CN105663080A - 一种霉素类药物胶囊制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种霉素类药物胶囊制剂及其制备方法，其囊壳为含羟丙基淀粉的空心胶囊壳。所述囊壳解决了药物崩解不理想、药物溶出度低、稳定性差、人体生物利用度不高以及在临床上所产生的胃肠道不良反应等问题。

Description

一种霉素类药物胶囊制剂
技术领域
本发明涉及一种胶囊制剂，具体为一种采用羟丙基淀粉空心胶囊壳制备的霉素类的药物胶囊，属于医药技术领域。
背景技术
胶囊剂在医药行业应用广泛，作为主要成分之一的胶囊壳，是一种保护药品的外壳，它不仅能够保护药物不被破坏，还减少了药物对呼吸道和消化器官的刺激。因此，胶囊剂是一种安全有效、质量可控和具备良好药物经济学价值的药物剂型，具有不可替代的使用价值。
传统明胶胶囊存在多种安全风险，因为传统明胶胶囊是以动物的皮、骨水解制得的动物蛋白胶体明胶作为胶囊壳材料。由于来源有限，不法商家利用工业皮革的加工边角料，或回收的非皮革经处理制成食用或药用明胶由此支撑的动物源性的空心胶囊壳可能存在重金属超标、含水量过高、胆固醇水平高以及引发动物源传染病等安全风险。
羟丙基淀粉胶囊则具备天然安全、保质期长、适应广等显著优点。淀粉胶囊来源于天然木薯，淀粉经过变性处理后，能够有效地改善淀粉糊的性质，增强淀粉糊的亲水性，使淀粉糊的透明度和稳定性有所增高，不易沉淀，成膜性好，具有优良的韧性。不仅具有原料来源天然、安全性好、适应性广、贮存稳定等诸多优势，还避免了传统胶囊的动物源疾病。
现有技术如，CN102228511A披露了由聚乙烯醇和羟乙基淀粉制成的胶囊壳。CN104083768A披露了一种制备空心胶囊壳，由以下重量配比的成分制成：组分A：淀粉及其衍生物15-30份；组分B：植物胶2-13份；组分C：着色剂0-5份。其中，组分A所述的淀粉及其衍生物为淀粉和羟丙基淀粉的组合。
阿奇霉素通过抑制细菌细胞中核糖体50s亚基蛋白质的合成而达到抗菌作用。它对多种需氧和厌氧革兰氏阳性菌有抗菌活性，能抑制许多重要的需氧和厌氧的革兰氏阴性菌。对泌尿生殖系统分离的常见致病菌沙眼衣原体及溶解尿素的尿素菌，阿奇霉素均有活性，并且对非典型性呼吸道致病菌肺炎衣原体、肺炎支原体也有抑菌活性。临床分离的空肠弯曲菌对阿奇霉素的敏感性高于红霉素、克拉红霉素。临床分离的幽门螺杆菌对阿奇霉素十分敏感。对于产β-内酰胺酶的一些菌株，如产酶金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、粘膜炎莫拉菌等，阿奇霉素均能有效地加以抑制。国内外临床应用表明，该药对呼吸道感染，尿路感染及性传播疾病，皮肤软组织感染等具有很好的治疗效果。
克拉霉素对胃酸稳定，口服吸收好，普通片剂或胶囊剂存在着崩解速度慢的缺点，对药物的吸收有一定的影响。
罗红霉素常规胶囊常常出现的崩解不合格、胶囊内发生物质迁移、有效成分沉降和内容物成分渗漏等稳定性差的问题。
阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素等在胃液中不稳定，这类药物普遍存在着胃肠道刺激的副反应，容易引起患者呕吐等不适。
由于霉素类药物本身具有吸湿性，而加入亲水性填充剂则使得内容物的吸湿性更强，增加了湿度控制的难度，也容易产生有关物质。
此外对于具有强烈苦味的霉素类活性药剂常常不足以完全掩盖信其苦味。
本发明人通过实验，意外地发现，采用羟丙基淀粉制备的空心胶囊壳来制备的霉素类药物胶囊，能很好地解决上述技术问题。
发明内容
本发明的目的在于本发明所要解决的技术问题是，提供一种霉素类药物胶囊及其制备方法，出人预料地解决了药物崩解不理想、药物溶出度低、稳定性差以及人体生物利用度不高以及在临床上所产生的胃肠道不良反应等问题。
本发明的目的是提供一种霉素类药物的胶囊，其特征在于囊壳为含羟丙基淀粉空心胶囊壳。
