JPH0399016A - 二重被覆顆粒 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ニナトリウム３−アミノ−ｌ−ヒドロキシプ
ロパン−１．１−ジホスホネートのための特に好都合な
経口投与形、この投与形の製造方法及びカルシウム及び
／又はホスフェート代謝の障害の排除のための治療方法
へのこの投与形の使用に関する。

３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１．１−ジホス
ホン酸及びその塩、この酸の調製方法及びカルシウム複
合体形成界面活性剤戒分としてのその産業上の使用は、
審査公告されたドイツ特許出願第２．１３０，７９４号
に記載されている。医薬活性或分としての前記酸及びそ
の塩の適合性は、公告されたドイツ特許出願第２，４０
５，２５４号に記載されている。以下二ナトリウムパミ
ドロネートと呼ばれるニナトリウム塩もすでに、抗力ル
シウム過剰血症剤として臨床的に発見されている。多く
の出版物は、特に重症の疾患オステオポローシス、骨物
質における転移の結果としての骨溶解及びＰａｇｅ十病
に対するこの化合物の良好な活性を確証する。

抗カルシウム過剰血性化合物はさらに、数カ月又は数年
の長期治療のために適切である。このタイプの長期投与
期間のためには、外部からの助を伴わないで患者による
投与を可能にする投与形が必要である。経口投与形、た
とえばカプセル又は錠剤は、これらの必要条件に相当す
る。しかしながら、“上腹部の疾患′゛が、ニナトリウ
ムパξドロネートを含むカプセル又は錠剤の投与後、患
者に対する臨床試験の間、存在することが、Ｂｒｉｔｉ
ｓｈＭｅｄｉｃａｌ　Ｊ．第２９５巻、１３０１〜１３
０５　（１９８７）　（１３０４ページを参照のこと）
に言及されている。従って、改良された胃適合性を有す
る経口投与形のための必要性が存在する。

経口投与される、小さな直径を有する顆粒、特に１．５
Ｍ以下の直径を有するペレットに関しては、それらの促
進された胃通過が特徴的である。これらは、胃に含まれ
る物質の性質に依存して、幽門のバリアー機能を克服す
ることができる。顆粒、特にペレットがさらに、耐胃液
性の腸液可溶性被膜により被覆される場合、比較的急速
な輸送にもかかわらず、まだ可能性ある胃における活性
或分の開放が実質的に排除され得る。次に、その開放は
、良好な吸収が起こる十二指腸で調節された態様で起こ
る。活性化合物は、胃におけるよりも胃腸管のこの部分
でより急速に且つ多量に吸収され、その結果、局所的な
過剰濃縮及び潰瘍形成の危険性が減じられる。

耐胃液性の腸液可溶性の被膜剤により被覆される予定で
あるニナトリウムパミドロネートの製造は、通常の噴霧
方法が使用される場合、問題である。そのような方法で
使用される有機溶媒は、生態学的理由のために不都合で
ある。実施された顆粒上に水性分散液を噴霧する場合、
水が、アルカリ反応性の活性戒分二ナトリウムバ鴫ドロ
ネートとの接触で塩基性にされる。被膜剤は、腸液に必
要とされる溶解性のために塩基性媒体に溶解するので、
この塩基性反応性活性成分を含む顆粒は、水の存在下で
そのような被膜剤により被覆するためには不適切である
。

本発明は、特にペレット形での二ナトリウムパミドロネ
ートの顆粒を、耐胃液性で腸液可溶性被膜剤により、こ
れが、基本的に反応性活性成分との不相溶性にもかかわ
らず被膜剤の水性分散液を用いて噴霧する場合、固体で
且つ均等な被膜を形成するような手段で被覆する目的に
基づかれている。

この目的は、まず、被覆されるべき顆粒、好ましくはペ
レットを親水性の弾性内部被膜により被覆し、そしてこ
のような手段で保護された顆粒を耐胃液性で腸液可溶性
の外部被膜により被覆することによる本発明により達威
される。

特に好ましい態様においては、両面被覆顆粒が、１．　
５　ｍｍ以下の粒度を有する球状ペレットとして形成さ
れる。

本発明は、調節された開放性を有する二ナトリウムパミ
ドロネートの経口投与のための二重被覆顆粒に関し、こ
こで前記顆粒は、親水性の弾性内部被膜及び耐胃液性で
腸液可溶性外部被膜により被覆されている。

