CN1660119A - 维生素d3前体脂质体组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种维生素D3前体脂质体组合物及其制备方法,其特征在于由以下原料组成,其重量组份为:维生素D3 3.75~150,磷脂50~500,吐温-805~400,胆固醇1~150,甘露醇100~1200。采用薄膜分散,反复挤压过膜制备、乙醇滴入一超声分散、薄膜超声分散、乳匀、机械分散制备方法制成。本发明给人们提供一种维生素D3前体脂质体组合物及其制备方法,用其制成的剂型(注射液、无菌粉针和输液)大大提高了生物利用度和稳定性,极大的方便了临床使用,提高了疗效,不需有机溶媒,降低毒性,提高病人用药的顺应性。
Description
技术领域
本发明涉及一种维生素D3前体脂质体组合物及其制备方法。
背景技术
维生素D3遇光或空气均不稳定,在水性溶液中容易分解,所以人们制备了各种剂型以期望能向市场提供更加稳定的制剂。如:熟知的维生素D衍生物的制剂,包括公开于特开昭62-149619的可注射的组合物和CALCDEX(美国Abbott的商品名),然而它们都含有大量的诸如EDTA的螯合剂或抗坏血酸的抗氧剂及稳定维生素D衍生物。这些制剂中所含的抗氧剂有可能造成在稳定化合物和体内生物学组分各种离子之间发生相互作用。因此,药物制备指南限制长期使用含抗氧剂的注射剂。
目前国内外市场上含维生素D3的剂型很多,其中包括含维生素D3的胶丸、滴剂、注射剂。维生素D3对人体具有很强的营养保护作用。临床上通常应用在以下几个方面:(1)用于维生素D3缺乏症的预防与治疗。绝对素食者、肠外营养病人、胰腺功能不全伴吸收不良综合症、肝胆疾病(肝功能损害、肝硬化、阻塞性黄疸)、小肠疾病(脂性腹泻、局限性肠炎、长期腹泻)、胃切除等。(2)用于慢性低钙血症、低磷血症、佝偻病及伴有慢性肾功能不全的骨软化症、家族性低磷血症及甲状旁腺功能低下(术后、特发性或假性甲状旁腺功能低下)的治疗。(3)用于治疗急、慢性及潜在手术后手足搐搦症及特发性手足搐搦症。由于维生素D3在水中的溶解度低,其口服给药的生物利用度非常低。人们通过各种方法提高口服给药的生物利用度,但仍非常有限。因此迫切需要一种具有更高的体内生物利用度且更稳定的制剂。
发明内容
本发明的目的是给人们提供一种维生素D3前体脂质体组合物及其制备方法,用其制成的剂型(注射液、无菌粉针和输液)大大提高了生物利用度和稳定性,极大的方便了临床使用,提高了疗效,不需有机溶媒,降低毒性,提高病人用药的顺应性。
本发明的重量组份为:
维生素D3 3.75~150
磷脂 50~500
吐温-80 5~400
胆固醇 1~150
甘露醇 100~1200
较佳重量组份为:
维生素D3 7.5
磷脂 250
吐温-80 200
胆固醇 30
甘露醇 600
所述的磷脂为大豆卵磷脂、蛋黄磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、二油酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰胆碱;吐温-80可用泊洛沙姆代替。
前体脂质体组合物加水水合后再加入支架剂或稳定剂可制成注射液、无菌粉针和输液,注射液中加入等渗调节剂制成可直接静脉注射的制剂。
