CN109985019B - 一种可控释放的替米考星肠溶微囊及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种可控释放的替米考星肠溶微囊及其制备方法。所述微囊由替米考星、磷酸替米考星、丸芯载体、辅料和肠溶包衣材料制成。所得成品从内至外为含药丸芯、控释层、肠溶层。本发明的组合及制备方法所得到的制剂包封率高、适口性好，能在肠道中以恒定速率释放,维持一定的血药浓度，提高了替米考星在动物体内的生物利用度，具有广泛应用前景。

Description

一种可控释放的替米考星肠溶微囊及其制备方法
技术领域
本发明属于兽药技术领域，涉及一种可控释放替米考星肠溶微囊及其制备方法。
背景技术
替米考星是半合成大环内酯类抗生素，是通过磷酸或硫酸水解磷酸泰乐菌素得到的产物。最早是美国Elanco公司于20世纪80年代开发的畜禽类专用抗生素，具有很强的抗菌活性，耐药性低，抗菌谱广，被许多国家批准临床用药，使用非常广泛。替米考星药物分子呈苦味，适口性差，常用甜味剂和食用香精进行苦味遮蔽，但由于替米考星苦味浓烈，效果并不明显；后有专利方法利用肠溶微囊掩盖不良味道，减少胃部刺激，使药物在肠道中释放，提高了药物的吸收程度。但此种方法会导致血药浓度峰谷现象，副作用较大。因此，研制开发一种制备简单，稳定释放有效成分的控释型药物制剂，有利于更好的发挥替米考星的药效价值。
发明内容
鉴于此，本发明的目的是设计开发一种可控释放替米考星肠溶微囊，能够克服上述存在的不足，降低药物在肠道中的释放速率，使得血药浓度曲线在长时间保持平稳，增加作用时间，提高生物利用度；本发明的另一个目的是提供一种可控释放替米考星肠溶微囊的制备方法，达到替米考星在受试动物体内可控释放的目的。
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：
可控替米考星肠溶微囊从内至外按照重量比组成为：10％-75％含药丸芯、15％-75％控释层、10％-15％肠溶层，所述微囊大小为18-40目。
所述含药丸芯由5％替米考星与5％-70％的载体混合制粒而成；所述载体包括微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、糊精、淀粉中的一种或几种。
所述控释层是由交替包裹在含药丸芯上的延时层和含药层共同构成的。
所述延时层由占微囊总重5％-25％的包衣材料组成，所述包衣材料包括丙烯酸树脂、枸橼酸三乙酯、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸聚乙烯醇酯中的一种或几种。
所述含药层由占微囊总重5％-25％的磷酸替米考星，与5％-25％的辅料混合而成；所述辅料包括聚乙二醇类(4000和6000)、β-环糊精、聚维酮、山梨醇、月桂纯硫酸镁、泊洛沙姆、海藻酸钠、明胶、丙二醇、聚乙烯醇、乙烯—醋酸乙烯共聚物、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶中的一种或几种。
所述肠溶层为占微囊总重10％-15％的肠溶包衣材料组成，所述包衣材料包括丙烯酸树脂、枸橼酸三乙酯、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸聚乙烯醇酯中的一种或几种。
可控释放替米考星肠溶微囊的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备含药丸芯：将替米考星与载体充分混合，制粒；
(2)制备含药层：将磷酸替米考星与辅料充分混合加水溶解；
(3)制备延时层：将肠溶包衣材料与适当溶剂充分混合；
(3)在含药丸芯上用控释层逐层包裹(层数不超过5层)，烘干；
(4)用肠溶层进行最终包被。
本发明的有益效果：
本发明用具有一定包衣厚度的肠溶包衣材料构成的延时层，和溶解性好的磷酸替米考星，加入适当黏性辅料制成溶液的含药层共同组成控释层，交替包裹在含有替米考星的丸芯之上，用来控制主药在肠道内的释放，减缓释放速率，使得血药浓度在长时间保持平稳，延长作用时间，提高了生物利用度，实现替米考星在受试动物体内可控释放的目的。
附图说明
图1本发明实施例1、2、3药物组合物与市售替米考星肠溶制剂释放度对比。
具体实施方式
实施例1
可控释放替米考星肠溶微囊所含组分按重量百分比计，如下：
1)含药丸芯组成：替米考星：5wt％
微晶纤维素：30wt％
羧甲基淀粉钠：5wt％
2)含药层组成：磷酸替米考星：15wt％
聚乙二醇：10wt％
β-环糊精：5wt％
3)延时层及肠溶层组成：乙基纤维素：30wt％
乙醇适量
可控释放替米考星肠溶微囊的制备方法：
