de un enantiómero y 5% del otro en el material en cuestión. En casos cuando es indicado un enantiómero específico (por ejemplo, eszopiclona) para el uso en las composiciones o métodos de la presente invención, esto indica que la composición contiene una proporción significativamente mayor del enantiómero especificado en relación al enantiómero no especificado. En una modalidad preferida, las composiciones que comprenden un enantiómero especificado, contienen el enantiómero especificado en al menos 90% e.e. Más preferentemente, tales composiciones que comprenden un enantiómero especificado, contienen el enantiómero especificado en al menos 95% e.e. Aún más preferentemente, tales composiciones que comprenden un enantiómero especificado contienen el enantiómero especificado en al menos 98% e.e. De manera más preferida, tales composiciones que comprenden un enantiómero especificado, contienen el enantiómero especificado en al menos 99% e.e. Por ejemplo, las composiciones que comprenden eszopiclona, contienen el enantiómero S de zoplicona en al menos 90% e.e. Más preferentemente, las composiciones que comprenden eszopiclona contienen el enantiómero S de zoplicona en al menos 95% e.e. Aún más preferentemente, tales composiciones que comprenden la eszopiclona, contienen el enantiómero S de la zoplicona en al menos 98% e.e. Lo más preferentemente, tales composiciones que comprende eszopiclona contienen el enantiómero S de la zopli-cona en al menos 99% e.e. El término "inhibidor de la recaptación de serotonina" se refiere a un compuesto que al menos inhibe parcialmente la recaptación de serotonina. En una modalidad preferida, el inhibidor de la recaptación de serotonina es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina. El término "inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina" se refiere a un compuesto que inhibe preferentemente la recaptación de serotonina con relación a su habilidad para modular la actividad de otros receptores . El término "inhibidor de la recaptación de norepinefriña" se refiere a un compuesto que al menos inhibe parcialmente la recaptación de la norepinefriña. En una modalidad preferida, el inhibidor de la recaptación de norepinefrina es un inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefriña. El término "inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefrina" se refiere a un compuesto que inhibe preferentemente la recaptación de la norepinefrina con relación a su habilidad para modular la actividad de otros receptores . El término "inhibidor de la recaptación de la dopamina" se refiere a un compuesto que al menos inhibe parcialmente la recaptación de dopamina. El término "modulador de 5-HT2A" se refiere a un compuesto que modula la actividad del receptor 5-HT2A. El término "modulador de 5-HT2A" incluye los antagonistas de 5-HT2A y los agonistas inversos de 5-HT2A y agonistas parciales de 5-HT2A. El término "antagonista" se refiere a un compuesto que se enlaza a un sitio de enlace al receptor, pero no activa el receptor, un compuesto que se enlaza a un receptor y bloquea el sitio de enlace al receptor, o un compuesto que se enlaza a un sitio alostérico sobre un receptor (antagonista no competitivo) dando como resultado la prevención de la activación del receptor por su ligando. La inhibición resultante del receptor puede variar en grado y en duración. El" término "paciente" se refiere a un mamífero en necesidad de un tratamiento particular. En una modalidad preferida, un paciente es un primate, canino, felino, o equino. En otra modalidad preferida, un paciente es un humano . Los términos "co-administración" y "co-administrar" se refieren a la administración concurrente (administración de dos o más agentes terapéuticos al mismo tiempo) y la administración variada en el tiempo (administración de uno o más agentes terapéuticos a un tiempo diferente de aquel de la administración de un agente terapéutico o agentes terapéuticos adicionales) , siempre y cuando los agentes terapéuticos estén presentes en el paciente en cierto grado al mismo tiempo. El término "solvato" se refiere a una forma farmacéuticamente aceptable de un compuesto especificado, con una o más moléculas de solvente, que conservan la efectividad biológica de tal compuesto. Los ejemplos de solvatos incluyen compuestos de la invención en combinación con solventes tales, por ejemplo, agua (para formar el hidrato) , isopropanol, etanol, metanol, sulfóxido de dimetilo, acetato de etilo, ácido acético, etanolamina, o acetona. También se incluyen las formulaciones de las mezclas de solvato tales como un compuesto de la invención en combinación con dos o más solventes . El término "antidepresivo" se refiere a los compuestos utilizados para tratar la depresión, incluyendo sin limitación: antidepresivos tricíclicos, tales como clomipramina, amoxapina, nortriptilina, moprotileno, trimipramina, imipramina, o protriptilina; inhibidores de la monoamina-oxidasa; inhibidor de la recaptación de serotonina, incluyendo inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, tales como citalopram, escitalopram, duloxetina, fluoxetina, sertralina, norsertralina, paroxetina, mirtrazepina, fluvoxamina, milnacipran, clomipramina, femoxetina, indaplina, alaprolclato, cericlamina, o ifoxetina; inhibidores de la recaptación de norepinefrina, incluyendo inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina, tales como desipramina, maprotilina, lofepramina, reboxetina, oxaprotilina, fezolamina, tomoxetina, o {S,S)~ hidroxibupropión; inhibidores de la recaptación de la dopamina, tales como amineptina, bupropión, y venlafaxina; y antidepresivos atípicos, tales como venlafaxina, nefazodona, o trazodona; isómeros o metabolitos terapéuticamente activos de cualquiera de los anteriores; y las sales, solvatos, clatratos, polimorfos, o co-cristales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores .

