CN102552292A - 一种阿仑膦酸钠维生素d3药物制剂 - Google Patents

Abstract

一种阿仑膦酸钠维生素D3药物制剂，属医药技术领域。所述药物制剂含有阿仑膦酸钠、维生素D3、亲水性聚合物和流化剂。本发明具有良好的溶解性质和制剂特性，吸收程度好、生物利用高、起效迅速、服用方便。它解决了阿仑膦酸钠维生素D3制剂必须在每天第一次进食、喝饮料或给予其它药物治疗之前的至少半小时，用白水送服，且病人应避免躺卧等弊端，达到了良好的效果。

Description

一种阿仑膦酸钠维生素D3药物制剂

技术领域

本发明涉及一种药物制剂，尤其涉及一种阿仑膦酸钠维生素D3的药物制剂，属医药技术领域。 

背景技术

骨质疏松症（osteoporosis，OP）是—种以低骨量和骨组织微结构破坏为特征，导致骨质脆性增加和易于骨折的代谢性骨病。其最大的危害在于发生脆性骨折，即在轻微碰撞或外力下就可发生骨折。骨质疏松症及骨质疏松性骨折在西方国家及其普遍，每年用于治疗骨质疏松症及骨质疏松性骨折方面耗资巨大。此外，骨质疏松症及骨质疏松性骨折还造成数以万计的患者残疾或早逝。在美国患椎骨骨折和髋骨骨折的老年人中，12%-20%的病例是致命性的。约10%的患者在3个月内死于手术中或术后并发症；20%在1年内去世。其死亡率在各种疾病中占12位。目前我国骨质疏松症患者多达8800万，总患病率为12.4%，其中骨折发生率为27.5%-32.6% 。随着人口寿命的延长和社会的老龄化，骨质疏松症及骨质疏松性骨折的发病率将会越来越高。 

用于治疗骨质疏松症或防治由于骨质疏松而导致的骨折的药物双膦酸盐类化合物是1969年由Fleisch等合成的。已发展成为抗代谢性骨病的一类新药，用于治疗骨质疏松症，变形性骨炎，恶性肿瘤骨转移引起的高钙血症和骨痛症等。特别是“以骨量减少和骨结构破坏为特征而导致骨脆性和骨折率增加”的骨质疏松症。目前，在已上市的双磷酸盐类药物中以阿仑膦酸盐使用最为广泛，但由于阿仑膦酸盐吸收程度差，生物利用度低，且食物和矿物质等可显著减少其吸收，因此阿仑膦酸盐制剂必须在每天第一次进食、喝饮料或给予其它药物治疗之前的至少半小时，用白水送服，且病人应避免躺卧，否则会降低吸收率、增加发生食道不良反应的危险，给患者服用带来了诸多不便，且疗效不能得到较高的发挥。然而，现有技术没有公开改善阿仑膦酸钠药物溶解性质以及制剂特性的技术方案。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之缺陷、提供一种阿仑膦酸钠维生素D3药物制剂，该制剂应具有良好的溶解性和制剂特性，吸收程度好、生物利用高、起效迅速、服用方便。 

本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。 

一种阿仑膦酸钠维生素D3药物制剂，所述药物制剂中含有以下组分： 

(A)阿仑膦酸钠；

(B)维生素D3；

(C) 亲水性聚合物；

和（D）流化剂。

本发明药物制剂组分(A)和(B)的剂量和投药比可以根据多种因素改变，例如每种活性组分的活性以及患者的症状、年龄和体重。虽然剂量变化取决于症状、年龄等，每种活性组分的剂量在口服给药的情况下，对于成年人通常为作为下限的0.001毫克/千克(优选0.01毫克/千克)/天直至作为上限的10毫克/千克(优选1毫克/千克)/天，并且根据患者的症状剂量可为每天给药1-6次。      

此外，作为本发明药物制剂组分(A)和(B)的含量比还可以在较宽范围内改变。例如，(A)以阿仑膦酸计和(B)的重量比为1∶1000至1000∶1，优选1000∶1。

上述药物制剂，所述组分(C)与（D）的组分含量比为1:1。 

所述亲水性聚合物包括：合成聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、羧乙烯聚合物、聚乙烯醇和聚乙二醇；HA Sankyo(含有16-26重量％聚乙烯缩醛二乙基氨基乙酸酯、50-75重量％羟丙基甲基纤维素2910、12-17重量％硬脂酸和1.5-2.3重量％富马酸的预混包衣剂)、阿拉伯树胶、琼脂、明胶和海藻酸钠。 

