CN114652845A - 阿仑膦酸盐偶联聚乙烯醇聚合物、其制备方法及用途 - Google Patents

阿仑膦酸盐偶联聚乙烯醇聚合物、其制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及阿仑膦酸盐偶联聚乙烯醇聚合物、其制备方法及用途。本发明所述阿仑膦酸盐偶联聚乙烯醇聚合物可以用于制备治疗需要生长新骨的疾病的药物，所述需要生长新骨的疾病包括原发性和继发性骨质疏松症、骨折或其他需要生长新骨的疾病。

Description

阿仑膦酸盐偶联聚乙烯醇聚合物、其制备方法及用途
技术领域
本发明属于医药领域。具体地，本发明涉及阿仑膦酸盐偶联聚乙烯醇聚合物、其制备方法及用途。
背景技术
聚乙烯醇(PVA)支持体外成骨，是一种水溶性聚合物，具有良好的生物相容性，易于加工用于生物医学应用(Chaudhuri et al.，2016)。PVA具有类组织弹性和优异的机械强度，可用于改善其他材料的机械性能。Lin et al.(2020)报告称生物活性玻璃交联PVA水凝胶的拉伸和压缩性能随着PVA含量的增加而增强。PVA膜还可以作为物理屏障，防止术后粘连(Weis et al.，2004)。胶原/PVA双层膜用于牙周骨再生(Zhou etal.Front.Bioeng.Biotechnol.,09June 2021|https://doi.org/10.3389/fbioe.2021.630977)，或与其他材料结合形成支架以支持软骨形成(https://doi.org/10.1002/jbm.a.35452).Alendronate has high affinity for bone/hydroxyapatites)。双膦酸盐广泛用于治疗骨质疏松症。
发明内容
本发明通过将PVA与阿仑膦酸盐(Ale)偶联，生成阿仑膦酸盐偶联聚乙烯醇聚合物(PVA-Ale聚合物)，本发明中这是一种钠盐。它能将PVA“靶向”至骨组织，支持骨生长，可用于增加峰值骨量，或用于骨再生，促进骨折修复，或用于支持牙周骨再生。同时，PVA-Ale也支持体外骨生成，其作用类似于单独使用PVA支持体外骨生成的效果。
本发明提供了一种阿仑膦酸盐偶联聚乙烯醇聚合物(简称为PVA-Ale聚合物)，其结构为：
Figure BDA0003577961380000011
其中，x为100～20000的整数；优选地，x为100～6500的整数；更优选地，x为130～6300的整数。
本发明还提供了所述聚合物的制备方法，其包括如下步骤：
(1)聚乙烯醇溶液在溶剂和碱的存在下，与环氧氯丙烷发生反应，得到环氧-聚乙烯醇；
(2)环氧-聚乙烯醇与阿仑膦酸盐在三乙胺存在下，发生反应，得到阿仑膦酸盐偶联聚乙烯醇聚合物。
所述制备方法的反应流程如下：
Figure BDA0003577961380000021
步骤(1)所述聚乙烯醇溶液为浓度是1～5％的聚乙烯醇水溶液，聚乙烯醇的大小优选为2～100K Da，更优选地如2K、13K或89K Da(即x为130、900或6300)；
步骤(1)中所述溶剂优选为DMSO、异丙醇、乙酸乙酯；
步骤(1)中所述碱优选为氢化钠、氢氧化钠；
步骤(1)所述反应温度为20～30℃(如室温)，反应时间为8～24h；
步骤(2)所述阿仑膦酸盐为钠盐；
步骤(2)所述反应温度为20～30℃(如室温)，反应时间为8～24h。
优选地，本发明提供了所述聚合物的制备方法，其包括如下步骤：
(1)将聚乙烯醇溶液放入DMSO干溶液中，加入NaH，并在氮气气氛中搅拌1～5h，(如2h)；然后加入环氧氯丙烷，搅拌1～3h；然后加入乙醇，沉淀得到环氧-聚乙烯醇；
(2)将阿仑膦酸盐溶于环氧-聚乙烯醇的水溶液中，加入三乙胺反应8～14h，得到阿仑膦酸盐偶联聚乙烯醇聚合物。
其中，
步骤(1)中环氧氯丙烷与聚乙烯醇的摩尔比为1:1～1:1.1；乙醇的加入体积为DMSO体积的3～10倍(如5倍)；