所述霉素类药物选自阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素。
作为本发明的具体实施方案之一，空心胶囊的囊壳中除了羟丙基淀粉之外，还可加入胶凝剂、助胶凝剂、增塑剂、保湿剂等常规添加剂。
胶凝剂，包括但不限于阿拉伯胶、黄原胶、卡拉胶、壳聚糖、海藻糖魔芋胶、角叉菜胶；
助胶凝剂，包括但不限于枸橼酸、酒石酸、磷酸、醋酸和乙二胺四乙酸的钠盐或钾盐；
增塑剂，包括但不限于甘油、山梨醇、甘露醇、柠檬酸三乙酯、硬脂酸、蔗糖、果糖；
保湿剂，包括但不限于乳酸钠、丙二醇、聚乙二醇400、山梨醇、聚维酮。
作为本发明的具体实施方案之一，空心胶囊的囊内物，除了霉素类药物之外，可加入适于活性药物的辅助添加剂，包括但不限于填充剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、助流剂等。
填充剂，包括但不限于淀粉、微晶纤维素、蔗糖、乳糖、甘露醇、糊精、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇等。
润滑剂，包括但不限于硬脂酸镁、蒙脱石、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠等。
粘合剂，包括但不限于淀粉浆、聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、阿拉伯胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠等。
崩解剂，包括但不限于羧甲淀粉钠、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素等。
助流剂，包括但不限于二氧化硅，滑石粉等。
本发明的另一个目的，提供了一种制备含羟丙基淀粉囊壳的制备方法，其特征在于包括：
(1)化胶：将纯化水到入化胶罐中，加热至80～100℃，然后加入羟丙基淀粉，保温搅拌90～180min；然后加入胶凝剂、助胶凝剂、增塑剂和保湿剂，搅拌10～15min，加入活性炭搅拌脱色15min，过滤至保温桶内暂存；
(2)将得到的胶溶液通过全自动空心胶囊制造机加工制成羟丙基淀粉空心胶囊壳。
本发明的另一个目的，提供了一种制备霉素类药物胶囊的方法，其特征在于包括：
(1)称取处方量的原料和辅料混合均匀，根据原料性质选择性进行制粒，湿法制粒或者干法制粒；
(2)将制备的混合粉末或者颗粒填充于胶囊壳中。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1不同批次的阿奇霉素胶囊血药浓度曲线图。
图2不同批次的克拉霉素胶囊血药浓度曲线图。
图3不同批次的罗红霉素胶囊血药浓度曲线图。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝不是对本发明范围的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。
实施例1含羟丙基淀粉的胶囊壳的制备
处方：
原辅料 用量
羟丙基淀粉 80g
卡拉胶 7g
壳聚糖 5g
枸橼酸钠 3.5g
柠檬酸三乙酯 2.7g
丙二醇 2g
制备方法：
(1)化胶：将纯化水到入化胶罐中，加热至80～100℃，然后加入羟丙基淀粉，保温搅拌90～180min；然后加入剩余成分，搅拌10～15min，加入活性炭搅拌脱色15min，过滤至保温桶内暂存；
(2)将得到的胶溶液通过全自动空心胶囊制造机加工制成羟丙基淀粉空心胶囊壳。
对比例1a不含羟丙基淀粉的胶囊壳的制备
处方：
原辅料 用量
明胶 39g
聚乙烯醇 30.75g
淀粉琥珀酸 26g
羟乙基淀粉 26.25g
制备方法：
(1)将处方量的原辅料通过化胶设备煮制成明胶液；化胶温度控制在56～75℃，最终为63℃；
