CN101623292A - 复方阿仑膦酸钠维生素d3的多单元肠溶制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种复方阿仑膦酸钠维生素D3的多单元肠溶制剂及其制备方法，该制剂是由阿仑膦酸钠与维生素D3和一种或多种肠溶包衣材料及其它可药用的辅料组成的肠溶微丸或肠溶颗粒，其在胃内不溶、而在肠内均匀释放，具有生物利用度高、不良反应轻、服用方便等特点。

Description

复方阿仑膦酸钠维生素D3的多单元肠溶制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及阿仑膦酸钠与维生素D3的组合制剂，更具体地，是一种复方阿仑膦酸钠维生素D3的多单元肠溶制剂及其制备方法。

背景技术

阿仑膦酸钠是一种第三代新型双膦酸盐类药物，对破骨细胞有较强的抑制作用，还有一定增加骨量的作用，并且不会引发高钙血症和激素样作用，也不存在第一代双膦酸盐类药物羟乙膦酸钠长期服用可造成骨矿化抑制从而导致骨软化的副作用，是目前国际临床界评价较高的骨质疏松症防治药物，已被广泛用于治疗原发性或继发性骨质疏松症、高钙血症、变形性骨炎、肿瘤骨转移致骨痛等多种疾病。

Fosamax Plus D是美国默克公司开发的阿仑膦酸钠与维生素D3的复方片剂，其中含有70mg阿仑膦酸和2800IU维生素D3，每周服用一次即可，是第一个被FDA批准用于预防骨质疏松症的非激素类药物，主要用于绝经后患有骨质疏松症的妇女，能够降低髋部和脊柱骨折的发生率。但是，由于阿仑膦酸钠结构中与一个碳原子相连的两个氢原子被两个膦酸基团所取代，可释放出较多的H⁺，因而具有较强的腐蚀性。患者在服用时，部分阿仑膦酸钠溶解，在食道粘膜表面产生较高浓度的H⁺，从而导致上消化道的上皮和粘膜受损，患者常会感到吞咽时疼痛、食道灼热、胃灼热等，严重的更可产生消化道溃疡等；同时，阿仑膦酸钠的生物利用度低，仅为0.7％～1％，为达到有效的治疗浓度，服用时必须加大剂量，而这也恰恰加大了消化道的不良反应，极大地降低了患者的依从性，药效不能充分发挥出来。

发明内容

本发明目的在于提供一种生物利用度高、不良反应轻、服用方便的复方阿仑膦酸钠维生素D3制剂及其制备方法。

本发明是通过如下技术手段实现的：针对阿仑膦酸钠在十二指肠和空肠吸收较好、在pH6左右吸收最好，而维生素D3主要在空肠与回肠吸收的特点，以有效量的主药阿仑膦酸钠和维生素D3配以肠溶包衣材料及其它可药用的辅料，提供一种在胃内不溶、而在肠内均匀释放的复方阿仑膦酸钠维生素D3的多单元肠溶制剂，可以制成肠溶微丸或者肠溶颗粒。

本发明的复方阿仑膦酸钠维生素D3的多单元肠溶制剂，其中按重量百分比含有以下组分：

主药              1％～80％；

稀释剂            5％～95％；

崩解剂            0.001％～40％；

湿润剂或粘合剂    0.001％～30％；

肠溶包衣材料      1％～60％。

优选地，本发明的复方阿仑膦酸钠维生素D3的多单元肠溶制剂，其中按重量百分比含有以下组分：

主药              2％～70％；

稀释剂            10％～90％；

崩解剂            0.001％～30％；

湿润剂或粘合剂    0.001％～20％；

肠溶包衣材料      3％～50％。

本发明的多单元肠溶制剂中主药为阿仑膦酸钠和维生素D3，其中维生素D3的提供形式包括但不限于粉末、结晶、胶丸、软胶囊、磷脂复合物、颗粒、微粒、环糊精包合物或环糊精衍生物包合物、微囊、脂质体等。

本发明的多单元肠溶制剂中稀释剂选自但不限于微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、可压性淀粉及其它淀粉衍生物、乳糖、蔗糖、糊精、甘露醇、木糖醇、碳酸钙、硫酸钙中的一种或几种，其中优选微晶纤维素、乳糖、淀粉中的一种或几种的组合。

