CN101102747A - 基于植物甾醇和甘油酯的反胶束及其治疗用途 - Google Patents

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Abstract

本发明主要涉及包含水溶性治疗活性剂的反胶束体系。本发明的反胶束具体用于递送药物。本发明还涉及包含所述反胶束的药物组合物及其制备方法。

Description

基于植物甾醇和甘油酯的反胶束及其治疗用途
技术领域
本发明主要涉及一种包含水溶性治疗活性剂的反胶束体系。特别地，本发明的反胶束可用于递送药物。本发明还涉及包含所述反胶束的药物组合物及其制备方法。
背景技术
在过去几年，各种各样的方法被提出来用于改进靶部位的药物递送。第一，药物必须以合适并且简便的方式给药，例如通过口服或直肠途径，第二，活性成分必须以活性形式递送到靶细胞。一些药物在经过胃肠道(GIT)的过程中难以吸收并且不稳定，尤其是蛋白质和肽类。到目前为止已做出多种尝试以改进多肽类和肽类的递送，尤其是通过口服途径的递送，例如胰岛素(用于治疗糖尿病)、干扰素(用于治疗肝炎)、细胞因子(用于治疗癌症)等。然而，目前这些药物的给药是通过非胃肠道注射。现今，40％的新药只能通过非胃肠道注射给药。
尽管口服给予蛋白质和肽类面临固有的难题，但是多种方法已被提出用以改善口服吸收。看似可信的策略包括化学修饰以稳定药物和/或使其更具脂溶性并从而提高其扩散穿越脂质膜或胃肠道的机会。其他研究者加入稳定剂例如肽酶抑制剂(例如，抑肽酶)以减少代谢损失，还有一些研究者采用非离子表面活性剂、胆盐及其类似物、磷脂、螯合剂或酰基肉毒碱形式的各种吸收促进剂。许多专利和公开出版物也描述了将活性成分包囊入纳米颗粒或微米颗粒的方法。但是，到目前为止，没有一种已开发的递送系统是完全令人满意的，尤其是对于胰岛素而言。例如，至今已公开的递送系统只能使胰岛素的吸收率在2-5％。
患有1型或2型糖尿病的人常常用胰岛素治疗。尽管注射设备在改进并且入侵性减少(例如，笔状设备)，但是注射剂仍然存在缺点并且非常不受欢迎。非注射式制剂具有更多优点。除了更具有患者亲和性，这些制剂可以提高依从性，使得疗效更好并减少与糖尿病有关的并发症。
发明人之前已披露了将两种脂质与一些金属盐搅拌会增加金属生物利用度并因此用1000至5000倍更低的剂量即可获得相同的治疗活性；所述金属盐的可能的毒性从而可以被减少[例如，见US 6,129,924、WO 02/36134和WO 2004/075990]。
本发明的目的是克服现有技术的不足。更具体地，本发明的目的是提供包含活性成分的药物递送系统，该系统可口服给药并且具有令人满意的生物利用度。
发明内容
本发明涉及用于释放所需的治疗剂的跨膜转运递送系统，以及相关组合物和制备该递送系统的方法。更具体地，本发明提供一种用于配药的反胶束转运体系。更具体地，本发明的反胶束促进生物活性分子跨粘膜上皮屏障吸收并使得活性成分被靶细胞内化。本发明的反胶束更具体地包含至少一种水溶性治疗活性成分、植物甾醇、甘油酯和水。
更具体地，本发明涉及具有小于或等于100nm的水性核心的反胶束。
所述反胶束可以用植物甾醇和甘油酯通过特定的方法制备。
所述胶束更具体地是通过下列方法获得：
(a)将(i)植物甾醇，(ii)甘油酯，优选脂肪酸甘油二酯，(iii)水，尤其是纯净水，和(iv)至少一种水溶性治疗活性成分接触，
(b)在40℃或40℃以下，搅拌步骤(a)中得到的混合物，并持续足够长的时间以形成反胶束，所述搅拌是以约1000至约5000转/分钟的速度机械性地进行或通过超声处理进行。
本发明进一步涉及包含本发明反胶束和药学可接受载体、赋形剂或辅剂的组合物。
具体实施方式
下列文字仅仅用于举例说明优选的实施方案，并不限制并入一些使本发明产生效果所必需的特征。
反胶束
本发明的反胶束体系的特征在于是包含存在于油中的水微滴分散体的微乳。所述分散体在水/油表面用表面活性剂(甘油酯，更优选脂肪酸甘油二酯)来稳定。反胶束相可定义为其中由水形成内相而脂质的疏水尾部形成连续相的一种体系。包含油(类)、表面活性剂(类)和水相的反胶束还表征为油包水微乳。
胶束的尺寸似乎随着(水)/(表面活性剂)的重量比W(混合物中被增溶的水/混合物中的表面活性剂)而线性变化。如前文所述，混合物中水的相对重量(W)优选低于或等于甘油酯优选脂肪酸甘油二酯的量的2.5倍，并且优选低于或等于1倍。更具体地，W是0.01至0.2。按照具体的实施方案，所述比例W优选自0.05至0.18。
反胶束，例如其核心的尺寸，可用不同的方法表征：
-X-射线散射
-中子散射
-透射电子显微镜(TEM)
-动态光散射(DLS)