(2)通过全自动空心胶囊壳制造机加工制成空心胶囊壳。
对比例1b含羟丙基淀粉和其他赋形剂的胶囊壳的制备
处方：
原辅料 用量
羟丙基淀粉 100g
淀粉 200g
阿拉伯胶 8g
卡拉胶 20g
瓜尔胶 8g
黄原胶 20g
亮蓝 3g
制备方法：
(1)取羟丙基淀粉100g、淀粉200g混匀后，加入90℃纯化水4L，搅拌使其成为粘稠液体，保温2h。然后液体进入离心式雾化喷雾干燥器进行喷雾干燥，控制进风温度为180℃，出风温度为90℃，得混合粉末A。
(2)取阿拉伯胶8g、卡拉胶20g、瓜尔胶8g、黄原胶20g混匀后，加入纯化水600ml，搅拌使其成为粘稠液体，再加活性炭脱色除杂，过滤，滤液加乙醇280ml沉淀，减压过滤，50℃条件下真空干燥，得混合粉末B。
(3)取120g混合粉末A、20g混合粉末B和3g亮蓝按比例混合均匀。
(4)向混合均匀的粉末中加入纯化水，搅拌均匀得到胶液；通过全自动空心胶囊壳制造机加工制成空心胶囊壳。
对比例1c含明胶的胶囊壳的制备
处方：
原辅料 用量
明胶 80g
卡拉胶 7g
壳聚糖 5g
枸橼酸钠 3.5g
柠檬酸三乙酯 2.7g
丙二醇 2g
制备方法：
(1)化胶：将纯化水到入化胶罐中，加热至80～100℃，然后加入明胶，保温搅拌90～180min；然后加入剩余成分，搅拌10～15min，加入活性炭搅拌脱色15min，过滤至保温桶内暂存；
(2)将得到的胶溶液通过全自动空心胶囊壳制造机加工制成羟丙基淀粉空心胶囊壳。
实施例2a-2d制备阿奇霉素胶囊囊内物(0.25g规格，1000粒)
赋形剂 实施例2a 实施例2b 实施例2c 实施例2d
阿奇霉素 250g 250g 250g 250g
硬脂酸镁 2.5g 0.3g 5g 5g
蒙脱石 50g
蔗糖 3g
二氧化硅 0.3g
羧甲基淀粉钠 40g 30g
微晶纤维素 120g
淀粉 180g
聚维酮 20g 16g
乳糖 120g
制备过程：
实施例2a
(1)称取处方量的阿奇霉素和硬脂酸镁，混合均匀；
实施例2b
(1)将蔗糖、蒙脱石粉碎过筛备用，阿奇霉素过筛备用；
(2)将95％(w/w)的药用乙醇加入纯化水配制成75～80％(w/w)乙醇水溶液，备用；
(3)按比例称取阿奇霉素、蔗糖、蒙脱石，混合均匀，然后加入步骤(2)制得的乙醇水溶液，搅拌混合均匀制成软材，过筛制得湿颗粒；
(4)将步骤(3)所制备的湿颗粒干燥，粉碎过筛得干颗粒，备用；
(5)加入硬脂酸镁、二氧化硅与步骤(4)制得的干颗粒混合均匀。
实施例2c
(1)将阿奇霉素、淀粉、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁的混合物过70目筛，混匀，加入8％聚维酮水溶液做粘合剂制粒，在65℃烘干4h，整粒，得干颗粒。
实施例2d
(1)将阿奇霉素、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁过60目筛，混匀，加11％聚维酮水溶液做粘合剂制粒，在70℃烘干2.5h，整粒，得干颗粒。
实施例3制备阿奇霉素胶囊
组合 实施例2a 实施例2b 实施例2c 实施例2d
实施例1 2a1 2b1 2c1 2d1
对比例1a 2a1a 2b1a 2c1a 2d1a
对比例1b 2a1b 2b1b 2c1b 2d1b
对比例1c 2a1c 2b1c 2c1c 2d1c
制备方法：
将实施例2a-2d的胶囊囊内物，分别装入实施例1，对比例1a-1c的空心胶囊壳中。
实施例4a-4d制备克拉霉素胶囊囊内物(0.25g规格，1000粒)
赋形剂 实施例4a 实施例4b 实施例4c 实施例4d
克拉霉素 250g 250g 250g 250g
硬脂酸镁 3g 0.3g 5g 5g
蒙脱石 50g
蔗糖 3g
二氧化硅 0.3g
羧甲基淀粉钠 40g 30g
微晶纤维素 50g 120g
淀粉 180g
聚维酮 20g 16g
乳糖 120g