両面被覆顆粒、特にベレントは、良好な胃相溶性により
区別される。従って、それらは特に、カプセルでの経口
投与のために及び比較的長期にわたって取るために適切
である。

上記及び下記で使用される用語は、本発明の説明の範囲
内で次のように定義される： 本発明の二重被覆顆粒において、活性戒分二ナトリウム
パミドロネートは、その結晶性水和物、特に六水和物の
形で好ましくは存在し、これはヨーロッパ特許出願公告
第１７７，　４４３号に説明されている。

顆粒は、活性或分二ナトリウムパミドロネート及び錠剤
方法のための医薬技法において一般的である添加剤を含
む固定の医薬製剤である。本発明の顆粒は、経口投与形
としてそれ自体使用され得るが、しかし錠剤を得るため
に、さらに加工され得る。

丸みがあり且つ乾燥したノズルを通しての湿粒状化材料
の押出しにより得られる、規則的な形状、たとえばロフ
ト形状又は円柱状、特にボール形状、たとえば球状又は
楕円形状を有する顆粒が好ましい。

約０．　３〜１．５肋、特に約０．５〜１．２５一の直
径を有するボール形状の球状ペレットが好ましい。

顆粒又はペレットの製造のために適切な添加剤は、次の
ものである：粉状充填剤、たとえば微小結晶性セルロー
ス、たとえばＡｖｉｃｅｌＯタイプ（ＦＭＣ　Ｃａｒｐ
．）のもの、たとえばタイプＡＶＩＣＥＬＰＨＩＯＩ，
　１０２，　１０５，　ＲＣ５８１又はＲＣ５９１，　
ＥｍｃｏｃｅｌＯ（Ｍｅｎｄｅｌｌ　Ｃｏｒｐ．）又は
Ｅ１ｃｅｍａＯ　（Ｄｅｇｕｓｓａ）のもの、炭水化物
、たとえば糖、糖アルコール、スターチ又はスターチ誘
導体、たとえばラクトース、デキストロース、スクロー
ス、グルコース、ソルビトール、マンニトール、キシリ
トール、ポテト、コーン、米又は小麦スターチ又はアミ
ロベクチン、リン酸三カルシウム、リン酸水素カルシウ
ム又は三珪酸マグネシウム、結合剤、たとえばセルロー
スエーテル、たとえばメチルセルロース、カルポキシメ
チルセルロース又はヒドロキシプロビルメチルセルロー
ス、特に約２．ＯＸ１０３〜１．ＯＸ１０’の重合度及
び約１．ＯＸ１０５〜５．ＯＸ１０６の分子量を有する
ポリエチレングリコール又は酸化エチレンホモポリマー
、たとえば商標Ｐｏｌｙｏｘ＠　（ＵｎｉｏｎＣａｒｂ
ｉｄｅ）として知られる添加剤、特に約１０，０００〜
３６０．０００の平均分子量を有するポリビニルピロリ
ドン又はボビドン、約９５〜９８％の加水分解度及び約
５００〜２，５００の重合度を有するポリビニルアルコ
ール及び又は、寒天又はゼラチン、界面活性物質、たと
えばアルキルスルフェートタイブ、たとえばナトリウム
、カリウム又はマグネシウムｎードデシルスルフェート
、ｎ−テトラデシルスルフェート、ｎ−ヘキサデシルス
ルフェート又はｎオクタデシルスルフエート、アルキル
エーテルスルフェート、たとえばナトリウム、カリウム
又はマグ不シウムｎ−ドデシノレオキシエチルスルフェ
ート、ｎ−テトラデシルオキシエチルスルフェ−ト、ｎ
−ヘキサデシルオキシエチルスルフェート又はｎ−オク
タデシルオキシエチルスルフエート又はアルカンスルホ
ネート、たとえばナトリウム、カリウム又はマグネシウ
ムｎ−ドデカンスルホネート、ｎ−テトラデカンスルホ
ネート、ｎヘキサデカンスルホネート又はｎ−オクタデ
カンスルホネートのアニオン性界面活性剤、脂肪酸ポリ
ヒドロキシアルコールエステルタイプ、たとえばソルビ
タンモノラウレート、オレエート、ステアレート又はパ
ル短テート、ソルビタントリステアレート又はトリオレ
エートの非イオン性界面活性剤、脂肪酸ポリヒドロキシ
アルコールエステルのポリオキシエチレンアダクト、た
とえばボリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、
オレエート、ステアレート、パルミテート、トリステア
レート又はトリオレエート、ポリエチレングリコール脂
肪酸エステル、たとえばポリオキシエチルステアレート
、ポリエチレングリコール４００ステアレート、ポリエ
チレングリコール２０００ステアレート、特にＰＩｕｒ
ｏｎｉｃｓＯタイプ（ＢＷＣ）又はＳｙｎｐｅｒｏｎｉ
ｃＯ　（ＩＣＩ）の酸化エチレン／酸化プロピレンブロ
ックポリマー “ニナトリウムパミドロネートの経口投与゜′とは、経
口投与形としての二重被覆顆粒、好ましくはペレットの
効用を定義し、ここで前記二重被覆顆粒は、たとえばカ
プセル又はサック中に充填されている。