本发明的反胶束体系中脂质组分(植物甾醇和甘油酯)的比例可以在大范围内变化，例如植物甾醇/甘油酯的重量比可以在0.01至1(包含端点)的范围内。根据一个具体实施方案，相对于植物甾醇(优选谷甾醇)可以采用过量的甘油酯(优选脂肪酸甘油二酯)。更具体地，植物甾醇/甘油酯的重量比大于或等于0.1，更优选自0.1至0.2。
反胶束体系的化合物可以通过适当的方法分析。更具体地，植物甾醇可以用气相色谱分析法鉴定，而甘油酯可用高效液相色谱法(HPLC)鉴定，尤其是用光散射检测器，于硅胶柱(Kromasil C18)上，在洗脱液的存在下进行，例如恒组成(isocratic)乙腈。气相色谱法也可用于分析甘油二酯。
反胶束是动态系统。布朗运动导致胶束不断地碰撞，这引起胶束的聚结以及水性核心的交换。胶束发生分离和再生，并允许不同溶液之间发生化学反应。胶束之间的交换速率尤其随着温度、表面活性剂烃链的长度、以及W比(游离水使所述交换增加)而增加。在本发明的范畴之内，与纳米技术中所期望的相反，胶束的水性核心必须具有特定的尺寸以允许在制备胶束时引入的一个或多个治疗活性成分的分子被稳定在其中。水性核心的尺寸优选小于或等于约100nm并且优选大于或等于5nm。上述定义的比例W优选小于或等于约2.5。
如实施例1所述产品的X-射线散射分析展示了微乳中的反胶束。
本发明较现有技术而言的主要优势在于植物甾醇在制备反胶束中的使用，更优选使用谷甾醇。因此，本发明提供了需要跨粘膜递送的化合物的吸收，优选跨口腔粘膜和直肠粘膜，更优选跨口腔粘膜。并且，本发明反胶束提供了具有低吸收变化性的重要的生物利用度。本发明反胶束的另一个有利方面在于它们能被制成不同的尺寸以使其与将要包含的活性成分相适应。
制备反胶束的方法
在一个具体的实施方案中，本发明涉及制备具有小于或等于100nm水性核心并且包含至少一种水溶性治疗活性成分、植物甾醇、甘油酯和水的反胶束的方法，其中所述方法包括下列步骤：
(a)将(i)植物甾醇，(ii)甘油酯，优选脂肪酸甘油二酯，(iii)水，尤其是纯净水，和(iv)至少一种水溶性治疗活性成分接触，其中比例W＝[水]/[甘油酯]优选小于或等于约2.5，
(b)在40℃或40℃以下，搅拌步骤(a)中得到的混合物，并持续足够长的时间以形成反胶束，所述搅拌是以从约1000至约5000转/分钟的速度通过机械方式进行或通过超声处理进行。
得到并回收的反胶束特别可用作药物递送系统。该方法步骤(b)尤其重要，因为它允许获得反胶束，而该胶束可用作递送药物至靶部位的转运系统。
步骤(a)采用的化合物将在下文具体描述。
步骤(a)所得混合物的搅拌特别是在低于或等于40℃的温度下进行，更优选从30℃至38℃，更优选从30℃至35℃，持续能形成反胶束的充足时间。该充足时间可以特别地根据采用的搅拌技术变化，例如机械搅拌或超声处理。机械搅拌或超声处理的时间是无论采用何种方式将初始混合物转变成单相反胶束溶液所需的时间。
在具体的实施方案中，治疗活性成分首先溶于水(优选纯净水)中，然后将其与其它组分接触(步骤(a))。
本领域技术人员知道如何选择与本发明组合物一起使用的赋形剂或组分，以保持它们的有益特性。具体地，当大量加入时，甘油的存在可以阻止反胶束的形成或破坏反胶束体系。更具体地，不高于1％的甘油(百分比表示组合物中甘油重量/水的总重量)用于本发明反胶束的制备中，并优选没有甘油。
超声处理
超声处理时的超声波引起液体内部的声音气穴现象，即在液体内部形成气泡。超声波在反应室的每个部位产生均匀的搅拌并且在液体内部很少产生湍流。它是制备纳米颗粒的最可靠和有用的方法。所得的微乳的稳定性具体由用作表面活性剂的甘油酯(优选脂肪酸甘油二酯)决定。
不同类型的超声处理材料可用于实验室或工业规模。高强度超声波方法是最合适的方法。为少量制备，具有20kHz超声波的400W或600W的材料可提供满意的效果并因此是优选的。该过程中温度和发射期的电子控制在这类设备中也是可能的。存在可用于工业应用的同一类型的材料。
在具体时间内(3-5分钟，一次或多次)，物理参数取决于采用的材料、混合物的体积及其粘度。本领域技术人员能很容易地确定这样的参数。更特定地，混合物的温度不得超过40℃以避免反应物的降解。温度优选低于约38℃，更优选低于约35℃。
机械搅拌
常用物质采用螺旋浆式搅拌器，其快速运动产生湍流和漩涡使得颗粒互相贯通，并在混合物内部形成纳米颗粒。
搅拌速度优选自1000至5000转/分钟。采用的体积、设备、搅拌速度和W比例由治疗活性成分决定并必须与之相适应。
如上所述，混合物的温度不得超过40℃以避免反应物的降解。温度优选低于约38℃，更优选低于约35℃。
反胶束化合物
甘油酯
可用于制备本发明反胶束体系的甘油酯，尤其是脂肪酸甘油酯，可以从大多数动物并更优选从植物中分离。
