JP5153324B2 - 硬組織形成促進剤 - Google Patents
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Description
ALP:アルカリフォスファターゼ(alkaline phosphatase)
αMEM:α最小必須培地(minimum essential medium alpha medium)
BMP−2:骨誘導因子−2(bone morphogenetic protein−2)
BSP:骨シアロプロテイン(bone sialoprotein)
COLI:I型コラーゲン(type I collagen)
FBS:ウシ胎仔血清(fetal bovine serum)
GAG:グリコサミノグリカン(glycosaminoglycan)
GlcN:グルコサミン(glucosamine)
GlcA:グルクロン酸(glucuronic acid)
Hep:ヘパリン(heparin)
HexA:ヘキスロン酸(hexuronic acid)
HS:ヘパラン硫酸(heparan sulfate)
IdoA:イズロン酸(iduronic acid)
PCR:ポリメラーゼ連鎖反応(polymerase chain reaction)
RT−PCR:逆転写PCR(reverse transcription PCR)
2DSH:2−O−脱硫酸化Hep(2−O−desulfated heparin)(HepにおけるHexA残基の2位のヒロドキシル基が脱硫酸化されたもの)
6DSH:6−O−脱硫酸化Hep(6−O−desulfated heparin)(HepにおけるGlcN残基の6位のヒロドキシル基が脱硫酸化されたもの)
NDSH:N−脱硫酸化Hep(N−desulfated heparin)(HepにおけるGlcN残基の2位のアミノ基が脱硫酸化されたもの)
特許文献1には、HexA残基とGlcN残基とからなる二糖の繰り返し構造を基本骨格とする、硫酸基を有するGAGを有効成分として含有し、該GAGが、2位ヒドロキシル基が硫酸エステル化されていないHexA残基又は2位アミノ基がスルファミノ化されていないGlcN残基を含むことを特徴とする細胞間連絡亢進剤が記載されている。
(1)HexA残基とGlcN残基とからなる二糖の繰り返し構造を基本骨格とする。
(2)前記(1)の基本骨格におけるHexA残基の2位のヒロドキシル基、GlcN残基の6位のヒドロキシル基及びGlcN残基の2位のアミノ基のうちいずれか1つ以下の位置には硫酸基を保持していない。
(1)HexA残基とGlcN残基とからなる二糖の繰り返し構造を基本骨格とする。
(2)前記(1)の基本骨格におけるHexA残基の2位のヒロドキシル基、GlcN残基の6位のヒドロキシル基及びGlcN残基の2位のアミノ基のうちいずれか1つ以下の位置には硫酸基を保持していない。
(1)HexA残基とGlcN残基とからなる二糖の繰り返し構造を基本骨格とする。
(2)前記(1)の基本骨格におけるHexA残基の2位のヒロドキシル基、GlcN残基の6位のヒドロキシル基及びGlcN残基の2位のアミノ基のうちいずれか1つ以下の位置には硫酸基を保持していない。
<1>本発明の剤の有効成分
本発明の剤は、硫酸基を保持し、かつ、以下の(1)及び(2)の特性を有するGAG又はその塩を有効成分とする。
(1)HexA残基とGlcN残基とからなる二糖の繰り返し構造を基本骨格とする。
(2)前記(1)の基本骨格におけるHexA残基の2位のヒロドキシル基、GlcN残基の6位のヒドロキシル基及びGlcN残基の2位のアミノ基のうちいずれか1つ以下の位置には硫酸基を保持していない。
また、GlcN残基のアミノ基はアセチル化されていてもよい。この場合、GlcN残基の部分はN−アセチルグルコサミン(GlcNAc)となる。
例えば、生体内の組織や、無菌条件下で培養された細胞等、高度の無菌性や清浄性等が求められる対象に本発明の剤を適用する場合には、高純度に精製され、医学的や培養学的に許容されない物質(例えばエンドトキシンや微生物等)を実質的に含有しないものを用いることが望ましい。また、それほどの無菌性や清浄性等が求められていない対象に本発明の剤を適用する場合には、その場面や目的に応じて、適宜精製度を低減させてもよい。