将所称原料与适量纯化水混合，固液比例为3：1，投入到槽型混合机中混合20min，得到软材；将软材投入到挤出机中，用0.4mm筛板进行挤出，随后放入滚圆机中滚圆，得到小丸放入流化床中烘干30min，过筛，留下30-60目区间内的小丸，即得含药丸芯；
将所称含药层原料与适量纯化水混合，充分搅拌至完全溶解，得到含药层溶液。将此溶液平均分为3份，即为含药层a、b、c(10wt％)
将乙基纤维素和乙醇充分溶解，并使用高剪切机剪切20min。搅拌完全后将此溶液平均分为2份，其中一份即为肠溶层(15wt％)，再将其中一份平均分为3份，即为延时层a、b、c(5wt％)。
将过筛后的丸芯投入到流化床中，40℃预热20min，按照延时层a、含药层a、延时层b、含药层b、延时层c、含药层c的顺序，以流速6r/min、进风温度50℃的条件依次加入流化床中，在每个延时层和含药层之间烘干10min，以保证层与层之间的完整性。最后用相同的条件喷上肠溶层，再烘干20min。将颗粒过18-40目筛，得到成品。
实施例2：
1)含药丸芯组成：替米考星：5wt％
微晶纤维素：30wt％
羧甲基淀粉钠：5wt％
淀粉：35wt％
2)含药层组成：磷酸替米考星：5wt％
聚维酮：5wt％
3)延时层及肠溶层：乙基纤维素：15wt％
乙醇适量
可控释放替米考星肠溶微囊的制备方法：
将所称原料与适量纯化水混合，固液比例为3：1，投入到摇摆制粒机中，随后放入滚圆机中滚圆，得到小丸放入流化床中烘干30min，过筛，留下30-60目区间内的小丸，即得含药丸芯。
将所称含药原料与适量纯化水混合，充分搅拌至完全溶解，得到含药层溶液。
将乙基纤维素和乙醇充分溶解，并使用高剪切机剪切20min。搅拌完全后将此溶液按重量分为10％、5％的两份，其中一份即为肠溶层(10％)，另一份为延时层(5％)。
将过筛后的丸芯投入到流化床中，40℃预热20min，按照延时层、含药层的顺序，以流速6r/min、进风温度50℃的条件依次加入流化床中，在每个延时层和含药层之间烘干10min，以保证层与层之间的完整性。最后用相同的条件喷上肠溶层，再烘干20min。将颗粒过18-40目筛，得到成品。
实施例3：
1)含药丸芯组成：替米考星：5wt％
羟丙甲基纤维素：10wt％
2)含药层组成：磷酸替米考星：25wt％
聚维酮：15wt％
聚乙二醇：10wt％
3)延时层及肠溶层：丙烯酸树脂：33wt％
柠檬酸三乙酯：2wt％
水适量
可控释放替米考星肠溶微囊的制备方法：
将所称原料与适量纯化水混合，固液比例为3：1，投入到摇摆制粒机中，随后放入滚圆机中滚圆，得到小丸放入流化床中烘干30min，过筛，留下30-60目区间内的小丸，即得含药丸芯。
将所称含药层原料与适量纯化水混合，充分搅拌至完全溶解，得到含药层溶液。将此溶液平均分为5份，即为含药层a、b、c、d、e(10wt％)
将丙烯酸树脂、柠檬酸三乙酯与水充分溶解、搅拌，并使用高剪切机剪切20min。搅拌完全后将此溶液按重量分为10％、25％，其中肠溶层为10％，再将25％的那部分平均分为5份，即为延时层a、b、c、d、e(5wt％)。
将过筛后的丸芯投入到流化床中，40℃预热20min，按照延时层a、含药层a、延时层b、含药层b、延时层c、含药层c、延时层d、含药层d、延时层e、含药层e的顺序，以流速6r/min、进风温度50℃的条件依次加入流化床中，在每个延时层和含药层之间烘干10min，以保证层与层之间的完整性。最后用相同的条件喷上肠溶层，再烘干20min。将颗粒过18-40目筛，得到成品。
实施例4
可控释放替米考星肠溶微囊所含组分按重量百分比计，如下：
1)含药丸芯组成：替米考星：5wt％
羟丙甲基纤维素：30wt％
糊精：5wt％
2)含药层组成：磷酸替米考星：15wt％
丙二醇：10wt％
泊洛沙姆：5wt％
3)延时层及肠溶层组成：邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素：30wt％
乙醇适量
可控释放替米考星肠溶微囊的制备方法：
将所称原料与适量纯化水混合，固液比例为3：1，投入到摇摆制粒机中，随后放入滚圆机中滚圆，得到小丸放入流化床中烘干30min，过筛，留下30-60目区间内的小丸，即得含药丸芯。
将所称含药层原料与适量纯化水混合，充分搅拌至完全溶解，得到含药层溶液。将此溶液平均分为3份，即为含药层a、b、c(10wt％)
将邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和体积分数为95％乙醇充分溶解，搅拌完全后将此溶液平均分为2份，其中一份即为肠溶层(15wt％)，再将其中一份平均分为3份，即为延时层a、b、c(5wt％)。
