CN1483399A - 脂质体药物肠溶胶囊制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种适用于临床的脂质体药物肠溶胶囊制剂，包含组分有：具有治疗作用药物；脂质体包材、粘膜吸收促透剂的磷脂；脂质体包材的胆固醇；抗氧化剂的维生素E；脂质体冷冻干燥的保护剂，利于脂质体药物装入胶囊的稀释剂；利于脂质体药物形成流动性较好的粉末助流剂；保护脂质体药物不被胃液分解和破坏的肠溶胶囊。由上述化合物的全部或部分制备脂质体药物肠溶胶囊制剂，采用脂质体递药技术和肠溶胶囊的定位释药技术，通过脂质体包裹很好的解决了难溶性药物的水溶性和均一性，避免了有副作用的传统助溶剂的使用和胃液对药物和脂质体药物的破坏以及药物对胃粘膜的刺激性，可增强药物通过肠粘膜的吸收，提高血药浓度和药效。
Description
一、技术领域
本发明属于医药领域，涉及胶囊制剂，特别涉及脂质体药物肠溶胶囊制剂。
二、背景技术
脂质体技术是一种先进的递药技术，脂质体本身对人体毒性很小，并且对人体无免疫作用。脂质体药物在体内使药物具有定向分布的靶向性特征，药物被包封于脂质体中，能够降低药物的毒性，增加疗效。脂质体药物制剂能够降低药物的消除速率，延长药物作用时间，增加药物的体内外稳定性。脂质体具有生物膜特性，口服后能促进药物从粘膜吸收。
单纯的脂质体药物口服后，在胃中由于胃液的强酸性(pH1.0)和胃酶的消化作用，脂质体将会被破坏而导致药物泄露，不能起到脂质体药物的优势作用。而单纯将药物装入肠溶空心胶囊，虽然避免了药物对胃的毒副作用，避免了胃液对药物的破坏，但由于缺少了脂质体递药系统，药物在肠道的吸收将会受到限制，而且药物吸收后会很快被代谢，血药浓度峰谷比值大，药物的疗效会受到影响，毒副作用较大。并且，药物与肠粘膜直接接触，会对肠粘膜有一定的刺激作用。
而将脂质体药物装入肠溶空心胶囊中，既避免了胃液对脂质体药物的破坏作用，避免了药物对胃粘膜的刺激性和胃液对药物的破坏，又避免了药物对肠粘膜的刺激性，脂质体的生物膜特性会促进药物的吸收，提高血药浓度，增强药效，脂质体药物还具有靶向和长效作用，降低了药物的消除速率，延长了药物的作用时间，降低了血药浓度的峰谷比值，减小药物的毒副作用。
三、发明内容
本发明的脂质体药物肠溶胶囊制剂，旨在利用先进脂质体递药技术和肠溶胶囊的定位释药技术，通过脂质体包裹解决脂溶性和难溶性药物的水溶性和均一性，增强药物通过肠粘膜的吸收，提高血药浓度，增强药效，避免有副作用的传统助溶剂的使用，肠溶胶囊在胃液中不释放药，避免了胃液对药物和脂质体药物的破坏，也减少了药物对胃粘膜的刺激性。
为了实现上述目的，本发明解决的技术方案是，制成脂质体药物肠溶胶囊制剂包含有1)具有治疗作用的药物；2)作为脂质体包材、粘膜吸收促透剂的磷脂；3)作为脂质体包材的胆固醇；4)作为抗氧化剂的维生素E；5)保护剂，以防止脂质体药物在冷冻干燥时发生聚合；6)稀释剂，以利于脂质体药物装入胶囊；7)助流剂，以利于脂质体药物形成一种流动性较好的粉末；8)作为保护脂质体药物不被胃液分解和破坏的肠溶胶囊；
具有治疗作用的药物用量占脂质体药物肠溶胶囊配方的重量比，通常为0.01～80.0％；
脂质体包材、粘膜吸收促透剂的卵磷脂用量占脂质体药物肠溶胶囊配方的重量比，通常为5.0％～75.0％；
脂质体包材的胆固醇的用量为0.1％～5.0％；
抗氧化剂的维生素E，其用量占脂质体药物肠溶胶囊配方的重量比，通常为0～5.0％；
保护剂用量占脂质体药物肠溶胶囊配方的重量比，通常为5.0％～80.0％；
稀释剂是药剂学中常用的稀释剂或填充剂，其用量占脂质体药物肠溶胶囊配方的重量比，通常为1.0％～70.0％；
助流剂是药剂学中常用的助流剂，其用量占脂质体药物肠溶胶囊配方的重量比，通常为0.01％～10.0％；