其中，优选聚乙二醇、HASankyo、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、阿拉伯树胶、琼脂和海藻酸钠，更优选聚乙二醇、HASankyo、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇，并且最优选聚乙二醇。 

所述流化剂包括含水二氧化硅、轻质无水硅酸、微晶纤维素、合成硅酸铝、氧化铝、氢氧化镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、三碱基磷酸钙、滑石、浓缩甘油、Perfiller101、无水乙醇、硅酸钙、无水磷酸氢钙、合成水滑石、微粉硅胶和硅铝酸镁。 

其中，优选硅酸钙、轻质无水硅酸、无水磷酸氢钙、合成水滑石、微粉硅胶和硅铝酸镁，最优选微粉硅胶。 

在本发明中，这些亲水性聚合物可以单独使用，或者可以组合使用两种或多种的混合物。一种或多种亲水性聚合物可以均匀分布在全部药物制剂中，或者可以仅仅包含在部分所述药物制剂中。如果在药物制剂中存在一个或多个薄膜包衣层，这一种或多种亲水性聚合物可以包含在所述薄膜包衣层中。在本发明中，这些流化剂可以单独使用，或者可以组合使用两种或多种的混合物。  

优选的，本发明药物制剂中含有以下重量份的组分：

(A)阿仑膦酸钠，以阿仑膦酸计70；

(B)维生素D3，0.07；

(C) 亲水性聚合物，14；

（D）流化剂14。

作为进一步的优选，本发明药物制剂中含有以下以下重量份的组分： 

(A)阿仑膦酸钠，以阿仑膦酸计70；

(B)维生素D3，0.07；

(C)聚乙二醇，14；

(D)微粉硅胶，14。

最优选的，本发明药物制剂中含有以下以下重量份的组分： 

 (A)阿仑膦酸钠，以阿仑膦酸计70；

(B)维生素D3，0.07；

(C)聚乙二醇，14；

(D)微粉硅胶，14；

(E)预胶化淀粉，20；

（F）乳糖，10；

(G)微晶纤维素，6；

(H)硬脂酸镁，1。

在需要的情形下，本发明药物制剂另外可含有至少一种其它添加剂，例如合适的药理学可接受的赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、乳化剂、稳定剂、矫味剂或稀释剂。 

合适的“赋形剂”包括有机赋形剂，包括糖衍生物，例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或山梨糖醇；淀粉衍生物，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉或糊精；纤维素衍生物，例如微晶纤维素；阿拉伯树胶；右旋糖酐；和茁霉多糖；以及无机赋形剂，包括硅酸盐衍生物，例如轻质无水硅酸、合成硅酸铝、硅酸钙或硅铝酸镁；磷酸盐，例如二碱式磷酸氢钙；碳酸盐，例如碳酸钙；和硫酸盐，例如硫酸钙。 

合适的“润滑剂”包括硬脂酸；硬脂酸金属盐，例如硬脂酸钙或硬脂酸镁；滑石；胶态氧化硅；蜡，例如蜂蜡或鲸蜡；硼酸；己二酸；硫酸盐，例如硫酸钠；乙二醇；富马酸；苯甲酸钠；D，L-亮氨酸；月桂基硫酸盐，例如月桂基硫酸钠或月桂基硫酸镁；硅酸盐，例如硅酸酐或硅酸盐水合物；以及上述淀粉衍生物。 

合适的“粘合剂”包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇，以及类似于上述赋形剂的化合物。 

合适的“崩解剂”包括纤维素衍生物，例如低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙或内交联羧甲基纤维素钠；交联聚乙烯吡咯烷酮；以及化学改性淀粉/纤维素，例如羧甲基淀粉或羧甲基淀粉钠。 

合适的“乳化剂”包括胶质粘土，例如膨润土或蜂胶；金属氢氧化物，例如氢氧化镁或氢氧化铝；阴离子表面活性剂，例如月桂基硫酸钠或硬脂酸钙；阳离子表面活性剂，例如苯扎氯铵；和非离子型表面活性 

