CN110520109A - 脂质体组合物及包含该组合物的固体口服剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含脂质体的固体口服剂型，所述脂质体包含细胞穿透肽CPP与选自脂质和脂肪酸的化合物的结合物，其中所述脂质体被包含在肠衣胶囊或肠衣片中。本发明还涉及所述固体口服剂型用于经口递送治疗剂和诊断剂的用途。

Description

脂质体组合物及包含该组合物的固体口服剂型
本发明涉及包含脂质体的固体口服剂型，所述脂质体包含细胞穿透肽(CPP)与选自脂质和脂肪酸的化合物的结合物，其中所述脂质体被包含在肠衣胶囊或肠衣片中。本发明还涉及所述固体口服剂型用于经口递送治疗剂和诊断剂的用途。
口服药物递送被认为是最有利的施用方式，特别是对于治疗需要长期重复投药的慢性疾病来说，更是如此。口服途径提供较高的药物安全性并且因其便利性而被患者广泛接受。此外，由于口服药物形式无需无菌，使得制造、储存和配送成本降低，由此可促成第三世界国家医疗保健的改善。据估计，所有市售药物调配物中有90％是口服使用的。
医药市场上存在的大分子药物，例如肽、蛋白质和抗体的数量正不断地增加(图1)。然而，这些有前景的药物的一个限制因素是口服生物利用率较低。抗体因其尺寸而具有极差的口服生物利用率。确切地说，许多大分子药物在经口投与之后在胃中酸性条件下显示出极差的稳定性并且还显示跨胃肠屏障吸收不良。因此，此类药物须皮下或静脉内投与，如此会增加必要的医疗工作并引起成本增加、患者顺应性降低以及并发症的风险增加。
为解决这一问题，在过去几年中已经测试改善生物利用率的不同方法，包括固态脂质纳米粒子、纳米乳液或微米乳液以及脂质体。然而，常规脂质体调配物因在胃肠道(GIT)中不稳定而不太令人信服。此外，还设计出一些包含四醚脂质的脂质体载体系统，这些载体系统在胃环境中展现明显增加的稳定性。不过，四醚脂质只能从古细菌分离并且只能以实验室规模分离，需要繁重的工作和极高的成本。因此，可用四醚脂质的量极其有限。另外，各别脂质体调配物至今只能以悬浮液形式使用，显示出较差的储存稳定性和患者顺应性。
因此，本发明的潜在技术难题是提供使大分子药物的口服生物利用率改善的供经口投与的固体剂型。以上技术难题是通过在权利要求书中表征且在本说明书中陈述的实施例解决。
确切地说，在第一方面，本发明涉及一种包含脂质体的固体口服剂型，所述脂质体包含以下各物的结合物
(a)至少一种类型的细胞穿透肽(CPP)，和
(b)选自脂质和脂肪酸的化合物；
其中所述结合物是所述脂质体的脂质双层的一部分；
其中所述剂型是胃耐受性固体口服剂型。优选地，所述脂质体被包含在肠衣胶囊或肠衣片中。
如本文所使用，术语“固体口服剂型”是指供经口投与的固体剂型，即，胶囊、片剂、颗粒剂或丸剂。
“胃耐受性”意思指，所述剂型在个体胃部的酸性环境中大体上不会释放其活性剂，如治疗性或诊断剂。肠衣调配物具有胃耐受性。
另外，如本文所使用，术语“脂质体”是指由脂质双层构成的人工制备的囊泡。脂质体因其将水溶液区域包封在亲脂性膜内部的特有特性而可用于递送药剂。亲脂性化合物可以被溶解于所述脂质双层中，并通过这种方式，脂质体可以载运亲脂性和亲水性化合物。为将这些分子递送至作用部位，脂质双层可以与如细胞膜之类其它双层融合，由此递送脂质体内含物。通过在药剂溶液中制备脂质体，可将所述药剂递送至脂质体的内腔。
根据本发明的组合物中所使用的脂质体不特别局限于特定脂质。确切地说，用于产生所述脂质体的脂质可以是本领域中已知的任何适合脂质。这些脂质包括(但不限于)胆固醇或其衍生物、磷脂、溶血磷脂或其组合。因此，在一个优选实施例中，所述脂质体包含一或多种选自由以下组成的群组的脂质：胆固醇和其衍生物、磷脂、溶血磷脂及其组合。在本发明的情形中，优选的胆固醇衍生物是类固醇和具有基本类固醇分子结构的化合物。优选地，所述脂质体包含磷脂，其中所述磷脂可以是合成、半合成或天然的磷脂，或其组合。一般而言，适合脂质可选自由以下组成的群组：磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇(phosphatidylinosite)、磷脂酰丝氨酸、脑磷脂、磷脂酰甘油、溶血磷脂及其组合。在本发明的一个特定实施例中，脂质体包含全蛋磷脂酰胆碱(E-PC；卵磷脂)和胆固醇，其量优选的是约85至95mol％E-PC，更优选为约89mol％E-PC，以及约5至10mol％胆固醇。在一个实施例中，脂质体包含全蛋磷脂酰胆碱(E-PC；卵磷脂)和胆固醇，其量是约85至95mol％E-PC，更优选为约89mol％E-PC，以及约5至10mol％胆固醇，其中相对量是关于脂质体双层中的各别内含物。
根据本发明使用的脂质体以及由此得到的固体口服剂型可进一步包含本领域中已知的可用于使脂质体稳定或改变脂质体特性的任何其它适合药剂，如酶抑制剂、穿透增强剂、或其它亲脂性或亲水性物质、或其组合。可选稳定剂包含四醚脂质。此类亲脂性或亲水性物质未特别限制并且是本领域中已知的。这些物质包括例如维生素E、脂肪酸、蜡及单酸甘油酯、二酸甘油酯和三酸甘油酯，以及其混合物。此外，还可以添加增强所包覆的活性剂的生物利用率的物质，如酶抑制剂、紧密连接调节剂、螯合剂或其混合物。
