CN107375247A - 替米考星膜控肠溶缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种替米考星膜控肠溶缓释制剂，包括内核层和薄膜包衣层；内核层包括替米考星原粉和内核层辅料；所述内核层辅料由淀粉、糊精、蔗糖、微晶纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、黄原胶、壳多糖和海藻酸钠中的任意两种及两种以上组成。本发明制剂生产过程中物料损耗少，产物收率高；不仅掩盖了替米考星的苦味，还大大提高了替米考星的适口性；且制剂在胃中溶出度率测定实验中不溶出，在肠中碱性环境才崩解释放；因而显著提升药效，同时减少药物临床添加量。

Description

替米考星膜控肠溶缓释制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种替米考星制剂，具体涉及一种替米考星膜控肠溶缓释制剂及其制备方法。
背景技术
替米考星是以泰乐菌素的一种水解产物为前体半合成的大环内酯类畜禽专用抗生素，上世纪80年代由英国Elanco动物保健品公司首先开发成功。替米考星具有很强的抗菌作用，药代动力学特征优良，且抗菌谱广，对所有的革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌、霉形体、支原体、螺旋体等均有抑制作用，尤其是治疗畜禽呼吸道感染效果更为明显。
替米考星味极苦，适口性差，对胃黏膜具有刺激性，影响了动物机体的采食量。目前，我国国家标准中收录的剂型有预混剂、可溶性粉剂、溶液剂及注射剂，国内的替米考星制剂主要有粉剂和普通颗粒剂两种。粉剂由于工艺简单，不能掩盖苦味等原因，已逐渐退出市场。普通颗粒剂由于只是简单将替米考星原料和辅料简单混合制粒，也不能掩盖苦味而影响动物采食，或部分包衣颗粒剂在胃中不稳定，易降解且对胃黏膜具有刺激性。也有进行膜控肠溶替米考星制剂研究的，如公开号为CN103083281A(一种肠溶替米考星缓释微囊制剂及其制备方法)和CN106176680A(一种肠溶替米考星缓释微囊及其制备方法)的发明专利申请分别公开了一种膜控肠溶替米考星缓释微囊，虽然也能在一定程度上掩盖替米考星的苦味，但由于其为微囊制剂，所产生的废料不利于回收再利用，收率较低(“微囊化技术在药物制剂中的应用进展”，李榕等，《医药前沿》，2012年10月24日)。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种替米考星膜控肠溶缓释制剂。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
替米考星膜控肠溶缓释制剂，包括内核层和薄膜包衣层；所述内核层包括替米考星原粉和内核层辅料；所述内核层辅料由淀粉、糊精、蔗糖、微晶纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、黄原胶、壳多糖和海藻酸钠中的任意两种及两种以上组成。
所述替米考星原粉为粉状替米考星原料。
进一步，所述内核层辅料包括微晶纤维素和海藻酸钠，其中微晶纤维素和海藻酸钠的质量比为8-15:6.1-6.5；内核层辅料优选包括微晶纤维素、海藻酸钠和羟丙基甲基纤维素，其中微晶纤维素和海藻酸钠的质量比为8-15:6.1-6.5:0.12-0.24。
进一步，所述薄膜包衣层包括薄膜包衣层材料和薄膜包衣层辅料，所述薄膜包衣层材料为聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯、苯二甲酸醋酸纤维素、羟乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素、高取代羟丙基纤维素中的一种或几种，所述薄膜包衣层辅料为滑石粉、硬脂酸镁、钛白粉、聚乙烯醇和甘油中的一种或几种。
进一步，所述薄膜包衣层材料为聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯。