カプセルは、好ましくはゼラチン（ハードゼラチン）か
ら製造された乾燥充填されたカプセルであり、所望によ
りグリセロール又はソルビトールの添加により調製され
たカプセルであり、遅れないで胃液の作用の結果として
溶解し、そして二重被覆顆粒又はペレットを同時に開放
する。これらは、幽門を通って十二指腸中にさらに運ば
れる。

投与量に依存して、Ｏ〜４、好ましくは０〜２のサイズ
の乾燥充填されたカプセルが適切である。

カプセルは、透明、無色又は有色のものであり、そして
また、所望により、それらに個々の外観又は即座の認識
を付与するためにラベルされ得る。

Ｅｌｉ　Ｌｉｌｌｙ＋　Ｅｌａｎｃｏ，　Ｃａｐｓｕｇ
ｅｌ又はＳｃｈｅｒｅｒの製品が適切である。

サックは、容器、たとえばポリエチレン、ラインド紙又
はアルくニウムから製造されたバッグであり、二重被覆
された顆粒を含む。開放の後、すぐに顆粒は摂取され得
る。

用語“′調節された開放性′゛とは、十二指腸において
主要量が実質的に生じ及び適切には、その投与形の胃通
過の後、空腸に残留量が生じる、活性或分ナトリウ１、
バミドロネートの開放性（“標的決定″′）の影響を定
義する。

二重被覆顆粒の親水性の弾性内部被膜は、水又は胃液に
対して透過性であり、そして膨潤され得、そしてこれら
の流体において少なくとも一部溶解性であるフィルム様
材料から成る。その内部被膜は、耐胃液性の小腸液可溶
性被膜剤の水性分散液と活性或分二ナトリウムパミドロ
ネートとのアルカリ反応を阻止する。

水透過性を有するフィルム様材料は、たとえばポリビニ
ルピロリドン又はポリビニルピロリドン及びポリ酢酸ビ
ニルのコポリマーとヒドロキシプロビルメチルセルロー
スとの親水性混合物、ヒドロキシブロビルメチルセルロ
ース、ポリ酢酸ビニ／ｌ／又はポリビニルビロリドンと
ポリ酢酸ビニルとのコポリマーとセラックとの混合物又
は水溶性セルロース誘導体、たとえばヒドロキシプ口ピ
ルメチルセルロース及び水不溶性エチルセルロースの混
合物である。

これらの実際の被膜剤は、所望により他の添加剤、たと
えばタルク又はシリカ、たとえばＳｙｌｏｉｄＯタイプ
（Ｇｒａｃｅ）の合戒非晶性珪酸、たとえばＳＹＬＯＩ
Ｄ２４４ＦＰ又は湿潤剤、たとえばポリエチレングリコ
ール又は上記で言及されたソルベートと混合して使用さ
れ得る。

弾性のフィルム様材料は、特に親水性の一部エーテル化
されたセルロース誘導体である。

親水性の一部エーテル化されたセルロース誘導体は、た
とえば１〜３の平均モル置換度（ＭＳ）及び約１００〜
５．０００の平均重合度を有するセルロースの低級アル
キルエーテルである。