步骤(2)中环氧-聚乙烯醇的水溶液的浓度为1～3％(如2％)，阿仑膦酸盐与环氧-聚乙烯醇的水溶液的质量体积比为3：1～10：1mg/mL。
本发明还提供了所述阿仑膦酸盐偶联聚乙烯醇聚合物在制备药物中的用途，所述药物用于需要生长新骨的疾病。
其中，所述需要生长新骨的疾病包括原发性和继发性骨质疏松症、骨折或其他需要生长新骨的疾病。
本发明创造PVA-Ale聚合物的制备方法，不仅保留了PVA对体外成骨的活性，还联合了双膦酸盐的骨靶向作用，使PVA对骨再生具有靶向作用的特点。
本发明通过体外成骨试验和体内骨量试验，证实PVA-Ale骨靶向支持全身或局部骨生长和骨诱导，为成骨细胞生长和构建新骨提供额外的“成骨基质”，可用于治疗原发性和继发性骨质疏松症、骨折或其他需要生长新骨的疾病等。
附图说明
图1为实施例2中的PVA-Ale支持体外成骨细胞检测图及柱状分析图；注：从小鼠胫骨和股骨中提取骨髓细胞，在成骨培养基或PVA-Ale(45nM)中培养21天。利用结晶紫染色(CV)来计算总菌落的形成单位(CFU-F)，利用茜素红染色来计算成骨细胞的形成单位(CFU-Ob)。所有的染色和吸光度在同样的孔中进行。N＝6只/组。
图2为实施例3中的PVA-Ale增加骨小梁的质量和厚度检测图及折线分析图；注：第0天，小鼠接受第一次注射前，在股骨远端重复进行micro-CT扫描，并在第4周和8周重复扫描。图片取自磷酸盐缓冲液(PBS)和注射了PVA-Ale的小鼠的股骨远端小梁骨代表性图像。N＝6只/组。
图3为实施例3中的PVA-Ale增加骨形成和骨强度检测图及柱状分析图；注：第6腰椎椎体进行生物力学测试(C)。用PVA-Ale治疗小鼠后，在小梁表面观察到成骨细胞表面(如图箭头所示)增加，在皮质内层和骨膜表面观察到骨形成增加(表面荧光标记表明)。
具体实施方式
以下实施例对本发明做进一步的描述，但该实施例并非用于限制本发明的保护范围。
实施例1：阿仑膦酸盐偶联聚乙烯醇聚合物(PVA-Ale聚合物)的制备
Figure BDA0003577961380000031
1-1制备环氧-PVA
将100mL 2％浓度的聚乙烯醇(PVA,13kDa，x为900)的水溶液放入DMSO干溶液中，加入91mg的NaH(0.05equ.,2.3mmol,保存在60％纯度的矿物油中)进行反应，并在N2气氛的室温下磁力搅拌2小时。随后，加入过量的环氧氯丙烷(0.5equ.23mmol,2.1g)以反应，并搅拌过夜(12h)。接着，在DMSO溶液中加入5倍体积的乙醇以沉淀得到环氧-PVA聚合物，乙醇能充分清洗聚合物。然后再用乙腈洗涤3次并将其溶解在20毫升纯水中并冻干。
1-2制备阿仑膦酸盐偶联聚乙烯醇聚合物
将阿仑膦酸盐(0.46mmol,115mg)溶于20毫升的2％环氧-PVA水溶液中，加入过量的三乙胺(TEA,2.3mmol,310μL)并搅拌过夜(12h)。然后将聚合物溶液用膜(MWCO 3,500)以10升水透析24小时，并用少量的净化水冲洗4次。最后将溶液冻干，得到阿仑膦酸盐偶联聚乙烯醇聚合物。
实施例2：PVA-Ale聚合物支持体外成骨试验
1、主要实验材料与仪器
材料：胎牛血清、ɑ-MEM培养基、青霉素/链霉素购自Gibco，DMSO试剂盒、油红O试剂盒、阿利新蓝试剂盒、2％结晶紫试剂盒、茜素红试剂盒、ALP试剂盒、2％乙醇试剂盒购自sigma，Runx2和Bglap细胞基因标记物、茎软骨形成分化试剂盒(GIBCOGIBCO细胞培养)、脂肪形成分化试剂盒(GIBCOGIBCO细胞培养)购自promega，4周龄C57BL/6小鼠购自斯莱克。
细胞株：第6代小鼠骨髓间充质干细胞。
仪器：Tecan公司酶标仪；Thermo scientific公司CO2培养箱；Olympus倒置显微镜；Shimadzu紫外分光光度计。
2、实验方法：
1)受试细胞株的制备：