将过筛后的丸芯投入到流化床中，40℃预热20min，按照延时层a、含药层a、延时层b、含药层b、延时层c、含药层c的顺序，以流速6r/min、进风温度50℃的条件依次加入流化床中，在每个延时层和含药层之间烘干10min，以保证层与层之间的完整性。最后用相同的条件喷上肠溶层，再烘干20min。将颗粒过18-40目筛，得到成品。
实施例5
可控释放替米考星肠溶微囊所含组分按重量百分比计，如下：
1)含药丸芯组成：替米考星：5wt％
聚乙烯吡咯烷酮：25wt％
淀粉：10wt％
2)含药层组成：磷酸替米考星：15wt％
羧甲基纤维素钠：10wt％
泊洛沙姆：5wt％
3)延时层及肠溶层组成：邻苯二甲酸聚乙烯醇酯：30wt％
乙醇适量
可控释放替米考星肠溶微囊的制备方法：
将所称原料与适量纯化水混合，固液比例为3：1，投入到摇摆制粒机中，随后放入滚圆机中滚圆，得到小丸放入流化床中烘干30min，过筛，留下30-60目区间内的小丸，即得含药丸芯。
将所称含药层原料与适量纯化水混合，充分搅拌至完全溶解，得到含药层溶液。将此溶液平均分为3份，即为含药层a、b、c(10wt％)
将邻苯二甲酸聚乙烯醇酯和乙醇充分溶解，并使用高剪切机剪切20min。搅拌完全后将此溶液平均分为2份，其中一份即为肠溶层(15wt％)，再将其中一份平均分为3份，即为延时层a、b、c(5wt％)。
将过筛后的丸芯投入到流化床中，40℃预热20min，按照延时层a、含药层a、延时层b、含药层b、延时层c、含药层c的顺序，以流速6r/min、进风温度50℃的条件依次加入流化床中，在每个延时层和含药层之间烘干10min，以保证层与层之间的完整性。最后用相同的条件喷上肠溶层，再烘干20min。将颗粒过18-40目筛，得到成品。
实施例6性能测试
实施例1、2、3药物组合物与一般肠溶制剂的释放度实验
分别将实施例1、2、3药物组合物与市售替米考星肠溶制剂进行释放度的对比试验，得到图1。结果表明，在模拟肠液中，市售替米考星制剂在2h内达到峰值，后持续持平，说明在2h左右药物已经完全释放；而实施例1、2、3中的药物组合可在前6h中持续释放，且较为平稳，具有一定的控释效果。详见附图1。

Claims (7)

1.一种可控释放替米考星肠溶微囊，其特征在于，所述微囊从内至外按照重量比组成为：10%-75%含药丸芯、15%-75%控释层、10%-15%肠溶层，所述微囊大小为18-40目，所述控释层是由交替包裹在含药丸芯上的延时层和含药层共同构成，不超过5层的所述控释层逐层包裹于含药丸芯与肠溶层之间。
2.如权利要求1所述的一种可控释放替米考星肠溶微囊，其特征在于，所述含药丸芯由5%替米考星与5%-70%的载体混合制粒而成；所述载体包括微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、糊精、淀粉中的一种或几种。
3.如权利要求2所述的一种可控释放替米考星肠溶微囊，其特征在于，所述延时层由占微囊总重5%-25%的包衣材料组成，所述包衣材料包括丙烯酸树脂、枸橼酸三乙酯、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸聚乙烯醇酯中的一种或几种。
4.如权利要求2所述的一种可控释放替米考星肠溶微囊，其特征在于，所述含药层由占微囊总重5%-25%的磷酸替米考星，与5%-25%的辅料混合而成；所述辅料包括聚乙二醇4000和聚乙二醇6000、β-环糊精、聚维酮、山梨醇、月桂纯硫酸镁、泊洛沙姆、海藻酸钠、明胶、丙二醇、聚乙烯醇、乙烯—醋酸乙烯共聚物、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶中的一种或几种。
5.如权利要求1所述的一种可控释放替米考星肠溶微囊，其特征在于，所述肠溶层为占微囊总重10%-15%的肠溶包衣材料组成，所述肠溶包衣材料包括丙烯酸树脂、枸橼酸三乙酯、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸聚乙烯醇酯、苯乙烯马来酸共聚物中的一种或几种。
6.一种权利要求1-3任意所述的可控释放替米考星肠溶微囊的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）制备含药丸芯：将替米考星与载体充分混合，制粒；
（2）制备含药层：将磷酸替米考星与辅料充分混合加水溶解；
（3）制备延时层：将肠溶包衣材料与适当溶剂充分混合；
（4）在含药丸芯上用控释层逐层包裹，层数不超过5层，烘干；
（5）用肠溶层进行最终包被。
7.如权利要求6所述的一种可控释放替米考星肠溶微囊的制备方法，其特征在于，所述溶剂为水或乙醇中的一种。
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