El término "trastornos" como se utiliza en la presente, incluye la menopausia, perimenopausia, trastornos del estado de ánimo, trastornos de ansiedad, y trastornos cognitivos . El término "menopausia" como se utiliza en la presente incluye diversos síntomas de la menopausia y perimenopausia, tales como los bochornos, los despertares debidos a los bochornos, despertares nocturnos, y trastornos del estado de ánimo asociados con la menopausia o la perimenopausia, tales como la depresión y la ansiedad. El término "trastorno del estado de ánimo" como se utiliza en la presente incluye la depresión mayor, trastorno depresivo mayor, depresión leve, depresión severa sin psicosis, depresión severa con psicosis, melancolía (antiguamente depresión endógena) , depresión atípica, trastorno distímico, depresión maniaca, trastorno bipolar, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno bipolar III, trastorno ciclotímico, e hipomanía crónica. El término "trastorno del estado de ánimo" como se utiliza en la presente también incluye el síndrome premenstrual (PMS) , trastorno disfórico premenstrual (PMDD) , depresión prenatal, y depresión postparto. El término "trastorno de la ansiedad" como se utiliza en la presente se refiere a los ataques de pánico, -trastorno de pánico, trastornos fóbicos (tales como agorafobia, fobias específicas, fobia social, trastorno de personalidad aislada) , trastorno obsesivo-compulsivo (OCD) , trastorno de estrés post-traumático, trastorno de estrés agudo, y trastorno de ansiedad generalizada. El término "trastorno cognitivo o cognitivo" como se utiliza en la presente se refiere a delirio {estado confusional agudo) , demencia, enfermedad de Alzheimer, demencia del cuerpo de Lewy, demencia vascular, demencia de Binswanger (encefalopatía arterioesclerótica subcortical) , enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Huntington {corea) , enfermedad de Pick, síndrome de Klüver-Bucy, síndrome de demencia del lóbulo frontal, hidrocefalia de presión normal, hematoma subdural, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker, paresis general, y demencia por SIDA. El término "trastorno cognitivo o cognitivo" como se utiliza en la presente también incluye la función cognitiva di-sminuida y pérdida de la memoria. El término "tratar o tratamiento" cuando se utiliza en conexión con los trastornos, significa el mejoramiento, prevención o alivio de los síntomas y/o los efectos asociados con estos trastornos, e incluye la administración profiláctica de las composiciones de la invención, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para disminuir sustancialmente la probabilidad o seriedad de la condición.

La invención es ahora en general descrita, y será más fácilmente comprendida por referencia a los siguientes ejemplos, los cuales son incluidos meramente para fines de ilustración de ciertos aspectos y modalidades de la presente invención, y no se pretende que limiten la invención.

EJEMPLOS Ejemplo 1. Formulaciones Las siguientes formulaciones son ejemplares de las formulaciones de tabletas o cápsulas en combinación de eszopiclona y antidepresivo: Tabla 1. Composiciones de Eszopiclona y Fluoxetina Tabla 2. Composiciones de Eszopiclona y Sertralina Tabla 3. Composiciones de Eszopiclona y Escitalopram Tabla 4. Composiciones de Eszopiclona y Duloxetina Tabla 5. Composiciones de Eszopiclona y Paroxetina Tabla 6. Composiciones de Eszopiclona y S-Fluoxetina Peso total de la 401.2 411.4 434.80 cápsula rellena La potencia de la S-fluoxetina HCL es expresada en términos de la base libre de S-fluoxetina. 1.12 mg de S- fluoxetina es equivalente a 1.00 mg de S-fluoxetina de base libre. Las formulaciones anteriormente presentadas pueden ser preparadas mediante la realización de los siguientes pasos : 1. Se tamiza el API eszopiclona (ingrediente farmacéutico activo) a través de malla 80. Se tamiza el API antidepresivo API (ingrediente farmacéutico activo) a través de malla 40. 3. Se tamizan los ingredientes restantes a través de un tamiz de malla # 20 o # 30. 4. Se mezcla el API eszopidona con una porción de MCC (celulosa microcristalina) . 5. Se mezcla el API antidepresivo con la mezcla del Paso 4. 6. Se mezcla la mezcla del Paso 5 con la MCC remanente en tres pasos . 7. Se mezcla la mezcla de API:MCC del Paso 6 con el fosfato dicálcico. 8. Se mezcla la croscarmelosa con dióxido de silicio, luego se mezcla con la mezcla del Paso 7. 9. Se mezcla la mezcla del Paso 8 con estearato de magnesio.