所述的支架体为蔗糖、乳糖、果糖、葡萄糖、海藻糖、麦牙糖、甘露醇、山梨酸、亮氨酸、半胱氨基酸、丝氨基酸、精氨基酸、泛酸纳、色氨酸、胱氨基酸、苯丙氨酸,或任何两种或两种以上的混合物,稳定剂为乙二胺四乙酸二钠、抗坏血酸、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、胆酸、去氧胆酸、胆酸钠、去氧胆酸钠、及其它胆酸盐类或任何两种或两种以上的混合物,等渗调节剂为葡萄糖、氯化钠、山梨醇、甘油、D-山梨醇、木糖醇、甘露醇、果糖、乳糖、蔗糖或任何两种或两种以上的混合物。
本发明制备方法(一),(即薄膜分散工艺,反复挤压过膜制备方法),步骤为:
(1)按组份称取维生素D3、磷脂、胆固醇和吐温-80溶于适量的无水乙醇中,得类脂溶液;
(2)将上述类脂溶液置入梨形瓶中,于30~38℃恒温水浴中,且旋转蒸发仪除去乙醇,瓶壁上形成均匀类脂薄膜;
(3)按重量组份称取为甘露醇加水溶解后倒入梨形瓶中轻摇,使类脂质膜洗脱并分散到水合介质溶解,即得脂质体混悬液;
(4)将上述混县液以孔径为0.45μm的滤膜过滤或将其依次径孔径为0.8μm、0.45μm和0.5μm滤膜过滤,将滤得的滤液置于-40~-15℃冰箱中预冻10~24小时,再将其冷冻干燥得维生素D3前体脂质体组合物冻干粉,最后置于干燥箱内保存。
制备方法(二)(即乙醇滴入一超声分散方法)步骤为:
(1)按组份称取维生素D3、磷脂、胆固醇和吐温-80溶于适量的无水乙醇中,得类脂溶液;
(2)按组份称取甘露醇溶于水合介质中,将上述类脂溶液慢慢地滴入其中,同时用磁力搅拌器搅拌均匀,时间40~80分钟,得含乙醇的脂质体初悬液;
(3)将上述的初悬液置于超声仪中超声至半透明胶体溶液;
(4)将上述半透明胶体以孔径为0.45μm的滤膜过滤,将滤得的滤液置于-40~-15冰箱中预浆10~24小时,再将其冷冻干燥得维生素D3前体脂质体组合物冻干粉,最后置于干燥箱内保存。
制备方法(三)(即薄膜超声分散方法),步骤为:
(1)按组份称取维生素D3、磷脂、胆固醇和吐温-80溶于适量的无水乙醇中,得类脂溶液;
(2)将上述类脂溶液置入梨形瓶中,于30~38℃恒温水浴中,且旋转蒸发仪除去乙醇,瓶壁上形成均匀类脂薄膜;
(3)按重量组份称取为甘露醇加水溶解后倒入梨形瓶中轻摇,使类脂质膜洗脱并分散到水合介质溶解,即得脂质体混悬液;
(4)将上述的悬液置于超声仪中超声至半透明胶体溶液;
(5)将上述半透明胶体以孔径为0.45μm的滤膜过滤,将滤得的滤液置于-40~-15°冰箱中预浆10~24小时,再将其冷冻干燥得维生素D3前体脂质体组合物冻干粉,最后置于干燥箱内保存。
制备方法(四)(即乳匀方法),步骤为:
(1)按组份称取维生素D3、磷脂、胆固醇和吐温-80溶于适量的无水乙醇中,得类脂溶液;
(2)将上述类脂溶液置入梨形瓶中,于30~38℃恒温水浴中,且旋转蒸发仪除去乙醇,瓶壁上形成均匀类脂薄膜;
(3)按重量组份称取为甘露醇加水溶解后倒入梨形瓶中轻摇,使类脂质膜洗脱并分散到水合介质溶解,即得脂质体混悬液;
(4)将上述混悬液倒入APV2000乳匀机(丹麦),在一级阀1760bαγ、二级阀270bαγ的压力不从心下连续乳匀;
(5)将上述乳匀后的混悬液取出置于-40~-15℃冰箱中预冻10~24小时,再将其冷冻干燥即得维生素D3前体脂质体组合物冻干粉,最后置于干燥箱保存。