进一步，所述薄膜包衣层辅料为滑石粉或硬脂酸镁。
进一步，所述薄膜包衣层辅料为硬脂酸镁。
进一步，所述替米考星制剂包括，替米考星原粉，内核层辅料，聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯，滑石粉或硬脂酸镁；所述内核层辅料包括微晶纤维素和海藻酸钠，其中微晶纤维素和海藻酸钠的质量比为8-15:6.1-6.5。
进一步，所述替米考星制剂的组成为，以质量百分比计，替米考星原粉10-50％，内核层辅料45-85％，薄膜包衣层材料3-15％，薄膜包衣层辅料0.2-3％。
进一步，所述替米考星制剂的组成为，替米考星原粉10-50％，内核层辅料45-85％，聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯3-15％，滑石粉或硬脂酸镁0.2-3％；所述内核层辅料由微晶纤维素和海藻酸钠按照8-15:6.1-6.5的质量比组成。
发明人意外发现，本发明中，直径为355-850μm的替米考星制剂，具有更好的生物利用度。
本发明的目的还在于保护所述替米考星制剂的制备方法。
本发明替米考星制剂的制备方法包括以下步骤：将替米考星原粉和内核层辅料混合均匀；质量分数5-20％的乙醇溶液制软材，制粒，干燥，得干颗粒；将薄膜包衣层材料和薄膜包衣层辅料混合均匀，所得混合物溶解于质量分数为50-95％的乙醇溶液中，制成包衣液，研磨；将所得干颗粒放入流化床包衣机，用包衣液进行包衣，包衣结束后，干燥、整粒，即得。
进一步，本发明所述包衣液的质量分数为5-10％。
进一步，本发明包衣机设定鼓风流量45-150L/min，雾化气压力0.1-0.6MPa，包衣液流量50-120ml/min，流化温度45-60℃，时间为10-30min。
进一步，本发明所述干燥过程中(包括湿法制粒的干燥和包衣结束后的干燥)，干燥温度为45-60℃，时间为10-30min。
优选的，本发明替米考星制剂的制备方法包括以下步骤：
S1.将替米考星原粉和除羟丙基甲基纤维素外的内核层辅料混合均匀；
S2.将羟丙基甲基纤维素溶于乙醇中，配制成质量分数为5-20％的乙醇溶液；
S3：将步骤S1所得混合物加入步骤S2所得乙醇溶液中，制软材，制粒，干燥，干燥温度为45-60℃，时间为10-30min，得干颗粒；
S4.将薄膜包衣层材料和薄膜包衣层辅料混合均匀；
S5.将步骤S3所得混合物溶解于质量分数为50-95％的乙醇溶液中，制成包衣液，包衣液的质量分数为5-10％，研磨；
S6.将步骤S2所得干颗粒放入流化床包衣机，用步骤S5所得包衣液进行包衣，包衣机设定鼓风流量45-150L/min，雾化气压力0.1-0.6MPa，包衣液流量50-120ml/min，流化温度45-60℃，时间为10-30min，包衣结束后，干燥，干燥温度为45-60℃，时间为10-30min，整粒，即得替米考星膜控肠溶缓释制剂。
本发明的有益效果在于：
本发明的制备工艺简单、操作便捷，所用辅料成本低廉易得，所用设备(混合机、电子秤、制粒机、流化床和振荡筛等)均为兽药制剂厂常用设备，生产过程中物料损耗少，产物收率高，可达96.04-97.22％。
本发明的替米考星制剂掩盖了替米考星的苦味，大大提高了替米考星的适口性，以每吨饲料添加1-2kg本发明的替米考星膜控肠溶缓释制剂给猪喂食，不会发生拒食现象。
本发明的制剂有助于替米考星分散在骨架缓释材料中，使替米考星形成亲水凝胶缓慢释放，在胃肠道释放过程中与胃肠黏膜接触浓度小,有利于减少替米考星的毒副作用。本发明的制剂在胃中溶出度率测定实验中不溶出(即模拟靶动物胃脏实验2小时不溶出)，在肠中碱性环境才崩解释放，避免了替米考星在胃中里释放所造成的胃酸过多、胃出血、胃溃疡等各种副作用。
本发明的替米考星膜控肠溶缓释制剂显著提升药效，减少药物临床添加量。本发明提高了替米考星的溶解度，同时替米考星膜控肠溶缓释制剂在动物肠道内形成凝胶，使替米考星释放速度平缓持久，显著提高了药物疗效和生物利用度，对疑似副猪嗜血杆菌病的治疗有效率为66.7-100％，生物相对利用度为114.08-128.16％。