甘油酯包括甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。在具体实施方案中，本发明优选使用的甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯具有下列结构式(I)：
其中：
R1是具有14至24个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和脂肪酸的酰基残基，氢原子，或单-，二-或三-半乳糖或葡萄糖；
R2是具有2至18个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和脂肪酸的酰基残基；
R3是具有14至24个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和脂肪酸的酰基残基，或氢原子。
根据一个优选的实施方案，R1和R3中至少一个，优选仅一个，表示油酸酰基残基(C18∶1[顺]-9)。
根据一个特定的方案，R2具有一个不饱和键(例如烯键)且有利地具有18个碳原子，优选地R2是油酸残基(油酰基团)、其双键(顺-6、7、9、11和13)的位置异构体之一或其异支链化(iso-branched)异构体之一。
根据另一个具体方案，R1代表油酰基。
根据另一个具体方案，R2代表乙酰基。
根据一个优选实施方案，R3代表氢原子。
不饱和植物油特别优选用作甘油酯的来源，特别是经过首次冷榨的橄榄油。
作为普遍规则，含有高浓度油酸的油将被选作本发明的甘油酯的有用来源。这种油通常包含高比例的对本发明有用的甘油酯。
根据本发明的具体方案，优选的脂肪酸甘油二酯选自1，2-二油酸甘油酯和1-油酰基-2-乙酰甘油酯。
它们中的一部分还是市售可得的，并且尤其是那些被发现在所要求保护的本申请中最为活跃的。这种情况具体的是1-油酰基-2-乙酰甘油酯和1，2-二油酰基甘油酯，它们是具有高纯度含量的市售产品。具体地，包含约44％二油酸甘油酯的甘油单油酸酯，其中约14％是1，2-二油酸甘油酯。这样的化合物是药学上可接受的(欧洲药典(第4版)，USP25/NF20，以及日本食品添加剂标准)。这样的产品可例如以PECEOL的名字通过Gattefossé公司市售获得。
植物甾醇
可用于制备本发明反胶束体系的甾醇是植物甾醇。谷甾醇是优选的可用于本发明反胶束体系的植物甾醇。植物甾醇与胆固醇相比具有很多优点，植物甾醇能穿越粘膜，尤其是口腔和直肠粘膜。因此，本发明的反胶束提供了一种手段以绕开不方便的或不舒适的非肠道途径并同时使物质无需通过胃给药，胃是对包括蛋白质在内的许多物质不利的环境。因此，作为一种递送手段，本发明的反胶束是非常有利的，因为它们使得要给予的活性成分能够被大量并均匀地吸收。
混合在本发明反胶束体系中的谷甾醇可以是[β]-或[γ]-谷甾醇，优选[β]-谷甾醇，或者可以含有至少这两种谷甾醇之一的植物提取物的形式混入。
尤其可能使用的是各种各样的市售产品。更具体地，可以使用从大豆中提取的市售的谷甾醇。在这种产品中，谷甾醇通常占产品重量的50％至70％并且通常与分别约15％的菜油甾醇和谷甾烷醇(sitostano1)以混合物的形式存在。从各种松树中提取的被称作妥尔油(tall oil)的市售谷甾醇也可以被采用。通常，可能采用与谷甾烷醇混合的谷甾醇。优选地，所述混合物包含按混合物重量计至少50％的谷甾醇。
通过按照下列方法进行，能够获得具有高于95％、或者甚至99％纯度的β-谷甾醇：用丙酮对市售混合物进行连续重结晶化，使得β-谷甾醇通过去除混合物中存在的菜油甾醇和谷甾烷醇被预纯化。然后，用洗脱液混合物，例如甲醇，尤其是100％甲醇或甲醇和乙腈的混合物，尤其是80-20的混合物或其它可能获得纯度高于95％或甚至高于99％的谷甾醇的中间比例的混合物，由此在制备C18柱上通过高压液相色谱法，将如此预纯化的产品进行1至3个步骤的纯化。该纯度通过气相色谱法测定。
谷甾醇以及因此谷甾烷醇还可以按照文献中的技术从植物中提取而制备，例如Claude Cerdon在Montpellier发表的标题为<<Modulation de laproduction de sapogenines steroidiques en reponse a l’inhibition de lasynthese de sterols>>的论文第95页。
该提取优选通过根据具体而言法国专利FR 2 316 247中描述的方法与金属络合来进行，其中描述了将3-羟基-甾体和3-氧代-甾体从含有这些化合物的混合物中分离出来的方法。
为实施该提取，已知具有相对高含量的谷甾醇的任何植物或源于植物的产品均可使用。