制备过程：
实施例4a
(1)称取处方量的克拉霉素、微晶纤维素和硬脂酸镁，混合均匀。
实施例4b
(1)将蔗糖、蒙脱石粉碎过筛备用，克拉霉素过筛备用；
(2)将95％(w/w)的药用乙醇加入纯化水配制成75～80％(w/w)乙醇水溶液，备用；
(3)按比例称取克拉霉素、蔗糖、蒙脱石，混合均匀，然后加入步骤(2)制得的乙醇水溶液，搅拌混合均匀制成软材，过筛制得湿颗粒；
(4)将步骤(3)所制备的湿颗粒干燥，粉碎过筛得干颗粒，备用；
(5)加入硬脂酸镁、二氧化硅与步骤(4)制得的干颗粒混合均匀。
实施例4c
(1)将克拉霉素、淀粉、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁的混合物过70目筛，混匀，加入8％聚维酮水溶液做粘合剂制粒，在65℃烘干4h，整粒，得干颗粒。
实施例4d
(1)将克拉霉素、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁过60目筛，混匀，加11％聚维酮水溶液做粘合剂制粒，在70℃烘干2.5h，整粒，得干颗粒。
实施例5制备克拉霉素胶囊
组合 实施例4a 实施例4b 实施例4c 实施例4d
实施例1 4a1 4b1 4c1 4d1
对比例1a 4a1a 4b1a 4c1a 4d1a
对比例1b 4a1b 4b1b 4c1b 4d1b
对比例1c 4a1c 4b1c 4c1c 4d1c
制备方法：
将实施例4a-4d的胶囊囊内物，分别装入实施例1，对比例1a-1c的空心胶囊壳中。
实施例6a-6d制备罗红霉素胶囊囊内物(0.15g规格，1000粒)
赋形剂 实施例6a 实施例6b 实施例6c 实施例6d
罗红霉素 150g 150g 150g 150g
硬脂酸镁 2g 0.18g 3g 3g
蒙脱石 30g
蔗糖 1.8g
二氧化硅 0.18g
羧甲基淀粉钠 24g 18g
微晶纤维素 20g 72g
淀粉 30g 108g
聚维酮 6g 12g 9.6g
乳糖 72g
制备过程：
实施例6a
(1)称取处方量的罗红霉素、淀粉、微晶纤维素、聚维酮，混合均匀；
(2)将混合均匀的粉末干法制粒，过30目筛制粒，干颗粒加入硬脂酸镁混合均匀，备用。
实施例6b
(1)将蔗糖、蒙脱石粉碎过筛备用，罗红霉素过筛备用；
(2)将95％(w/w)的药用乙醇加入纯化水配制成75～80％(w/w)乙醇水溶液，备用；
(3)按比例称取罗红霉素、蔗糖、蒙脱石，混合均匀，然后加入步骤(2)制得的乙醇水溶液，搅拌混合均匀制成软材，过筛制得湿颗粒；
(4)将步骤(3)所制备的湿颗粒干燥，粉碎过筛得干颗粒，备用；
(5)加入硬脂酸镁、二氧化硅与步骤(4)制得的干颗粒混合均匀。
实施例6c
(1)将罗红霉素、淀粉、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁的混合物过70目筛，混匀，加入8％聚维酮水溶液做粘合剂制粒，在65℃烘干4h，整粒，得干颗粒。
实施例6d
(1)将罗红霉素、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁过60目筛，混匀，加11％聚维酮水溶液做粘合剂制粒，在70℃烘干2.5h，整粒，得干颗粒。
实施例7制备罗红霉素胶囊
组合 实施例6a 实施例6b 实施例6c 实施例6d
实施例1 6a1 6b1 6c1 6d1
对比例1a 6a1a 6b1a 6c1a 6d1a
对比例1b 6a1b 6b1b 6c1b 6d1b
对比例1c 6a1c 6b1c 6c1c 6d1c
制备方法：
将实施例6a-6d的胶囊囊内物，分别装入实施例1，对比例1a-1c的空心胶囊壳中。
试验例1阿奇霉素胶囊的检测
试验例1-1稳定性检测
将样品2a1-2d1c共计16个样品进行检测，然后置于40℃±2℃，相对湿度75％±5％条件下放置6个月，分别于1、2、3、6月检测，检测水分和有关物质，结果如下：