具体实施方式
所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
替米考星膜控肠溶缓释制剂，其组成为：
替米考星原粉10g；
内核层辅料：淀粉57.08g、微晶纤维素15g、海藻酸钠6.2g、壳多糖3.72g、羟丙基甲基纤维素0.12g；
薄膜包衣层材料：聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯5.72g；
薄膜包衣层辅料：滑石粉0.16g、钛白粉2g。
替米考星膜控肠溶缓释制剂的制备方法，具体步骤为：
S1.将替米考星原粉和除羟丙基甲基纤维素外的内核层辅料按照等量递增法，混合均匀；
S2.将羟丙基甲基纤维素溶于乙醇中，配制成质量分数为10％的乙醇溶液；
S3.将步骤S1所得混合物加入步骤S2所得乙醇溶液，制软材，软材过筛网制湿颗粒，55℃条件下将湿颗粒干燥20min，得干颗粒；
S4.将薄膜包衣层材料和薄膜包衣层辅料按照等量递增法混合均匀；
S5.将步骤S4所得混合物溶解于质量分数为55％的乙醇溶液中，制成质量分数为10％的包衣液，过胶体磨研磨；
S6.将步骤S3所得干颗粒放入流化床包衣机，用步骤S5所得包衣液进行包衣，包衣机设定鼓风流量100L/min，雾化气压力0.25MPa，包衣液流量70ml/min，流化温度55℃，时间为20min；包衣结束后，于温度为55℃条件下干燥30min，所得干颗粒用2号和3号标准中国药典筛整粒，即得直径为355-850μm的替米考星膜控肠溶缓释制剂。
实施例2
替米考星膜控肠溶缓释制剂，组成为：
替米考星原粉25g；
内核层辅料：淀粉47.08g、微晶纤维素10g、海藻酸钠6.2g、壳多糖3.72g、羟丙基甲基纤维素0.12g
薄膜包衣层材料：聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯5.72g
薄膜包衣层辅料：滑石粉0.16g、钛白粉2g。
替米考星膜控肠溶缓释制剂的制备方法，具体步骤为：
S1.将替米考星原粉和除羟丙基甲基纤维素外的内核层辅料按照等量递增法，混合均匀；
S2.将羟丙基甲基纤维素溶于乙醇中，配制成质量分数为10％的乙醇溶液；
S3.将步骤S1所得混合物加入步骤S2所得乙醇溶液，制软材，软材过筛网制湿颗粒，55℃条件下将湿颗粒干燥20min，得干颗粒；
S4.将薄膜包衣层材料和薄膜包衣层辅料按照等量递增法混合均匀；
S5.将步骤S4所得混合物溶解于质量分数为55％的乙醇溶液中，制成质量分数为10％的包衣液，过胶体磨研磨；
S6.将步骤S3所得干颗粒放入流化床包衣机，用步骤S5所得包衣液进行包衣，包衣机设定鼓风流量80L/min，雾化气压力0.15MPa，包衣液流量80ml/min，流化温度57℃，时间为20min；包衣结束后，于温度为50℃条件下干燥20min，所得干颗粒用2号和3号标准中国药典筛整粒，即得直径为355-850μm的替米考星膜控肠溶缓释制剂。
实施例3
替米考星膜控肠溶缓释制剂，组成为：
替米考星原粉35g；
内核层辅料：淀粉28.84g、聚维酮4g、微晶纤维素15g、海藻酸钠6.2g、壳多糖3.72g、羟丙基甲基纤维素0.24g；
薄膜包衣层材料：聚丙烯酸树脂5g；
薄膜包衣层辅料：硬脂酸镁0.5g、钛白粉1.5g。
替米考星膜控肠溶缓释制剂的制备方法，具体步骤为：
S1.将替米考星原粉和除羟丙基甲基纤维素外的内核层辅料按照等量递增法，混合均匀；
S2.将羟丙基甲基纤维素溶于乙醇中，配制成质量分数为10％的乙醇溶液；
S3.将步骤S1所得混合物加入步骤S2所得乙醇溶液，制软材，软材过筛网制湿颗粒，45℃条件下将湿颗粒干燥25min，得干颗粒；
S4.将薄膜包衣层材料和薄膜包衣层辅料按照等量递增法混合均匀；
S5.将步骤S4所得混合物溶解于质量分数为55％的乙醇溶液中，制成质量分数为6％的包衣液，过胶体磨研磨；