举例而言，具有相对高的游离谷甾醇含量的植物或源于植物的产品的实例具体可提及橄榄油、大豆油、棉花叶、咖啡叶、小麦胚芽，它们的游离植物甾醇含量以及谷甾醇在游离植物甾醇部分的百分比在下表中给出：
    物种     含量/kg   植物甾醇部分的％
    橄榄油     1310mg     91％
    大豆油     1908mg     53％
    棉花叶     3961mg     93％
    咖啡叶     9914mg     51％
    小麦胚芽     17336mg     67％
％是按重量计。
谷甾烷醇的相对含量还未被研究。还必须指出的是游离植物甾醇部分含有一定比例的24R和24S异构体，它们可根据植物的不同而变化。
对该比例所知甚少，因为它很少被研究。
该比例以及在纯化过程中不能与谷甾醇分离的谷甾烷醇的相对数量可以解释一些植物中植物甾醇部分的较好的相对活性，并且尤其是本发明所述反胶束体系的制备中必需的过量的植物甾醇。
如上所述，植物甾醇和甘油酯的比例可以在大范围内变化，例如植物甾醇/甘油酯的重量比可以在0.01至1(包含端点)的范围内变化。根据一个具体实施方案，可以使用较植物甾醇(优选谷甾醇)而言过量的甘油酯(优选脂肪酸甘油二酯)。更具体地，植物甾醇/甘油酯的重量比大于或等于0.1，更优选从0.1至0.2。
治疗活性化合物
任何水溶性治疗剂均可以用于本发明，其包括但不限于多肽、蛋白质、多糖、核酸[DNA或RNA(尤其是RNAi)或其片段]和水性药物组合物。
具有特定治疗意义的蛋白质更优选被用于本发明。由于这些活性成分在生物介质中不稳定，具体而言它们能被GIT中存在的内源性酶降解，因此它们通常通过注射途径给药。
本发明感兴趣的治疗剂是任何治疗性的蛋白质或糖蛋白类，例如胰岛素、促红细胞生成素、瘦素(leptin)、生长因子、生长激素释放激素、集落刺激因子、水溶性激素(甲状旁腺激素或其片段或类似物，促黄体激素释放激素(LHRH)或其类似物(例如，那法瑞林，布舍瑞林，戈舍瑞林)，多糖(例如，肝素)、干扰素、肝素样化合物、以及细胞因子。其还包括DNA、RNA片段或质粒、RNA干扰剂、免疫剂和/或疫苗剂等。
这些混入本发明反胶束体系的治疗剂可以穿越粘膜上皮屏障并因此在靶部位显示治疗效果。
水溶性活性成分更优选存在于反胶束的水性核心中。
治疗剂的稳定性和活性可以主要通过混合物中的水浓度来控制。用溶于水相的酶进行了研究，研究显示酶活性可以被优化并且动力学反应取决于水的相对浓度。
混入反胶束体系的活性成分的量由它们在亲水相(水性核心)中的溶解度决定。优选地，混入在反胶束体系的治疗剂的量与活性成分有关。
反胶束体系的用途
本发明的反胶束改善了混入其中的活性成分的生物利用度，使得它在靶部位的治疗用途具有减少的毒性。由于它的微乳性质，反胶束体系提供了不同类型的制剂，该制剂包含赋形剂、载体或不同的辅剂，它们可以通过不同途径给药，包括经粘膜给药，例如通过口腔或直肠给药。
目前已知反胶束体系作为微反应装置，可用于纳米材料的制备。它们可以载有蛋白质类酶。与水溶性底物的催化反应可以在微乳内部的巨大水-油内表面上进行。生物分子的活性和稳定性可以被控制，主要是通过介质中水的浓度。
在反胶束体系中混入治疗剂提供了下列优点：所述治疗剂更加稳定，它们能通过粘膜被吸收，胶束在血液中的运输不会被改变并且活性成分在靶部位获得了理想的生物学效果。
本发明的目的涉及一种包含如上定义的反胶束以及药学可接受载体、赋形剂或辅剂的药物组合物。
本发明的另一个目的涉及如上定义的反胶束在制备要递送一种或多种水溶性治疗活性剂的药物组合物中的用途，尤其是经粘膜递送。该药物组合物具体而言是用于阻止或治疗与疾病或病症相关的一种或多种症状。
本发明的另一个目的涉及向哺乳动物(尤其是人)递送一种或多种水溶性治疗活性剂的方法，该方法包括给予如上定义的反胶束组合物。在一个具体实施方案中，本发明提供了经粘膜递送一种或多种水溶性治疗活性剂的方法，该方法包括向所述哺乳动物(尤其是人)经粘膜给予如上定义的反胶束组合物。本发明提供了预防、治疗、或改善与人类疾病或病症有关的一种或多种症状的方法，该方法包括给予有此需要的所述人群有效量的如上定义的反胶束组合物，该组合物包含一种或多种水溶性的对与所述疾病或病症相关的一种或多种症状的预防、治疗或改善有用的治疗剂。在具体实施方案中，本发明提供了预防、治疗或改善与疾病或病症相关的一种或多种症状的方法，该方法包括向有需要的对象经粘膜给予有效量的如上定义的反胶束组合物，该组合物包含一种或多种水溶性的对与所述疾病或病症相关的一种或多种症状的预防、治疗或改善有用的治疗剂。