小结：由上述试验数据可知，采用实施例1和对比例1b制备的含有羟丙基淀粉的空心胶囊壳制成的不同处方的阿奇霉素胶囊，其内容物的引湿性和有关物质加速试验考察远远小于对比例1a和对比例1c中不含有羟丙基淀粉的空心胶囊壳制成的阿奇霉素胶囊，充分说明了本发明采用羟丙基淀粉胶囊壳制备的阿奇霉素胶囊在控制引湿性和有关物质方面的优越性。
试验例1-2体外溶出度检测
将样品2a1-2d1c共计16个样品进行体外溶出度检测，结果如下：
小结：由上述试验数据可知，采用实施例1和对比例1b制备的含有羟丙基淀粉的空心胶囊壳制成的不同处方的阿奇霉素胶囊，其体外溶出度大于对比例1a和对比例1c不含有羟丙基淀粉的空心胶囊壳制成的阿奇霉素胶囊，充分说明了本发明采用羟丙基淀粉胶囊壳制备的阿奇霉素胶囊在提高体外溶出度方面的优越性。
试验例1-3生物利用度检测
将样品2a1-2d1c共计16个样品进行体内生物等效性试验，对血药浓度进行检测，结果见附图1。
小结：由上述试验数据可知，采用实施例1和对比例1b制备的含有羟丙基淀粉的空心胶囊壳制成的不同处方的阿奇霉素胶囊，其体内血药浓度大于对比例1a和对比例1c不含有羟丙基淀粉的空心胶囊壳制成的阿奇霉素胶囊，充分说明了本发明采用羟丙基淀粉胶囊壳制备的阿奇霉素胶囊在提高体内生物利用度方面的优越性。
试验例1-4苦味反流检测
将样品2a1-2d1c共计16个样品进行体内生物等效性试验时，对服药志愿者进行24h监测，对服用后是否有苦味反流进行跟踪，每组20病例，结果如下。
小结：由上述试验数据可知，采用实施例1和对比例1b制备的含有羟丙基淀粉的空心胶囊壳制成的不同处方的阿奇霉素胶囊，其服用后体内苦味反流现象远远小于对比例1a和对比例1c不含有羟丙基淀粉的空心胶囊壳制成的阿奇霉素胶囊，充分说明了本发明采用羟丙基淀粉胶囊壳制备的阿奇霉素胶囊在抑制阿奇霉素苦味反流现象方面的优越性。
试验例1-5不良反应检测
将样品2a1-2d1c共计16个样品进行体内生物等效性试验时，对服药志愿者进行24h监测，对服用后不良反应进行跟踪，每组20病例，结果如下。
样品 恶心 胃部不适 腹痛 灼烧感 共计
样品2a1 0 1 0 1 2
样品2b1 0 1 0 0 1
样品2c1 1 1 0 0 2
样品2d1 1 0 0 1 2
样品2a1a 3 2 1 2 8
样品2b1a 2 2 1 2 7
样品2c1a 3 1 2 1 7
样品2d1a 1 3 1 2 7
样品2a1b 1 0 0 1 2
样品2b1b 1 0 1 0 2
样品2c1b 1 1 0 0 2
样品2d1b 0 0 1 0 1
样品2a1c 1 2 2 3 8
样品2b1c 2 1 3 1 7
样品2c1c 3 2 1 2 810 -->
样品2d1c 1 2 2 3 8
小结：由上述试验数据可知，采用实施例1和对比例1b制备的含有羟丙基淀粉的空心胶囊壳制成的不同处方的阿奇霉素胶囊，其服用后患者不良反应现象远远少于对比例1a和对比例1c不含有羟丙基淀粉的空心胶囊壳制成的阿奇霉素胶囊，充分说明了本发明采用羟丙基淀粉胶囊壳制备的阿奇霉素胶囊在降低阿奇霉素不良反应方面的优越性。
试验例2克拉霉素胶囊的检测
试验例2-1稳定性检测
将样品4a1-4d1c共计16个样品进行检测，然后置于40℃±2℃，相对湿度75％±5％条件下放置6个月，分别于1、2、3、6月检测，检测水分和有关物质，结果如下：
小结：由上述试验数据可知，采用实施例1和对比例1b制备的含有羟丙基淀粉的空心胶囊壳制成的不同处方的克拉霉素胶囊，其内容物的引湿性和有关物质加速试验考察远远小于对比例1a和对比例1c不含有羟丙基淀粉的空心胶囊壳制成的克拉霉素胶囊，充分说明了本发明采用羟丙基淀粉胶囊壳制备的克拉霉素胶囊在控制引湿性和有关物质方面的优越性。
试验例2-2体外溶出度检测
将样品4a1-4d1c共计16个样品进行体外溶出度检测，结果如下：