S6.将步骤S3所得干颗粒放入流化床包衣机，用步骤S5所得包衣液进行包衣，包衣机设定鼓风流量70L/min，雾化气压力0.2MPa，包衣液流量90ml/min，流化温度50℃，时间为20min；包衣结束后，于温度为55℃条件下干燥25min，所得干颗粒用2号和3号标准中国药典筛整粒，即得直径为355-850μm的替米考星膜控肠溶缓释制剂。
实施例4
替米考星膜控肠溶缓释制剂，组成为：
替米考星原粉50g；
内核层辅料：淀粉20.84g、聚维酮4g、微晶纤维素8g、海藻酸钠6.2g、壳多糖3.72g羟丙基甲基纤维素0.24g；
薄膜包衣层材料：聚丙烯酸树脂5g
薄膜包衣层辅料：硬脂酸镁0.5g、钛白粉1.5g。
替米考星膜控肠溶缓释制剂的制备方法，具体步骤为：
S1.将替米考星原粉和除羟丙基甲基纤维素外的内核层辅料按照等量递增法，混合均匀；
S2.将羟丙基甲基纤维素溶于乙醇中，配制成质量分数为10％的乙醇溶液；
S3.将步骤S1所得混合物加入步骤S2所得乙醇溶液，制软材，软材过筛网制湿颗粒，55℃条件下将湿颗粒干燥20min，得干颗粒；
S4.将薄膜包衣层材料和薄膜包衣层辅料按照等量递增法混合均匀；
S5.将步骤S4所得混合物溶解于质量分数为50％的乙醇溶液中，制成质量分数为10％的包衣液，过胶体磨研磨；
S6.将步骤S3所得干颗粒放入流化床包衣机，用步骤S5所得包衣液进行包衣，包衣机设定鼓风流量80L/min，雾化气压力0.3MPa，包衣液流量100ml/min，流化温度60℃，时间为20min；包衣结束后，于温度为50℃条件下干燥25min，所得干颗粒用2号和3号标准中国药典筛整粒，即得直径为355-850μm的替米考星膜控肠溶缓释制剂。
实施例5
替米考星膜控肠溶缓释制剂，其组成为：
替米考星原粉20g；
内核层辅料：淀粉5g、糊精3g、蔗糖2g、微晶纤维素12.7g、聚维酮12g、甲基纤维素7g、羟丙基甲基纤维素8g、羟乙基纤维素6g、黄原胶4g、壳多糖4g和海藻酸钠6.1g；
薄膜包衣层材料：苯二甲酸醋酸纤维素10g；
薄膜包衣层辅料：钛白粉0.1g、甘油0.1g。
所述替米考星制剂的制备方法，具体步骤为：
S1.将替米考星原粉和除羟丙基甲基纤维素外的内核层辅料按照等量递增法，混合均匀；
S2.将羟丙基甲基纤维素溶于乙醇中，配制成质量分数为5％的乙醇溶液；
S3.将步骤S1所得混合物加入步骤S2所得乙醇溶液中，制软材，软材过筛网制湿颗粒，48℃条件下将湿颗粒干燥16min，得干颗粒；
S4.将薄膜包衣层材料和薄膜包衣层辅料按照等量递增法混合均匀；
S5.将步骤S4所得混合物溶解于质量分数为50％的乙醇溶液中，制成质量分数为10％的包衣液，过胶体磨研磨；
S6.将步骤S3所得干颗粒放入流化床包衣机，用步骤S5所得包衣液进行包衣，包衣机设定鼓风流量150L/min，雾化气压力0.6MPa，包衣液流量50ml/min，流化温度50℃，时间为10min；包衣结束后，于温度为50℃条件下干燥10min，所得干颗粒用2号和3号标准中国药典筛整粒，即得直径为355-850μm的替米考星膜控肠溶缓释制剂。
实施例6
替米考星膜控肠溶缓释制剂，其组成为：
替米考星原粉10g；
内核层辅料：微晶纤维素15g、海藻酸钠6.5g，羟丙基甲基纤维素49.5g；
薄膜包衣层材料：羟乙基纤维素16g；
薄膜包衣层辅料：滑石粉1g、硬脂酸镁0.6g、钛白粉0.4g、聚乙烯醇0.5g、甘油0.5g。
所述替米考星制剂的制备方法，具体步骤为：
S1.将替米考星原粉和除羟丙基甲基纤维素外的内核层辅料按照等量递增法，混合均匀；
S2.将羟丙基甲基纤维素溶于乙醇中，配制成质量分数为15％的乙醇溶液；
S3.将步骤S1所得混合物加入步骤S2所得乙醇溶液中，制软材，软材过筛网制湿颗粒，51℃条件下将湿颗粒干燥24min，得干颗粒；
S4.将薄膜包衣层材料和薄膜包衣层辅料按照等量递增法混合均匀；
S5.将步骤S4所得混合物溶解于质量分数为60％的乙醇溶液中，制成质量分数为7％的包衣液，过胶体磨研磨；
