CN101889989A - 一种阿莫西林肠溶缓释制剂组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种阿莫西林肠溶缓释制剂组合物及其制备方法，主要由阿莫西林 原料药、缓释材料、肠溶材料及适当其他辅料制成。本发明提供的阿莫西林肠溶缓释制剂使得阿莫西林在胃中不崩解，不对胃粘膜造成刺激，可以避免服药引起的食欲减退、恶心、腹痛、腹泻等不良反应；并可以延缓药品的释放速度，减少药品的服用次数，提高病人的顺应性。本发明提供一种更安全且患者顺应性更好的新剂型，其制备工艺质量可控性和稳定性好。

Description

一种阿莫西林肠溶缓释制剂组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及到一种阿莫西林肠溶缓释制剂组合物及其制备方法。

背景技术

阿莫西林，其化学名为：(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物，为广谱青霉素类β-内酰胺类半合成抗生素，作用机制是抑制细菌细胞壁的合成，具有快速的杀菌作用，对大多数革兰氏和阳性菌和阴性菌有效。对产酶金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌及肠球菌均具良好作用，对某些产β-内酰胺酶的肠肝菌科细菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、脆弱拟杆菌等也有较好抗菌活性。

据报导，阿莫西林口服吸收良好，食物对其的吸收无明显影响。空腹口服阿莫西林250mg，阿莫西林于1.5小时达血药峰浓度(Cmax)，约为5.6mg/L，血消除半衰期(t1/2b)约为1小时，8小时尿排出率为50％～78％，口服的生物利用度为97％。

阿莫西林适用于流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌所致的下呼吸道感染、中耳炎、鼻窦炎；产酶金黄色葡萄球菌和产酶肠杆菌科细菌如大肠杆菌、克雷伯菌属所致的呼吸道、尿路和皮肤软组织感染等；亦可用于肠球菌所致的轻中度感染，其还可用于敏感不产酶菌所致的上述各种感染。

阿莫西林，是临床常见的广谱高效的重症感染一线抗感染用药。

目前，国内外已批准上市的阿莫西林，除无菌粉注射剂外，尚有干糖浆剂、片剂(普通片、咀嚼片、分散片、口腔崩解片)、颗粒剂、胶囊、干混悬剂等口服剂型。

但现有技术将阿莫西林制备成普通胃溶型口服制剂，不能完全满足医患双方的更合理安全的使用要求，有一定的使用局限性，表现为：阿莫西林的代谢半衰期短，这就需要病人长期每天多次用药(一日3～5次)，这样会导致较差的患者顺应性；而且胃溶制剂在胃中释放溶解，对胃粘膜造成刺激，从而引起食欲减退、恶心、腹痛、腹泻等不良反应。

为此，我们经过反复探索，开发研制了一种阿莫西林肠溶缓释制剂组合物。这种肠溶缓释制剂组合物的优点在于：其使得阿莫西林在胃中不崩解，不对胃粘膜造成刺激，可以避免或减少服药引起的食欲减退、恶心、腹痛、腹泻等不良反应；并可以延缓药品的释放速度，减少药品的服用次数，提高病人的顺应性。

经相关专利和现有技术文献检索结果显示，均未见阿莫西林肠溶缓释制剂组合物的相关报道。

发明内容

为了克服阿莫西林普通胃溶制剂存在的缺点：(1)每日需多次服药，导致患者顺应性差，(2)胃中释放溶解，对胃粘膜造成刺激，从而引起食欲减退、恶心、腹痛、腹泻等不良反应等，本发明提供了阿莫西林肠溶缓释制剂组合物。阿莫西林肠溶缓释制剂组合物使得阿莫西林在胃中不崩解，不对胃粘膜造成刺激，可以避免或减少服药引起的恶心、腹痛、腹泻等不良反应；并可以延缓药品的释放速度，减少药品的服用次数，提高病人的顺应性。

本发明的目的在于提供一种阿莫西林肠溶缓释制剂组合物及其制备方法。

本发明的技术方案为：一种阿莫西林肠溶缓释制剂组合物及其制备方法，其特征在于：该组合物由阿莫西林、缓释材料、肠溶材料和一种或一种以药用辅料组成；阿莫西林缓释制剂组合物规格以阿莫西林记为100～3000mg。