即，本发明的脂质体药物肠溶胶囊，包含有1)重量比为0.01～80.0％的具有治疗作用的药物，2)重量比为5.0％～75.0％的磷脂，3)重量比为0.1％～5.0％的胆固醇，4)重量比为0～5.0％的维生素E，5)重量比为5.0％～80.0％的甘露醇，6)重量比为1.0％～70.0％的乳糖，7)重量比为0.01％～10.0％的微粉硅胶和滑石粉；每个组分的比例是基于脂质体药物配方的重量。脂质体药物肠溶胶囊制剂是将药物包封于脂质体的类脂双层膜中，制成超微型球状载药脂质体[1]，然后冷冻干燥除去水分，再加适宜的辅料，装于肠溶胶囊中即得。
脂质体类似细胞结构，有生物膜的特性和功能，它可以包裹水溶性和脂溶性两种类型的药物，是一种具有多功能的定向药物载体，能够降低药物毒副作用、提高生物利用度、并具有长效缓释作用。
脂质体药物肠溶胶囊在胃中不崩解[2]，从胃中排空到达小肠时才崩解而释放药物。有些药物易受胃酸破坏，在胃液中不稳定，如酶类药物；有些药物对胃粘膜有很强的刺激性，容易引起患者痛苦或引发胃粘膜病变，如非甾体类抗炎药；有些患者的胃有疾患，不能吸收药物；有些药物在酸性环境下不吸收或吸收差，需在碱性环境下容易吸收。以上这些药物包封在脂质体中再装入肠溶胶囊，可以避免上述情况的发生。
四、具体实施方式
为了更清楚的理解本发明，以下结合发明人依本发明的技术方案所完成的实施例对本发明作进一步的详细说明，本发明并不局限于这些实施例。
4.1.药物
本发明中所说的药物，是指具有治疗作用的药物，可以是《中国药典》收载或未曾收载的一种。
4.2.作为脂质体包材、粘膜吸收促透剂的磷脂
本发明中所说的作为脂质体包材、粘膜吸收促透剂的磷脂，只要是磷脂并且是药剂学中可接受的任何能形成脂质体的磷脂均可使用。这样的磷脂例如有天然磷脂、化学合成磷脂或半合成磷脂等。具体的实例包括有：蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、人工合成卵磷脂、鞘磷脂、脑磷脂等，可以单用一种，也可以是几种合用，其用量占脂质体药物肠溶胶囊配方的重量比，通常大约为5～75％。
4.3.作为脂质体包材的胆固醇
本发明中所说的胆固醇，在脂质体配方中的作用是增加脂质体的钢性，其用量占脂质体药物肠溶胶囊配方的重量比，通常大约为0.1％～5.0％。
4.4.作为抗氧化剂的维生素E
本发明中所说的维生素E，在脂质体配方中的作用是保护磷脂不被氧化，其用量占脂质体药物肠溶胶囊配方的重量比，通常大约为0.001～5％。
4.5.脂质体冷冻干燥的保护剂
本发明中所说的脂质体冷冻干燥的保护剂，只要是在药剂学的冷冻干燥的配方中起支撑剂或辅形剂或充填剂的化合物均可接受。具体的实例包括有：甘露醇、乳糖、氯化钠、水解明胶、葡萄糖等，其用量一般占脂质体药物肠溶胶囊配方重量的5％～85％。
4.6.稀释剂
本发明中所说的稀释剂，只要是药剂学中常用的稀释剂或填充剂均可接受，具体的实例包括有淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、葡萄糖、甘露醇、微晶纤维素、硫酸钙、白陶土、碳酸钙、轻质氧化镁、氢氧化铝、聚乙稀吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、海藻酸盐等，优选的是乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、微晶纤维素等，可以是单用一种，也可以是几种合用，其用量一般为处方重量的1％～70％。
4.7.助流剂
本发明中所说的助流剂，只要是药剂学中常用的助流剂均可接受，具体的实例包括有：微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸脂、硬脂酸钙、硬脂酸镁、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁等，优选的是微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁，可以是单用一种，也可以是几种合用，其用量一般为处方重量的0.01％～5％。
