CN101890005A - 一种阿莫西林/克拉维酸钾肠溶制剂组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种阿莫西林/克拉维酸钾肠溶制剂组合物及其制备方法，主要由阿莫西林、克拉维酸钾及适当辅料制成。本发明提供的阿莫西林/克拉维酸钾肠溶制剂与阿莫西林/克拉维酸钾普通制剂相比较具有对胃部刺激少从而减少不良反应等优点。该阿莫西林/克拉维酸钾肠溶制剂组合物对有胃不适疾病的病人特别适用。本发明提供一种较现有阿莫西林/克拉维酸钾相关制剂更安全且疗效更好的新剂型，其制备工艺质量可控性和稳定性好。

Description

一种阿莫西林/克拉维酸钾肠溶制剂组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及到一种阿莫西林/克拉维酸钾肠溶制剂组合物及其制备方法。

背景技术

阿莫西林/克拉维酸钾，其化学名分别为：(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物和(Z)-(2S，5R)-3-(2-羟亚乙基)-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钾。

阿莫西林/克拉维酸钾复方制剂为阿莫西林和克拉维酸钾两种成分组成，是临床常见的广谱耐酶高效的重症感染一线抗感染用药。其中，阿莫西林为广谱青霉素类β-内酰胺类半合成抗生素，作用机制是抑制细菌细胞壁的合成，具有快速的杀菌作用，对大多数革兰氏和阳性菌和阴性菌有效，但易被β-内酰胺酶降解；克拉维酸钾为β-内酰胺酶抑制剂，其本身只有微弱的抗菌活性，能控制大量对青霉素和头孢菌素有耐药性的微生物中的β-内酰胺酶的活性位点而使其失活，从而具有强大广谱内酰胺酶抑制作用。两者联合使用，可拮抗β-内酰胺酶对阿莫西林的破坏作用，以提高治疗效果。

本品的抗菌谱与阿莫西林相同，且有所扩大。对产酶金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌及肠球菌均具良好作用，对某些产β-内酰胺酶的肠肝菌科细菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、脆弱拟杆菌等也有较好抗菌活性。本品对耐甲氧西林葡萄球菌及肠杆菌属等产染色体介导I型酶的肠杆菌科细菌和假单胞菌属无作用。

据报导，阿莫西林/克拉维酸钾本品对胃酸稳定，口服吸收良好，食物对本品的吸收无明显影响。空腹口服本品375mg(阿莫西林250mg，和克拉维酸125mg)，阿莫西林于1.5小时达血药峰浓度(Cmax)，约为5.6mg/L，血消除半衰期(t1/2b)约为1小时，8小时尿排出率为50％～78％；克拉维酸的药动学参数与单用时相同，正常人口服克拉维酸125g后1小时达血药峰浓度(Cmax)，约为3.4mg/L。蛋白结合率为22％～30％。血消除半衰期(t1/2b)为0.76～1.4小时，8小时尿排出率约为46％。两者口服的生物利用度分别为97％和75％。

本品耐酸、耐酶，适用于产酶流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌所致的下呼吸道感染、中耳炎、鼻窦炎；产酶金黄色葡萄球菌和产酶肠杆菌科细菌如大肠杆菌、克雷伯菌属所致的呼吸道、尿路和皮肤软组织感染等；亦可用于肠球菌所致的轻中度感染。本品也可用于敏感不产酶菌所致的上述各种感染。

目前，国内外已批准上市的阿莫西林/克拉维酸钾复方比例有2∶1、4∶1和7∶1；市售除无菌粉注射剂外，尚有干糖浆剂、片剂(普通片、咀嚼片、分散片)、颗粒剂、干混悬剂等口服剂型。

但这些现有技术将口服型阿莫西林/克拉维酸钾多制备成胃溶型口服制剂，由于胃溶型口服制剂在胃中崩解，所以实际使用过程中它对于胃部的刺激较大，相应引起食欲减退、恶心、呕吐、腹泻、腹痛等不良反应。即胃溶型口服制剂不能完全满足医患双方的更合理安全的使用要求，有一定的使用局限性。