置換度は、グルコース単位当たりの低級アルコキシ基に
よるヒドロキシル基の置換の測定である。

平均モル置換度（ＭＳ）は、標準化された値であり、モ
してポリマーにおけるグルコース単位当たりの低級アル
コキシ基の数を示す。

平均重合度（ｏｐ．）はまた、標準化された値であり、
そしてセルロースボリマーにおけるグルコース単位の平
均数を示す。

セルロースの低級アルキルエーテルは、セルロース鎖を
形成するグルコース単位のヒドロキシメチル基（第一ヒ
ドロキシル基）上で及び適切には２及び３番目の第二ヒ
ドロキシル基上で、Ｃ１Ｃ４アルキル基、特にメチル又
はエチル基により、又は置換されたＣＩ−０４アルキル
基、たとえば２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシー
ｎ−プロビル、カルボキシメチル又は２−カルボキシエ
チル基により置換されるセルロース誘導体である。

適切なセルロースの低級アルキルエーテルは、好ましく
は、グルコースのヒドロキシメチル基（第一ヒドロキシ
ル基）上で前記Ｃ，−Ｃ４アルキル基又は置換されたＣ
．−Ｃ．アルキル基により置換され、及び２番目の及び
適切には３番目の第二ヒドロキシル基上でメチル又はエ
チル基により置換されるセルロース誘導体である。

適切なセルロースの低級アルキルエーテルは、特にメチ
ルセルロース、エチルセルロース、メチルヒドロキシエ
チルセルロース、メチルヒドロキシプロビルセルロース
、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチ
ルセルロース、ヒドロキシプ口ビルセルロース、カルボ
キシメチルセルロース（塩形、たとえばナトリウム塩と
して）又はメチルカルボキシメチルセルロース（また、
塩形、たとえばナトリウム塩として）である。

好ましいセルロースの低級アルキルエーテルは、メチル
セルロース（ＤＰ　：約２００〜１０００，　ＭＳ　：
約１．４〜２．０）、エチルセルロース（ｏｐ　：約１
５０〜１０００、ＭＳ：約１２〜１．８）、たとえば＾
ｇｕａｃｏａ　ｔ＠タイプ（ＦＭＣ　Ｃａｒｐ．）のも
の、ヒドロキシエチルセルロース（ＤＰ　：約１２０〜
１２００、ＭＳ：約１．２〜２．５）、ヒドロキシプ口
ピルセルロース（ＤＰ　：　約２００〜３０００，　Ｍ
Ｓ　：約１．０〜３．０）及びメチルヒドロキシプ口ビ
ルセルロース（ＤＰ　：約２００〜１０００、ＭＳ：約
１．４　〜２．０）、たとえばＰｈａｒｍａｃｏａｔ＠
　（Ｓｌｉｎ　ＥｔｓｎＣｏｒｐ．）のものである。

耐胃液性で腸液可溶性外部被膜は、胃液の酸性ｐＨ条件
下で水に対して透過性であり、そして腸液、特に十二指
腸液の中性〜弱い塩基性条件下で溶解するフィルム様材
料から或る。

このフィルム様材料は、親水性の弾性内部被膜を前もっ
て供給されている顆粒又はペレットに水性分散液として
適用され得る。

中性〜アルカリ性条件下で水可溶性であるフィルム様材
料は、たとえば酢酸セルロースエステル、たとえば酢酸
セルロースフタレート（ＣＡＰ）、酢酸セルローストリ
メリテート（ＣＡＴ）又はメタクリル酸：メタクリレー
トの１：ｌ又は１：２コボリマ、たとえばＥＵＤＲＡＧ
ＩＴＬ及びＳ、たとえばＥＵＤＲＡＧＩＴＬ　１２．５
又はＳＬ２．５である。