S6.将步骤S3所得干颗粒放入流化床包衣机，用步骤S5所得包衣液进行包衣，包衣机设定鼓风流量120L/min，雾化气压力0.2MPa，包衣液流量80ml/min，流化温度50℃，时间为15min；包衣结束后，于温度为50℃条件下干燥20min，所得干颗粒用2号和3号标准中国药典筛整粒，即得直径为355-850μm的替米考星膜控肠溶缓释制剂。
实施例7
替米考星膜控肠溶缓释制剂，其组成为：
替米考星原粉25g；
内核层辅料：海藻酸钠15g、微晶纤维素12g、聚维酮18g、甲基纤维素15g；
薄膜包衣层材料：聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯2g、苯二甲酸醋酸纤维素2g、羟乙基纤维素3g、聚丙烯酸树脂3g、羟丙基甲基纤维素2g、高取代羟丙基纤维素2g；
薄膜包衣层辅料：滑石粉0.4g、钛白粉0.6g。
所述替米考星制剂的制备方法，具体步骤为：
S1.将替米考星原粉和内核层辅料按照等量递增法，混合均匀；
S2.将步骤S1所得混合物溶于乙醇中，配制成质量分数为10％的乙醇溶液，制软材，软材过筛网制湿颗粒，55℃条件下将湿颗粒干燥25min，得干颗粒；
S3.将薄膜包衣层材料和薄膜包衣层辅料按照等量递增法混合均匀；
S4.将步骤S3所得混合物溶解于质量分数为90％的乙醇溶液中，制成质量分数为8％的包衣液，过胶体磨研磨；
S5.将步骤S2所得干颗粒放入流化床包衣机，用步骤S4所得包衣液进行包衣，包衣机设定鼓风流量90L/min，雾化气压力0.3MPa，包衣液流量80ml/min，流化温度55℃，时间为20min；包衣结束后，于温度为55℃条件下干燥25min，所得干颗粒用2号和3号标准中国药典筛整粒，即得直径为355-850μm的替米考星膜控肠溶缓释制剂。
实施例8
替米考星膜控肠溶缓释制剂，其组成为：
替米考星原粉15g；
内核层辅料：微晶纤维素12.5g、黄原胶27.5g、壳多糖31.25g、海藻酸钠6.25g；
薄膜包衣层材料：聚丙烯酸树脂4g；
薄膜包衣层辅料：硬脂酸镁0.5g。
所述替米考星制剂的制备方法，具体步骤为：
S1.将替米考星原粉和内核层辅料按照等量递增法，混合均匀；
S2.将步骤S1所得混合物溶于乙醇中，配制成质量分数为18％的乙醇溶液，制软材，软材过筛网制湿颗粒，57℃条件下将湿颗粒干燥24min，得干颗粒；
S3.将薄膜包衣层材料和薄膜包衣层辅料按照等量递增法混合均匀；
S4.将步骤S3所得混合物溶解于质量分数为75％的乙醇溶液中，制成质量分数为8％的包衣液，过胶体磨研磨；
S5.将步骤S2所得干颗粒放入流化床包衣机，用步骤S4所得包衣液进行包衣，包衣机设定鼓风流量90L/min，雾化气压力0.5MPa，包衣液流量110ml/min，流化温度50℃，时间为15min；包衣结束后，于温度为50℃条件下干燥15min，所得干颗粒用2号和3号标准中国药典筛整粒，即得直径为355-850μm的替米考星膜控肠溶缓释制剂。
实施例9
替米考星膜控肠溶缓释制剂，其组成为：
替米考星原粉12.5g；
内核层辅料：微晶纤维素15g、海藻酸钠6.5g、壳多糖61g；
薄膜包衣层材料：聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯3g；
薄膜包衣层辅料：滑石粉2g。
所述替米考星制剂的制备方法，具体步骤为：
S1.将替米考星原粉和内核层辅料按照等量递增法，混合均匀；
S2.将步骤S1所得混合物溶于乙醇中，配制成质量分数为20％的乙醇溶液，制软材，软材过筛网制湿颗粒，45℃条件下将湿颗粒干燥30min，得干颗粒；
S3.将薄膜包衣层材料和薄膜包衣层辅料按照等量递增法混合均匀；
S4.将步骤S3所得混合物溶解于质量分数为95％的乙醇溶液中，制成质量分数为5％的包衣液，过胶体磨研磨；
S5.将步骤S2所得干颗粒放入流化床包衣机，用步骤S4所得包衣液进行包衣，包衣机设定鼓风流量45L/min，雾化气压力0.1MPa，包衣液流量120ml/min，流化温度45℃，时间为30min；包衣结束后，于温度为45℃条件下干燥30min，所得干颗粒用2号和3号标准中国药典筛整粒，即得直径为355-850μm的替米考星膜控肠溶缓释制剂。