このようなGAG又はその塩を用いることにより、極めて優れた効果を有する本発明形成促進剤、本発明分化促進剤、本発明活性増強剤とすることができる。
本発明の剤の剤形等は、前記のGAG又はその塩を含有しており、かつこれによる硬組織形成の促進作用や、細胞の分化促進作用や、細胞のALP活性増強作用が発揮される限りにおいて特に限定されず、本発明の剤を適用する場面や目的等に応じて適宜選定することができる。
本発明の剤は、硬組織形成の促進剤、細胞の分化促進剤又は細胞のALP活性増強剤とすることができる。硬組織形成の促進剤(本発明形成促進剤)とする場合、その「硬組織」は骨であることが好ましい。なお「硬組織形成の促進」には、石灰化の促進の意義も包含される。また細胞の分化促進剤(本発明分化促進剤)や細胞のALP活性増強剤(本発明活性増強剤)とする場合、その「細胞」は骨髄由来間葉系細胞又は骨芽細胞であることが好ましい。また本発明の剤は、これらの用途の1つを目的とする1つの剤としてもよく、これらの複数の用途を目的とする1つの剤としてもよい。
<1>材料
以下に、本実施例で用いた材料を説明する。
1.細胞株
マウス骨髄由来間葉系細胞株であるST2細胞株と、より分化度の高いマウス骨芽細胞様細胞株であるMC3T3−E1細胞株(いずれもRIKEN CELL BANKより入手)を用いた。以下、これらの細胞の培養は全て37℃、5%CO2条件下で行った。またこれらの細胞の培養に用いる培地には、全て抗生物質(終濃度100U/mlペニシリンG、終濃度100μg/mlストレプトマイシン及び終濃度250μg/mlゲンタマイシン)を共存させた。
被験サンプルとして以下のものを用いた。サンプルは全て生化学工業株式会社より提供されたものを用いた。なお括弧内の記号は、図1中に示す記号を意味する。
・重量平均分子量1万のヒアルロン酸(ヒアルロン酸 1万)
・重量平均分子量6万のヒアルロン酸(ヒアルロン酸 6万)
・重量平均分子量35万のヒアルロン酸(ヒアルロン酸 35万)
・重量平均分子量100万のヒアルロン酸(ヒアルロン酸 100万)
・重量平均分子量150万のヒアルロン酸(ヒアルロン酸 150万)
・重量平均分子量250万のヒアルロン酸(ヒアルロン酸 250万)
・Hep
・2DSH
・6DSH
・NDSH
・NSH(HepにおけるGlcN残基の2位のアミノ基が硫酸化され、HexA残基の2位のヒロドキシル基とGlcN残基の6位のヒドロキシル基には硫酸基を保持しないもの)
・6SH(6−O−硫酸化Hep;6−O−sulfated heparin;GlcN残基の6位のヒドロキシル基が硫酸化され、HexA残基の2位のヒロドキシル基とGlcN残基の2位のアミノ基には硫酸基を保持しないもの)
・2SH(2−O−硫酸化Hep;2−O−sulfated heparin;HepにおけるHexA残基の2位のヒロドキシル基が硫酸化され、GlcN残基の6位のヒドロキシル基とGlcN残基の2位のアミノ基には硫酸基を保持しないもの)
・DSH(脱硫酸化Hep;desulfated heparin;Hepを完全に脱硫酸化したもの)
・NAH(N−アセチルヘパロザン;N−Acetyl heparosan)
・CDS(デルマタン硫酸;dermatan sulfate)
・6OSCDS(デルマタン硫酸におけるガラクトサミン残基の6位を硫酸化したもの)
FBSは、EQUITECH−BIO社製のものを用いた。
1.細胞分化に対する作用(1)
細胞の分化の指標として、細胞のALP活性を測定した。24ウエルの培養プレートに、5×103細胞/ウエルの割合で細胞を播種し、2%FBSを含有するαMEMに被験サンプルをを終濃度50μg/mlで添加して培養した。細胞がコンフルエントに達した時点から1週間目に以下の酵素化学的方法(Bessey−Lowry法)によってALP活性を測定した。