好ましくは、フィルム様材料は、再分散性の酢酸セルロ
ースフタレートーＣ　Ａ　Ｐ　−　（Ａｑｕａｔｅｒｉ
ｃ　Ｏ：　ＦＭＣ）、ポリ酢酸ビニルフタレートーＰＶ
ＡＰ　−（Ｃｏａｔｅｒｉｃ＠　：　Ｃｏｌｏｒｃｏｎ
）、ヒドロキシプロビルメチルセルロースフタレートー
ＨＰＭＣＰ−（ＡｑｕａｃｏａｔＯ　：Ｓｈｉｎ−Ｅｔ
ｓｕ）及び特に、Ｃ，−Ｃ４アルキル基により部分エス
テル化されたアクリル酸−メタクリル酸コポリマーの水
性分散液として噴霧される。

特に、メチル及び／又はエチル基により部分エステル化
されたアクリル酸−メタクリル酸のｌ：１コポリマー、
特にタイプＥＵＤＲＡＧＩＴＬ　３００又は水分散され
たＥＵＤＲＡＧＩＴＬ　１００−５５が使用される。

耐胃液性で腸液可溶性外部被膜のフィルム様材料は、好
ましくは追加の添加剤、たとえば可塑剤、たとえばトリ
エチルシトレート、たとえばＣｉｔｒｏｆｌｅｘＯ　（
Ｐｆｔｚｅｒ），　　｝リアセチン、種々のフタレート
、たとえばジエチルフタレート又はジブチルフタレート
、Ｍｙｖａｃｅ　ｊｏタイプ（Ｅａｓｔｍａｎ）の混合
されたモノー又はジグリセリド、たとえばＭＹＶＡＣＥ
Ｔ　９−４０、約６０００〜８０００の分子量を有する
上記で言及されたポリエチレングリコール及びまた、タ
イプＰ１ｕｒｏｎｉｃＯ　（ＢＡＳＦ）又はＳｙｎｐｅ
ｒｏｎｉｃＯ　（ＩＣＩ）の酸化エチレン一酸化プロピ
レンブロックコポリマー、粉末状の金型剥離剤、たとえ
ば二酸化チタン、タルク、マグネシウムトリシリケート
、スターチ又はタイブＳＹＬＯＩＤの合或非晶性珪酸、
たとえばＳＹＬＯＩＤ　２４４ＦＰを含む。

その水性分散液は、さらに、気泡の形成を阻止するため
に、界面活性物質、たとえばＡＮＴＩＦＯＡＭ＾Ｆを含
むことができる。

本発明は好ましくは、ヒドロキシプ口ピルメチルセルロ
ースの親水性の弾性内部被膜及びＣ１Ｃ４アルキル基に
より部分エステル化されたアクリル酸−メタクリル酸の
１：１コポリマーの耐胃液性で腸液可溶性の外部被膜に
より被覆され、そして９０重量％までの活性或分を含む
粉砕された六水和物のペレットに関する。

本発明はまた、調節された開放性を有する二重被覆顆粒
を含む固体医薬投与形、好ましくはカプセル又はサック
の製造のために二ナトリウムパミドロネート、特に結晶
性六水和物の使用及びこれらの投与形自体に関する。

ニナトリウムパ旦ドロネートを含む顆粒の製造は、増戒
又は分解顆粒の製造のための方法を用いて、それ自体既
知の態様で行なわれる。

増成顆粒は、連続方法により、たとえば、同時に、顆粒
化材料を顆粒化溶液により噴霧し、そしてたとえば顆粒
化ドラム、顆粒化容器、顆粒化ディスク、流動床におい
て、噴霧乾燥又は噴霧固化により、又は不連続的に、た
とえば流動床において、バッチミキサー又は噴霧乾燥ド
ラムにおいて乾燥せしめることによって形成される。

分解顆粒の製造のための好ましい方法は、顆粒化材料が
初めに、顆粒化溶液と共に湿分凝集体を形成し、続いて
砕解され、所望する粗粒サイズを有する顆粒、特にペレ
ットが付与される（ここで、既知の押出し及び球体形或
方法が使用される）ような方法である。適切な押出機及
び球状化機は、たとえば数ある中で、Ｗｙｓｓ　＆　Ｐ
ｒｏｂｓｔ，　Ｗｅｒｎｅｒ　＆Ｐｆｌｉｄｅｒｅｒ，
　ＨＫＤ＋　Ｌｏｓｅｒ＋　Ｆｕｊｉ，　Ｎｉｃａ及び
Ｃａｌｅｖａからの装置である。