根据本发明的脂质体中所包含的结合物是至少一种类型的细胞穿透肽(CPP)与选自脂质和脂肪酸的化合物的结合物。与CPP结合的化合物优选地是如上文所定义的适合脂质，例如选自由以下组成的群组的脂质：胆固醇和其衍生物、磷脂、溶血磷脂及其组合，其中磷脂是优选的，且其中所述脂质可为修饰和/或活化的脂质。就这一点而言，例示性化合物是1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[4-(对顺丁烯二酰亚胺基甲基)环己烷-甲酰胺](钠盐)或1，2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇-胺-N-[4-(对顺丁烯二酰亚胺基甲基)环己烷-甲酰胺](钠盐)。优选地，CPP是通过连接子，如选自由本领域中已知的双官能PEG-连接子组成的群组的连接子结合至所述化合物。CPP可为单体或二聚体。在此情形中，单体CPP可通过连接子共价结合至磷脂，或二聚化CPP是通过连接子共价结合至磷脂，其中同二聚体和异二聚体都是可能的。CPP二聚化可通过本领域中已知的任何手段实现。在一个特定实施例中，CPP是通过三肽KAK二聚化。不过，也可在无连接子情况下进行连接，例如当使用修饰和/或活化的脂质，如具有顺丁烯二酰亚胺修饰的头基的磷脂时。
用于共价结合CPP的适合磷脂不特别局限于特定磷脂。确切地说，用于共价结合CPP的磷脂可为本领域中已知的任何适合磷脂，其中所述磷脂可以是合成、半合成或天然的磷脂，或其组合。一般而言，适合磷脂可选自由以下组成的群组：磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、脑磷脂、磷脂酰甘油、溶血磷脂及其组合。就这一点而言，特定磷脂是全蛋磷脂酰胆碱(E-PC；卵磷脂)。另外，适合磷脂包括以上磷脂的PEG修饰形式，例如DSPE-PEG(2000)顺丁烯二酰亚胺(1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[顺丁烯二酰亚胺(聚乙二醇)-2000](铵盐))。
用于将CPP共价结合至磷脂的适合连接子未特别限制并且是本领域中已知的。这些连接子包括例如常用双官能PEG-连接子；例如SM(PEG)24(聚乙二醇化长链SMCC交联剂)。适合例示性连接子是琥珀酰亚胺基-4-(N-顺丁烯二酰亚胺基甲基)环己烷-1-甲酸盐(SMCC)-连接子，和6-顺丁烯二酰亚胺基己酸连接子。此类连接子中PEG部分的长度将影响可并入本发明的固体口服剂型中所含脂质体中的药物的包封效率。因此，所述PEG部分优选地具有8至50个的个别PEG单元的长度。另外，通过连接子将CPP共价结合至磷脂的方法未特别限制并且是本领域中已知的。
在优选实施例中，本发明的固体口服剂型中存在的脂质体不含任何四醚脂质(TEL)，TEL是源自古细菌，例如极端古菌嗜酸热硫化叶菌(Sulfolobus acidocaldarius)的特定脂质。
根据本发明，所述固体口服剂型可进一步在所述固体口服剂型如肠衣胶囊或肠衣片内包含至少一种医药学上可接受的赋形剂、和/或至少一种蛋白酶抑制剂、和/或至少一种脂肪酶抑制剂。这些物质可存在于脂质体的内腔中、脂质体的脂质双层(例如通过共价或非共价连接形成所述双层的一部分)中或脂质体的外部(例如所述剂型的其它部分中)。优选地，所述至少一种医药学上可接受的赋形剂选自由以下组成的群组：脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、三棕榈酸甘油酯、棕榈酸鲸蜡酯、海藻酸酯、油酸乙酯、C8酸甘三油酯、C10酸甘油三酯、纤维素、二糖、单糖、寡糖、硬脂酸镁、玉米淀粉、柠檬酸、酒石酸、氨基酸的酸盐及其组合。此外，所述至少一种蛋白酶抑制剂优选地选自由以下组成的群组：抑肽酶、大豆胰蛋白酶抑制剂、杆菌肽(bacitracin)、甘氨胆酸钠、贝他定(bestatin)、亮肽素(leupeptin)、胱抑素(cystatin)、甲磺酸卡莫司他(camostat mesilate)及其组合。此外，所述至少一种脂肪酶抑制剂优选地选自由以下组成的群组：奥利司他(orlistat)、利普司他汀(“pstatin)、几丁质、壳聚糖、皂苷、类黄酮糖苷、多酚、厄比内酯(ebelacton)A和B、抑酯酶素(esterastin)、缬基内酯(valilactone)、盘克立辛(panclicine)、原花青素(proanthocyanidin)、韧革菌素(vibralactone)及其组合。
可与本发明结合使用的CPP未特别限制并且是本领域中已知的。优选地，CPP是显示正总电荷的CPP。另外，根据本发明的CPP可为线性或环化CPP，其中环化CPP是特别优选的。术语“环化肽(cyclized peptide)”、“环状肽(cyclic peptide)”和“环肽(cyclopeptide)”在本文中是以同义使用。
更优选地，CPP选自由以下组成的群组：
-源自黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)的穿膜肽(如SEQ ID NO：1；RQIKIWFQNRRMKWKK)，
-源自HIV-1的转录反式激活(transactivator of transcription，TAT)肽(如SEQID NO：2；CGRKKKRRQRRRPPQC)，