4.8.肠溶空心胶囊
本发明中所说的肠溶空心胶囊，可以是《中国药典》中收载或未曾收载的肠溶空心胶囊的一种，型号不受限制。
4.9制备方法：
将磷脂和胆固醇溶于适量的乙醇中，将药物溶解在适当的有机溶剂中，将两种溶液混匀，在剪切机高速搅拌的状态下将混合溶液缓慢的加入到150ml注射用水中，即得多相脂质体药物溶液。将该脂质体药物溶液反复用超滤器超滤除去有机溶剂，并以0.9％氯化钠溶液作补充液，最终超滤液的体积为100ml。将超滤液经挤压器用200nm的膜反复挤压，得到粒径250±40nm的大单室脂质体药物溶液。将保护剂加入到脂质体药物溶液中搅拌使溶解，然后分装至7ml西林瓶中，每支装5ml，冷冻干燥，除去水分，将内容物收集，加入稀释剂、助流剂，搅匀，装入肠溶空心胶囊，即制得脂质体药物肠溶胶囊制剂。
本发明对所列药物在处方中的用量范围进行了验证。在本发明的技术方案和工艺条件下，当脂质体处方除了卵磷脂用量依药物的用量相应调整外，其他组分和用量保持固定不变，药物的用量在0.01％～30.00％含量范围内的任一用量都保证可以制成稳定的最终产品。虽然原则上药物的含量在0.01％以下可以制成稳定的脂质体药物，但是其药物浓度达不到有效浓度，已无药用意义，故不在实施例中加以考察。
4.10具体实施例
4.10.1(一)药物用量范围实施例
4.10.1.1难溶性药物或脂溶性药物脂质体肠溶胶囊
实施例1：0.02％(g/g)格列齐特脂质体肠溶胶囊的制备
处方：
| 名 称 | 重量(％) | 投料量(g) |
| 卵磷脂 | 36.25 | 19.0 |
| 胆固醇 | 1.91 | 1.0 |
| 格列齐特 | 0.02 | 0.008 |
| 甘露醇 | 38.16 | 20 |
| 乳 糖 | 19.08 | 10 |
| 微粉硅胶 | 3.82 | 2 |
| 硬脂酸镁 | 0.76 | 0.4 |
| 合 计 | 100 | 52.408 |
制法：将处方量卵磷脂和胆固醇溶于20ml乙醇中，在电磁搅拌器上，边搅拌边加热至45℃，使之完全溶解，放凉；将格列齐特溶解在氯仿中制成50mg/ml的溶液，将上述两种溶液混匀，然后在剪切机高速搅拌(3000r/min)的状态下将混合溶液缓慢的加入到150ml注射用水中，在氮气保护的条件下继续搅拌30min，即得多相脂质体药物溶液。将该脂质体药物溶液反复用超滤器超滤除去有机溶剂，并以0.9％氯化钠溶液作补充液，最终超滤液的体积为100ml。将超滤液经挤压器用5层200nm的膜反复挤压，得到粒径250±40nm的大单室脂质体药物溶液。将甘露醇加入到脂质体药物溶液中搅拌使溶解，然后分装至7ml西林瓶中，每支装5ml，冷冻干燥，除去水分，将内容物收集，加入乳糖、微粉硅胶和硬脂酸镁，搅匀，装入肠溶空心胶囊，即得。
实施例2：6.76％(g/g)格列齐特脂质体肠溶胶囊的制备
处方：
| 名 称 | 重量比(％) | 投料量(g) |
| 卵磷脂 | 33.81 | 19.0 |
| 胆固醇 | 1.78 | 1.0 |
| 格列齐特 | 6.76 | 3.8 |
| 甘露醇 | 35.59 | 20 |
| 乳 糖 | 17.79 | 10 |
| 微粉硅胶 | 3.56 | 2 |
| 硬脂酸镁 | 0.71 | 0.4 |
| 合 计 | 100 | 56.2 |