制备方法(五)(即机械分散方法),步骤为:
(1)按组份称取维生素D3、磷脂、胆固醇和吐温-80溶于适量的无水乙醇中,得类脂溶液;
(2)将上述类脂溶液置入梨形瓶中,于30~38℃恒温水浴中,且旋转蒸发仪除去乙醇,瓶壁上形成均匀类脂薄膜;
(3)按重量组份称取为甘露醇加水溶解后倒入梨形瓶中轻摇,使类脂质膜洗脱并分散到水合介质溶解,即得脂质体混悬液;
(4)将上述混悬液置入高速搅拌器中搅拌均匀后以孔径为0.8μm的滤膜过滤,将滤得的滤液置于-40~-15℃冰箱中预冻10~24小时,再将其冷冻干燥得维生素D3前体脂质体组合物冻干粉,最后置于干燥箱内保存。
为了验证维生素D3前体脂质体组合物制成的制剂是一种新的剂型,为了比较其于以往的剂型的优越性,我们对二者药效(以抗骨质疏松作用为质标)通过动物实验比较如下:
方法:采用20只雌性家兔,分为去势对照组,假手术组,去势后给予维生素D3前体脂质体组和去势后给予维生素D3油溶注射剂组,每组5只。给药方式为耳缘静脉注射给药。每三天给药一次,连续给药12周。
检测指标:分别于术前1,2,4,8,12周测定每组的碱性磷酸酶的水平,尿钙肌苷比值,用定量CT测腰锥2-4骨密度,第十二周末将家兔全部处死,取双侧股山骨进行力学实验。
结果:与假手术组相比,去势组血清碱性磷酸酶与尿钙肌苷比值明显升高,两给药组均能明显抑制二者的升高,而去势加维生素D3前体脂质体组与维生素D3油溶注射剂组相比较,具有更明显的抑制其升高的作用(P<0.05);两给药组与去势组相比骨密度,股骨极限扭距及三点歪曲最大挠度显著下降。两不同剂型组之间相比较,维生素D3前体脂质体组作用更明显,并具有显著性差异(P<0.05)。
结论:维生素D3前体脂质体组具有比维生素D3油溶注射剂更好的抗骨质疏松的作用,由此可见,维生素D3前体脂质体增强了维生素D3的药效。
本发明的效果:
(1)维生素D3前体脂质体组合物制成的新制剂提供了适合静脉滴注的剂型,不需要加入有机溶液,维生素D3可被包摄于脂质体的磷脂双分子层内部的油性区,因其表面的亲水性,使其高度分散于静脉滴注液和血液中,增加血液中维生素D3的传输效率。
(2)增加细胞的靶向性。
(3)维生素D3前体脂质体组合物大大的提高的药物的储存时间,前体脂质体储存2年以上没有析出,这也正是前体脂质体组合物的一大优点。
(4)维生素D3前体脂质体水合注射后延长了药效,大大提高药物的生物利用度。
(5)维生素D3前体脂质体组合物的制备工艺简单,使脂质体的工业化大生产成为可能。
具体实施方式
实施例1
按重量组份称取维生素D3 3.75mg,大豆卵磷脂50mg,吐温-805mg,胆固醇1mg溶于适量无水乙醇中,得类脂溶液;将类脂溶液置入梨形瓶中,于30~80℃恒温水浴中,用旋转蒸发仪除去乙醇,瓶壁上形成均匀类脂簿膜;按重量组份称取甘露醇100mg加水溶解后倒入梨形瓶中轻摇,使类脂质膜洗脱并分散到水合介质溶解,即得脂质体混悬液;将混悬液以孔径为0.45μm的滤膜过滤;将滤得滤液置于-20℃冰箱中预冻12小时,再将其冷冻干燥得维生素D3前体脂质体组合物冻干粉,最后置于干燥箱内保存。所得质维生素D3前体脂质体组合物的包封率为89.1%,平均粒径为120.3nm。
实施例2