 剂，例如聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯或蔗糖脂肪酸酯。

合适的“稳定剂”包括对羟基苯甲酸酯，例如对羟基苯酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯；醇，例如氯代丁醇、苄醇或苯乙醇；苯扎氯铵；酚，例如苯酚或甲酚；硫柳汞；脱氢乙酸；和山梨酸。 

合适的“矫味剂”包括甜味剂，例如糖精钠或阿司帕坦；酸味调味剂，例如柠檬酸、苹果酸或酒石酸；以及香料，例如薄荷醇、柠檬或橙味香料。    

合适的“稀释剂”包括乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、硫酸钙、磷酸钙、羟丙基纤维素、微晶纤维素、水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅铝酸镁，以及其混合物。

本发明药物制剂优选为单一剂型。 本发明药物制剂优选为固体剂型，或者为“组分试剂盒”中的独立固体剂型，或者优选为单一固体剂型。合适的固体剂型为本领域熟练技术人员公知，并且本发明固体剂型的非限制性实例包括片剂(包括舌下片剂和在口腔中崩解的片剂)、胶囊(包括软胶囊和微囊)、粒剂、颗粒、粉剂、丸剂和锭剂。其中优选粉剂、颗粒、粒剂、胶囊和片剂，最优选片剂。 

本发明剂型可使用药物制剂工艺学本领域熟练技术人员所公知的惯常使用的任何方法产生并且对此没有特别限制。例如，本发明片剂可通过使用本领域公知的合适的方法粒化、干燥和筛分主要药剂和赋形剂、粘合剂等等，向所得混合物中加入润滑剂等等然后混合并形成片剂。造粒可通过本领域公知的任何合适的方法进行，例如湿法造粒、干法造粒或加热造粒。合适的非限制性实例包括使用高速搅拌造粒机、流动造粒干燥机、挤压造粒机或滚筒压紧器进行这些造粒方法。此外，例如干燥和筛分的方法可以根据进行造粒的需要进行。主要药剂、赋形剂、粘合剂、润滑剂等等的混合物还可直接形成片剂。此外，本发明片剂还可提供为具有至少一层薄膜包衣。 

  

 如果需要薄膜包衣，可以使用本领域已知的任何薄膜包衣装置，并且作为薄膜包衣基质，合适的实例包括糖衣基、亲水膜包衣基、肠溶薄膜包衣基和缓释薄膜包衣基。

糖衣基质的合适的实例包括蔗糖，并且其可与一种或多种添加剂组合使用，例如滑石、沉淀碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、明胶、阿拉伯树胶、聚乙烯吡咯烷酮和茁霉多糖。 

亲水薄膜包衣基的合适的实例包括纤维素衍生物，例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素和羧甲基纤维素钠；合成聚合物，例如聚乙烯缩醛二乙基氨基乙酸酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇；以及多糖，例如茁霉多糖。 

肠溶薄膜包衣基的合适的实例包括纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素和醋酞纤维素；丙烯酸衍生物，例如甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD和甲基丙烯酸共聚物S；以及天然物质，例如虫胶。 

缓释薄膜包衣基的合适的实例包括纤维素衍生物，例如乙基纤维素；以及丙烯酸衍生物例如氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物乳剂。   

例如上述那些的两种或多种不同包衣基的混合物还可以合适的比例使用。此外根据需要，包衣薄膜还可合适的含有药理学可接受的添加剂，例如增塑剂、赋形剂、润滑剂、遮光剂、着色剂或抗菌剂。

本发明阿仑膦酸钠维生素D3药物制剂，适应症为（1） 用于治疗女性绝经后骨质疏松，以防止髋部和脊柱骨折（椎骨压缩性骨折）；（2）用于治疗男性骨质疏松，提高骨量。推荐剂量为：每次1片，每周1次。 