-作为人工肽的模型两亲肽(model amphiphatic peptide，MAP)(如SEQ ID NO：3；GALFLGFLGAAGSTMGAWSQPKSKRKV)，
-作为人工肽的R9(如SEQ ID NO：4；RRRRRRRRR)，
-pVEC(如SEQ ID NO：5；LLIILRRRIRKQAHAHSK-酰胺)，其是源自鼠类血管内皮钙粘蛋白的CPP，
-源自人类神经肽甘丙肽(galanin)的运输蛋白(如SEQ ID NO：6；GWTLNSAGYLLGKINLKALAALAKISIL-酰胺)，及
-源自HIV的MPG(如SEQ ID NO：7；GALFLGFLGAAGSTMGAWSQPKSKRKV)，
其组合以及其二聚体。在一个实施例中，CPP是环化R9。
在此情形中，所有上述肽均可呈线性或环化形式存在，其中环化形式是优选的。另外，CPP可由L-氨基酸、D-氨基酸或其混合物构成，其中对于线性CPP，D-氨基酸是优选的。
与线性CPP相比，细胞穿透环肽不太易于被肽酶水解，即，经显示，此类环肽在酶作用下较为稳定。
如本文所使用，术语“环化肽”不应解释为指仅具有一个环系统的肽，即，本发明不限于单环肽。因此，本发明还涉及两个或两个以上环系统彼此共价连接的环肽。此外，环肽也可包含氨基酸，这些氨基酸不是环系统的一部分。因此，在环肽中可存在肽侧链。优选地，环肽是单环肽，并且更优选地是不具有肽侧链的单环肽。
在一个实施例中，所述环肽带正电。由此使各别脂质体的粘粘膜吸收增加。举例来说，上文所定义的环肽主要可包含赖氨酸和/或精氨酸部分，其等电点分别是约9.5和11。这两个氨基酸由于具有额外氨基，故在中性且甚至是弱碱性条件下带正电。因此，主要包含所述二个特定氨基酸部分的环肽在中性和弱碱性条件下也带正电。在本文中，术语“主要包含”意指，形成环肽分子的氨基酸中至少50％、优选地至少60％、更优选地至少70％且特别优选地至少80％是赖氨酸和/或精氨酸部分。由此确保所述环肽在中性和弱碱性条件下具有正电荷，即，其等电点超过7。因此，在本发明的一个特定实施例中，本发明的固体口服剂型中所包含的以上定义的脂质体中的环肽具有超过7.0、优选地超过7.5、更优选地超过8.0且特别优选地超过8.5的等电点。在此情形中，环肽的等电点是形成所述环肽的氨基酸的等电点的算术平均值。
在本发明的一个特定实施例中，环肽包含在2至19个之间、优选地在3至16个之间、更优选地在4至14个之间且特别优选地在6至12个之间的精氨酸部分以及一个选自由酪氨酸、苏氨酸、丝氨酸和半胱氨酸组成的群组的部分。举例来说，环肽在环系统中可包含九个精氨酸部分和一个半胱氨酸部分，并且称为环状半胱氨酸R9衍生物(如SEQ ID NO：8；RRRRRRRRRC)。另一优选实例是在环系统中包含九个精氨酸部分和一个赖氨酸部分的环肽，称为R9K衍生物(SEQ ID NO：9；RRRRRRRRRK)。
形成所述环肽的氨基酸不限于蛋白型氨基酸。在本文中，氨基酸可选自本领域中已知的任何氨基酸，并且可包括各别D-对映异构体、L-对映异构体或其任何混合物。在本文中，氨基酸可进一步官能化以便共价连接至被修饰的可生物降解聚合物链。
根据本发明，CPP结合物是脂质体的脂质双层的一部分。在此情形中，术语“作为脂质体的脂质双层的一部分”意图指示以下事实：所述结合物通过其脂质和/或脂肪酸部分整合至所述脂质双层中，即，所述脂质和/或脂肪酸部分被包含在脂质双层中，而所述结合物的CPP部分是存在于脂质体的表面处。
优选地，本发明的固体口服剂型中所包含的脂质体包含以总脂质和/或脂肪酸量计0.05至5mol％、或0.05至3mol％、优选地0.05至2mol％且更优选地0.1至1mol％的量的所述CPP。在单体CPP的情况下，以总脂质和/或脂肪酸量计，这些CPP优选地以0.05至2mol％，优选地0.1至1mol％的量包含在内。在二聚化CPP的情况下，以总脂质和/或脂肪酸量计，这些CPP优选地以0.05至0.5mo1％，优选地0.1mol％的量包含在内。已发现，在较高比例CPP的情况下，脂质体的多分散指数随着CPP的量增加而增加。如果CPP的量过高，则将因CPP的正电荷高导致高排斥力而无法形成脂质体。
用于制备脂质体的脂质和/或脂肪酸也可以连接至目标需求结构，如肽序列、抗体、受体配体、表面活性剂和/或其组合。
在本发明的一个优选实施例中，本发明的固体口服剂型中所包含的脂质体是冻干的。用于冻干脂质体的手段未特别限制并且是本领域中已知的。有利的是，脂质体可以例如使用300至500mM蔗糖作为冻干保护剂进行冷冻干燥。如上文所定义，冻干使本发明的固体口服剂型能够长期储存。
在一个优选实施例中，本发明的固体口服剂型中所包含的脂质体展现在水性介质中稀释之后利用动态光散射所测量的至多350nm的Z平均值以及至多0.3的多分散指数(PDI)，其中特别优选100至200nm的Z平均值以及0.1至0.3、优选地约0.2的多分散指数。
用于产生脂质体的方法未特别限制并且是本领域中已知的。这些方法包括例如高压均质化、挤出、乙醇注射及二次不对称离心(dual asymmetric centrifugation，DAC)。