按重量组份称取维生素D3 150mg,大豆卵磷脂500mg,吐温-80 400mg,胆固醇150mg溶于适量无水乙醇中,得类脂溶液;将类脂溶液置入梨形瓶中,于30~80℃恒温水浴中,用旋转蒸发仪除去乙醇,瓶壁上形成均匀类脂簿膜;按重量组份称取甘露醇1200mg加水溶解后倒入梨形瓶中轻摇,使类脂质膜洗脱并分散到水合介质溶解,即得脂质体混悬液;将混悬液以孔径为0.45μm的滤膜过滤;将滤得滤液置于-20℃冰箱中预冻12小时,再将其冷冻干燥得维生素D3前体脂质体组合物冻干粉,最后置于干燥箱内保存。所得质维生素D3前体脂质体组合物的包封率为89.1%,平均粒径为120.3nm。
实施例3
按重量组份称取维生素D3 7.5mg,大豆卵磷脂250mg,吐温-80 200mg,胆固醇30mg溶于适量无水乙醇中,得类脂溶液;将类脂溶液置入梨形瓶中,于30~80℃恒温水浴中,用旋转蒸发仪除去乙醇,瓶壁上形成均匀类脂簿膜;按重量组份称取甘露醇600mg加水溶解后倒入梨形瓶中轻摇,使类脂质膜洗脱并分散到水合介溶解,即得脂质体混悬液;将混悬液以孔径为0.45μm的滤膜过滤;将滤得滤液置于-20℃冰箱中预冻12小时,再将其冷冻干燥得维生素D3前体脂质体组合物冻干粉,最后置于干燥箱内保存。所得质维生素D3前体脂质体组合物的包封率为89.1%,平均粒径为120.3nm。
实施例4
按重量组份称取维生素D3 3.75mg,大豆卵磷脂250mg,吐温-80 200mg,胆固醇30mg溶于无水乙醇中,得类脂溶液,按重量组份称取甘露醇600mg溶于水合介质中,将类脂溶液慢慢滴入其中,同时用磁力搅拌器搅拌约1小时,即得含乙醇的脂质体初悬液,置于水浴式超声仪中超声至半透明胶体溶液,以孔径为0.45μm的滤膜过滤,滤液置于-20℃冰箱中预冻12小时,然后冷冻干燥,即得维生素D3前体脂质体组合物冻干粉,置于干燥箱保存。测得包封率为81.9%,平均粒径为153.7nm。
实施例5
按重量组份维生素D3 7.5mg,蛋黄磷脂100mg,吐温-80 200mg,胆固醇30mg溶于适量溶于适量无水乙醇中,得类脂溶液;将类脂溶液置入梨形瓶中,于30~80℃恒温水浴中,用旋转蒸发仪除去乙醇,瓶壁上形成均匀类脂簿膜;按重量组份称取甘露醇600mg溶解后倒入梨形瓶中轻摇,使类脂质膜洗脱并分散到水合介溶解,即得脂质体混悬液;将混悬液置于超声仪中超声至半透明胶体溶液,将上述半透明溶液以孔径为0.45μm的滤膜过滤,滤液置于-20℃冰箱中预冻12小时,然后冷冻干燥,即得维生素D3前体脂质体组合物冻干粉,置于干燥箱保存。所得的维生素D3脂质体的包封率为87.44%,平均粒径为80.6nm。
实施例6
按重量组份称取维生素D3 15mg,大豆卵磷脂250mg,吐温-80 200mg,胆固醇30mg,溶于适量的无水乙醇中,得类脂溶液,将上述类脂溶液置入梨形瓶中,于30~38℃恒温水浴中,用旋转蒸发仪除去乙醇,瓶壁上形成均匀类脂薄膜;按重量组份称取甘露醇600mg加入溶解后倒入梨形瓶中轻摇,使类脂质膜洗脱并分散到水合介质溶解,即得脂质体混悬液;将上述混悬液倒入APV2000乳匀机(丹麦),在一级阀1760bar。二级阀2700bar的压力下,连续乳匀5次,取出预冻,冻干,即得维生素D3前体脂质体组合冻干粉,置于干燥箱保存。测得的包封率为88.2%,平均粒径为127.3nm。
实施例7