实施例10
替米考星膜控肠溶缓释制剂，其组成为：
替米考星原粉50g；
内核层辅料：微晶纤维素30g、海藻酸钠12.2g；
薄膜包衣层材料：高取代羟丙基纤维素6.8g；
薄膜包衣层辅料：聚乙烯醇0.3g、甘油0.7g。
所述替米考星制剂的制备方法，具体步骤为：
S1.将替米考星原粉和内核层辅料按照等量递增法，混合均匀；
S2.将步骤S1所得混合物溶于乙醇中，配制成质量分数为10％的乙醇溶液，制软材，软材过筛网制湿颗粒，55℃条件下将湿颗粒干燥10min，得干颗粒；
S3.将薄膜包衣层材料和薄膜包衣层辅料按照等量递增法混合均匀；
S4.将步骤S3所得混合物溶解于质量分数为75％的乙醇溶液中，制成质量分数为8％的包衣液，过胶体磨研磨；
S5.将步骤S2所得干颗粒放入流化床包衣机，用步骤S4所得包衣液进行包衣，包衣机设定鼓风流量90L/min，雾化气压力0.3MPa，包衣液流量70ml/min，流化温度50℃，时间为20min；包衣结束后，于温度为50℃条件下干燥20min，所得干颗粒用2号和3号标准中国药典筛整粒，即得直径为355-850μm的替米考星膜控肠溶缓释制剂。
实施例11
替米考星膜控肠溶缓释制剂，其组成为：
替米考星原粉36g；
内核层辅料：黄原胶30g、壳多糖20g；
薄膜包衣层材料：羟丙基甲基纤维素12g；
薄膜包衣层辅料：钛白粉0.8g、聚乙烯醇0.7g和甘油0.5g。
所述替米考星制剂的制备方法，具体步骤为：
S1.将替米考星原粉和内核层辅料按照等量递增法，混合均匀；
S2.将步骤S1所得混合物溶于乙醇中，配制成质量分数为8％的乙醇溶液，制软材，软材过筛网制湿颗粒，49℃条件下将湿颗粒干燥27min，得干颗粒；
S3.将薄膜包衣层材料和薄膜包衣层辅料按照等量递增法混合均匀；
S4.将步骤S3所得混合物溶解于质量分数为90％的乙醇溶液中，制成质量分数为6％的包衣液，过胶体磨研磨；
S5.将步骤S2所得干颗粒放入流化床包衣机，用步骤S4所得包衣液进行包衣，包衣机设定鼓风流量90L/min，雾化气压力0.4MPa，包衣液流量70ml/min，流化温度50℃，时间为20min；包衣结束后，于温度为50℃条件下干燥20min，所得干颗粒用2号和3号标准中国药典筛整粒，即得直径为355-850μm的替米考星膜控肠溶缓释制剂。
检测实施例1-11制得的替米考星制剂中替米考星的含量和收率，结果如表1所示：
其中，含量的测试方法为高效液相色谱法；色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以水-乙腈-磷酸二丁胺溶液[取二丁胺16.8ml，加磷酸溶液(1→10)70ml，边加边搅拌，放冷后，用磷酸调节pH值至2.5±0.1，加水至100ml]-四氢呋喃(805:115:25:55)为流动相；检测波长为280nm。理论板数按替米考星顺式峰计算应不低于3000，替米考星的顺式和反式异构体峰的分离度应符合要求。替米考星反式异构体和顺式异构体峰的相对保留时间为0.9和1.0。
收率计算公式为：收率＝(目的产物生物量/反应物进料量)×100％
表1替米考星含量和收率测试结果
由表1可知，本发明的替米考星制剂的收率高，可达96.04％-97.22％。
检测实施例1-11制得的替米考星制剂及其他市售替米考星制剂(其中，普通预混剂购自山东鲁西兽药股份有限公司，为对照组1；普通包衣颗粒购自武汉回盛生物科技有限公司，为对照组2；微囊制剂购自临沂环世微丸科技有限公司，为对照组3)的外观、掩盖苦味程度、胃中溶出度、缓释功能及相对生物利用度，结果如表2所示：
其中，外观检测方法为：肉眼观察；
掩盖苦味程度的评判标准为：人工品尝；