. Para tabletas, se comprime sobre una máquina de prensa para tabletas adecuada. 11. Para cápsulas, se rellena dentro de cápsulas de gelatina dura de tamaño 0 sobre una máquina rellenadora de cápsulas adecuada. 12. Para tabletas, se recubren los núcleos de tableta del Paso 10 con Opadry II en una máquina recubridora de tabletas, convencional, adecuada.

Ejemplo 2. Estudio Clínico sobre el Tratamiento • contra la Menopausia o la Perimenopausia con Eszopiclona El estudio fue dirigido a la observación de la eficacia de la eszopiclona de 3 mg, en comparación al placebo en el tratamiento central insomnio secundario a la perimenopausia o a la menopausia. El estudio fue un estudio de centros múltiples, aleatorizado, en doble ciego, controlado por placebo, grupos paralelos. El estudio tuvo un periodo de corrida con placebo en ciego simple de una semana, seguido por cuatro semanas de tratamiento en doble ciego, y una semana de lavado del placebo de ciego simple. El método primario de análisis comparó los resultados post-repartición aleatoria entre los dos grupos de tratamiento. Los sujetos fueron mujeres con insomnio secundario a la perimenopausia o a la menopausia. Los sujetos fueron perimenopáusicos o menopáusicos y tuvieron síntomas de insomnio incluyendo una latencia de sueño mayor o igual de 45 minutos (SL) y tiempo de sueño total (TST) <6 horas. Los síntomas perimenopáusicos/menopáusicos fueron previos al inicio de los síntomas de perturbación del sueño. La población de pacientes fue predominantemente caucásica (77.2%). La edad media fue de 49 años, con un intervalo de 40-60. Se repartieron aleatoriamente un total de 410 sujetos. Entre ellos, 201 recibieron 3 mg de eszopiclona (ESZ) por la noche (a la hora de dormir) por cuatro semanas, y 209 recibieron un placebo similar {PBO) . Las tasas de descontinuación fueron moderadas, 11.9% en el grupo con ESZ y 12.9% en el grupo con PBO. El grupo de ESZ tuvo significativamente menos despertares nocturnos debido a los bochornos durante la semana 1, en comparación con PBO (medias LS de 0.3 y 0.5 por noche para ESZ y PBO, respectivamente; p=0.0016). Este efecto no fue significativo para las otras semanas, pero fue marginalmente significativo para el promedio DB (p=0.059). Cuando fue analizado el cambio de la línea base, ESZ redujo significativamente el número de despertares nocturnos debidos a bochornos en la semana 1, en comparación con PBO (p<0.0001) . La diferencia no fue significativa para la semana 2 , pero fue marginalmente significativa para las semanas 3 y 4 (p=0.094 y .055, respectivamente) y fue significativa para el promedio e DB (p=0.0045). Ver Tabla 7.

Tabla 7. Número de Despertares Nocturnos debidos a Bochornos (Población de Intento para Tratar) Placebo Eszopiclona 3 ma Punto de Estadística Valor Cambio de Valor Cambio tiempo observado la línea observado de la base {1] línea base [1] Placebo Eszopiclona 3 ma Punto de Estadística Valor Cambio de Valor -Cambio -de tiempo observado la línea observado la línea base{1] base [1] Placebo Eszopiclona 3 mg Punto de Estadística Valor Cambio de Valor Cambio tiempo observado la línea observado de la línea base [1] base [1] Placebo -Eszopiclona 3 ma Punto de Estadística Valor Cambio de Valor Cambio tiempo observado la línea observado de la línea base 11] base [1] Placebo Eszopiclona 3 mg Punto de Estadística Valor Cambio de Valor Cambio de tiempo observado la línea observado la línea base fl] basefl] [1] Semana 1 = Primera semana de tratamiento en doble ciego, Semana 2 = Segunda semana de tratamiento en doble ciego, etc. Promedio DB incluye todas las evaluaciones programadas obtenidas después de la Visita 3 hasta e incluyendo la Visita 5. La línea base es el promedio de todas las observaciones pre-DB. [2] La comparación por pares es una prueba bilateral realizada utilizando un modelo de análisis de varianza (ANDEVA O ANOVA) , utilizando procedimiento MIXTO con tratamiento y el sitio como efectos fijos . [3] La comparación por pares es una prueba bilateral realizada utilizando un modelo de ANCOVA, utilizando un procedimiento MIXTO con tratamiento y sitio como efectos fijos y la línea base como el covariado.