在优选实施例中，本发明的固体口服剂型可在所述剂型内，如在肠衣胶囊或肠衣片中进一步包含至少一种治疗剂和/或至少一种诊断剂。
各别治疗剂未特别限制并且包括经口递送可能值得关注的任何药剂。这些药剂包括例如大分子如肽药物(例如万古霉素(vancomycin)、乙酸格拉替美(glatirameracetate)、美克鲁德B(Myrcludex B)、奥曲肽(octreotide)、所有种类的胰岛素、和利拉鲁肽(liraglutide)，以及其它升糖素样肽(glucagon-like peptide，GLP)类似物如艾塞那肽(exenatide)、利司那肽(lixisenatide)、阿必鲁肽(albiglutide)、度拉糖肽(dulaglutide)、他司鲁肽(taspoglutide)和司美鲁肽(semaglutide))，以及蛋白质或抗体(例如依那西普(etanercept)、聚乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、阿达木单抗(adalimumab)、英利昔单抗(infliximab)、利妥昔单抗(rituximab)、促红细胞生成素α、曲妥珠单抗(tratuzumab)、兰尼单抗(ranibizumab)、β-干扰素、奥马珠单抗(omalizumab))。其它实例包括选自由以下组成的群组的医药活性剂：人生长激素、生长激素释放激素、生长激素释放肽、干扰素、集落刺激因子、白细胞介素、巨噬细胞活化因子、巨噬细胞肽、B细胞因子、T细胞因子、蛋白质A、过敏抑制剂、细胞坏死糖蛋白、免疫毒素、淋巴毒素、肿瘤坏死因子、肿瘤抑制因子、转移生长因子、α-1抗胰蛋白酶、白蛋白和其片段多肽、载脂蛋白-E、促红细胞生成素、因子VII、因子VIII、因子IX、纤维蛋白溶酶原活化因子、尿激酶、链激酶、蛋白质C、C反应蛋白、肾素抑制剂、胶原蛋白酶抑制剂、超氧化歧化酶、血小板源性生长因子、表皮生长因子、成骨生长因子、骨刺激蛋白质、降血钙素、胰岛素、心钠素、软骨诱导因子、结缔组织活化因子、促卵泡激素、促黄体激素、促黄体激素释放激素、神经生长因子、甲状旁腺激素、松弛素(relaxin)、肠泌素、促生长因子、类胰岛素生长因子、肾上腺皮质激素、升糖素、胆囊收缩素、胰腺多肽、胃泌素释放肽、促皮质素释放因子、促甲状腺激素、针对多种病毒、细菌或毒素的单克隆或多克隆抗体、病毒源性疫苗抗原、奥曲肽、环孢霉素(cyclosporine)、利福平(rifampycin)、洛匹那韦(lopinavir)、利托那韦(ritonavir)、万古霉素(vancomycin)、替拉万星(telavancin)、奥利万星(oritavancin)、达巴万星(dalbavancin)、双膦酸盐、伊曲康唑(itraconazole)、达那唑(danazol)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、环孢菌素、萘普生(naproxen)、辣椒碱(capsaicin)、硫酸沙丁胺醇(albuterol sulfate)、硫酸特布他林(terbutaline sulfate)、盐酸苯海拉明(diphenhydramine hydrochloride)、顺丁烯二酸氯芬尼拉明(chlorpheniraminemaleate)、盐酸氯雷他定(loratidine hydrochloride)、盐酸非索非那定(fexofenadinehydrochloride)、苯基丁氮酮、硝苯地平(nifedipine)、卡马西平(carbamazepine)、萘普生、环孢菌素、倍他米松(betamethasone)、达那唑(danazol)、地塞米松(dexamethasone)、泼尼松(prednisone)、氢化可的松(hydrocortisone)、17β-雌二醇、酮康唑(ketoconazole)、甲芬那酸(mefenamic acid)、倍氯米松(beclomethasone)、阿普唑仑(alprazolam)、咪达唑仑(midazolam)、咪康唑(miconazole)、布洛芬(ibuprofen)、酮基布洛芬(ketoprofen)、泼尼松龙(prednisolone)、甲基泼尼松(methylprednisone)、苯妥英(phenytoin)、睾酮(testosterone)、氟尼缩松(flunisolide)、二氟尼柳(difiunisal)、布地奈德(budesonide)、氟替卡松(fluticasone)、胰岛素、升糖素样肽、C肽、促红细胞生成素、降血钙素(calcitonin)、黄体激素、催乳素(prolactin)、促肾上腺皮质激素、亮丙立德(leuprolide)、干扰素α-2b、干扰素β-Ia、沙格司亭(sargramostim)、阿地白介素(aldesleukin)、干扰素α-2a、干扰素α-n3α蛋白酶抑制剂、依替膦酸盐(etidronate)、那法瑞林(nafarelin)、绒膜促性腺激素、前列腺素E2、依前列醇(epoprostenol)、阿卡波糖(acarbose)、二甲双胍(metformin)、去氨加压素(desmopressin)、环糊精、抗生素、抗真菌药、类固醇、抗癌药、镇痛剂、抗炎剂、驱虫剂、抗心律不齐剂、青霉素、抗凝血剂、抗抑郁剂、抗糖尿病剂、抗癫痫剂、抗组胺剂、抗高血压药、抗毒蕈碱剂、抗分支杆菌剂、抗肿瘤剂、CNS活性剂、免疫抑制剂、抗甲状腺剂、抗病毒剂、抗焦虑镇静剂、安眠药、精神安定剂、收敛剂、B-肾上腺素能受体阻断剂、血液制品和替代物、心肌收缩剂、造影剂、皮质类固醇、咳嗽抑制剂、祛痰剂、粘液溶解剂、利尿剂、多巴胺能药、抗帕金森剂、止血剂、免疫剂、脂质调控剂、肌肉松弛剂、拟副交感神经剂、副甲状腺降血钙素、前列腺素、放射性药物、性激素、类固醇、抗过敏剂、刺激剂、降食欲剂、拟交感神经药、甲状腺剂、血管舒张剂、黄嘌呤、肝素、治疗性寡核苷酸、生长激素抑制素和其类似物、以及其药理学上可接受的有机和无机盐或金属络合物。