所述阿莫西林，其可以为阿莫西林水合物和无水阿莫西林，其中优选阿莫西林三水化合物。

所述辅料，其可以为填充剂、粘合剂、增溶剂、乳化剂、致孔剂、润滑剂、增塑剂等。

所述缓释材料，其可以选自以下物质中的一种或多种：羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯类、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、山榆酸甘油酯等。

所述肠溶材料，其可以包括醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、聚丙烯酸树脂、醋酸纤维素苯三酸酯(CAT)、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)等的一种或多种。  所述的粘合剂，其可以选自以下物质中的一种或多种：淀粉、明胶、木糖、乳糖、合成胶、海藻酸钠、羟甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、乙基纤维素、水、蜡、醇等。

所述的增溶剂，其可以选用酒石酸、柠檬酸、聚乙二醇等的一种或多种。

所述的润滑剂，其可以选自以下物质中的一种或多种：滑石粉、硬脂酸镁、微分硅胶、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇等。

所述的增塑剂，其可以选自丙二醇、甘油、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、乙酰单甘油酸酯、邻苯二甲酸酯、蓖麻油等中的至少一种。

所述的致孔剂，其可以选用木糖、乳糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化硅、水溶性盐类等的一种或多种。

阿莫西林肠溶缓释制剂组合物制备方法：在成型的素片或素颗粒，再分别依次包上缓释材料、肠溶材料制成肠溶缓释片剂和肠溶缓释颗粒剂；或者将缓释材料作为缓释的骨架掺和到成型的其他辅料中按相应的制粒工艺制备，制粒后干燥、整粒成颗粒或进一步压片，再在制得的缓释颗粒和压制的缓释片上包上肠溶材料即得肠溶缓释片剂和肠溶缓释颗粒剂。肠溶缓释胶囊剂可将组合物制成含缓释材料的适当混合颗粒填入到肠溶胶囊中；或将阿莫西林、粘合剂等混合物制得素微丸，再将素微丸用缓释材料包衣制成缓释微丸，填入到肠溶胶囊中即得肠溶缓释微丸胶囊剂；或者将制得的缓释微丸包上肠溶材料填入到普通硬胶囊中即得。

相应制剂的制粒可按干法、湿法、喷雾干燥、离心造粒等现有制粒工艺制备，然后经过相应制剂的成型工艺，即可得对应的口服肠溶缓释制剂。

本发明提供的阿莫西林肠溶缓释制剂使得阿莫西林在胃中不崩解，不对胃粘膜造成刺激，可以避免或减少服药引起的恶心、腹痛、腹泻等不良反应；并可以延缓药品的释放速度，减少药品的服用次数，提高病人的顺应性。

本发明提供的一种阿莫西林肠溶缓释制剂组合物，其制备工艺质量可控性和稳定性好。

具体实施方式

实施例1

肠溶缓释片

处方：

阿莫西林三水化合物                344.38g(以阿莫西林计300.00g)

羟丙基甲基纤维素                  70.00g

淀粉                              70.00g

微晶纤维素                        60.00g

硬脂酸镁                          5.50g

4％聚乙烯吡咯烷酮75％乙醇溶液     适量

                                           

制成                              1000片

制备工艺：

将阿莫西林三水化合物、羟丙基甲基纤维素、淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁分别过80目筛后备用，按处方量称取羟丙基甲基纤维素、淀粉、微晶纤维素置混合机中混匀后，再与阿莫西林三水化合物按等量递增法混匀，加入4％聚乙烯吡咯烷酮75％乙醇溶液适量，制粒、整粒，60℃干燥，干颗粒加入处方量的硬脂酸镁混匀，用摇摆式颗粒机过16目筛网整粒，对颗粒进行含量测定，并确定片重范围，压片得缓释片，用85％乙醇调配含肠溶材料醋酸纤维素酞酸酯的包衣粉备肠溶包衣液，再在所得缓释片上包上肠溶衣，检查合格后包装。

实施例2

肠溶缓释片

处方：素片

阿莫西林                        450.00g

淀粉                            23.00g

乳糖                            22.00g

硬脂酸镁                        5.00g

4％聚乙烯吡咯烷酮75％乙醇溶液   适量

                                         