具体而言，如上文定义的水溶性治疗活性剂包括蛋白质、多肽、肽类、糖蛋白、多糖、如上文定义的核酸、或它们的混合物。
其中多肽和肽类的例子是胰岛素、干扰素、和细胞因子，待治疗的疾病更具体而言分别是糖尿病、肝炎、和癌症。
其中免疫剂和/或疫苗剂被使用，由此获得的本发明的反胶束体系可用作疫苗。
关于药学可接受的赋形剂、介质或载体，任何本领域技术人员熟知的任何赋形剂、介质或载体均可使用。引用了下列例子但并不受其限制：乳糖，玉米淀粉，葡萄糖，蔗糖，甜味剂例如麦芽糖醇糖浆，阿拉伯胶，明胶，角叉菜聚糖，硬脂酸，硬脂酸镁，糊精，麦芽糊精，甘露醇，滑石粉，天然来源的脂肪，尤其是富含不饱和脂肪酸和植物甾醇的植物来源的油。具体而言，如果最后需要，可使用对本领域技术人员而言公知的其他添加剂，如稳定剂、干燥剂、粘合剂或pH缓冲剂。本发明优选的赋形剂促进了最终产品与粘膜的粘着。
本发明组合物可以通过不同方式给药，尤其是，经过口服途径，采用口腔或消化吸收，或更主要的是经过口腔中的粘膜组织。
本文使用的术语“粘膜”和“粘膜的”是指粘膜组织例如上皮，固有层，和消化道的平滑肌层。本文使用的“经粘膜递送”、“经粘膜给药”以及类似的术语是指组合物向粘膜组织给药。“经粘膜递送”、“经粘膜给药”以及类似的术语包括但不限于通过支气管、牙龈、舌、鼻、口、阴道、直肠、以及肠粘膜组织递送组合物。
在本发明的优选实施方案中，本发明反胶束组合物以胶囊、囊片、气雾剂、喷雾剂、溶液、混悬剂、乳剂、扁囊剂、片剂、软弹性明胶胶囊、气雾剂、散剂或颗粒剂的形式经粘膜给药。本发明组合物可以以液体的形式装入胶囊，该胶囊在嘴中释放其内含物。优选地，本发明的反胶束组合物被施予哺乳动物，更优选人，以预防或治疗疾病或病症。
下列实施例旨在示例本发明的实施而对其范围不造成限制。
实施例
实施例1：经直肠途径向动物给予胰岛素的运输递送系统的制备
向溶有1g谷甾醇的2ml乙醇中添加含有100UI胰岛素(Umuline Zn长效)的1ml纯净水，然后再加入40ml Peceol(从Gattefossé市售获得的甘油单油酸酯)。对混合物进行两次(每次3分钟)超声波处理，将温度控制在低于35℃。
所得产品由含有胰岛素的稳定反相纳米胶束的均质混合物组成。它可以经直肠途径以2ml/kg的剂量给予动物(5UI胰岛素锌/24h/kg)。
实施例2：经口服给药向对象给予胰岛素的运输递送系统的制备
向溶有10g谷甾醇的10ml乙醇中添加含有200UI胰岛素(Umuline长效)的2ml纯净水，然后再加入28ml Peceol。对混合物进行两次(每次3分钟)超声波处理，将温度控制在低于35℃。
所得产品由含有胰岛素的稳定反相纳米胶束的均质混合物组成。将其装入胶囊，每个胶囊含有1g所得产品(5UI速效胰岛素每个胶囊)。然后它可以被施予需要胰岛素的患者。该患者在嘴中破开胶囊并在嘴中保持从胶囊中得到的液体约一分钟(使混合物中的谷甾醇与嘴粘膜粘着并获得快速吸收)。
实施例3：向对象口腔给予促红细胞生成素的运输递送系统的制备
溶有10g谷甾醇的10ml乙醇与含有80000UI促红细胞生成素(EPREX 40000UI/ml)的2ml水溶液混合，然后再混入28ml Peceol。用扁平烤盘搅拌器以1200转/分钟搅拌混合物，将温度控制在低于35℃。
所得产品由含有促红细胞生成素的稳定反相纳米胶束的均质混合物组成。将其装入胶囊，每个胶囊含有1g所得产品(1000UI促红细胞生成素每个胶囊)。然后它可以被施予需要促红细胞生成素的患者。该患者在嘴中破开胶囊并在嘴中保持从胶囊中得到的液体约一分钟(使混合物中的谷甾醇与嘴粘膜粘着并获得快速吸收)。
实施例4：含有促红细胞生成素的反胶束的制备
向溶有3g谷甾醇的4.5ml乙醇中添加含有2000UI EPO的1mlEPREX，然后再加入72ml Peceol。用加热至35℃的磁力搅拌器搅拌混合物15分钟。W比例是0.04。
然后以2ml/kg的剂量经直肠途径向大鼠给药(50UI/kg)。
实施例5：含有促红细胞生成素的反胶束的制备
向溶有3g谷甾醇的4.5ml乙醇中添加含有4000UI EPO的2mlEPREX，然后再加入72ml Peceol。用加热至35℃的磁力搅拌器搅拌混合物15分钟。W比例是0.08。
然后以2ml/kg的剂量经直肠途径向大鼠给药(100UI/kg)。
实施例6：用于直肠内给予含质粒的反胶束的运输递送系统的制备和给药
溶有125μg谷甾醇的200μl乙醇与含有3mg质粒pEGFP-N1的250μl水溶液混合，然后再混入4.75ml Peceol。用扁平烤盘搅拌器以1200转/分钟搅拌混合物，将温度控制在低于35℃。
所得产品是含有质粒的稳定反相纳米胶束的均质混合物。
被施予的产品