另外，各别诊断剂未特别限制并且包括经口递送可能值得关注的任何药剂。
本发明的固体口服剂型中存在的以上药剂在例如所述药剂具有亲水性时可被包覆在脂质体中，即所述脂质体的内腔中，或在例如所述药剂具有亲脂性时可被整合至脂质体膜中。在此情形中，治疗性和/或诊断剂的包封取决于所述药剂的亲水性和脂质体制备方法。
在一个优选实施例中，根据本发明的固体口服剂型中治疗性和/或诊断剂的含量占所述固体口服剂型超过0且至多为50％(w/w)，优选地在5与20％(w/w)之间。
在本发明的情形中使用的肠衣，即对胃液具有耐受性的包衣未特别限制并且是本领域中已知的。例示性包衣含有3％(w/w)水、1.25％(w/w)三醋精、82.75％(w/w)异丙醇及13％(w/w)尤特奇L(Eudragit L)100。在此情形中，尤特奇L 100是酸与酯比率为1∶1的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的阴离子型共聚物。
本发明的固体口服剂型可用于医药中。本发明的剂型特别适用于治疗需要经常投与治疗剂的慢性疾病。优选地，所述固体口服剂型是用于治疗败血症、糖尿病、风湿病、肢端肥大症、所有类别的肝炎、所有类别的癌症、或贫血。另外，所述剂型可用于治疗自身免疫性疾病、需要投与免疫抑制剂的疾病、感染性疾病、需要投与生长激素的疾病、酶缺乏疾病或神经退化性疾病(即，阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s disease)、帕金森氏病(Parkinson′sdisease))。
在相关方面中，本发明涉及本发明的固体口服剂型用于经口递送至少一种治疗剂和/或至少一种诊断剂的用途。本发明进一步包括一种治疗有需要的个体的方法，其包含
-通过经口递送向所述个体投与足以获得所需治疗作用的量的本发明的固体口服剂型。
所述个体可以是哺乳动物，如人类。
在此情形中，术语“经口递送”是指通过经口投与所述剂型来递送一或多种药剂。
在这一方面，所提供的关于本发明其它方面的所有相关限制和定义以类似方式应用。确切地说，固体口服剂型、治疗剂和诊断剂如上文所定义。
在另一相关方面，本发明涉及一种向个体递送至少一种治疗剂和/或至少一种诊断剂的方法，其包含以下步骤：向所述个体投与、优选地经口投与本发明的固体口服剂型。
在这一方面，所提供的关于本发明其它方面的所有相关限制和定义以类似方式应用。确切地说，固体口服剂型、治疗剂和诊断剂如上文所定义。
如本文所使用，术语“约”意图作为指定值±10％的修饰语。作为一个实例，术语“约5％”意图涵盖4.5％至5.5％的范围。
术语“包含(comprising/comprises)”、“由......组成(consisting of/consistsof)”和“主要由...组成(consisting essentially of/consists essentially of)”在本文中以可互换的方式使用，即所述术语各自可明确地与其它两个术语之一交换。
本发明尤其有利地提供含CPP偶合的脂质体的供经口投与的固体口服剂型，所述脂质体例如被包含在肠衣胶囊或肠衣片中。CPP使肠粘膜处脂质体的再吸收明显增加，而胃耐受性剂型确保胃通过(图2)。由此使所述脂质体中所含药物的口服生物利用率明显增加。这使得有可能经口投与众多大分子药物，而经口投与众多大分子药物又将增加患者顺应性。另外，冻干脂质体使各别剂型的储存稳定性增加。
附图说明
图式显示：
图1：在现有技术中，仅分子量＜500Da的药物可经口投与。大部分具有较高分子量的药物(例如肽和生物试剂)必须肠胃外投与。
图2：包覆CPP的脂质体是经口投与的。因此，将脂质体冻干并转移至固体剂型中。所述剂型的肠衣确保胃通过。另外，CPP使肠粘膜处脂质体的再吸收明显增加。
图3：比较包覆环状R9 CPP的脂质体与游离万古霉素的尤斯室(Ussing chamber)研究。
图4：在维斯塔尔大鼠(Wistar rat)中经口施用游离万古霉素和并入含环状R9CPP的脂质体中的万古霉素之后的血液万古霉素水平。
图5：含0.1-1mol％CPP穿膜肽的脂质体的粒度和PDI。
图6：含0.1-1mol％CPP MAP的脂质体的粒度和PDI。
图7：含0.1-1mol％CPP穿膜肽的脂质体的ζ电位。
图8：含0.1-1mol％CPP MAP的脂质体的ζ电位。
图9：优选的例示性结合物的合成。
图10：优选的例示性结合物的合成。
图11：用于制备结合物的被修饰的磷脂的结构。
图12：用于动物研究中的示例结合物以及被修饰的磷脂。