培養細胞をPBSで洗浄後、超音波ホモジナイザー(Handy Sonic model UR−20P;トミー工業製)を用いて10mMトリス塩酸緩衝液(pH7.4、500μl)中で40秒間細胞を破砕し撹拌した。次いで、このサンプル液25μlをALP緩衝液(0.1M炭酸塩緩衝液pH9.8、6.7mM p−ニトロフェニルホスフェート、2mM MgCl2)125μlに添加し、37℃で30分間インキュベートした.0.2N NaOHを125μlを添加することによって反応を終了させた後、マイクロプレートリーダー(Model 550,Bio−Rad Laboratories製)を用いて405nmにおける吸光度を測定した。算出されたALP活性は、細胞数あたりの単位(ユニット)で示した。また被験サンプルを添加しないものをコントロールとした。
前記の「細胞分化に対する作用(1)」における培地を、血清を含有しない培地(無血清培地)に換えて同様にALP活性を測定した。MC3T3−E1細胞株に対して被験サンプル(Hep、2DSH、6DSH又はNDSH)を添加した結果を図4に、ST2細胞株に対して被験サンプル(Hep、2DSH、6DSH又はNDSH)を添加した結果を図5にそれぞれ示す。なお算出されたALP活性は、細胞のDNA重量あたりの数値で示した。
また図5より、Hep、2DSH、6DSH及びNDSHは、いずれも無血清条件下でST2細胞株のALP活性を増強させた。なかでも2DSHは、ST2細胞株のALP活性の増強に対して特に有効であることが示された。
前記の「細胞分化に対する作用(1)」において、被験サンプルの添加後1週間目及び2週間目にそれぞれ細胞を回収して全RNAを抽出し、COLI、ALP、オステオカルシン(osteocalcin)、BSP、及びBMP−2のmRNAの発現をRT−PCRで解析した。
細胞の石灰化能を検討するため、前記の「細胞分化に対する作用(1)」において、細胞がコンフルエントに達した時点から1週間目に、常法に従ってアリザリン染色(ALZ staining;赤く染色されるほど石灰化が促進されている)を行った。細胞をPBSで洗浄後、10中性緩衝ホルマリンにて固定し、0.01アリザリンレッドS(和光純薬)にて染色した。
8週齢のWistar系ラットを、体重100g当たり0.5ml量のカルバミル酸エチル20溶液で全身麻酔した後、前頭部の皮膚及び骨膜を切開し、頭蓋骨膜下に、PBSで濃度3mg/mlに希釈した被験サンプル(Hep、2DSH、6DSH又はNDSH;それぞれ100μl)を移植した。その際、ハイドロキシアパタイトを担体として用いた。
被験サンプルを含有しないPBSを用いたものをコントロールとした。
前記の「5.細胞分化に対する作用(5)」と同様に被験サンプルを移植後、4週間目と6週間目に屠殺して、移植部分の切片を作成した(各群ともn=2)。当該切片の画像中に観察されるハイドロキシアパタイト領域の面積に対する、形成された骨(硬組織)の面積の割合を画像解析ソフト(Scion image;Scion Corporation)を用いて解析した。結果を図6に示す。なお図6中の灰色の棒は4週間目における結果を、黒色の棒は6週間目における結果をそれぞれ示す。
前記の「5.細胞分化に対する作用(5)」と同様に被験サンプルを移植後、4週間目、8週間目及び12週間目に屠殺して、移植部分の切片を作成した(各群ともn=5)。移植領域の切片画像中に観察される全組織の面積に対する、骨組織の面積の割合を、画像解析ソフト(Scion image;Scion Corporation)を用いて解析した。結果を図7に示す。なお図7中の各週における棒は、いずれも左からコントロール群、2DSH群、6DSH群、NDSH群、Hep群における結果をそれぞれ示す。
24ウエルの培養プレート(FALCON社製)に、細胞を5×103細胞/ウエルの割合で播種した。播種後1日目から、被験サンプル(Hep、2DSH、6DSH又はNDSH)を終濃度50μg/mlで培養液(2%FBSを含有するαMEM)に添加した。被験サンプルを添加してから0日目、1日目、3日目及び6日目に、コールターカウンター(COULTER Z1,Coulter Electronics社製)を用いて細胞数を計測した。被験サンプルを添加しないものをコントロールとした。MC3T3−E1細胞株の結果を図8に、ST2細胞株の結果を図9に示す。図8及び図9における横軸は被験サンプル添加後の日数を、縦軸は細胞数を示す。