样品 溶出度(％)
样品4a1 95.6
样品4b1 96.3
样品4c1 97.4
样品4d1 95.811 -->
样品4a1a 85.3
样品4b1a 82.6
样品4c1a 87.3
样品4d1a 85.4
样品4a1b 96.8
样品4b1b 96.0
样品4c1b 97.2
样品4d1b 95.9
样品4a1c 86.6
样品4b1c 87.9
样品4c1c 84.8
样品4d1c 86.5
小结：由上述试验数据可知，采用实施例1和对比例1b制备的含有羟丙基淀粉的空心胶囊壳制成的不同处方的克拉霉素胶囊，其体外溶出度大于对比例1a和对比例1c不含有羟丙基淀粉的空心胶囊壳制成的克拉霉素胶囊，充分说明了本发明采用羟丙基淀粉胶囊壳制备的克拉霉素胶囊在提高体外溶出度方面的优越性。
试验例2-3生物利用度检测
将样品4a1-4d1c共计16个样品进行体内生物等效性试验，对血药浓度进行检测，结果见附图2。
小结：由上述试验数据可知，采用实施例1和对比例1b制备的含有羟丙基淀粉的空心胶囊壳制成的不同处方的克拉霉素胶囊，其体内血药浓度大于对比例1a和对比例1c不含有羟丙基淀粉的空心胶囊壳制成的克拉霉素胶囊，充分说明了本发明采用羟丙基淀粉胶囊壳制备的克拉霉素胶囊在提高体内生物利用度方面的优越性。
试验例2-4苦味反流检测
将样品4a1-4d1c共计16个样品进行体内生物等效性试验时，对服药志愿者进行24h监测，对服用后是否有苦味反流进行跟踪，每组20病例，结果如下。
小结：由上述试验数据可知，采用实施例1和对比例1b制备的含有羟丙基淀粉的空心胶囊壳制成的不同处方的克拉霉素胶囊，其服用后体内苦味反流现象远远小于对比例1a和对比例1c不含有羟丙基淀粉的空心胶囊壳制成的克拉霉素胶囊，充分说明了本发明采用羟丙基淀粉胶囊壳制备的克拉霉素胶囊在抑制克拉霉素苦味反流现象方面的优越性。
试验例2-5不良反应检测
将样品4a1-4d1c共计16个样品进行体内生物等效性试验时，对服药志愿者进行24h监测，对服用后不良反应进行跟踪，每组20病例，结果如下。
小结：由上述试验数据可知，采用实施例1和对比例1b制备的含有羟丙基淀粉的空心胶囊壳制成的不同处方的克拉霉素胶囊，其服用后患者不良反应现象远远少于对比例1a和对比例1c不含有羟丙基淀粉的空心胶囊壳制成的克拉霉素胶囊，充分说明了本发明采用羟丙基淀粉胶囊壳制备的克拉霉素胶囊在降低克拉霉素不良反应方面的优越性。
试验例3罗红霉素胶囊的检测
试验例3-1稳定性检测
将样品6a1-6d1c共计16个样品进行检测，然后置于40℃±2℃，相对湿度75％±5％条件下放置6个月，分别于1、2、3、6月检测，检测水分和有关物质，结果如下：
小结：由上述试验数据可知，采用实施例1和对比例1b制备的含有羟丙基淀粉的空心胶囊壳制成的不同处方的罗红霉素胶囊，其内容物的引湿性和有关物质加速试验考察远远小于对比例1a和对比例1c不含有羟丙基淀粉的空心胶囊壳制成的罗红霉素胶囊，充分说明了本发明采用羟丙基淀粉胶囊壳制备的罗红霉素胶囊在控制引湿性和有关物质方面的优越性。
试验例3-2体外溶出度检测
将样品6a1-6d1c共计16个样品进行体外溶出度检测，结果如下：
样品 溶出度(％)
样品6a1 94.3
样品6b1 92.9
样品6c1 95.0
样品6d1 93.6
样品6a1a 81.6
样品6b1a 82.5
样品6c1a 84.4
样品6d1a 83.7
样品6a1b 94.514 -->
样品6b1b 94.0
样品6c1b 96.1
样品6d1b 95.3
样品6a1c 80.8
样品6b1c 82.7
样品6c1c 83.3
样品6d1c 85.2
小结：由上述试验数据可知，采用实施例1和对比例1b制备的含有羟丙基淀粉的空心胶囊壳制成的不同处方的罗红霉素胶囊，其体外溶出度大于对比例1a和对比例1c不含有羟丙基淀粉的空心胶囊壳制成的罗红霉素胶囊，充分说明了本发明采用羟丙基淀粉胶囊壳制备的罗红霉素胶囊在提高体外溶出度方面的优越性。