制成                            1000片

处方：缓释包衣液

羟丙基甲基纤维素                25份

乙基纤维素                      10份

丙二醇                          5份

二氧化钛                        6份

滑石粉                          4份

2％乙基纤维素乙醇液             适量

制备工艺：

将阿莫西林、淀粉、乳糖、硬脂酸镁分别过100目筛，按处方量称取阿莫西林、淀粉、乳糖，置混合机中混匀，加入4％聚乙烯吡咯烷酮75％乙醇溶液适量，制粒，65℃干燥30min，干颗粒加入处方量的硬脂酸镁混匀，用摇摆式颗粒机过16目筛网整粒，对颗粒进行含量测定，并确定片重范围，压片得素片，按缓释包衣液处方配备包衣液对素片进行包衣得缓释片，用75％乙醇调配含肠溶材料羟丙甲纤维素酞酸酯的包衣粉备肠溶包衣液，再在所得缓释片上包上肠溶衣，检查合格后包装。

实施例3

肠溶缓释胶囊

处方：

阿莫西林                    300.00g

羟丙基甲基纤维素            60.00g

乙基纤维素                  20.00g

乳糖                             32.00g

硬脂酸镁                         4.00g

4％聚乙烯吡咯烷酮85％乙醇溶液    适量

                                          

制成                             1000粒

制备工艺：

将阿莫西林、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、乳糖、硬脂酸镁分别过80目筛，按处方量称取羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、乳糖、硬脂酸镁，置混合机中混合均匀后，再与阿莫西林按等量递增法混匀，4％聚乙烯吡咯烷酮85％乙醇溶液适量制软材，于颗粒机中制粒。将上述制得的颗粒于60℃干燥。再通过摇摆式颗粒机，用20目筛网整粒。对混合颗粒进行含量测定，并确定肠溶胶囊壳容量范围填充，检查合格后包装。

实施例4

肠溶缓释微丸胶囊

处方：素颗粒

阿莫西林三水化合物             344.38g(以阿莫西林计300.00g)

微晶纤维素                     35.00g

蔗糖粉                         16.00g

硬脂酸镁                       4.00g

4％聚乙烯吡咯烷酮85％乙醇溶液  适量

                                        

制成                           1000粒

处方：缓释包衣液

羟丙基甲基纤维素                15份

丙二醇                          3份

二氧化钛                        2份

十二烷基硫酸钠                  1份

滑石粉                          2份

水                              适量

制备工艺：

将阿莫西林三水化合物、微晶纤维素、蔗糖粉、硬脂酸镁分别过100目筛，按处方量称微晶纤维素、蔗糖粉、硬脂酸镁，置混合机中混合均匀后，再与阿莫西林三水化合物按等量递增法混合均匀，置于离心制粒机中，喷入4％聚乙烯吡咯烷酮85％乙醇溶液制素颗粒，按缓释包衣液处方配备包衣液对素颗粒进行包衣，得缓释微丸，用75％乙醇调配含肠溶材料羟丙甲纤维素酞酸酯的包衣粉备肠溶包衣液，然后在所得缓释微丸上包上肠溶衣，对肠溶缓释微丸进行含量测定，确定普通硬胶囊壳容量范围填充。检查合格后，包装。

实施例5

肠溶缓释颗粒剂

阿莫西林                            1000.00g

羟丙基乙基纤维素                    100.00g

乙基纤维素                          23.00g

淀粉                                71.00g

硬脂酸镁                            6.00g

30％聚乙烯吡咯烷酮90％乙醇溶液      适量

                                             

制成                                1000袋

制备工艺：

将阿莫西林、羟丙基乙基纤维素、乙基纤维素、淀粉、硬脂酸镁分别过80目筛，按处方量称取羟丙基乙基纤维素、乙基纤维素、淀粉、硬脂酸镁置混合机中混合均匀后，再与阿莫西林按等量递增法混匀，30％聚乙烯吡咯烷酮90％乙醇溶液适量制软材，于颗粒机中制粒。将上述制得的颗粒于60℃干燥。再通过摇摆式颗粒机，用20目筛网整粒得缓释颗粒。用85％乙醇调配含肠溶材料醋酸纤维素酞酸酯的包衣粉备肠溶包衣液，再在所得缓释颗粒上包上肠溶衣。对颗粒进行含量测定，检查合格后包装。