由于阿仑膦酸盐吸收程度差，生物利用度低，且食物和矿物质等可显著减少其吸收，因此阿仑膦酸钠维生素D3药物制剂必须在每天第一次进食、喝饮料或给予其它药物治疗之前的至少半小时，用白水送服。为尽快将药物送至胃部，降低对食道的刺激，服药后至少30分钟之内，病人应避免躺卧，否则会降低吸收率、增加发生食道不良反应的危险。由于本发明药物制剂中含有 (A)阿仑膦酸钠；(B)维生素D3、(C) 亲水性聚合物和（D）流化剂，尤其含有A)阿仑膦酸钠，以阿仑膦酸计70重量份、(B)维生素D30.07重量份、(C)聚乙二醇14重量份和(D)微粉硅胶14重量份时，解决了阿仑膦酸钠维生素D3药物制剂必须在每天第一次进食、喝饮料或给予其它药物治疗之前的至少半小时，用白水送服。为尽快将药物送至胃部，降低对食道的刺激，服药后至少30分钟之内，病人应避免躺卧，否则会降低吸收率、增加发生食道不良反应的危险的问题。因此，在临床试验中，给患者服用本发明药物制剂后，在没有限制患者饮、食及活动的情况下，考察了本发明药物制剂的疗效，结果患者在2个月内疼痛缓解，全身各部位骨密度上升， 

其中男、女性腰椎总骨密度分别上升3.1%、3.5。应用本发明药物制剂半年，仅有3例患者表现副作用，但不严重。为服药初期轻度恶心，一周后，不停药，恶心症状多可自行消失。因此，本发明解决了阿仑膦酸钠维生素D3制剂必须在每天第一次进食、喝饮料或给予其它药物治疗之前的至少半小时，用白水送服，且病人应避免躺卧等弊端，达到了良好的效果。 

具体实施方式

实施例1   

阿仑膦酸钠、维生素D3、预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、微粉硅胶、无水磷酸氢钙、合成水滑石和硬脂酸镁以表1第1栏中给出的相对量称量，并且在玛瑙研钵中混合2分钟。

所得混合物使用具有7毫米直径平面的压模的水力单作用压片机以10kN压制压力形成片剂。 

所得片剂的溶解性质根据以下测试实施例1中所述方法测试并将所得结果列于以下表2的第1栏。 

实施例2 

 实施例1的聚乙二醇替换为聚乙烯吡咯烷酮，微粉硅胶替换为无水磷酸氢钙，使用表1第2栏中给出的相对量进行实施例1的类似方法。

所得片剂的溶解性质根据以下测试实施例1中所述方法测试并将所得结果列于以下表2的第2栏。 

实施例3   

实施例1的聚乙二醇替换为聚乙烯醇，微粉硅胶替换为合成水滑石，使用表1第3栏中给出的相对量进行实施例1的类似方法。

所得片剂的溶解性质根据以下测试实施例1中所述方法测试并将所得结果 列于以下表2的第3栏。 

对比实施例1 

不采用实施例1中使用的聚乙二醇和微粉硅胶并且使用预胶化淀粉代替之，使用表1第4栏中给出的相对量进行实施例1的类似方法。

所得片剂的溶解性质根据以下测试实施例1中所述方法测试并将所得结果列于以下表2的第4栏。 

测试实施例1 

对实施例1-3和对比实施例1制备的片剂中阿仑膦酸钠的溶出度即溶解出的速率和程度进行测试，测试方法为2010版《中国药典》附录ⅩC溶出度测定法中所述的第二法浆法，结果见表１、表2。

表1 

  

； 注：阿仑膦酸钠组分含量以阿仑膦酸计，每实施例各制得1000片。

表2 

。由表2、表3和表4结果可知，本发明药物组合物具有优越的溶解性质。

实施例4 

发明人将本发明实施例1所述阿仑膦酸钠维生素D3药物制剂进行了临床试验，如下：

1临床资料和方法

1.1 临床资料

自2009年10月至2010年10月，共观察69例原发性骨质疏松症患者，其中女性52例，年龄48～88（平均64.89）岁，绝经年龄39～60（平均45.76）岁。男性17例，年龄49～70（平均61.18）岁。诊断标准：全身、腰椎或股骨上段任一处骨密度（BMD）低于正常同性别年轻人2s，同时排除继发性骨质疏松的原因。 

1.2 研究方法 

所有患者每天服用本发明制剂且服药后任意饮、食，活动。患者用药前后各检查一次BMD、疼痛（包括平卧痛、静坐痛、行走痛、负重痛等）变化、新发骨折、血和尿常规、谷丙转氨酶（AST）、肌苷（Cr）、钙（Ca）、磷（P）和碱性磷酸酶（ALP）等。腰椎BMD（L_2-4）、第2（L₂）、第3（L₃）和第4（L₄）BMD为必测项目；治疗前后，测正位或侧位BMD应一致。11例女性及3例男性测髋部BMD；1例患者则加测全身（Total）、次全身（Subtot）、左右上肢（Left and right arm）、下肢（Leg）、胸椎（T spine）、腰椎（L spine）、骨盆(Pelvis) 、头(Head)、股骨颈(Neck)、粗隆间(Inter)、Ward’s三角(Ward’s)。