顆粒化材料は、好ましくは、４００ｔｌｍ以下の平均粒
度（９０％以上）を有する微粉砕された、好ましくは粉
砕された活性或分二ナトリウムパミドロネ一ト及び上記
で言及された以外の添加剤、たとえば微粉末充填剤、た
とえばＡｖＩＣＥＬタイプの微結晶性セルロースから或
る。ＡＶＩＣＥＬ　ＰＨ１０５が特に適切である。使用
される方法ムこ依存して、顆粒化材料は、予備混合され
、又はＡＤＰＮａｚと１又は複数の添加剤とを混合し又
は添加剤とニナトリウムパミドロネートとを混合するこ
とによって得られる。

好ましくは、球状形及び約０．５〜１．２５ｍｍの粒度
を有するペレントが好ましい。

親水性の弾性内部被膜による顆粒又はペレットの被覆は
、従来の被覆方法を用いてそれ自体既知の態様で行なわ
れる。

たとえば、被膜剤が所望する量比率で水に溶解又は懸濁
される。適切には、添加剤、たとえばボリエチレングリ
コールが添加される。この溶液又は分散液は、他の添加
剤、たとえばタルク又はシリカ、たとえばＳＹＬＯＩＤ
　２４４ＦＰと共に顆粒又はペレット上に既知の方法、
たとえば流動床、たとえばＡｅｒｏａ＋ａｔｊｃ，　Ｇ
ｌａｔｔ，　Ｗｕｒｓｔｅｒ又はＨｉｉｔｔｌｉｎ（ポ
ールコーター）によるシステムにおける噴霧被覆法を用
いて及びまた、Ａｃｃｅｌａ　Ｃｏｔａとして知られて
いる方法又は浸漬管方法により、顆粒又はペレット上に
噴霧される。

好ましくは、ヒドロキシプ口ピルメチルセルロース（セ
ルロースＨ　Ｐ　Ｍ　）を含む水性分散液が噴霧される
。

親水性の弾性内部被膜によりあらかじめ被覆された顆粒
又はペレットの耐胃液性で腸液可溶性外部被膜による被
覆は、内部被膜による顆粒の被覆のために前記で使用さ
れた方法によりそれ自体既知の態様で行なわれ得る。

好ましくは、ＥＵＤＲＡＧＩＴＬ　３００タイプのアク
リル酸−メタクリル酸の１：１コポリマーが、可塑剤、
たとえばトリエチルシトレート、消泡剤及び非品質シリ
カ、たとえばＳＹＬＯＩＤ　２４４ＦＰの添加を伴って
流動床における水性分解液として噴霧される。

次に、両面被覆された顆粒又はペレットは、タルク又は
非晶質シリカと共に、カプセル、好ましくはサイズＯの
ハードゼラチンカプセル中に充填される。充填作業は、
市販のカプセル充填機械、たとえばＨ８ｆｌｉｇｅｒ及
びＫａｒｇ，　ＦＩａｃｏｆａｒ又はＭＧ２タイプの機
械の１つを用いて行なわれ得る。カプセルは、ガラス又
はポリエチレンで製造されたブリスターパック又は容器
中に充填される。

本発明の固体医薬投与形は、活性成分二ナトリウムバミ
ドロネートの特に良好な胃腸適合性により区別される。

その投与形は、カルシウム代謝の障害、たとえば関節の
炎症過程、関節の軟骨の変性過程、オステオボローシス
、歯周炎、上皮小体冗進及び血管中又は補てつ移植物上
へのカルシウム付着の障害に関係する疾患の処理のため
に適切である。少々可溶性のカルシウム塩の変則的な付
着が検出される疾患、たとえば関節炎グループからの疾
患、たとえばＢｅｃｈ　ｔｅｒｅｈ病、神経炎、滑液包
炎、歯周炎、及び股炎、線維形成異常症、変形性関節症
又は動脈硬化及び硬質の体組織の少々の可溶性が目だっ
ている疾患、たとえば遺伝的な低ホスファターゼ血症、
関節の軟骨の変性過程、種々の発生源からのオステオボ
ローシス、Ｐａｇｅｔ病及び線維性骨形成異常症並びに
腫瘍及び高カルシウム血症により引き起こされる骨溶解
性過程が、適切に影響を受ける。