实施例6

肠溶缓释颗粒剂

处方：素颗粒

阿莫西林三水化合物        860.96g(以阿莫西林计750.00g)

聚乙烯吡咯烷酮            60.00g

淀粉                      165.00g

乳糖                      102.00g

硬脂酸镁              12.00g

80％乙醇              适量

                                

制成                  1000袋

处方：缓释包衣液

羟丙基甲基纤维素      30份

丙二醇                5份

二氧化钛              6份

滑石粉                4份

2％乙基纤维素乙醇液   适量

制备工艺：

将阿莫西林三水化合物、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、乳糖、硬脂酸镁分别过100目筛，按处方量称取聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、乳糖、硬脂酸镁，置混合机中混合均匀后，再与阿莫西林三水化合物按等量递增法混匀，置于离心制粒机中，喷入80％乙醇制素颗粒，按缓释包衣液处方配备包衣液对素颗粒进行包衣得缓释微丸，再用75％乙醇调配含肠溶材料羟丙甲纤维素酞酸酯的包衣粉备肠溶包衣液，再在所得缓释微丸上包上肠溶衣，对包衣颗粒进行含量测定，检查合格后，包装。

Claims (10)

1.一种阿莫西林肠溶缓释制剂组合物及其制备方法，其特征在于：该组合物由阿莫西林、缓释材料、肠溶材料和一种或一种以药用辅料组成；阿莫西林肠溶缓释制剂组合物规格以阿莫西林记为100～3000mg。

阿莫西林肠溶缓释制剂组合物制备方法：在成型的素片或素颗粒，再分别依次包上缓释材料、肠溶材料制成肠溶缓释片剂和肠溶缓释颗粒剂；或者将缓释材料作为缓释的骨架掺和到成型的其他辅料中按相应的制粒工艺制备，制粒后干燥、整粒成颗粒或进一步压片，再在制得的缓释颗粒和压制的缓释片上包上肠溶材料即得肠溶缓释片剂和肠溶缓释颗粒剂。肠溶缓释胶囊剂可将组合物制成含缓释材料的适当混合颗粒填入到肠溶胶囊中；或将阿莫西林、粘合剂等混合物制得素微丸，再将素微丸用缓释材料包衣制成缓释微丸，填入到肠溶胶囊中即得肠溶缓释微丸胶囊剂；或者将制得的缓释微丸包上肠溶材料填入到普通硬胶囊中即得。

2.按照权利要求1所述阿莫西林，其特征在于其为阿莫西林水合物和无水阿莫西林，其中优选阿莫西林三水化合物。

3.按照权利要求1所述辅料，其特征在于其为填充剂、粘合剂、增溶剂、乳化剂、致孔剂、润滑剂、增塑剂等。

4.按照权利要求1所述缓释材料，其特征在于选自以下物质中的一种或多种：羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯类、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、山榆酸甘油酯等。

5.按照权利要求1所述肠溶材料，其特征在于包括醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、聚丙烯酸树脂、醋酸纤维素苯三酸酯(CAT)、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)等的一种或多种。

6.根据权利要求3所述的粘合剂，其特征在于选自以下物质中的一种或多种：淀粉、明胶、木糖、乳糖、合成胶、海藻酸钠、羟甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、乙基纤维素、水、蜡、醇等。

7.根据权利要求3所述的增溶剂，其特征在于选用酒石酸、柠檬酸、聚乙二醇等的一种或多种。

8.根据权利要求3所述的润滑剂，其特征在于选自以下物质中的一种或多种：滑石粉、硬脂酸镁、微分硅胶、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇等。

9.根据权利要求3所述的增塑剂，其特征在于选自丙二醇、甘油、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、乙酰单甘油酸酯、邻苯二甲酸酯、蓖麻油等中的至少一种。

10.根据权利要求2所述的致孔剂，其特征在于选用木糖、乳糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化硅、水溶性盐类等的一种或多种。