制法：将处方量卵磷脂和胆固醇溶于20ml乙醇中，在电磁搅拌器上，边搅拌边加热至45℃，使之完全溶解，放凉；将格列齐特溶解在氯仿中制成50mg/ml的溶液，将上述两种溶液混匀，然后在剪切机高速搅拌(3000r/min)的状态下将混合溶液缓慢的加入到150ml注射用水中，在氮气保护的条件下继续搅拌30min，即得多相脂质体药物溶液。将该脂质体药物溶液反复用超滤器超滤除去有机溶剂，并以0.9％氯化钠溶液作补充液，最终超滤液的体积为100ml。将超滤液经挤压器用5层200nm的膜反复挤压，得到粒径250±40nm的大单室脂质体药物溶液。将甘露醇加入到脂质体药物溶液中搅拌使溶解，然后分装至7ml西林瓶中，每支装5ml，冷冻干燥，除去水分，将内容物收集，加入乳糖、微粉硅胶和硬脂酸镁，搅匀，装入肠溶空心胶囊，即得。
4.10.1.2易受胃酸破坏的药物脂质体肠溶胶囊
实施例3：0.02％(g/g)红霉素脂质体肠溶胶囊的制备
处方：
| 名 称 | 重量比(％) | 投料量(g) |
| 卵磷脂 | 36.25 | 19.0 |
| 胆固醇 | 1.91 | 1.0 |
| 红霉素 | 0.02 | 0.01 |
| 甘露醇 | 38.16 | 20 |
| 乳 糖 | 19.08 | 10 |
| 微粉硅胶 | 3.82 | 2 |
| 硬脂酸镁 | 0.76 | 0.4 |
| 合 计 | 100 | 52.41 |
制法：将处方量卵磷脂、胆固醇、红霉素溶于20ml乙醇中，在电磁搅拌器上，边搅拌边加热至45℃，使之完全溶解，放凉；然后在剪切机高速搅拌(3000r/min)的状态下将混合溶液缓慢地加入到150ml注射用水中，在氮气保护的条件下继续搅拌30min，即得多相脂质体药物溶液。将该脂质体药物溶液反复用超滤器超滤除去有机溶剂，并以0.9％氯化钠溶液作补充液，最终超滤液的体积为100ml。将超滤液经挤压器用5层200nm的膜反复挤压，得到粒径250±40nm的大单室单相脂质体药物溶液。将甘露醇加入到脂质体药物溶液中搅拌使溶解，然后分装至7ml西林瓶中，每支装5ml，冷冻干燥，除去水分，将内容物收集，加入乳糖、微粉硅胶和硬脂酸镁，搅匀，装入0号肠溶胶囊，即得。
实施例4：0.02％(g/g)红霉素脂质体肠溶胶囊的制备
处方：
| 名 称 | 重量比(％) | 投料量(g) |
| 卵磷脂 | 31.12 | 19.0 |
| 胆固醇 | 1.64 | 1.0 |
| 红霉素 | 14.16 | 8.65 |
| 甘露醇 | 32.76 | 20 |
| 乳 糖 | 16.38 | 10 |
| 微粉硅胶 | 3.28 | 2 |
| 硬脂酸镁 | 0.66 | 0.4 |
| 合 计 | 100 | 61.05 |
制法：将处方量卵磷脂、胆固醇、红霉素溶于20ml乙醇中，在电磁搅拌器上，边搅拌边加热至45℃，使之完全溶解，放凉；然后在剪切机高速搅拌(3000r/min)的状态下将混合溶液缓慢地加入到150ml注射用水中，在氮气保护的条件下继续搅拌30min，即得多相脂质体药物溶液。将该脂质体药物溶液反复用超滤器超滤除去有机溶剂，并以0.9％氯化钠溶液作补充液，最终超滤液的体积为100ml。将超滤液经挤压器用5层200nm的膜反复挤压，得到粒径250±40nm的大单室单相脂质体药物溶液。将甘露醇加入到脂质体药物溶液中搅拌使溶解，然后分装至7ml西林瓶中，每支装5ml，冷冻干燥，除去水分，将内容物收集，加入乳糖、微粉硅胶和硬脂酸镁，搅匀，装入肠溶空心胶囊，即得。
4.10.1.3对胃有刺激性的药物脂质体肠溶胶囊
实施例5：0.01％(g/g)吲哚美辛脂质体肠溶胶囊的制备
处方：
| 名 称 | 重量比(％) | 投料量(g) |
| 卵磷脂 | 36.26 | 19.0 |
| 胆固醇 | 1.91 | 1.0 |
| 吲哚美辛 | 0.01 | 0.005 |
| 甘露醇 | 38.16 | 20 |
| 乳 糖 | 19.08 | 10 |
| 微粉硅胶 | 3.82 | 2 |
| 硬脂酸镁 | 0.76 | 0.4 |