图13：其它示例结合物以及被修饰的磷脂。
图14：不同脂质体的PDI和粒度。
图15：冻干之后载有万古霉素的脂质体的PDI和粒度。
图16：冻干之后载有利拉鲁肽的脂质体的PDI和粒度。
图17：万古霉素和利拉鲁肽的包封效率。
图18：根据实例7制备的脂质体调配物的ζ电位。
图19：在狗中静脉内投与和口服阿达木单抗的AUC值的比较。
实例
以下实例中将进一步说明本发明，本发明不限于以下实例。
1.脂质体制备
通过膜方法，且随后使用SpeedMixerTM进行二次不对称离心，制备出脂质体。使用氯仿/甲醇9∶1(v/v)作为溶剂。利用氮气流蒸发有机溶剂。在真空腔室中干燥所得脂质膜1小时。然后，添加20mg玻璃珠。通过在二次不对称离心机中，使用专用小瓶支架以3000rpm高速混合，制备出脂质体。执行三次操作并如下表中所示，添加不同量的PBS。
时间[min] 添加的体积
操作1 20 50μl PBS+API
操作2 5 100μl PBS+API
操作3 5 100μl PBS
2.制备结合物
a.图3和4中所示实例的结合物
图9示出优选的例示性结合物，特别是用于图3和4中所示实例中的结合物的合成。本实例中使用的连接子分别是聚乙二醇化长链SMCC交联剂SM(PEG)8和琥珀酰亚胺基([N-顺丁烯二酰亚胺基丙酰胺基]-乙二醇)酯。R9-CPP表示线性或环状九精氨酸肽。在环状情况下，其通过赖氨酸(R9K)环化并在该赖氨酸的侧链氨基官能团处偶合。
对于环状CPP与双官能PEG-连接子偶合，通过额外赖氨酸将环化CPP与连接子偶合作为第一步骤(1.)。在此反应中，使用过量CPP。在第二步骤中，将此中间产物与硫醇修饰的磷脂偶合(2.)。被修饰的磷脂是1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸硫代乙醇钠盐。
b.图5-8中所示实例的结合物
图10示出优选的例示性结合物，特别是用于图5至8中所示实例中的结合物的合成。
如图11中所示，将半胱氨酸修饰的穿膜肽与头基修饰的磷脂偶合。其化学名称是1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[顺丁烯二酰亚胺(聚乙二醇)-2000]铵盐。
c.动物研究中使用的结合物
图12显示在动物研究中用于脂质体中的结合物以及用于制备所述结合物的被修饰的磷脂。
d.另一结合物
制备包含环状R9C的另一结合物。制备的结合物和用于制备所述结合物的被修饰的脂质示于图13中。
3.测定血液水平
在维斯塔尔大鼠中，在经口投与万古霉素之后评估所述药物的血液水平。动物试验比较了含如图9中所示结合的细胞穿透肽(CPP)的脂质体与游离万古霉素在经口施用之后的口服生物利用率。标准脂质体充当对照并且由卵磷脂和胆固醇组成。利用免疫分析测定血液万古霉素水平。在经口施用前6小时，移除大鼠的食物。对于经口施用，使用异氟烷使大鼠麻醉并通过管饲法进行经口施用。在经口投与之后1小时，将大鼠处死并测定血液万古霉素水平。结果示于图4中。
动物试验显示，相较于游离肽和标准脂质体，利用CPP-脂质体使万古霉素的口服利用率明显增加(图4)。
4.尤斯室试验
对于尤斯室试验，使用含1mol％图9中所示环状R9衍生物的脂质体调配物并与游离肽(万古霉素)相比较。如以上实例1中所解释，在磷酸盐缓冲液pH＝6.8中制备脂质体。在本实验中，用NaCl冲洗处死大鼠(史泊格多利(Sprague Dawley))的小肠，且随后，将其固定于尤斯室(0.64cm2表面；Firma NaviCyte，MA1 66-00XX)中。随后，向这些腔室中填充培育培养基(克雷布斯-林格氏缓冲液(Krebs-Ringer buffer))并在脂质体调配物和游离肽中添加等量的万古霉素。所述试验执行5小时。在确定的时间点，从受体室获取样品并用克雷布斯-林格氏缓冲液更换。测定样品中万古霉素的累积量。结果示于图3中。
尤斯室研究显示，与游离肽相比，CPP-脂质体使越过粘膜屏障的万古霉素运输明显增加。因此，可假定CPP-脂质体使穿过粘膜屏障的物质运输明显增加(图3)。
5.粒度和PDI
在室温下，使用来自MalvernTM的Zetasizer Nano ZS(英国伍斯特郡(Worcestershire，United Kingdom)的马尔文仪器有限公司(Malvern InstrumentsLtd.))测定所有脂质体调配物的粒度和PDI。在用10mM pH 7.4的磷酸盐缓冲液稀释至0.076mg/ml脂质浓度之后，使用自动模式测量粒度和PDI。
图5示出含0.1-1mol％CPP穿膜肽的脂质体的粒度和PDI。通过使用较高量的穿膜肽，脂质体的粒度保持接近常数，而PDI显示增加。
图6显示含0.1-1mol％CPP MAP的脂质体的粒度和PDI。并入脂质体中的CPP量并不影响脂质体的粒度和PDI。
6.ζ电位
在室温下，使用来自MalvernTM的Zetasizer Nano ZS(英国伍斯特郡的马尔文仪器有限公司)测定所有脂质体调配物的ζ电位。在用50mM pH 7.4的磷酸盐缓冲液稀释至0.95mg/ml脂质浓度之后，测定ζ电位。来自MalvernTM的Zetasizer Nano ZS(英国伍斯特郡的马尔文仪器有限公司)的自动模式的默认设置如下：测量次数＝3次；操作持续时间＝10秒；操作次数＝10次；平衡时间＝60秒；溶剂折射率1.330；聚苯乙烯比色杯的折射率1.590；粘度＝0.8872mPa s；温度＝25℃；介电常数＝78.5F/m；后向散射模式(173°)；自动电压选择；斯莫路柯维斯基公式(Smoluchowski equation)。