C57BL/6小鼠断颈处死，75％酒精浸泡消毒，无菌条件下剥离四肢长骨(股骨、胫骨)，去除附着的软组织后用完全培养基反复冲洗骨髓腔，使髓腔的细胞彻底脱落，细胞悬液用细胞筛过滤后，培养于10cm细胞培养皿。次日取上清细胞离心后，用添加有30ng/mL的M-CSF的完全培养基将细胞悬起，重新再培养于新的10cm细胞培养皿中。两天后用细胞刮刀将收集贴壁的间充质干细胞。
2)骨髓间充质干细胞体外分化情况探查：
我们使用了第6代小鼠骨髓间充质干细胞进行成骨分化实验，以培养基中的碱性磷酸酶水平(ALP)为测量指标。将骨髓破骨细胞前体细胞以每孔50000个的浓度接种到6孔板，每孔2mL，培养过夜。本实验设置实验组和阴性对照组。实验组：将PVA-Ale聚合物化合物用增殖培养基配制成终浓度为1μM的溶液，加入实验组孔板中；阴性对照组：加入与实验组相同浓度DMSO的增殖培养基。在培养的第14天，一组细胞用RNA提取和RT-PCR检测成骨细胞基因标记物Runx2和Bglap标记。在培养的第21天，另一组细胞在2％乙醇溶液中加入0.2％结晶紫并记录直径大于1mm的紫红色染色菌落的数量，然后用0.2％TritonTX100洗脱平板。总洗脱溶液在590nm吸光度的分光光度计中运行。然后用茜素红染色，以监测矿化结节的形成。对于软骨形成微质量培养，骨髓间充质干细胞使用茎软骨形成分化试剂盒(GIBCOGIBCO细胞培养)培养，并用阿利新蓝染色。脂肪形成分化实验中，骨髓间充质干细胞使用脂肪形成分化试剂盒(GIBCOGIBCO细胞培养)培养，并用油红O染色以显示类脂肪沉积。
3、实验结果
最终结果表明，使用PVA-Ale聚合物的组别中的成骨细胞菌落群增加明显(成骨细胞形成单元的终点，图1)，ALP/CV(碱性磷酸酶)和CFU-Ob/CFU-F(成骨细胞单位/总菌落形成单位)有显著性增长，与对照组相比较，其比值分别增加80.95％和86.36％，这证明了PVA-Ale可促进骨髓间充质干细胞(MSCs)的迁移和分化，并且通过增加碱性磷酸酶水平和矿化结节形成来增加成骨分化。PVA-Ale不影响骨髓间充质干细胞(MSCs)成软骨或成脂肪的潜能。
实施例3：PVA-Ale聚合物增加体内骨量试验
1、主要实验材料与仪器
材料：磷酸盐缓冲液(PBS)购自sigma、骨髓基质细胞(BMSC)购自promega
动物：129vJ雌性小鼠(2月龄)购自斯莱克
仪器：micro-CT购自布鲁克
2、实验方法
1)PVA-Ale增加体内骨量实验
第0天，小鼠接受第一次注射PVP-Ale聚合物前，在股骨远端重复进行micro-CT扫描，将PVP-Ale聚合物粉末溶于2.5％DMSO+2.5％TW80+95％生理盐水，配制成浓度为2.25μmol/mL的注射液，随后进行PVP-Ale聚合物静脉注射，注射剂量为450nmol，每4周注射一次，并在第4周和8周重复扫描。观察对象为小梁骨的数量和厚度。而注射PBS(对照组)给药方式、剂量以及检查时间同PVP-Ale一样。实验的小鼠量为6只一组。
2)PVA-Ale聚合物增加骨形成和骨强度实验
配制PVP-Ale聚合物注射液：将PVP-Ale聚合物粉末溶于2.5％DMSO+2.5％TW80+95％生理盐水，配制成浓度为2.25μmol/mL的注射液；
配制PVA注射液配：将PVA溶于2.5％DMSO+2.5％TW80+95％生理盐水，浓度为2.25umol/mL的注射液；
配制Ale注射液：使用生理盐水配置，浓度为2.25umol/mL，用NaHCO3饱和溶液调节至溶解；
PBS注射液为购买的PBS缓冲液。
选取24只129vJ雌性小鼠(2月龄)，分为4组，每组六只。分别向这4组小鼠静脉注射PBS注射液、PVA注射液、Ale注射液、PVA-Ale聚合物注射液，每组注射的剂量均为450nmol，每4周注射一次。在第一次注射后4周，对远端股骨(A)或胫骨轴(B)的骨小梁进行骨组织形态测定，在第6腰椎椎体进行生物力学测试(C)。在距离第一次注射药物2个月后，将小鼠安乐死，使用micro-CT测量成骨细胞表面和骨形成率(ObS/BS)和腰椎椎体的最大载荷和应力。