| 合 计 | 100 | 52.405 |
制法：将处方量卵磷脂和胆固醇溶于20ml乙醇中，在电磁搅拌器上，边搅拌边加热至45℃，使之完全溶解，放凉；将吲哚美辛溶解在丙酮中制成50mg/ml的溶液，将上述两种溶液混匀，然后在用剪切机高速搅拌(3000r/min)的状态下将混合溶液缓慢地加入到150ml注射用水中，在氮气保护的条件下继续搅拌30min，即得多相脂质体药物溶液。将该脂质体药物溶液反复用超滤器超滤除去有机溶剂，并以0.9％氯化钠溶液作补充液，最终超滤液的体积为100ml。将超滤液经挤压器用5层200nm的膜反复挤压，得到粒径250±40nm的大单室单相脂质体药物溶液。将甘露醇加入到脂质体药物溶液中搅拌使溶解，然后分装至7ml西林瓶中，每支装5ml，冷冻干燥，除去水分，将内容物收集，加入乳糖、微粉硅胶和硬脂酸镁，搅匀，装入肠溶空心胶囊，即得。
实施例6：7.45％(g/g)吲哚美辛脂质体肠溶胶囊的制备
处方：
| 名 称 | 重量比(％) | 投料量(g) |
| 卵磷脂 | 33.56 | 19.0 |
| 胆固醇 | 1.77 | 1.0 |
| 吲哚美辛 | 7.45 | 4.22 |
| 甘露醇 | 35.32 | 20 |
| 乳 糖 | 17.66 | 10 |
| 微粉硅胶 | 3.53 | 2 |
| 硬脂酸镁 | 0.71 | 0.4 |
| 合 计 | 100 | 56.62 |
制法：将处方量卵磷脂、胆固醇溶于20ml乙醇中，在电磁搅拌器上，边搅拌边加热至45℃，使之完全溶解，放凉；将吲哚美辛溶解在丙酮中制成50mg/ml的溶液，将上述两种溶液混匀；然后在剪切机高速搅拌(3000r/min)的状态下将混合溶液缓慢地加入到150ml注射用水中，在氮气保护的条件下继续搅拌30min，即得多相脂质体药物溶液。将该脂质体药物溶液反复用超滤器超滤除去有机溶剂，并以0.9％氯化钠溶液作补充液，最终超滤液的体积为100ml。将超滤液经挤压器用5层200nm的膜反复挤压，得到粒径250±40nm的大单室单相脂质体药物溶液。将甘露醇加入到脂质体药物溶液中搅拌使溶解，然后分装至7ml西林瓶中，每支装5ml，冷冻干燥，除去水分，将内容物收集，加入乳糖、微粉硅胶和硬脂酸镁，搅匀，装入肠溶空心胶囊，即得。
4.10.2(二)药物脂质体各包材处方用量范围
本发明对所列脂质体包材的用量范围进行了验证。在本发明的技术方案和工艺条件下，保持药脂比为0.44∶1(重量比)不变，调整磷脂和胆固醇的比例，在99∶1～90∶10(摩尔比)范围内的任一用量都可以制成稳定的最终产品。
实施例7：磷脂和胆固醇摩尔比为99∶1时的红霉素脂质体肠溶胶囊的制备
处方：
| 名 称 | 脂质摩尔比 | 重量比(％) | 投料量(g) |
| 卵磷脂 | 99 | 32.11 | 19.46 |
| 胆固醇 | 1 | 0.16 | 0.1 |
| 红霉素 | 14.27 | 8.65 | |
| 甘露醇 | 33.00 | 20 | |
| 乳 糖 | 16.50 | 10 | |
| 微粉硅胶 | 3.30 | 2 | |
| 硬脂酸镁 | 0.66 | 0.4 | |
| 合 计 | 100 | 60.61 |
制法：将处方量卵磷脂、胆固醇、红霉素溶于20ml乙醇中，在电磁搅拌器上，边搅拌边加热至45℃，使之完全溶解，放凉；然后在剪切机高速搅拌(3000r/min)的状态下将混合溶液缓慢地加入到150ml注射用水中，在氮气保护的条件下继续搅拌30min，即得多相脂质体药物溶液。将该脂质体药物溶液反复用超滤器超滤除去有机溶剂，并以0.9％氯化钠溶液作补充液，最终超滤液的体积为100ml。将超滤液经挤压器用5层200nm的膜反复挤压，得到粒径250±40nm的大单室单相脂质体药物溶液。将甘露醇加入到脂质体药物溶液中搅拌使溶解，然后分装至7ml西林瓶中，每支装5ml，冷冻干燥，除去水分，将内容物收集，加入乳糖、微粉硅胶和硬脂酸镁，搅匀，装入肠溶空心胶囊，即得。