图7比较了含0.1-1mol％CPP穿膜肽的脂质体的ζ电位。CPP的量越高，则由CPP的正电荷引起的ζ电位越高。
图8示出含0.1-1mol％CPP MAP的脂质体的ζ电位。CPP的量越高，则ζ电位越高。一般而言，在-5至10mV范围内的ζ电位是合意的，且-3至7mV是优选的。如果可能，ζ电位应当是正值。然而，如果ζ电位过高，则脂质体将会不稳定。
7.制备结合物用于动物研究(阿达木单抗用于狗)
在容量为0.89mmol/g的氯-(2′-氯)三苯甲基聚苯乙烯树脂上进行环化R9的肽合成。在含3当量DIPEA的DCM中以每克树脂0.8mmol Fmoc-Lys(Boc)-OH进行装载，保持2小时。通过用17∶2∶1的DCM/MeOH/DIPEA混合物进行MeOH装载，淬灭过量的2-氯三苯甲基官能团。随后，在DMF中，在过量的7当量氨基酸；6.6当量HBTU和4当量DIPEA存在下进行偶合Fmoc-Arg(Pbf)-OH的九个连续步骤。通过用含20％哌啶的DMF处理，移除Fmoc基团。在这些步骤之间，用DMF充分洗涤树脂。
用7∶2∶1的DCM/三氟乙醇/乙酸混合物使侧链受保护的肽裂解。在旋转蒸发器上，将裂解溶液与甲苯共蒸发三次。将侧链受保护的肽溶解于DMF中达到3mg/ml浓度。在室温下，用4当量PyAOP和DIPEA执行环化过夜。在用水停止反应之后，将溶液浓缩至起始体积的百分之五十，并通过将其倒入冷叔丁基甲基醚中来使侧链受保护的环肽沉淀。
干燥沉淀的受保护环肽，且随后用5％二硫代乙醇于TFA中的混合物脱除保护基。在用乙醚沉淀之后，纯化所述环肽。
接着，如先前所描述，使用所得肽制备结合物和脂质体。向脂质体分别装载阿达木单抗和利拉鲁肽。同时，制备不含药物的对照脂质体。
脂质体的粒度和PDI示于图14中。
将脂质体冻干。冻干后，装载万古霉素的脂质体的PDI和粒度示于图15中。冻干之后，装载万古霉素的脂质体的PDI和粒度示于图16中。冻干对粒度或PDI并无任何明显影响。
这些脂质体调配物的ζ电位示于图18中。与对照脂质体相比，由于CPP-结合物具有高正电荷，使得cycR9-CPP-脂质体显示正ζ电位。
8.包封效率
通过反相HPLC(安捷伦1100(Agilent 1100)系列)，使用C18色谱柱(高效RP-18e色谱柱，100-3mm)，应用经5分钟(流动速率2ml/min；UV吸光度λ＝214nm)0.1％TFA/水(洗脱剂A)至0.1％TFA/乙腈(洗脱剂B)的线性梯度测定所有肽模型物质的包封效率。在高速混合工序后，将脂质体分成两部分，各100μl。第1部分用于计算100％值，所述值是通过添加50μl 1％TritonTM X-100破坏脂质体并利用HPLC测定模型物质的曲线下面积(AUC)获得。第2部分通过葡聚糖凝胶G-25凝胶过滤色谱法(NAPTM-5色谱柱)纯化并以与第1部分相同的方式定量。使用以下公式计算包封效率E(％)：
E(％)＝([AUC]模型物质第2部分/[AUC]模型物质第1部分)×100％
其中[AUC]模型物质第2部分是纯化的脂质体部分中模型物质的浓度且[AUC]模型物质第1部分是脂质体悬浮液中模型物质的浓度
图17比较两种模型物质的结果。
9.动物研究
比较口服阿达木单抗(HumiraTM)与静脉内投与之后阿达木单抗的单次剂量PK研究。使用2只比格犬(beagle dog)作为动物。包封于先前所述的含1mol％cycR9结合物的脂质体中的阿达木单抗的口服剂量是15mg。将脂质体冻干，且随后填充于肠衣胶囊中。静脉内剂量是3mg。经口投与的血液取样时间点是：0(给药前)、0:15、0:30、1:00、2:00、4:00、8:00、24:00、48:00、96:00h p.a。静脉内投与的血液取样时间点是：0(给药前)、0:15、0:30、1:00、2:00、4:00、8:00、24:00、48:00、96:00h p.a。通过ELISA测量(阿达木单抗药物水平ELISA；本斯海姆英姆戴诺公司Immundiagnostik AG，Bensheim))分析所有血液样品。
结果示于图19中。因此，通过比较AUC值，在经口投与之后可获得3.55％的阿达木单抗生物利用率。这些结果展示使用此脂质体调配物经口递送大分子药剂的巨大潜力。据我们所知，先前未曾报导过如此高的经口投与抗体的生物利用率。
序列表
<110> 海德堡大学
<120> 脂质体组合物及包含该组合物的固体口服剂型
<130> UH0001P-WO
<160> 8
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 16
<212> PRT
<213> 黑腹果蝇
<400> 1
Arg Gln Ile Lys Ile Trp Phe Gln Asn Arg Arg Met Lys Trp Lys Lys
1 5 10 15
<210> 2
<211> 16
<212> PRT