胃中溶出度的评判标准为：根据2015版兽药典附录160页“溶出度与释放度测定法”中第二法(浆法)作为指导方法，模拟靶动物胃脏生理条件，进行实验设计，最后通过肉眼观察；具体为，分别量取0.1mol/L盐酸溶液750ml置各溶出杯内，实际量取的体积与规定体积的偏差应在±1％范围内；待溶出介质温度恒定在37℃±0.5℃，取供试品6粒分别投入溶出杯中，注意避免供试品表面产生气泡，启动仪器(桨杆对称度不超过0.5mm，桨轴和桨叶垂直度90°±0.2°；搅拌桨旋转时，摆动幅度不得超过0.5mm)；2小时后在规定取样点吸取溶出液适量，滤过；自取样至滤过应在30秒钟内完成；最后按照兽药典上替米考星预混剂规定的检查方法计算每粒样品的酸中溶出量；
相对生物利用度的测试方法为：选取胎次、日龄、长势一致的健康架子猪(体重25-30kg/头)75头，随机分为空白对照(空白组)、普通预混剂(对照组1)、普通包衣颗粒(对照组2)、微囊制剂(对照组3)和实施例1-11制得的替米考星膜控肠溶缓释制剂(分别为实施例1-11)共15个组，每组各5头。预饲期为7天，采用不含任何抗生素的粉料。预饲期结束后，空白组日粮中不添加任何药物，对照组1、对照组2、对照组3和实施例1-7组各添加相应制剂，添加方法是一次性投药给药，添加量是10mg/kg·bw(以替米考星含量计算)。投药后，分别于第0、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、14、16、18、21、24小时(共17次)检测血浆的血药浓度，将数据输入PKSolver药动学药效学数据处理软件分析血药浓度-时间数据，得到15个组的相对生物利用度(F0-t)数据。
表2外观、掩盖苦味程度、胃中溶出率及相对生物利用度的测试结果
由此证明，使用本发明制备的替米考星膜控肠溶缓释制剂能够完全掩盖替米考星的苦味，且胃中溶出度率测定实验中不溶出(即模拟靶动物胃脏实验2小时不溶出)，比传统的替米考星普通预混剂对替米考星在动物体内的吸收过程有明显的促进作用，提高了金霉素的生物利用度。
测试实施例1-11制得的替米考星制剂及其他市售替米考星制剂(其中，普通预混剂购自山东鲁西兽药股份有限公司，为对比例1；普通包衣颗粒购自武汉回盛生物科技有限公司，为对比例2；微囊制剂购自临沂环世微丸科技有限公司，为对比例3)的疗效。具体实验在重庆市荣昌区双河街道某存栏量600余头生猪的养殖场进行。2017年2月，该猪场爆发呼吸道疾病，选取其中日龄相近、临床症状最显著的2个猪舍共225头育肥猪作为实验对象，病猪体温升高到40.5～42℃、呼吸困难、皮肤及黏膜发绀、耳梢发紫，眼睑皮下水肿、关节肿胀、站立困难，临死前侧卧或四肢呈划水样，剖检可见腹腔积液，腹腔积满淡红色浑浊腹水，豆腐渣样淡黄白色的纤维素性渗出物附着于肠黏膜和肝脾表面，胸腔大量积水，心脏与胸腔壁粘连，诊断为疑似副猪嗜血杆菌病。
病猪随机分成15组，其中：空白组15头(不添加任何药物)；1号对照组15头(添加市对比例1预混剂)，2号对照组15头(添加对比例2包衣颗粒剂)，3号对照组15头(添加对比例3微囊制剂)；1号试验组15头(添加实施例1制剂)，2号试验组15头(添加实施例2制剂)，3号试验组15头(添加实施例3制剂)，4号试验组15头(添加实施例4制剂)，5号实验组15头(添加实施例5制剂)，6号实验组15头(添加实施例6制剂)，7号实验组15头(添加实施例7制剂)，8号实验组15头(添加实施例8制剂)，9号实验组15头(添加实施例9制剂)，10号实验组15头(添加实施例10制剂)，11号实验组15头(添加实施例11制剂)。添加方法为拌料，添加剂量为20ppm(以替米考星含量计)，连用7天，每天观察病情，统计记录发病情况，结果如下表3所示。
表3疗效检测结果
组别 总头数 好转例 治愈例 有效例 有效率
空白组 15 0 0 0 0％
对照组1 15 5 2 5 33.3％
对照组2 15 7 2 7 46.7％
对照组3 15 7 3 10 66.7％
实施例1 15 14 13 14 93.3％
实施例2 15 12 11 12 80.0％
实施例3 15 15 14 15 100％
实施例4 15 14 14 14 93.3％
实施例5 15 12 10 12 80.0％
实施例6 15 13 12 13 86.7％