为此，我们经过反复探索，开发研制了阿莫西林/克拉维酸钾肠溶制剂组合物，这种肠溶剂型的优点在于：在胃介质环境中稳定，药物在胃中并不释放和溶解，不会对胃造成刺激从而引发一系列的不良反应，对有胃不适疾病的病人特别适用。

经相关专利和现有技术文献检索结果显示，均未见阿莫西林/克拉维酸钾肠溶制剂组合物及其制备方法的相关报道。

发明内容

为了克服阿莫西林/克拉维酸钾对胃部的刺激而引起的食欲减退、恶心、呕吐、腹泻、腹痛等不良反应，本发明提供了阿莫西林/克拉维酸钾肠溶制剂组合物。

本发明的目的在于提供阿莫西林/克拉维酸钾肠溶制剂组合物及其制备方法。

本发明的技术方案为：一种阿莫西林/克拉维酸钾肠溶制剂组合物，其特征在于：该组合物由阿莫西林、克拉维酸钾和一种或一种以上药学上可接受的药用载体和/或辅料；规格为以阿莫西林记为0.1、0.125、0.15、0.2、0.25、0.3、0.4、0.5、0.6、0.8、1.0、2.0g。

所述阿莫西林/克拉维酸钾肠溶制剂组合物，其特征在于阿莫西林和克拉维酸之间的总比例为n∶1，n为2-16的数，其中n优选为2、4、6、7、8、14和16。

所述阿莫西林，其特征在于其为阿莫西林水合物和无水阿莫西林，其中优选阿莫西林三水化合物。

所述药用载体和辅料，其特征在于其为肠溶材料、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、增塑剂、助流剂等。

所述肠溶材料，其特征在于选自丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸与丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的共聚物、羟丙基醋酞纤维素、醋酞纤维素、羟丙甲纤维素酞酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯等的一种或多种。

所述的粘合剂，其特征在于选自以下物质中的一种或多种：淀粉、明胶、糖(如木糖、乳糖等)、合成胶、海藻酸钠、羟甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、乙基纤维素、水、蜡、醇等。

所述的填充剂，其特征在于选自以下物质中的一种或多种：硫酸钙、纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、淀粉等。

所述的崩解剂，其特征在于选自以下物质中的一种或多种：低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、淀粉其衍生物等。

所述的润滑剂，其特征在于选自以下物质中的一种或多种：滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇等。

所述的增塑剂，其特征在于选自丙二醇、甘油、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、乙酰单甘油酸酯、邻苯二甲酸酯、蓖麻油等中的至少一种。

该阿莫西林/克拉维酸钾肠溶制剂组合物制备方法是在成型的素片和素粒/微丸上包上肠溶材料制成肠溶片剂和肠溶颗粒剂，或将成型素粒装入肠溶胶囊制成肠溶胶囊，或将肠溶颗粒/肠溶微丸直接装入普通硬胶囊制成相应的肠溶型胶囊；其中颗粒/微丸可按干法、湿法、喷雾干燥、离心造粒等现有制粒工艺制备，然后经过相应制剂的成型工艺，即可得对应的口服肠溶制剂。

本发明提供的阿莫西林/克拉维酸钾肠溶制剂使得阿莫西林/克拉维酸钾在胃介质环境中稳定，药物在胃中并不释放和溶解，不会对胃造成刺激从而引发食欲减退、恶心、呕吐、腹泻、腹痛等一系列的不良反应，对有胃不适疾病的病人特别适用；而且活性成分不会被胃酸破坏而影响疗效。

本发明提供的组阿莫西林/克拉维酸钾肠溶制剂组合物制备工艺质量可控性和稳定性好。

具体实施方式

实施例1

肠溶胶囊(规格：阿莫西林/克拉维酸  0.125g/0.03125g)

处方：

阿莫西林                            125.00g

克拉维酸钾                          37.21g(以克拉维酸计31.25g)

微晶纤维素                          25.00g

糊精                                13.00g

4％聚乙烯吡咯烷酮85％乙醇溶液       适量

                                             