实施例8：磷脂与胆固醇摩尔比为95∶5时的红霉素脂质体肠溶胶囊的制备
处方：
| 名 称 | 脂质摩尔比 | 重量比(％) | 投料量(g) |
| 卵磷脂 | 95 | 31.12 | 18.67 |
| 胆固醇 | 5 | 0.83 | 0.5 |
| 红霉素 | 14.05 | 8.43 | |
| 甘露醇 | 33.33 | 20 | |
| 乳 糖 | 16.67 | 10 | |
| 微粉硅胶 | 3.33 | 2 | |
| 硬脂酸镁 | 0.67 | 0.4 | |
| 合 计 | 100 | 60.00 |
制法：将处方量卵磷脂、胆固醇、红霉素溶于20ml乙醇中，在电磁搅拌器上，边搅拌边加热至45℃，使之完全溶解，放凉；然后在剪切机高速搅拌(3000r/min)的状态下将混合溶液缓慢地加入到150ml注射用水中，在氮气保护的条件下继续搅拌30min，即得多相脂质体药物溶液。将该脂质体药物溶液反复用超滤器超滤除去有机溶剂，并以0.9％氯化钠溶液作补充液，最终超滤液的体积为100ml。将超滤液经挤压器用5层200nm的膜反复挤压，得到粒径250±40nm的大单室单相脂质体药物溶液。将甘露醇加入到脂质体药物溶液中搅拌使溶解，然后分装至7ml西林瓶中，每支装5ml，冷冻干燥，除去水分，将内容物收集，加入乳糖、微粉硅胶和硬脂酸镁，搅匀，装入肠溶空心胶囊，即得。
实施例9：磷脂和胆固醇摩尔比为90∶10时的红霉素脂质体肠溶胶囊的制备
处方：
| 名 称 | 脂质摩尔比 | 重量比(％) | 投料量(g) |
| 卵磷脂 | 90 | 29.83 | 17.69 |
| 胆固醇 | 10 | 1.69 | 1.0 |
| 红霉素 | 13.86 | 8.22 | |
| 甘露醇 | 33.72 | 20 | |
| 乳 糖 | 16.86 | 10 |
| 微粉硅胶 | 3.37 | 2 | |
| 硬脂酸镁 | 0.67 | 0.4 | |
| 合 计 | 100 | 59.31 |
制法：将处方量卵磷脂、胆固醇、红霉素溶于20ml乙醇中，在电磁搅拌器上，边搅拌边加热至45℃，使之完全溶解，放凉；然后在剪切机高速搅拌(3000r/min)的状态下将混合溶液缓慢地加入到150ml注射用水中，在氮气保护的条件下继续搅拌30min，即得多相脂质体药物溶液。将该脂质体药物溶液反复用超滤器超滤除去有机溶剂，并以0.9％氯化钠溶液作补充液，最终超滤液的体积为100ml。将超滤液经挤压器用5层200nm的膜反复挤压，得到粒径250nm±40nm的大单室单相脂质体药物溶液。将甘露醇加入到脂质体药物溶液中搅拌使溶解，然后分装至7ml西林瓶中，每支装5ml，冷冻干燥，除去水分，将内容物收集，加入乳糖、微粉硅胶和硬脂酸镁，搅匀，装入肠溶空心胶囊，即得。
4.10.3(三)维生素E用量范围实施例
实施例10：维生素E用量为1.00％(重量/重量)的红霉素脂质体肠溶胶囊的制备
处方：
| 名 称 | 脂质摩尔比 | 重量比(％) | 投料量(g) |
| 卵磷脂 | 90 | 29.53 | 17.69 |
| 胆固醇 | 10 | 1.67 | 1.0 |
| 维生素E | 1.00 | 0.6 | |
| 红霉素 | 13.72 | 8.22 | |
| 甘露醇 | 33.38 | 20 | |
| 乳 糖 | 16.69 | 10 | |
| 微粉硅胶 | 3.34 | 2 | |
| 硬脂酸镁 | 0.67 | 0.4 | |
| 合 计 | 100 | 59.91 |