含有pEGFP-N1的反胶束如上所述制备。pEGFP-N1(购自Clontech)，用于增强的绿荧光蛋白(eGFP)的哺乳动物表达载体，在转化到有活性的大肠埃希氏菌Top10细胞(Invitrogen)中并用来自Qiagen公司的EndoFreePlasmid Mega Kit按照制造商的指导纯化后使用。
方法
八只大鼠(Wistar，250-300g)经直肠途径注射500μl该产品。
采集注射后第1、2、4和8分钟时的血样(每次两只大鼠)至含有抗凝剂的试管内。以1500rpm离心25分钟后，血浆被用于转染研究。
HepG2(人肝细胞瘤细胞系)和CV1(猴肾成纤维细胞细胞系)被存放在补充有10％胎牛血清的Dulbecco改性Eagle’s培养基(Invitrogen，Carlsbad，CA，)中，并在转染研究之前24小时以5×104个细胞/孔的密度接种在24-孔平板中。
针对转染，去除培养基并在室温下将含有质粒pEGFP-N1的反胶束的大鼠血浆200μl加入不同的盘中20分钟。在加入500μl新鲜培养基后，在荧光显微镜下通过测定荧光细胞的百分比而测量基因表达之前，培养细胞48小时。
阴性对照血浆对应于未注射含有质粒pEGFP-N1的反胶束的大鼠样品。根据制造商的指导，FuGENETM6(Roche)被用作转染的阳性对照。
结果
得到的转染％(荧光细胞％)
细胞系   1’   2’   4’   8’   FuGENETM
人肝细胞瘤(HepG2)   0   8％   18％   6％   10％
猴肾成纤维细胞(CV1)   0   14％   28％   10％   25％
实施例7：药理学实验：促红细胞生成素的生物活性
促红细胞生成素(EPO)是主要的人体红血球生成调节剂。EPO的分子量是30-34kDa。
重组EPO在商业上是通过在中国仓鼠卵巢的真核细胞系中的EPOcDNA克隆的表达而获得的。
rhEPO效力的早期测定是通过一些参数例如红细胞压积、红血球体积和网状细胞数增加之后在普通大鼠和小鼠中进行的。最近的研究评价了循环中的网状细胞的数量是红血球生成的功能状态的早期指标，并且外周血中网状细胞的百分比评估已被用于考察EPO的生物活性。
产品
EPREX：由JANSSEN-CILAG实验室制造，2000UI/ml
批次A：EPO 50UI/kg：单剂量皮下给药
批次B：EPO 100UI/kg：单剂量皮下给药
批次C：EPO 50UI/kg：单剂量直肠给药(实施例4)
批次D：EPO 100U/kg：单剂量直肠给药(实施例5)
实验方法
在取血样96h之后，八周龄的正常红血球的小鼠接受一次产品给药。每一批产品用3只大鼠进行实验。
网状细胞计数采用自动流式细胞计数器进行。
结果
  产品     网状细胞(％)     变异系数(％)
  批次A：EPO 50UI/kg SC     10.69     15.79
  批次B：EPO 100UI/kg SC     11.24     18.51
  批次C：EPO 50UI/kg RR     6.19     13.67
  批次D：EPO 100UI/kg RR     11.93     16.70
结论
产品C和D(含有促红细胞生成素的反胶束)对红血球生成具有显著的影响，与经皮下给药的EPO相等。
实施例8：体内试验：糖尿病链脲霉素大鼠模型-长效胰岛素
使用的产品是按照实施例1制备的产品。
研究目的：比较长效胰岛素经皮下给药和将相同剂量的胰岛素混入本发明反胶束经直肠途径给药的降低血糖的活性。
给药途径的评价：
含有脂质纳米颗粒的产品在胃和十二指肠中被降解，尤其是被脂酶降解。对患者给药优选经由粘膜吸收在嘴部位进行。由于这种给药方式不适用于大鼠，选择了使得与口服给药具有同样效果的经粘膜吸收的直肠途径。经过直肠途径被吸收的物质不像口服施予的物质那样会经过肝脏，而是通过粘膜组织递送至血流中。
给药途径：
批次2：皮下
批次3：直肠
施用产品：
批次2：Umulin zinc 5UI/kg
批次3：NPX：在胶束载体中的Umulin zinc 5UI/kg(实施例1)
给药量：用直肠探针2ml/kg/天
方法：
以50mg/kg剂量静脉给予雄性Wistar大鼠(体重：250-300g)链脲霉素(STZ)，提供处于胰岛素依赖型和非胰岛素依赖型糖尿病(1型和2型)中间的糖尿病。给药三天后，血糖在20和30mmol/l之间并几乎稳定地持续随后7天。
给予药物7天，对距离治疗开始0天、72h和7天收集的血样进行血糖生物学化验。
结果：
批次1对照
    大鼠n°     D0重量   D0血糖     D3重量   D3血糖     D7重量     D7血糖