制成                                1000粒

制备工艺：

将阿莫西林、克拉维酸钾、微晶纤维素、糊精分别过80目筛，按处方量称微晶纤维素、糊精，置混合机中，混合均匀后再与阿莫西林、克拉维酸钾按等量递增法混匀，加4％聚乙烯吡咯烷酮85％乙醇溶液适量制软材，于颗粒机中制粒，将颗粒于55℃干燥，再通过摇摆式颗粒机，用20目筛网整粒。对混合颗粒进行含量测定，并确定肠溶胶囊壳容量范围填充。检查合格后，包装。

实施例2

肠溶微丸胶囊(规格：阿莫西林/克拉维酸  0.25g/0.03125g)

处方：素微丸

阿莫西林三水化合物                 286.99g(以阿莫西林计250.00g)

克拉维酸钾                         37.21g(以克拉维酸计31.25g)

乳糖                               15.00g

硬脂酸镁                           3.00g

4％聚乙烯吡咯烷酮85％乙醇溶液      适量

                                            

制成                               1000粒

处方：薄膜包衣液

欧巴代                             1.50g

无水乙醇                           180mL

处方：肠溶包衣液

滑石粉                             4份

钛白粉                             6份

聚丙烯酸树脂II                     20份

聚丙烯酸树脂III                    10份

吐温80                             1.5份

丙二醇                             3份

50％乙醇溶液                       适量

制备工艺：

将阿莫西林三水化合物、克拉维酸钾、乳糖、硬脂酸镁分别过120目筛，按素微丸处方量称阿莫西林三水化合物、克拉维酸钾、乳糖、硬脂酸镁置混合机中混合均匀，置于离心制粒机中，喷入适量的4％聚乙烯吡咯烷酮85％乙醇溶液制素微丸，按薄膜包衣液处方配备包衣液对素微丸进行薄膜包衣，再按肠溶包衣液处方配备包衣液对已包薄膜衣的微丸进行肠溶包衣，最后对包衣微丸进行含量测定，确定普通硬胶囊壳容量范围填充。检查合格后，包装。

实施例3

肠溶颗粒剂(规格：阿莫西林/克拉维酸  0.6g/0.043g)

处方：素颗粒

阿莫西林                        600.00g

克拉维酸钾                      51.20g(以克拉维酸计43.00g)

聚乙烯吡咯烷酮                  40.00g

乳糖                            128.00g

淀粉                            170.80g

硬脂酸镁                        10.00g

50％乙醇溶液                    适量

                                         

制成                            1000袋

处方：薄膜包衣液

欧巴代                          1.50g

无水乙醇                        180mL

处方：肠溶包衣液

滑石粉                          4份

钛白粉                          6份

羟丙甲纤维素酞酸酯              35份

吐温80                          1份

丙二醇                          3份

50％乙醇溶液                    适量

制备工艺：

将阿莫西林、克拉维酸钾、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、淀粉、硬脂酸镁分别过120目筛，按素颗粒处方量称、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、淀粉、硬脂酸镁置混合机中混合均匀后再与阿莫西林、克拉维酸钾按等量递增法混匀，置于离心制粒机中，喷入适量50％乙醇溶液制素颗粒，按薄膜包衣液处方配备包衣液对素微丸进行薄膜包衣，再按肠溶包衣液处方配备包衣液对已包薄膜衣的微丸进行肠溶包衣，对包衣颗粒进行含量测定。检查合格后，包装。

实施例4

肠溶颗粒剂(规格：阿莫西林/克拉维酸  1g/0.15625g)

处方：素颗粒

阿莫西林三水化合物              1000.00g(以阿莫西林计1000.00g)

克拉维酸钾                      170.11g(以克拉维酸计142.86g)

微晶纤维素                      315.25g

硬脂酸镁                        15.00g

4％聚乙烯吡咯烷酮80％乙醇溶液   适量

                                          