按重量组份称取维生素D3 3.75mg,大豆卵磷脂250mg,吐温-80 200mg,胆固醇30mg溶于适量的无水乙醇中,得类脂溶液;将类脂溶液置入梨形瓶中,于30~80℃恒温水浴中,用旋转蒸发仪除去乙醇,瓶壁上形成均匀类脂簿膜;按重量组份称取甘露醇600mg溶解后倒入梨形瓶中轻摇,使类脂质膜洗脱并分散到水合介溶解,即得脂质体混悬液;将混悬液置入高速拌器中搅拌均匀后以孔径为0.8μm的滤膜过滤,滤液置于-20℃冰箱中预冻12小时,然后冷冻干燥,即得维生素D3前体脂质体组合物冻干粉,置于干燥箱保存。测得的包封率为82%,平均粒径为204.7nm。
实施例8
按重量组份称取维生素D3 15mg,豆磷脂250mg,泊洛沙姆(Poloxamaer)250mg,胆固醇30mg溶于适量的无水乙醇中,得类脂溶液;将类脂溶液置入梨形瓶中,于30~80℃恒温水浴中,用旋转蒸发仪除去乙醇,瓶壁上形成均匀类脂簿膜;按重量组份称取甘露醇600mg溶解后倒入梨形瓶中轻摇,使类脂质膜洗脱并分散到水合介溶解,即得脂质体混悬液;将混悬液依次经径孔径为0.8μm、0.45μm和O.15μm的滤膜过滤,;将滤得滤液置于-20℃冰箱中预冻12小时,再将其冷冻干燥得维生素D3前体脂质体组合物冻干粉,最后置于干燥箱内保存。所得的维生素D3脂质体的包封率为85.34%平径粒径为98.6nm。
Claims (10)
1、一种维生素D3前体脂质体组合物,其特征在于由以下原料组成,重量组份为:
维生素D3 3.75~150
磷脂 50~500
吐温-80 5~400
胆固醇 1~150
甘露醇 100~1200
2、根据权利要求1所述的维生素D3前体脂质体组合物,其特征在于较佳重量组份为:
维生素D3 7.5
磷脂 250
吐温-80 200
胆固醇 30
甘露醇 600
3、根据权利要求1或2所述的维生素D3前体脂质体组合物,其特征在于:所述的磷脂为大豆卵磷脂、蛋黄磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、二油酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰胆碱;吐温-80可用泊洛沙姆代替。
4、根据权利要求1所述的维生素D3前体脂质体组合物,其特征在于:前体脂质体组合物加水水合后再加入支架剂或稳定剂可制成注射液、无菌粉针和输液,注射液中加入等渗调节剂制成可直接静脉注射的制剂。
5、根据权利要求1或4所述的维生素D3前体脂质体组合物,其特征在于:所述的支架体为蔗糖、乳糖、果糖、葡萄糖、海藻糖、麦牙糖、甘露醇、山梨酸、亮氨酸、半胱氨基酸、丝氨基酸、精氨基酸、泛酸纳、色氨酸、胱氨基酸、苯丙氨酸,或任何两种或两种以上的混合物,稳定剂为乙二胺四乙酸二钠、抗坏血酸、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、胆酸、去氧胆酸、胆酸钠、去氧胆酸钠、及其它胆酸盐类或任何两种或两种以上的混合物,等渗调节剂为葡萄糖、氯化钠、山梨醇、甘油、D-山梨醇、木糖醇、甘露醇、果糖、乳糖、蔗糖或任何两种或两种以上的混合物。
6、根据权利要求1或2所述的维生素D3前体脂质体组合物的制备方法,其步骤为:
(1)按组份称取维生素D3、磷脂、胆固醇和吐温-80溶于适量的无水乙醇中,得类脂溶液;
(2)将上述类脂溶液置入梨形瓶中,于30~38℃恒温水浴中,且旋转蒸发仪除去乙醇,瓶壁上形成均匀类脂薄膜;