制法：将处方量卵磷脂、胆固醇、维生素、红霉素溶于20ml乙醇中，在电磁搅拌器上，边搅拌边加热至45℃，使之完全溶解，放凉；然后在剪切机高速搅拌(3000r/min)的状态下将混合溶液缓慢地加入到150ml注射用水中，在氮气保护的条件下继续搅拌30min，即得多相脂质体药物溶液。将该脂质体药物溶液反复用超滤器超滤除去有机溶剂，并以0.9％氯化钠溶液作补充液，最终超滤液的体积为100ml。将超滤液经挤压器用5层200nm的膜反复挤压，得到粒径250±40nm的大单室单相脂质体药物溶液。将甘露醇加入到脂质体药物溶液中搅拌使溶解，然后分装至7ml西林瓶中，每支装5ml，冷冻干燥，除去水分，将内容物收集，加入乳糖、微粉硅胶和硬脂酸镁，搅匀，装入肠溶空心胶囊，即得。
实施例11：维生素E用量为4.97％(重量/重量)的红霉素脂质体肠溶胶囊的制备
处方：
| 名 称 | 脂质摩尔比 | 重量比(％) | 投料量(g) |
| 卵磷脂 | 90 | 28.34 | 17.69 |
| 胆固醇 | 10 | 1.60 | 1.0 |
| 维生素E | 4.97 | 3.1 | |
| 红霉素 | 13.17 | 8.22 | |
| 甘露醇 | 32.05 | 20 | |
| 乳 糖 | 16.02 | 10 | |
| 微粉硅胶 | 3.21 | 2 | |
| 硬脂酸镁 | 0.64 | 0.4 | |
| 合 计 | 100 | 62.41 |
制法：将处方量卵磷脂、胆固醇、维生素E、红霉素溶于20ml乙醇中，在电磁搅拌器上，边搅拌边加热至45℃，使之完全溶解，放凉；然后在剪切机高速搅拌(3000r/min)的状态下将混合溶液缓慢地加入到150ml注射用水中，在氮气保护的条件下继续搅拌30min，即得多相脂质体药物溶液。将该脂质体药物溶液反复用超滤器超滤除去有机溶剂，并以0.9％氯化钠溶液作补充液，最终超滤液的体积为100ml。将超滤液经挤压器用5层200nm的膜反复挤压，得到粒径250±40nm的大单室单相脂质体药物溶液。将甘露醇加入到脂质体药物溶液中搅拌使溶解，然后分装至7ml西林瓶中，每支装5ml，冷冻干燥，除去水分，将内容物收集，加入乳糖、微粉硅胶和硬脂酸镁，搅匀，装入肠溶空心胶囊，即得。
综上所述，本发明综合了脂质体递药技术和肠溶胶囊的定位释药技术，具有以下五大优势：(1)本发明可将难溶性和脂溶性药物包封在脂质体双层膜中避免了使用有副作用的助溶剂；(2)药物包封在脂质体中可以增加药物的吸收、增强药效；(3)脂质体具有缓释作用，可以延长药物的作用时间；(4)脂质体药物装入肠溶胶囊可以定位在小肠释放药物，避免了胃液对脂质体药物的破坏和药物对胃粘膜的刺激性和毒性；(5)对于胃部有疾患的患者或不易在胃部吸收的药物，在小肠可以得到很好的吸收。因此，本发明具备了专利法所规定的新颖性、创造性和实用性。
五、参考文献
[1]Hope，M.J.，Bally，M.B.，Webb，G and Cullis，P.R.1985，Production oflarge unilamellar vesicles by a rapid extrusion procedure.Characterization of sizedistribution，trapped volume and ability to maintain a membrane potential，Biochim.Biophys.Acta.，812，55-65.
[2]A.Desjardins，Tao Chen，H.Khalil，K.Sayasith，J.Lagace，2002，Differential behaviour of fluid liposomes toward mammalian epithelial cells andbacteria：Restriction of fusion to bacteria，Journal of Drug Targeting，10(1)，47-54.