以下に本発明薬剤の製剤例を示すが、これらはあくまで例示であり、本発明薬剤の剤形がこれらに限定されるものではない。
Hep 10mg
モノステアリン酸ソルビタン 7mg
モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン 7mg
パルミチン酸イソプロピル 37mg
ワセリン 37mg
流動パラフィン 37mg
セタノール 50mg
グリセリン 70mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
上記成分に精製水を加えて、1gのクリームとした。
2DSH 100mg
乳糖 670mg
バレイショデンプン 150mg
結晶セルロース 60mg
軽質無水ケイ酸 50mg
上記成分を混合し、ヒドロキシプロピルセルロースを30mgをメタノールに溶解した溶液(ヒドロキシプロピルセルロース10重量%)を加えて混練したのち造粒した。これを径0.8mmのスクリーンで押し出して顆粒状にし、乾燥した後、ステアリン酸マグネシウム15mgを加え200mgづつ打錠して錠剤を得た。
6DSH 100mg
乳糖 80mg
上記成分を均一に混合し、硬カプセルに充填してカプセル剤を得た。
NDSH 30mg
上記成分を5%マンニトール水溶液2mLに溶解し、これを無菌濾過した後、アンプルに入れて密封した。
(A)2DSH(凍結乾燥体)30mg(アンプル封入した)
(B)無菌濾過したPBS 2mL(アンプル封入した)
上記(A)および(B)を1セットとして、用時溶解用注射剤を製造した。使用時には(A)を(B)で溶解して用いることができる。
本出願は、2005年3月14日出願の日本特許出願(特願2005−071023)及び2005年6月16日出願の日本特許出願(特願2005−176311)に基づくものであり、その内容はここに参照として取り込まれる。ここに引用されるすべての参照は全体として取り込まれる。
Claims (15)
- 硫酸基を保持し、ヘパリン、ヘパリンにおけるヘキスロン酸残基の2位のヒドロキシル基に硫酸基を保持していないもの、ヘパリンにおけるグルコサミン残基の6位のヒドロキシル基に硫酸基を保持していないもの及びヘパリンにおけるグルコサミン残基の2位のアミノ基に硫酸基を保持していないものからなる群から選ばれる1又は2以上のものであって、以下の(1)、(2)及び(3)の特性を有するグリコサミノグリカン又はその塩を有効成分とする、硬組織形成促進剤。
(1)ヘキスロン酸残基とグルコサミン残基とからなる二糖の繰り返し構造を基本骨格とする。
(2)基本骨格における繰返し構造がヘキスロン酸残基の2位のヒドロキシル基、グルコサミン残基の6位のヒドロキシル基及びグルコサミン残基の2位のアミノ基のうちいずれか1つの位置に硫酸基を保持していない。
(3)平均重量分子量が5000〜20000である。 - 硬組織が、骨である、請求項1に記載の硬組織形成促進剤。
- 硫酸基を保持し、かつ、(1)、(2)及び(3)の特性を有するグリコサミノグリカン又はその塩が、ヘパリンにおけるヘキスロン酸残基の2位のヒドロキシル基が脱硫酸化されたもの、ヘパリンにおけるグルコサミン残基の6位のヒドロキシル基が脱硫酸化されたもの及びヘパリンにおけるグルコサミン残基の2位のアミノ基が脱硫酸化されたものからなる群から選ばれる1又は2以上のものである、請求項1又は2に記載の硬組織形成促進剤。
- 硫酸基を保持し、ヘパリン、ヘパリンにおけるヘキスロン酸残基の2位のヒドロキシル基に硫酸基を保持していないもの、ヘパリンにおけるグルコサミン残基の6位のヒドロキシル基に硫酸基を保持していないもの及びヘパリンにおけるグルコサミン残基の2位のアミノ基に硫酸基を保持していないものからなる群から選ばれる1又は2以上のものであって、以下の(1)、(2)及び(3)の特性を有するグリコサミノグリカン又はその塩を有効成分とする、細胞の硬組織細胞への分化促進剤。