Una Evaluación Global Médica fue administrada en la Semana 4, el final del periodo de tratamiento en doble ciego. Los pacientes con ESZ tuvieron calificaciones significativamente mejores en este tiempo, en comparación con PBO (medias LS de 2.7 y 3.3 para ESZ y PBO, respectivamente; p<0.0001). Ver Tabla 8.

Tabla 8. Estudio de Menopausia y Perimenopausia, Evaluación Médica Global (Población de Intento para Tratamiento) Placebo Eszopiciona 3 mg Visita Estadística Valor Cambio de Valor Cambio -de la (Semana) observado la línea observado lineá base base Placebo Eszopiclona 3 mg Visita Estadística Valor Cambio tie Valor Cambio de la (Semana) observado la línea observado lineábase base [1] Semana 1 = Primera semana de tratamiento en doble ciego, Semana 2 = Segunda semana de tratamiento en doble ciego, etc. Promedio DB incluye todas las evaluaciones programadas obtenidas después de la Visita 3 hasta e incluyendo la Visita 5. La línea base es el promedio de todas las observaciones pre-DB. [2] La comparación por pares es una prueba bilateral realizada utilizando un modelo de análisis de varianza (ANDEVA O ANOVA) , utilizando procedimiento MIXTO con tratamiento y el sitio como efectos fijos . {3] La comparación por pares es una prueba bilateral realizada utilizando un modelo de ANCOVA, utilizando un procedimiento MIXTO con tratamiento y sitio como efectos fijos y la línea base como el covariado.

Nota(s) : Las respuestas a la cuestión de la evaluación: En general los síntomas perimenopáusicos o menopáusicos de los sujetos desde la última evaluación son: 0=No evaluado, l=Demasiado mejorado, 2=Muy mejorado, 3=Mínimamente mejorado, 4=Sin cambio, 5=Mínimamente peor, 6=Mucho peor, 7=Demasiado peor.