[3]奚念朱主编.药剂学.北京：人民卫生出版社
Claims (8)
1.脂质体药物肠溶胶囊制剂，其特征在于：包含有1)具有治疗作用的药物；2)作为脂质体包材、粘膜吸收促透剂的磷脂；3)作为脂质体包材的胆固醇；4)作为抗氧化剂的维生素E；5)保护剂，以防止脂质体药物在冷冻干燥时发生聚合；6)稀释剂，以利于脂质体药物装入胶囊；7)助流剂，以利于脂质体药物形成一种流动性较好的粉末；8)作为保护脂质体药物不被胃液分解和破坏的肠溶胶囊；
具有治疗作用的药物用量占脂质体药物肠溶胶囊配方的重量比，通常为0.01～80.0％；
脂质体包材、粘膜吸收促透剂的卵磷脂用量占脂质体药物肠溶胶囊配方的重量比，通常为5.0％～75.0％；
脂质体包材的胆固醇的用量为0.1％～5.0％；
抗氧化剂的维生素E，其用量占脂质体药物肠溶胶囊配方的重量比，通常为0～5.0％；
保护剂用量占脂质体药物肠溶胶囊配方的重量比，通常为5.0％～80.0％；
稀释剂是药剂学中常用的稀释剂或填充剂，其用量占脂质体药物肠溶胶囊配方的重量比，通常为1.0％～70.0％；
助流剂是药剂学中常用的助流剂，其用量占脂质体药物肠溶胶囊配方的重量比，通常为0.01％～10.0％；
2.按照权利要求所述1的脂质体药物肠溶胶囊制剂，其特征在于，所说的药物包括：(1)降血酯药物如苯扎贝特；免疫抑制剂类药物如环孢菌素；抗肿瘤药物如；甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、丝裂霉素；激素类药物如可的松、氢化可的松、强的松、甲睾酮、达那唑、炔诺酮、甲地孕酮等；糖尿病类药物如胰岛素、甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特等；维生素类药物如维生素A、D、B2、E；大环内酯内抗生素如红霉素碱、琥乙红霉素、麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、罗他霉素等；合成抗菌素类药物如磺胺嘧啶、磺胺嘧啶银、磺胺甲噁唑、呋喃唑酮或难溶性药物或脂溶性药物；
(2)大环内酯内抗生素红霉素碱，多肽和类药物胰岛素，酶类药物菠萝蛋白酶类或易受胃酸破坏的药物；
(3)吲哚美辛、阿司匹林、布洛芬或对胃粘膜有刺激性的药物。
3.按照权利要求所述1.的脂质体药物肠溶胶囊制剂，其中所说的作为脂质体包材、粘膜吸收促透剂的卵磷脂可以是：蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、人工合成卵磷脂、鞘磷脂中的任一种或几种。
4.按权利要求1所述的脂质体药物肠溶胶囊制剂，其中所说的保护剂是药剂学中常用的冷冻保护剂或支撑剂或辅形剂或充填剂，包括有甘露醇、乳糖、氯化钠、葡萄糖、水解明胶等，可以是单用一种，也可以是几种合用。
5.按权利要求1所述的脂质体药物肠溶胶囊制剂，其中所说的稀释剂是药剂学中常用的稀释剂或填充剂，包括有淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、葡萄糖、甘露醇、微晶纤维素、硫酸钙、白陶土、碳酸钙、轻质氧化镁、氢氧化铝、聚乙稀吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、海藻酸盐等，可以是单用一种，也可以是几种合用。
6.按权利要求1所述的脂质体药物肠溶胶囊制剂，其中所说的助流剂是药剂学中常用的助流剂，具体的实例包括有微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸脂、硬脂酸钙、硬脂酸镁、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁等，可以是单用一种，也可以是几种合用。
7.按照权利要求1所述的脂质体药物肠溶胶囊制剂，其中所说的肠溶空心胶囊可以是《中国药典》所收载或未曾收载的肠溶空心胶囊的一种。
8.按照权利要求1的脂质体药物肠溶胶囊，其特征在于，包含有，(1)重量比为0.01～80.0％的具有治疗作用的药物，(2)重量比为5.0％～75.0％的磷脂，(3)重量比为0.1％～5.0％的胆固醇，(4)重量比为0～5.0％的维生素E，(5)重量比为5.0％～80.0％的甘露醇，(6)重量比为1.0％～70.0％的乳糖，(7)重量比为0.01％～10.0％的微粉硅胶和滑石粉；每个组分的比例是基于脂质体药物配方的重量。
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