本发明的多单元肠溶制剂中崩解剂选自但不限于羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素中的一种或几种，其中优选交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素中的一种或几种的组合。

本发明的多单元肠溶制剂中润湿剂或粘合剂选自但不限于水、乙醇、淀粉浆、聚维酮及各种纤维素衍生物中的一种或几种，其中优选水、聚维酮、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种的组合。

本发明的多单元肠溶制剂中肠溶包衣材料选自但不限于聚丙烯酸树脂、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)、琥珀酸乙酸纤维素(CAS)、醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCPAS)、乙基纤维素(EC)、玉米朊、虫胶、二酮哌嗪聚合物、海藻胶、聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯(PVAP)、乙酸纤维素苯三酸酯(CAT)、1，2，4-苯三甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCT)、羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)中的一种或几种，其中优选聚丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)或二者的组合。

进一步地，为了调整肠溶包衣液的成膜性能，本发明的多单元肠溶制剂中还可以加入占总重量0～20％的增塑剂，选自但不限于柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、二丁基癸二酸酯、酞酸二丁酯、甘油、甘油三醋酸酯、甘油单醋酸酯、精制椰子油、聚乙二醇、丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、聚山梨酯-80、蓖麻油中的一种或几种，其中优选柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚山梨酯-80、蓖麻油中的一种或几种的组合。

再进一步地，为了调整肠溶包衣液的粘度，本发明的多单元肠溶制剂中还可以加入占总重量0～80％的抗粘剂，选自但不限于滑石粉、单硬脂酸甘油酯、微粉硅胶、高岭士、三硅酸镁、硬脂酸镁中的一种或几种，其中优选滑石粉。

本发明复方阿仑膦酸钠维生素D3多单元肠溶制剂的制备方法，包括如下三个步骤：

(1)制备含药微丸或含药颗粒：阿仑膦酸钠和维生素D3为主药，加入稀释剂、崩解剂，混合均匀后加入适量润湿剂或粘合剂，用强力混合机等适宜设备制成载药微丸或颗粒，干燥；

(2)制备肠溶包衣液：将肠溶材料制成肠溶包衣液，可以加入增塑剂和/或抗粘剂，以调整肠溶包衣液的成膜性能和/或粘度；

(3)制备肠溶微丸或肠溶颗粒：按含药微丸或含药颗粒的制备，将制备得到的微丸或颗粒置于流化床或其它包衣设备内，边喷包衣液，边吹热风，保持物料温度在20～60℃即得到肠溶微丸或肠溶颗粒。

按照本发明配方和制作方法制成的复方阿仑膦酸钠维生素D3的多单元肠溶微丸或肠溶颗粒，在胃内不被吸收，即使患者在服用时不慎咬到，也只会造成个别微丸或颗粒的肠溶衣破裂，而仅有微量药物释放，既大大避免了对消化道的刺激，又将食物对药物的影响减至最少；同时，微丸或颗粒的设计极大地提高了药物与消化道的接触面积，使得药物的生物利用度显著提高。服药时，可将本发明的肠溶微丸或肠溶颗粒倒入果汁等酸性饮料中一同服用，特别适用于不便服用片剂或胶囊的老年患者。

具体实施方式

以下描述本发明的几个优选实施方式，但并非用以限定本发明。

实施例1：

按照如下配方备料：(1000粒胶囊份)

按上述配方称取过100目筛的阿仑膦酸钠、维生素D3、稀释剂、崩解剂，混合均匀后加入适量羟丙基甲基纤维素溶液，制备微丸并干燥；

将肠溶材料溶解在适量乙醇中，加入增塑剂调整肠溶包衣液的成膜性能；

将制备得到的含药微丸置于流化床或其它包衣设备内，边喷包衣液，边吹热风，即得到肠溶微丸。

实施例2：

按照如下配方备料：(1000粒胶囊份)