    253132345066     261226262288252255   24.9628.5611.3619.6422.9918.62     234194259208250242   28.1329.2115.3119.8322.3916.69     223191260199256240     23.0524.2213.3018.5426.4614.59
批次2(Umulin Zn)
    大鼠n°     D0重量     D0血糖     D3重量   D3血糖     D7重量  D7血糖
    527273747577     264220239221227230     25.4128.6628.2528.4529.2030.77     301201221210215221   5.993.975.284.484.515.06     302221210220213220  6.014.305.214.784.645.05
批次3：NPX(Umulin Zn纳米颗粒)
    大鼠n°     D0重量     D0血糖     D3重量     D3血糖     D7重量     D7血糖
    606162636465     242213258241224235     22.5627.4521.6319.2726.1214.44     230200241231215219     6.0912.789.367.8521.418.68     225197238228215218     7.437.087.7115.7915.309.39
结论：
-以每日5UI/Kg剂量皮下给予的胰岛素锌(批次2)使血糖恢复至正常值。
-产品NP X(胰岛素锌纳米颗粒，批次3)对血糖具有显著影响：治疗开始后72h，6只动物中的4只重新获得了与皮下给予胰岛素后同样的正常血糖水平。该动物的胰岛素的生物利用度与注射给予胰岛素时的生物利用度相似。
两只动物对于注射的胰岛素的轻微不同的结果是由于向动物进行直肠给药时通常会遇到的困难。向人类口服给药时会避免这类困难。
实施例9：体内试验：糖尿病链脲霉素大鼠模型-速效胰岛素
研究目的：比较速效胰岛素经皮下给药和将相同剂量胰岛素混入本发明反胶束经直肠途径给药的降低血糖的活性及生物利用度。
实验方法
通过静脉注射链脲霉素(60mg/kg)使雄性Wistar大鼠(体重：150-200g)患糖尿病。四天后，经过处理的大鼠呈现胰岛素依赖型糖尿病，若干天后，伴随有胰岛素依赖。对每批3只大鼠进行实验。
只进行一次给药，对照产品通过皮下给药，而受试胶束(Mc)产品通过直肠给药。
对照产品和受试Mc产品的胰岛素剂量相同：5UI/kg。
治疗组
-对照组不经过STZ处理
-速效胰岛素组(速效UMULINE)经皮下途径给药
-速效胰岛素组(速效UMULINE)经直肠途径给药
-速效胰岛素组Mc UMULINE经直肠给药
-无胰岛素的Mc制剂组经直肠给药
在7个时间点进行血糖和胰岛素化验：15分钟，30分钟，60分钟，120分钟，180分钟，360分钟以及24小时。
结果
血糖(mmol/l)
    时间(分钟)   0   15   30   60   120   180   360   1440
    对照   19.98   20.13   21.59   21.37   20.18   19.65   18.91   19.68
    标准差   0.73   0.81   0.17   0.15   0.19   0.46   0.87   0.46
    皮下速效UMULINE   21.76   17.57   9.25   4.82   3.59   4.44   19.22   21.91
    标准差   1.22   1.19   2.33   0.94   0.72   1.41   2.37   1.02
    Mc UMULINE   21.89   20.6   17.35   13.69   10.45   9.85   20.14   20.76
    标准差   0.97   1.19   1.38   1.15   1.21   1.02   2.58   1.17
    时间(分钟)   0   15   30   60   120   180   360   1440
    对照STZ   3.3   4   3.7   4.3   4.7   4.3   5   4.3
    标准差   0.3   0.6   0.3   0.7   0.9   0.3   0.6   0.3
    皮下速效UMULINE   4.3   12.3   52.7   67.7   84.3   79.3   11.7   4