(1)ヘキスロン酸残基とグルコサミン残基とからなる二糖の繰り返し構造を基本骨格とする。
(2)基本骨格における繰返し構造がヘキスロン酸残基の2位のヒドロキシル基、グルコサミン残基の6位のヒドロキシル基及びグルコサミン残基の2位のアミノ基のうちいずれか1つの位置に硫酸基を保持していない。
(3)平均重量分子量が5000〜20000である。 - 細胞が、骨髄由来間葉系細胞又は骨芽細胞である、請求項4に記載の分化促進剤。
- 硫酸基を保持し、かつ、(1)、(2)及び(3)の特性を有するグリコサミノグリカン又はその塩が、ヘパリンにおけるヘキスロン酸残基の2位のヒドロキシル基が脱硫酸化されたもの、ヘパリンにおけるグルコサミン残基の6位のヒドロキシル基が脱硫酸化されたもの及びヘパリンにおけるグルコサミン残基の2位のアミノ基が脱硫酸化されたものからなる群から選ばれる1又は2以上のものである、請求項4または5に記載の分化促進剤。
- 硫酸基を保持し、ヘパリン、ヘパリンにおけるヘキスロン酸残基の2位のヒドロキシル基に硫酸基を保持していないもの、ヘパリンにおけるグルコサミン残基の6位のヒドロキシル基に硫酸基を保持していないもの及びヘパリンにおけるグルコサミン残基の2位のアミノ基に硫酸基を保持していないものからなる群から選ばれる1又は2以上のものであって、以下の(1)、(2)及び(3)の特性を有するグリコサミノグリカン又はその塩を有効成分とする、細胞のアルカリフォスファターゼ活性増強剤。
(1)ヘキスロン酸残基とグルコサミン残基とからなる二糖の繰り返し構造を基本骨格とする。
(2)基本骨格における繰返し構造がヘキスロン酸残基の2位のヒドロキシル基、グルコサミン残基の6位のヒドロキシル基及びグルコサミン残基の2位のアミノ基のうちいずれか1つの位置に硫酸基を保持していない。
(3)平均重量分子量が5000〜20000である。 - 細胞が、骨髄由来間葉系細胞又は骨芽細胞である、請求項7に記載のアルカリフォスファターゼ活性増強剤。
- 硫酸基を保持し、かつ、(1)、(2)及び(3)の特性を有するグリコサミノグリカン又はその塩が、ヘパリンにおけるヘキスロン酸残基の2位のヒドロキシル基が脱硫酸化されたもの、ヘパリンにおけるグルコサミン残基の6位のヒドロキシル基が脱硫酸化されたもの及びヘパリンにおけるグルコサミン残基の2位のアミノ基が脱硫酸化されたものからなる群から選ばれる1又は2以上のものである、請求項7または8に記載のアルカリフォスファターゼ活性増強剤。
- 硫酸基を保持し、ヘパリン、ヘパリンにおけるヘキスロン酸残基の2位のヒドロキシル基に硫酸基を保持していないもの、ヘパリンにおけるグルコサミン残基の6位のヒドロキシル基に硫酸基を保持していないもの及びヘパリンにおけるグルコサミン残基の2位のアミノ基に硫酸基を保持していないものからなる群から選ばれる1又は2以上のものであって、以下の(1)、(2)及び(3)の特性を有するグリコサミノグリカン又はその塩の、硬組織形成促進剤の製造のための使用。
(1)ヘキスロン酸残基とグルコサミン残基とからなる二糖の繰り返し構造を基本骨格とする。
(2)基本骨格における繰返し構造がヘキスロン酸残基の2位のヒドロキシル基、グルコサミン残基の6位のヒドロキシル基及びグルコサミン残基の2位のアミノ基のうちいずれか1つの位置に硫酸基を保持していない。
(3)平均重量分子量が5000〜20000である。 - 硫酸基を保持し、かつ、(1)、(2)及び(3)の特性を有するグリコサミノグリカン又はその塩が、ヘパリンにおけるヘキスロン酸残基の2位のヒドロキシル基が脱硫酸化されたもの、ヘパリンにおけるグルコサミン残基の6位のヒドロキシル基が脱硫酸化されたもの及びヘパリンにおけるグルコサミン残基の2位のアミノ基が脱硫酸化されたものからなる群から選ばれる1又は2以上のものである、以下の(1)、(2)及び(3)の特性を有するグリコサミノグリカン又はその塩の、硬組織形成促進剤の製造のための使用。
(1)ヘキスロン酸残基とグルコサミン残基とからなる二糖の繰り返し構造を基本骨格とする。