实施例7 15 13 12 13 86.7％
实施例8 15 10 8 10 66.7％
实施例9 15 11 10 11 73.3％
实施例10 15 12 9 12 80.0％
实施例11 15 10 9 10 66.7％
从表3可以看出，以有效率为评价指标，实施例1-11对疑似副猪嗜血杆菌病的治疗效果优于对照组1-3，特别是实施例3，对疑似副猪嗜血杆菌病的治疗有效率为100％。由此证明，与传统的替米考星制剂相比，本发明的替米考星制剂的的治疗效果得到了显著提高；与替米考星微囊制剂(对照组3)相比，本发明的替米考星制剂(实施例3)的治疗效果提高了33.3％。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (10)

1.替米考星膜控肠溶缓释制剂，包括内核层和薄膜包衣层；其特征在于，所述内核层包括替米考星原粉和内核层辅料；所述内核层辅料由淀粉、糊精、蔗糖、微晶纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、黄原胶、壳多糖和海藻酸钠中的任意两种及两种以上组成。
2.根据权利要求1所述的替米考星膜控肠溶缓释制剂，其特征在于，所述内核层辅料包括微晶纤维素和海藻酸钠，其中微晶纤维素和海藻酸钠的质量比为8-15:6.1-6.5；优选包括微晶纤维素、海藻酸钠和羟丙基甲基纤维素，其中微晶纤维素和海藻酸钠的质量比为8-15:6.1-6.5:0.12-0.24。
3.根据权利要求1或2所述的替米考星膜控肠溶缓释制剂，其特征在于，所述薄膜包衣层包括薄膜包衣层材料和薄膜包衣层辅料，所述薄膜包衣层材料为聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯、苯二甲酸醋酸纤维素、羟乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素、高取代羟丙基纤维素中的一种或几种，所述薄膜包衣层辅料为滑石粉、硬脂酸镁、钛白粉、聚乙烯醇和甘油中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述的替米考星膜控肠溶缓释制剂，其特征在于，所述薄膜包衣层材料为聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯。
5.根据权利要求3或4所述的替米考星膜控肠溶缓释制剂，其特征在于，所述薄膜包衣层辅料为滑石粉或硬脂酸镁。
6.根据权利要求5所述的替米考星膜控肠溶缓释制剂，其特征在于，所述薄膜包衣层辅料为硬脂酸镁。
7.根据权利要求3所述的替米考星膜控肠溶缓释制剂，其特征在于，所述替米考星制剂包括，替米考星原粉，内核层辅料，聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯，滑石粉或硬脂酸镁；所述内核层辅料包括微晶纤维素和海藻酸钠，其中微晶纤维素和海藻酸钠的质量比为8-15:6.1-6.5。
8.根据权利要求3、4、5、6或7所述的替米考星膜控肠溶缓释制剂，其特征在于，所述替米考星制剂的组成为，以质量百分比计，替米考星原粉10-50％，内核层辅料45-85％，薄膜包衣层材料3-15％，薄膜包衣层辅料0.2-3％。
9.根据权利要求1-8任一项所述的替米考星膜控肠溶缓释制剂，其特征在于，所述替米考星制剂的直径为355-850μm。
10.根据权利要求1-9任一项所述制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将替米考星原粉和内核层辅料混合均匀；质量分数5-20％的乙醇溶液制软材，制粒，干燥，得干颗粒；将薄膜包衣层材料和薄膜包衣层辅料混合均匀，所得混合物溶解于质量分数为50-95％的乙醇溶液中，制成包衣液，研磨；将所得干颗粒放入流化床包衣机，用包衣液进行包衣，包衣结束后，干燥、整粒，即得。
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