(3)按重量组份称取为甘露醇加水溶解后倒入梨形瓶中轻摇,使类脂薄膜洗脱并分散到水合介质溶解,即得脂质体混悬液;
(4)将上述混县液以孔径为0.45μm的滤膜过滤或将其依次径孔径为0.8μm、0.45μm和0.5μm滤膜过滤,将滤得的滤液置于-40~-15℃冰箱中预冻10~24小时,再将其冷冻干燥得维生素D3前体脂质体组合物冻干粉,最后置于干燥箱内保存。
7、根据权利要求1或2所述的维生素D3前体脂质体组合物的制备方法,其步骤为:
(1)按组份称取维生素D3、磷脂、胆固醇和吐温-80溶于适量的无水乙醇中,得类脂溶液;
(2)按组份称取甘露醇溶于水合介质中,将上述类脂溶液慢慢地滴入其中,同时用磁力搅拌器搅拌均匀,时间40~80分钟,得含乙醇的脂质体初悬液;
(3)将上述的初悬液置于超声仪中超声至半透明胶体溶液;
(4)将上述半透明胶体以孔径为0.45μm的滤膜过滤,将滤得的滤液置于-40~-15°冰箱中预冻10~24小时,再将其冷冻干燥得维生素D3前体脂质体组合物冻干粉,最后置于干燥箱内保存。
8、根据权利要求1或2所述的维生素D3前体脂质体组合物的制备方法,其步骤为:
(1)按组份称取维生素D3、磷脂、胆固醇和吐温-80溶于适量的无水乙醇中,得类脂溶液;
(2)将上述类脂溶液置入梨形瓶中,于30~38℃恒温水浴中,且旋转蒸发仪除去乙醇,瓶壁上形成均匀类脂薄膜;
(3)按重量组份称取为甘露醇加水溶解后倒入梨形瓶中轻摇,使类脂质膜洗脱并分散到水合介质溶解,即得脂质体混悬液;
(4)将上述的混悬液置于超声仪中超声至半透明胶体溶液;
(5)将上述半透明胶体以孔径为0.45μm的滤膜过滤,将滤得的滤液置于-40~-15°冰箱中预浆10~24小时,再将其冷冻干燥得维生素D3前体脂质体组合物冻干粉,最后置于干燥箱内保存。
9、根据权利要求1或2所述的维生素D3前体脂质体组合物的制备方法,其步骤为:
(1)按组份称取维生素D3、磷脂、胆固醇和吐温-80溶于适量的无水乙醇中,得类脂溶液;
(2)将上述类脂溶液置入梨形瓶中,于30~38℃恒温水浴中,且旋转蒸发仪除去乙醇,瓶壁上形成均匀类脂薄膜;
(3)按重量组份称取为甘露醇加水溶解后倒入梨形瓶中轻摇,使类脂质膜洗脱并分散到水合介质溶解,即得脂质体混悬液;
(4)将上述混悬液倒入APV2000乳匀机(丹麦),在一级阀1760bαγ、二级阀270bαγ的压力下连续乳匀;
(5)将上述乳匀后的混悬液取出置于-40~-15℃冰箱中预冻10~24小时,再将其冷冻干燥得维生素D3前体脂质体组合物冻干粉,最后置于干燥箱保存。
10、根据权利要求1或2所述的维生素D3前体脂质体组合物的制备方法,其步骤为:
(1)按组份称取维生素D3、磷脂、胆固醇和吐温-80溶于适量的无水乙醇中,得类脂溶液;
(2)将上述类脂溶液置入梨形瓶中,于30~38℃恒温水浴中,且旋转蒸发仪除去乙醇,瓶壁上形成均匀类脂薄膜;
(3)按重量组份称取为甘露醇加水溶解后倒入梨形瓶中轻摇,使类脂质膜洗脱并分散到水合介质溶解,即得脂质体混悬液;
(4)将上述混悬液置入高速搅拌器中搅拌均匀后以孔径为0.8μm的滤膜过滤,将滤得的滤液置于-40~-15℃冰箱中预冻10~24小时,再将其冷冻干燥得维生素D3前体脂质体组合物冻干粉,最后置于干燥箱内保存。
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