    标准差   0.7   1.5   2.8   7.4   4.4   7.5   1.5   0.6
    直肠McUMULINE   4   4.7   9   16.7   29   31   10.3   5
    标准差   0.6   0.9   1.2   1.9   5.6   2.1   1.3   1
结论
经直肠途径的Mc吸收动力学与经皮下途径的Mc吸收动力学相当：Tmax＝2-3小时。
消除动力学是相当的。
较皮下途径而言，Mc制剂的相对生物利用度是55％，以AUC为基础。
实施例10：水加入量的优化
上文实施例中给出的含有适量peceol、谷甾醇和乙醇的样品，通过改变溶有蛋白质的水的量而制备。稀释规模以0.3％的水增加量进行。
样品于35℃下搅拌均匀，如上文所述。
通过目测(混浊度)和小角度X-射线散射测定水含量对于反胶束体系稳定性的影响。
结果
组合物中含有6.9％(即，W约是0.175)和更多的水时，微乳变得越来越混浊并且随着水量的增加开始出现两相。水的百分比是以水总重：组合物总重表示的。

Claims (18)

1.反胶束体系，其包含至少一种水溶性的治疗活性成分、植物甾醇、甘油酯和水。
2.根据权利要求1的反胶束体系，其中胶束具有小于或等于100nm的水性核心。
3.根据权利要求1或2的反胶束体系，通过下述方法获得：
(a)使(i)植物甾醇，(ii)甘油酯，(iii)水，和(iv)至少一种水溶性治疗活性成分相接触，
(b)在40℃或40℃以下，搅拌步骤(a)中得到的混合物，并持续足够长的时间以形成反胶束，所述搅拌是以约1000至约5000转/分钟的速度机械性地进行或通过超声处理进行。
4.根据前述任一项权利要求的反胶束体系，其中比率W＝(水)/(甘油酯)优选小于或等于约2.5。
5.根据前述任一项权利要求的反胶束体系，其中植物甾醇/甘油酯的重量比在0.01至1的范围内。
6.根据前述任一项权利要求的反胶束体系，其中植物甾醇/甘油酯的重量比大于或等于0.1，更优选为0.1至0.2。
7.根据权利要求3-6中任一项的反胶束体系，其中搅拌步骤(b)是在30℃至38℃的温度范围内进行。
8.根据前述任一项权利要求的反胶束体系，其中比例W＝(水)/(甘油酯)小于或等于约1。
9.根据前述任一项权利要求的反胶束体系，其中甘油酯具有下列结构式(I)：
Figure A2005800376690003C1
其中：
R1是具有14至24个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和脂肪酸的酰基残基，氢原子，或单-、二-或三-半乳糖或葡萄糖；
R2是具有2至18个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和脂肪酸的酰基残基；
R3是具有14至24个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和脂肪酸的酰基残基，或氢原子。
10.根据前述权利要求的反胶束体系，其中R1和R3中至少一个，优选仅一个，代表油酸(C18:1[顺]-9)的酰基残基。
11.根据前述权利要求9和10中任一项的反胶束体系，其中R2是油酸残基(油酰基团)、其双键(顺-6、7、9、11和13)的位置异构体之一或其异支链化异构体之一。
12.根据前述权利要求9和10中任一项的反胶束体系，其中R2代表乙酰基。
13.根据前述权利要求9-12中任一项的反胶束体系，其中R3代表氢原子。
14.根据前述权利要求9-13中任一项的反胶束体系，其中甘油酯选自1，2-二油酸甘油酯和1-油酰基-2-乙酰甘油酯。
15.根据前述权利要求1-14中任一项的反胶束体系，其中植物甾醇是谷甾醇。
16.根据前述权利要求1-15中任一项的反胶束体系，其中所述水溶性治疗剂是肽、多肽、蛋白质、核酸[DNA或RNA(更优选RNAi)或其片段]或水性药物组合物。
17.根据权利要求16的反胶束体系，其中所述水溶性治疗剂选自由胰岛素、促红细胞生成素、瘦素、生长因子、生长激素释放激素、集落刺激因子、水溶性激素(甲状旁腺激素或其片段或类似物，促黄体激素释放激素(LHRH)或其类似物(例如，那法瑞林，布舍瑞林，戈舍瑞林)，干扰素、细胞因子、多糖(例如，肝素)、肝素样化合物、DNA、RNA片段或质粒、RNA干扰剂、以及免疫剂和/或疫苗剂)组成的组。
18.药物组合物，其包含前述任一项权利要求定义的反胶束和药学可接受的载体。
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