<213> 人免疫缺陷病毒1型
<400> 2
Cys Gly Arg Lys Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Cys
1 5 10 15
<210> 3
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工设计的细胞穿透肽
<400> 3
Gly Ala Leu Phe Leu Gly Phe Leu Gly Ala Ala Gly Ser Thr Met Gly
1 5 10 15
Ala Trp Ser Gln Pro Lys Ser Lys Arg Lys Val
20 25
<210> 4
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工设计的细胞穿透肽
<400> 4
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg
1 5
<210> 5
<211> 18
<212> PRT
<213> 小家鼠
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (18)..(18)
<223> K-酰胺
<400> 5
Leu Leu Ile Ile Leu Arg Arg Arg Ile Arg Lys Gln Ala His Ala His
1 5 10 15
Ser Lys
<210> 6
<211> 28
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (28)..(28)
<223> L-酰胺
<400> 6
Gly Trp Thr Leu Asn Ser Ala Gly Tyr Leu Leu Gly Lys Ile Asn Leu
1 5 10 15
Lys Ala Leu Ala Ala Leu Ala Lys Ile Ser Ile Leu
20 25
<210> 7
<211> 27
<212> PRT
<213> 人免疫缺陷病毒
<400> 7
Gly Ala Leu Phe Leu Gly Phe Leu Gly Ala Ala Gly Ser Thr Met Gly
1 5 10 15
Ala Trp Ser Gln Pro Lys Ser Lys Arg Lys Val
20 25
<210> 8
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工设计的细胞穿透肽
<400> 8
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Cys
1 5 10
<210> 9
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工设计的细胞穿透肽
<400> 9
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Lys
1 5 10

Claims (12)

1.一种包含脂质体的固体口服剂型，所述脂质体包含以下各物的结合物
(a)至少一种类型的细胞穿透肽CPP，和
(b)选自脂质和脂肪酸的化合物；
其中所述结合物是所述脂质体的脂质双层的一部分；
其中所述剂型是胃耐受性固体口服剂型。
2.根据权利要求1所述的固体口服剂型，其中所述脂质体被包含在肠衣胶囊或肠衣片中。
3.根据权利要求1或2所述的固体口服剂型，其进一步在所述固体口服剂型内包含至少一种医药学上可接受的赋形剂、和/或至少一种蛋白酶抑制剂、和/或至少一种脂肪酶抑制剂。
4.根据权利要求1至3中一或多项所述的固体口服剂型，其中所述至少一种类型的CPP是环化CPP。
5.根据权利要求1至4中一或多项所述的固体口服剂型，其中所述至少一种类型的CPP选自由以下组成的群组：线性或环化穿膜肽、线性或环化转录反式激活TAT肽、线性或环化模型两亲肽MAP、线性或环化R9、线性或环化pVEC、线性或环化运输蛋白及线性或环化MPG、其组合及其二聚体。
6.根据权利要求1至5中一或多项所述的固体口服剂型，其中所述脂质体包含以总脂质和/或脂肪酸量计0.05mol％至5mol％的量的所述至少一种类型的CPP。
7.根据权利要求1至6中一或多项所述的固体口服剂型，其中与所述至少一种类型的CPP结合的所述化合物选自由以下组成的群组：胆固醇和其衍生物、磷脂、溶血磷脂及其组合。
8.根据权利要求1至7中一或多项所述的固体口服剂型，其中所述至少一种类型的CPP通过双官能PEG-连接子与所述化合物结合。
9.根据权利要求1至8中一或多项所述的固体口服剂型，其中所述脂质体是冻干的。
10.根据权利要求1至9中一或多项所述的固体口服剂型，其进一步在所述固体口服剂型内包含至少一种治疗剂和/或至少一种诊断剂。
11.根据权利要求1至10中一或多项所述的固体口服剂型，其用于医药中。
12.一种根据权利要求1至11中任一项所述的固体口服剂型的用途，其用于经口递送至少一种治疗剂和/或至少一种诊断剂。
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