按上述配方称取过100目筛的阿仑膦酸钠、微囊化维生素D3粉、稀释剂、崩解剂，混合均匀后加入适量聚维酮溶液，制备颗粒并干燥；

将肠溶材料分散在适量水中，加入增塑剂调整肠溶包衣液的成膜性能，加入抗粘剂调整肠溶包衣液的粘度；

将制备得到的含药颗粒置于流化床或其它包衣设备内，边喷包衣液，边吹热风，即得到肠溶颗粒。

实施例3：

按照如下配方备料：(1000粒胶囊份)

按上述配方称取过100目筛的阿仑膦酸钠、维生素D3、稀释剂、崩解剂，混合均匀后加入适量水，制备微丸并干燥；

将肠溶材料溶解在适量pH 9的氨水中，加入增塑剂调整肠溶包衣液的成膜性能，加入抗粘剂调整肠溶包衣液的粘度；

将制备得到的含药微丸置于流化床或其它包衣设备内，边喷包衣液，边吹热风，即得到肠溶微丸。

实施例4：

按照如下配方备料：(1000粒胶囊份)

按上述配方称取过100目筛的阿仑膦酸钠、维生素D3的β-环糊精包合物、稀释剂、崩解剂，混合均匀后加入适量水，制备颗粒并干燥；

将肠溶材料分散在适量水中，加入增塑剂调整肠溶包衣液的成膜性能，加入抗粘剂调整肠溶包衣液的粘度；

将制备得到的含药颗粒置于流化床或其它包衣设备内，边喷包衣液，边吹热风，即得到肠溶颗粒。

实施例5：

按照如下配方备料：(1000粒胶囊份)

按处方量称取过100目筛的阿仑膦酸钠、维生素D3的β-环糊精包合物、稀释剂、崩解剂，混合均匀后加入适量聚维酮溶液，制备微丸并干燥；

将肠溶材料溶解在适量95％乙醇中，加入增塑剂调整肠溶包衣液的成膜性能；

将制备得到的含药微丸置于流化床或其它包衣设备内，边喷包衣液，边吹热风，即得到肠溶微丸。

实践证明，本发明复方阿仑膦酸钠维生素D3多单元肠溶制剂的肠溶效果良好，在胃中2小时不释放药物，在肠道中迅速释放。由于其在上消化道中不释放药物，从而消除了对上消化道的刺激，避免了不良反应。

为了进一步考察本发明的肠溶效果，以阿仑膦酸钠的释放度为指标，根据中国药典2005年版二部附录XD释放度测定法第二法，进行如下研究：

取本品，以0.1mol/L盐酸溶液750ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，于第120分钟取溶液适量，滤过，续滤液作为供试品溶液；立即在上述酸液中加入0.2mol/L磷酸钠溶液250ml，并用2mol/L盐酸或2mol/L氢氧化钠溶液调节pH至6.8，继续运转45分钟，取溶液适量，滤过，续滤液作为供试品溶液。另取本品适量，研碎，精密称取相当于平均装量的细粉，分别加入上述盐酸溶液和磷酸盐缓冲液，超声，使阿仑膦酸钠充分溶出，滤过，取续滤液作为对照溶液。按质量标准操作。实施例样品在盐酸溶液和磷酸盐缓冲液中的溶出结果如表1所示：

表1  实施例样品在盐酸溶液和磷酸盐缓冲液中的溶出结果

溶出介质	盐酸溶液	磷酸盐缓冲液
			溶出时间	120分钟	45分钟
实施例1	0.90％	91.46％
			实施例2	1.77％	95.52％
实施例3	2.04％	90.88％
			实施例4	1.63％	93.60％
实施例5	4.04％	89.91％

表1中各实施例均具有显著的肠溶特点：在盐酸溶液中，120分钟时释放阿仑膦酸钠的量低于10％；在磷酸盐缓冲液中，45分钟时释放大于70％，符合中国药典2005年版对肠溶制剂释放度的要求。实验结果表明，本发明的复方阿仑膦酸钠维生素D3的多单元肠溶制剂，生物利用度高，对上消化道的刺激明显减轻，是能有效防治骨质疏松症的新型药物，同时微丸/颗粒的设计使得药物可以与果汁一同服用而不影响药效，特别适合于不便服用片剂或胶囊的老年患者。