2 结果 

2.1 女性患者

经本发明药物制剂治疗6个月，RBC、PLT、AST、Cr及尿常规无明显变化（p＞0.05），WBC降低（P=0.004），Ca上升（P=0.010），P下降（P=0.026）。疼痛多在2个月内缓解；无一例出现新骨折。腰椎骨密度上升3.5%（P=0.001），股骨上段各区骨密度增加，右侧股骨颈及左侧Ward’s三角区骨密度下降，详见表3。

表3  本发明药物制剂治疗前后女性患者各项观察指标变化 

 

；注：BMD单位：g/cm³ ，与治疗前比，*P﹤0.05， * * P﹤0.01，表2同。

2.2 男性患者 

经本发明药物制剂治疗6个月，RBC、PLT、AST、Cr及尿常规无明显变化（p＞0.05），WBC降低（P=0.039），Ca、P、ALP变化无统计学意义的差别。疼痛多在2个月内缓解；无一例出现新骨折。腰椎总骨密度上升3.1%（P=0.000），股骨上段各区骨密度增加，详见表4。

表4  本发明药物制剂治疗前后男性患者各项观察指标变化 

 

；注：BMD单位：g/cm³。

由于阿仑膦酸盐吸收程度差，生物利用度低，且食物和矿物质等可显著减少其吸收，因此阿仑膦酸盐制剂必须在每天第一次进食、喝饮料或给予其它药物治疗之前的至少半小时，用白水送服。为尽快将药物送至胃部，降低对食道的刺激，服药后至少30分钟之内，病人应避免躺卧，否则会降低吸收率、增加发生食道不良反应的危险。因此，在临床试验中，给患者服用本发明药物制剂后，在没有限制患者饮、食及活动的情况下，考察了本发明药物制剂的疗效，结果患者在2个月内疼痛缓解，全身各部位骨密度上升，其中男、女性腰椎总骨密度分别上升3.1%、3.5。应用本发明药物制剂半年，仅有3例患者表现副作用，但不严重。为服药初期轻度恶心，一周后，不停药，恶心症状多可自行消失。因此，本发明解决了阿仑膦酸钠维生素D3制剂必须在每天第一次进食、喝饮料或给予其它药物治疗之前的至少半小时，用白水送服，且病人应避免躺卧等弊端，达到了良好的效果。 

本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。 

Claims (9)

1.一种阿仑膦酸钠维生素D3药物制剂，其特征在于，所述药物制剂中含有以下组分：

(A)阿仑膦酸钠；

(B)维生素D3；

(C) 亲水性聚合物；

（D）流化剂。

2.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述组分(A)和(B)的组分含量比为1∶1000至1000∶1。

3.根据权利要求2所述的药物制剂，其特征在于，所述组分(A)和(B)的组分含量比为1000∶1。

4.根据权利要求3所述的药物制剂，其特征在于，所述组分(C)与（D）的组分含量比为1:1。

5.根据权利要求4所述的药物制剂，其特征在于，所述亲水性聚合物选自聚乙二醇、HASankyo、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇。

6.根据权利要求5所述的药物制剂，其特征在于，所述流化剂选自硅酸钙、轻质无水硅酸、无水磷酸氢钙、合成水滑石、微粉硅胶或硅铝酸。

7.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂中含有以下重量份的组分：

(A)阿仑膦酸钠，以阿仑膦酸计70；

(B)维生素D3，0.07；

(C) 亲水性聚合物，14；

（D）流化剂14。

8.根据权利要求8所述的药物制剂，其特征在于，所述亲水性聚合物为聚乙二醇，所述流化剂为微粉硅胶。

9.根据权利要求8所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂中含有以下重量份的组分：

(A)阿仑膦酸钠，以阿仑膦酸计70；

(B)维生素D3，0.07；

(C)聚乙二醇，14；

(D)微粉硅胶，14；

(E)预胶化淀粉，20；

(F)乳糖，10；

(G)微晶纤维素，6；

(H)硬脂酸镁，1。