(2)基本骨格における繰返し構造がヘキスロン酸残基の2位のヒドロキシル基、グルコサミン残基の6位のヒドロキシル基及びグルコサミン残基の2位のアミノ基のうちいずれか1つの位置に硫酸基を保持していない。
(3)平均重量分子量が5000〜20000である。 - 硫酸基を保持し、ヘパリン、ヘパリンにおけるヘキスロン酸残基の2位のヒドロキシル基に硫酸基を保持していないもの、ヘパリンにおけるグルコサミン残基の6位のヒドロキシル基に硫酸基を保持していないもの及びヘパリンにおけるグルコサミン残基の2位のアミノ基に硫酸基を保持していないものからなる群から選ばれる1又は2以上のものであって、以下の(1)、(2)及び(3)の特性を有するグリコサミノグリカン又はその塩の、細胞の硬組織細胞への分化促進剤の製造のための使用。
(1)ヘキスロン酸残基とグルコサミン残基とからなる二糖の繰り返し構造を基本骨格とする。
(2)基本骨格における繰返し構造がヘキスロン酸残基の2位のヒドロキシル基、グルコサミン残基の6位のヒドロキシル基及びグルコサミン残基の2位のアミノ基のうちいずれか1つの位置に硫酸基を保持していない。
(3)平均重量分子量が5000〜20000である。 - 硫酸基を保持し、かつ、(1)、(2)及び(3)の特性を有するグリコサミノグリカン又はその塩が、ヘパリンにおけるヘキスロン酸残基の2位のヒドロキシル基が脱硫酸化されたもの、ヘパリンにおけるグルコサミン残基の6位のヒドロキシル基が脱硫酸化されたもの及びヘパリンにおけるグルコサミン残基の2位のアミノ基が脱硫酸化されたものからなる群から選ばれる1又は2以上のものである、以下の(1)、(2)及び(3)の特性を有するグリコサミノグリカン又はその塩の、細胞の硬組織細胞への分化促進剤の製造のための使用。
(1)ヘキスロン酸残基とグルコサミン残基とからなる二糖の繰り返し構造を基本骨格とする。
(2)基本骨格における繰返し構造がヘキスロン酸残基の2位のヒドロキシル基、グルコサミン残基の6位のヒドロキシル基及びグルコサミン残基の2位のアミノ基のうちいずれか1つの位置に硫酸基を保持していない。
(3)平均重量分子量が5000〜20000である。 - 硫酸基を保持し、ヘパリン、ヘパリンにおけるヘキスロン酸残基の2位のヒドロキシル基に硫酸基を保持していないもの、ヘパリンにおけるグルコサミン残基の6位のヒドロキシル基に硫酸基を保持していないもの及びヘパリンにおけるグルコサミン残基の2位のアミノ基に硫酸基を保持していないものからなる群から選ばれる1又は2以上のものであって、以下の(1)、(2)及び(3)の特性を有するグリコサミノグリカン又はその塩の、細胞のアルカリフォスファターゼ活性増強剤の製造のための使用。
(1)ヘキスロン酸残基とグルコサミン残基とからなる二糖の繰り返し構造を基本骨格とする。
(2)基本骨格における繰返し構造がヘキスロン酸残基の2位のヒドロキシル基、グルコサミン残基の6位のヒドロキシル基及びグルコサミン残基の2位のアミノ基のうちいずれか1つの位置に硫酸基を保持していない。
(3)平均重量分子量が5000〜20000である。 - 硫酸基を保持し、かつ、(1)、(2)及び(3)の特性を有するグリコサミノグリカン又はその塩が、ヘパリンにおけるヘキスロン酸残基の2位のヒドロキシル基が脱硫酸化されたもの、ヘパリンにおけるグルコサミン残基の6位のヒドロキシル基が脱硫酸化されたもの及びヘパリンにおけるグルコサミン残基の2位のアミノ基が脱硫酸化されたものからなる群から選ばれる1又は2以上のものである、以下の(1)、(2)及び(3)の特性を有するグリコサミノグリカン又はその塩の、アルカリフォスファターゼ活性増強剤の製造のための使用。
(1)ヘキスロン酸残基とグルコサミン残基とからなる二糖の繰り返し構造を基本骨格とする。
(2)基本骨格における繰返し構造がヘキスロン酸残基の2位のヒドロキシル基、グルコサミン残基の6位のヒドロキシル基及びグルコサミン残基の2位のアミノ基のうちいずれか1つの位置に硫酸基を保持していない。
(3)平均重量分子量が5000〜20000である。
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