Los resultados del estudio cambiarán ligeramente debido a los datos de un sitio, consistente de 11 de los 410 sujetos analizados anteriormente, serán excluidos debido a hallazgos negativos durante una auditoria en el sitio. Se espera que las conclusiones del estudio no cambiarán después de la exclusión de estos 11 sujetos. Los contenidos de cada una de las referencias citadas en la presente, incluyendo los contenidos de las referencias citadas dentro de las referencias primarias, se incorporan por referencia en la presente, en su totalidad. Siendo descrita de este modo la invención, es aparente que la misma puede ser variada en muchas formas. Tales variaciones no son consideradas como un apartamiento del espíritu y alcance de la presente invención, y todas las modificaciones tales y equivalentes como serían obvias para una persona experta en la técnica, se pretende que sean incluidas dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones . Se hace constar -que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende eszopiclona, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, o co-cristal farmacéuticamente aceptable de la misma y un antidepresivo .
2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el antidepresivo es un inhibidor de la recaptación de serotonina.
3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2 , caracterizada porque el inhibidor de la recaptación de la serotonina es citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, milnacipran, paroxetina, sertralina, clominpramina, femoxetina, indaplina, alaprolclato, cericla ina o ifoxetina, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo o co-cristal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de ellos .
4. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el antidepresivo es un inhibidor de la recaptación de norepinefrina.
5. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el inhibidor de la recaptación de norepinefrina es desipramina, maprotilina, lofepramina, reboxetina, oxaprotilina, fezolamina, tomoxetina o (S,S) -hidroxibupropión, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo o co-cristal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de ellos .
6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el antidepresivo es un inhibidor de la recaptación de la dopamina.
7. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el inhibidor de la recaptación de dopamina es amineptina, bupropión, GBR-12935, venlafaxina o 2ß-propanoil-3ß- (4—tolil) -trepano, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, o oo-cristal farmacéuticamente aceptable de la misma.
8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el antidepresivo es un modulador de 5-HT2A.
9. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el modulador de 5-HT2A es un antagonista de 5-HT2A.
10. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el modulador de 5-HT2A es un antagonista inverso de 5-HT2A.
11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el modulador de 5-HT2A es MDL 100907, SR 46349B, YM 992, fananserina, compuestos A de oxazolidina, compuestos A de fenilindol, compuestos B de piperidinilo, compuestos C espiroazacíclicos, o compuestos D azacíclicos, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, o co-cristal farmacéuticamente aceptable de la misma.
12. Un método de tratamiento en un paciente que sufre de menopausia o de perimenopausia, caracterizado porque comprende el paso de co-administrarle a un paciente en necesidad de la misma, una cantidad terapéuticamente efectiva de eszopiclona, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo o cocristal farmacéuticamente aceptable de la misma, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un antidepresivo.
13. Un método para tratar a un paciente que sufre de un trastorno del estado de ánimo, caracterizado porque comprende el paso de co-administrarle a un paciente en necesidad de la misma, una cantidad terapéuticamente efectiva de eszopiclona, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo o co-cristal farmacéuticamente aceptable de la misma, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un antidepresivo.
14. Un método para tratar a un paciente que sufre de un trastorno de ansiedad, caracterizado porque comprende el paso de co-administrarle a un paciente en necesidad de la misma, una cantidad terapéuticamente efectiva de eszopiclona o una sal, solvato, clatrato, polimorfo o co-cristal farmacéuticamente aceptable de la misma, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un antidepresivo.
15. Un método para tratar a un paciente que sufre de un trastorno cognitivo, caracterizado porque comprende el paso de co-administrarle a un paciente en necesidad de la misma, una cantidad terapéuticamente efectiva de eszopiclona, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo o co-cristal farmacéuticamente aceptable de la misma, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un antidepresivo.
16. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, caracterizado porque el antidepresivo es un inhibidor de la recaptación de la serotonina.
17. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, caracterizado porque el antidepresivo es un inhibidor de la recaptación de la serotonina seleccionado de citalopram, duloxetina, escitalopram, . fluoxetina, fluvoxamina, milnacipran, paroxetina, sertralina, clominpramina, femoxetina, indaplina, alaprolclato, cericlamina o ifoxetina, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo o co-cristal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de ellos .
18. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, caracterizado porque el antidepresivo es un inhibidor de la recaptación de norepinefrina.
19. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, caracterizado porque el antidepresivo es un inhibidor de la recaptación de norepinefrina seleccionado de desipramina, maprotilina, lofepramina, reboxetina, oxaprotilina, fezolamina, tomoxetina o (S, S) -hidroxibupropión, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo o co-cristal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de ellos .
20. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, caracterizado porque el antidepresivo es un inhibidor de la recaptación de dopamina.
21. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, caracterizado porque el antidepresivo es un inhibidor de la recaptación de dopamina seleccionado de amineptina, bupropión, GBR-12935, venlafaxina o 2ß-propanoil-3ß-(4-tolil) -trepano, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, o co-cristal farmacéuticamente aceptable de la misma.
22. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, caracterizado porque el antidepresivo es un modulador de 5-HT2A.
23. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, caracterizado porque el antidepresivo es modulador de 5-HT2A seleccionado de MDL 100907, SR 46349B, YM 992, fananserina, compuestos A de oxazolidina, compuestos A de fenilindol, compuestos B de piperidinilo, compuestos C espiroazacíclicos , o compuestos D azacíclicos, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, o co-cristal farmacéuticamente aceptable de la misma.
24. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el trastorno del estado de ánimo se selecciona de depresión mayor, trastorno depresivo mayor, depresión leve, depresión severa sin psicosis, depresión severa con psicosis, melancolía, depresión atípica, trastorno distímico, depresión maníaca, trastorno bipolar, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno bipolar III, trastorno ciclotímico, hipomanía crónica, síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, depresión prenatal, y depresión postparto.
25. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el trastorno de la ansiedad se selecciona de ataques de pánico, trastorno de pánico, trastornos fóbicos, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés post-traumático, trastorno de estrés agudo, y trastorno de ansiedad generalizada.
26. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el trastorno cognitivo se selecciona de delirio, demencia, enfermedad de Alzheimer, demencia de cuerpo de Lewy, demencia vascular, demencia de Binswanger, enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, síndrome de Klüver-Bucy, síndrome de demencia del lóbulo frontal, hidrocefalia de presión normal, hematoma subdural, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker, paresis general, demencia por SIDA, función cognitiva disminuida y pérdida de la memoria.