制成                            1000袋

处方：薄膜包衣液

欧巴代                          1.50g

无水乙醇                        180mL

处方：肠溶包衣液

滑石粉                          4份

钛白粉                          6份

聚丙烯酸树脂II                  20份

聚丙烯酸树脂III                 10份

吐温80                          1.5份

丙二醇                          3份

50％乙醇溶液                    适量

制备工艺：

将阿莫西林三水化合物、克拉维酸钾、微晶纤维素、硬脂酸镁分别过120目筛，按素颗粒处方量称取微晶纤维素、硬脂酸镁置混合机中混合均匀后再与阿莫西林三水化合物、克拉维酸钾按等量递增法混匀，置于离心制粒机中，喷入适量4％聚乙烯吡咯烷酮80％乙醇溶液制素颗粒，按薄膜包衣液处方配备包衣液对素微丸进行薄膜包衣，再按肠溶包衣液处方配备包衣液对已包薄膜衣的微丸进行肠溶包衣，对包衣颗粒进行含量测定。检查合格后，包装。

实施例5

肠溶片(规格：阿莫西林/克拉维酸  0.2g/0.0285g)

处方：

阿莫西林三水化合物                229.59g(以阿莫西林计200.00g)

克拉维酸钾                        33.94g(以克拉维酸计28.50g)

蔗糖粉                            15.00g

羧甲基淀粉钠                      12.00g

微晶纤维素                        98.97g

硬脂酸镁                          3.50g

5％聚乙烯吡咯烷酮85％乙醇溶液     适量

                                           

制成                              1000片

制备工艺：

将阿莫西林三水化合物、克拉维酸钾、蔗糖粉、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、硬脂酸镁分别过80目筛后备用，按处方量称取蔗糖粉、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素置混合机中混匀后再与阿莫西林、克拉维酸钾按等量递增法混匀，加入5％聚乙烯吡咯烷酮85％乙醇溶液适量，制粒、整粒，60℃干燥，干颗粒加入处方量的硬脂酸镁混匀，用摇摆式颗粒机过16目筛网整粒，对颗粒进行含量测定，并确定片重范围，压片，用65％乙醇丙酮溶液调配含肠溶材料聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯的包衣粉备肠溶包衣液，再在所得素片上包上肠溶衣，检查合格后包装。

Claims (10)

1.一种阿莫西林/克拉维酸钾肠溶制剂组合物及其制备方法，其特征在于：该组合物由阿莫西林、克拉维酸钾和一种或一种以上药学上可接受的药用载体和/或辅料；规格为以阿莫西林记为0.1、0.125、0.15、0.2、0.25、0.3、0.4、0.5、0.6、0.8、1.0、2.0g。

该阿莫西林/克拉维酸钾肠溶制剂组合物制备方法是在成型的素片和素粒/微丸上包上肠溶材料制成肠溶片剂和肠溶颗粒剂，或将成型素粒装入肠溶胶囊制成肠溶胶囊，或将肠溶颗粒/肠溶微丸直接装入普通硬胶囊制成相应的肠溶型胶囊。

2.按照权利要求1所述阿莫西林/克拉维酸钾肠溶制剂组合物，其特征在于阿莫西林和克拉维酸之间的总比例为n∶1，n为2-16的数，其中n优选为2、4、6、7、8、14和16。

3.按照权利要求1和2所述阿莫西林，其特征在于其为阿莫西林水合物和无水阿莫西林，其中优选阿莫西林三水化合物。

4.按照权利要求1所述药用载体和辅料，其特征在于其为肠溶材料、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、增塑剂、助流剂等。

5.按照权利要求1和4所述肠溶材料，其特征在于选自丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸与丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的共聚物、羟丙基醋酞纤维素、醋酞纤维素、羟丙甲纤维素酞酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯等的一种或多种。

6.根据权利要求4所述的粘合剂，其特征在于选自以下物质中的一种或多种：淀粉、明胶、糖(如木糖、乳糖等)、合成胶、海藻酸钠、羟甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、乙基纤维素、水、蜡、醇等。

7.根据权利要求4所述的填充剂，其特征在于选自以下物质中的一种或多种：硫酸钙、纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、淀粉等。

8.根据权利要求4所述的崩解剂，其特征在于选自以下物质中的一种或多种：低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、淀粉其衍生物等。

9.根据权利要求4所述的润滑剂，其特征在于选自以下物质中的一种或多种：滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇等。

10.根据权利要求4所述的增塑剂，其特征在于选自丙二醇、甘油、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、乙酰单甘油酸酯、邻苯二甲酸酯、蓖麻油等中的至少一种。