3、实验结果
试验结果发现，在两个月的注射后，PVA-Ale聚合物可随时间增加小梁骨量并增厚小梁(图2)，且比PBS对照组增长快。在体内骨量增长实验中，PVA-Ale组相较于其它三组明显增加成骨细胞表面和骨形成率(图3A)，尤其是皮质骨区域(图3B)。由图3A可知和3B可知，PVP-Ale组对于远端股骨和胫骨轴的骨细胞表面和骨形成率相较于PBS、PVA、Ale组改善最为明显。其中，远端股骨的ObS/BS水平比PBS、PVA、Ale组分别增长47.06％、11.76％、14.11％；BFR/BS(骨表面的骨形成率)比PBS、PVA、Ale组分别增长16.67％、5.56％、13.89％。胫骨轴的骨表面的骨形成率探究中，PVP-Ale实验组相较于PBS、PVA、Ale组分别增长47.88％、16.03％、28.00％。在骨强度试验结果中可发现，PVA-Ale实验组相较于PBS和Ale对照组，其最大承受能力分别增长35.29％和34.67％；最大拉伸力增长33.33％和26.67％。因此在腰椎椎体的最大载荷和应力增加(图3C)(腰椎椎体是一个同时含有小梁和皮质骨的骨部位)。
试验表明，使用PVA-Ale聚合物为成骨细胞生长和构建新骨提供额外的“成骨基质”,治疗原发性和继发性骨质疏松症，为骨折或其他需要生长新骨的疾病生长新骨，例如但不限于牙周炎骨质流失，脊柱融合，以及由于生长迟缓或成骨不全增加骨峰值,降低骨折风险。

Claims (7)

1.一种阿仑膦酸盐偶联聚乙烯醇聚合物，其结构为：
Figure FDA0003577961370000011
其中，x为100～20000的整数；优选地，x为100～6500的整数；更优选地，x为130～6300的整数。
2.权利要求1所述阿仑膦酸盐偶联聚乙烯醇聚合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)聚乙烯醇溶液在溶剂和碱的存在下，与环氧氯丙烷发生反应，得到环氧-聚乙烯醇；
(2)环氧-聚乙烯醇与阿仑膦酸盐在三乙胺存在下，发生反应，得到阿仑膦酸盐偶联聚乙烯醇聚合物。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
步骤(1)所述聚乙烯醇溶液为浓度是1～5％的聚乙烯醇水溶液，聚乙烯醇的大小为2～100K Da，如2K、13K或89K Da；
步骤(1)中所述溶剂为DMSO、异丙醇、乙酸乙酯；
步骤(1)中所述碱为氢化钠、氢氧化钠；
步骤(1)所述反应温度为20～30℃，反应时间为8～24h；
步骤(2)所述反应温度为20～30℃，反应时间为8～24h。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
(1)将聚乙烯醇溶液放入DMSO干溶液中，加入NaH，并在氮气气氛中搅拌1～5h；然后加入环氧氯丙烷，搅拌1～3h；然后加入乙醇，沉淀得到环氧-聚乙烯醇；
(2)将阿仑膦酸盐溶于环氧-聚乙烯醇的水溶液中，加入三乙胺反应8～14h，得到阿仑膦酸盐偶联聚乙烯醇聚合物。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：
其中，
步骤(1)中环氧氯丙烷与聚乙烯醇的摩尔比为1:1～1:1.1；乙醇的加入体积为DMSO体积的3～10倍；
步骤(2)中环氧-聚乙烯醇的水溶液的浓度为1～3％，阿仑膦酸盐与环氧-聚乙烯醇的水溶液的质量体积比为3：1～10：1mg/mL。
6.权利要求1所述阿仑膦酸盐偶联聚乙烯醇聚合物在制备药物中的用途，所述药物用于需要生长新骨的疾病。
7.如权利要求6所述的用途，其特征在于：所述需要生长新骨的疾病包括原发性和继发性骨质疏松症、骨折或其他需要生长新骨的疾病。
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