Claims (11)

1.一种复方阿仑膦酸钠维生素D3的多单元肠溶制剂，其特征在于是由主药阿仑膦酸钠与维生素D3配以肠溶包衣材料及其它可药用的辅料组成的肠溶微丸或肠溶颗粒，其中按重量百分比含有以下组分：

主药              1％～80％；

稀释剂            5％～95％；

崩解剂            0.001％～40％；

湿润剂或粘合剂    0.001％～30％；

肠溶包衣材料      1％～60％。

2.根据权利要求1所述的复方阿仑膦酸钠维生素D3的多单元肠溶制剂，其特征在于还含有占总重量0～20％的增塑剂。

3.根据权利要求1所述的复方阿仑膦酸钠维生素D3的多单元肠溶制剂，其特征在于还含有占总重量0～80％的抗粘剂。

4.根据权利要求1至3所述的任一种复方阿仑膦酸钠维生素D3的多单元肠溶制剂，其特征在于所述主药包括阿仑膦酸钠和维生素D3，其中维生素D3的提供形式可以为粉末、结晶、胶丸、软胶囊、磷脂复合物、颗粒、微粒、环糊精包合物或环糊精衍生物包合物、微囊、脂质体等。

5.根据权利要求1至3所述的任一种复方阿仑膦酸钠维生素D3的多单元肠溶制剂，其特征在于所述稀释剂可以为微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、可压性淀粉及其它淀粉衍生物、乳糖、蔗糖、糊精、甘露醇、木糖醇、碳酸钙、硫酸钙中的一种或几种。

6.根据权利要求1至3所述的任一种复方阿仑膦酸钠维生素D3的多单元肠溶制剂，其特征在于所述崩解剂可以为羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素中的一种或几种.

7.根据权利要求1至3所述的任一种复方阿仑膦酸钠维生素D3的多单元肠溶制剂，其特征在于所述湿润剂或粘合剂可以为水、乙醇、淀粉浆、聚维酮及各种纤维素衍生物中的一种或几种。

8.根据权利要求1至3所述的任一种复方阿仑膦酸钠维生素D3的多单元肠溶制剂，其特征在于所述肠溶包衣材料可以为聚丙烯酸树脂、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)、琥珀酸乙酸纤维素(CAS)、醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCPAS)、乙基纤维素(EC)、玉米朊、虫胶、二酮哌嗪聚合物、海藻胶、聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯(PVAP)、乙酸纤维素苯三酸酯(CAT)、1，2，4-苯三甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCT)、羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)中的一种或几种。

9.根据权利要求2所述的复方阿仑膦酸钠维生素D3的多单元肠溶制剂，其特征在于所述增塑剂可以为柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、二丁基癸二酸酯、酞酸二丁酯、甘油、甘油三醋酸酯、甘油单醋酸酯、精制椰子油、聚乙二醇、丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、聚山梨酯-80、蓖麻油中的一种或几种。

10.根据权利要求3所述的复方阿仑膦酸钠维生素D3的多单元肠溶制剂，其特征在于所述抗粘剂可以为滑石粉、单硬脂酸甘油酯、微粉硅胶、高岭士、三硅酸镁、硬脂酸镁中的一种或几种。

11.一种制备权利要求1所述的复方阿仑膦酸钠维生素D3的多单元肠溶制剂的方法，其特征在于包括如下三个步骤：

(1)制备含药微丸或含药颗粒：阿仑膦酸钠和维生素D3为主药，加入稀释剂、崩解剂，混合均匀后加入适量润湿剂或粘合剂，用强力混合机等适宜设备制成载药微丸或颗粒，干燥；

(2)制备肠溶包衣液：将肠溶材料制成肠溶包衣液，可加入增塑剂和/或抗粘剂，以调整肠溶包衣液的成膜性能和/或粘度；

(3)制备肠溶微丸或肠溶颗粒：按含药微丸或含药颗粒的制备，将制备得到的微丸或颗粒置于流化床或其它包衣设备内，边喷包衣液，边吹热风，保持物料温度在20～60℃即得到肠溶微丸或肠溶颗粒。