试验例3-3生物利用度检测
将样品6a1-6d1c共计16个样品进行体内生物等效性试验，对血药浓度进行检测，结果见附图3。
小结：由上述试验数据可知，采用实施例1和对比例1b制备的含有羟丙基淀粉的空心胶囊壳制成的不同处方的罗红霉素胶囊，其体内血药浓度大于对比例1a和对比例1c不含有羟丙基淀粉的空心胶囊壳制成的罗红霉素胶囊，充分说明了本发明采用羟丙基淀粉胶囊壳制备的罗红霉素胶囊在提高体内生物利用度方面的优越性。
试验例3-4苦味反流检测
将样品6a1-6d1c共计16个样品进行体内生物等效性试验时，对服药志愿者进行24h监测，对服用后是否有苦味反流进行跟踪，每组20病例，结果如下。
小结：由上述试验数据可知，采用实施例1和对比例1b制备的含有羟丙基淀粉的空心胶囊壳制成的不同处方的罗红霉素胶囊，其服用后体内苦味反流现象远远小于对比例1a和对比例1c不含有羟丙基淀粉的空心胶囊壳制成的罗红霉素胶囊，充分说明了本发明采用羟丙基淀粉胶囊壳制备的罗红霉素胶囊在抑制罗红霉素苦味反流现象方面的优越性。
试验例3-5不良反应检测
将样品6a1-6d1c共计16个样品进行体内生物等效性试验时，对服药志愿者进行24h监测，对服用后不良反应进行跟踪，每组20病例，结果如下。
样品 恶心 胃部不适 腹痛 灼烧感 共计
样品6a1 0 1 0 0 1
样品6b1 0 1 0 0 1
样品6c1 0 1 1 0 2
样品6d1 0 0 1 1 2
样品6a1a 1 2 1 2 6
样品6b1a 2 1 1 2 6
样品6c1a 2 2 2 1 7
样品6d1a 3 1 1 2 7
样品6a1b 2 0 1 0 3
样品6b1b 1 1 0 0 2
样品6c1b 0 2 0 0 2
样品6d1b 1 0 1 0 2
样品6a1c 2 2 1 1 6
样品6b1c 2 1 3 1 7
样品6c1c 1 2 2 3 8
样品6d1c 2 2 1 2 7
小结：由上述试验数据可知，采用实施例1和对比例1b制备的含有羟丙基淀粉的空心胶囊壳制成的不同处方的罗红霉素胶囊，其服用后患者不良反应现象远远少于对比例1a和对比例1c不含有羟丙基淀粉的空心胶囊壳制成的罗红霉素胶囊，充分说明了本发明采用羟丙基淀粉胶囊壳制备的罗红霉素胶囊在降低罗红霉素不良反应方面的优越性。

Claims (6)

1.一种霉素类药物胶囊，其特征在于囊壳为含羟丙基淀粉的空心胶囊壳。
2.根据权利要求1所述的霉素类药物胶囊，其特征在于所述霉素类药物选自阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素。
3.根据权利要求1所述的霉素类药物胶囊，其特征在于所述空心胶囊壳中除了羟丙基淀粉之外，还可加入胶凝剂、助胶凝剂、增塑剂、保湿剂等常规添加剂。
4.根据权利要求1-3任一项所述的霉素类药物胶囊，其特征在于囊内物，除了霉素类药物之外，可加入适于活性药物的辅助添加剂，包括但不限于填充剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、助流剂等。
5.一种制备含羟丙基淀粉囊壳的制备方法，其特征在于包括：
(1)化胶：将纯化水到入化胶罐中，加热至80～100℃，然后加入羟丙基淀粉，保温搅拌90～180min；然后加入胶凝剂、助胶凝剂、增塑剂和保湿剂，搅拌10～15min，加入活性炭搅拌脱色15min，过滤至保温桶内暂存；
(2)将得到的胶溶液通过全自动空心胶囊壳制造机加工制成羟丙基淀粉空心胶囊壳。
6.一种制备霉素类药物胶囊的方法，其特征在于包括：
(1)称取处方量的原料和辅料混合均匀，根据原料性质选择性进行制粒，湿法制粒或者干法制粒；
(2)将制备的混合粉末或者颗粒填充于胶囊中。
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