従って、本発明はまた、ヒト又は動物のための治療又は
予防方法における固体医薬投与形の使用にも関する。

次の例は、本発明を例示するものである。ニナトリウム
パミドロネートの略語は、八ＰＤＮａ．である。

班よ： ファーペレット： ＡＰＤＮａｚ六水和物（粉砕された）　　　　　１９７
．３■（Δ１５０■の無水活性戒分） 微小結晶性セルロース　　　　　　　　５２．７ｍｇ（
ＡｖｉｃｅｌＯ　ＰＩｌ１０５） ２５０．０■ 内部被膜： セルロースＨＰ　−　Ｍ６０３ ポリエチレングリコール タルク １０．０■ ２．０■ ８．０■ ２７０．０■ 耐胃液性外部被膜： Ｅｕｄｒａｇｉｔ＠　Ｌ３０Ｄ　（固体）　　’　　　
　　　９０．０■トリエチルシトレー｝　　　　　　　
　　　２１．０■ＡｎｔｉｆｏａｍＯ　ＡＦ　　　　　
　　　　　　　　　　２．０■水 タルク　　　　　　　　　　　　　　　　７．０■３９
０．０■ ＡＰＤＮａ．とＡｖｉｃｅｌＯ　Ｐ｝１１０５との混合
物を水により湿潤し、そして混練し、押出し、そして球
状に或形する。次に、その乾燥せしめられたペレットを
、セルロースＨＰ　−　Ｍ６０３，ポリエチレングリコ
ール（ＰＥＧ）８０００及びタルクから戒る内部被膜及
びＥｕｄｒａｇｉｔＯ　Ｌ３０Ｄ，　　｝リエチルシト
レート及びＡｎｔｉｆｏａｍ＠　ＡＦから或る耐胃液性
の水性被膜により流動床において連続的に被覆する。被
覆されたペレットをタルクと共に粉末化し、そして市販
のカプセル充填機械、たとえばＨδｆｌｉｇｅｒ及びＫ
ａｒｇの機械によりカプセル（カプセルサイズ０）中に
充填する。

拠主： コアーペレット： ＡＰＤＮａ．穴水和物（粉砕された） 微小結晶性セルロース （ＡｖｉｃｅｌＯ　ＰＨ１０５） 内部被膜： セルロースＨＰ　−　Ｍ６０３ ＰＥＧ８０００ クルク 耐胃液性外部被膜： Ｅｕｄｒａｇｉｔ　Ｌ３０Ｄ（固体） トリエチルシトレート 八ｎｔｉｆｏａｍｅ　ＡＰ ＳｙｌｏｉｄＯ　２４４ＦＰ 水 タルク １９７．３■ ５２．７■ ２５０．０ｍｇ １０．０■ ２．０ｍｇ ８．０■ ２７０．０■ ９０．０■ ２１．０■ １．０■ ９．０■ 例１に類似する方法を用い、 ４．０■ ３９５．０■ そしてＳＹＬＯＩＤ非晶 質シリカを外部被膜に添加する。

奥主： ファーペレット： ＡＰＤＮａｚ六水和物／ＷＳ 微小結晶性セルロース （Ａｖｉｃｅｌ’９　ＰＨ１０５） １９７．３ｍｇ ５２．７■ ２５０．０ｍｇ 内部被膜： セルロースＨＰ−Ｍ６０３ ＰＥＧ８０００ ＳｙｌｏｉｄＯ　２４４ＦＰ １０．０■ ２．０ｍｇ ８．０■ ２７０．０■ 耐胃液性外部被膜： ＥｕｄｒａｇｉｔＪ　Ｌ３０Ｄ　（固体）トリエチルシ
トレート ＡｎｔｉｆｏａｍＯ　ＡＦ ＳｙｌｏｉｄＯ　２４４ＦＰ 水 タルク ９０．０■ ２１．０■ １．０■ ９．０■ ４、０■ ３９５．０■ 例ｌに類似する方法を用い、そして内部被膜において、
タルクをＳＹＬＯＩＤにより交換し、そしてＳＹＬＯＩ
Ｄを外部被膜にさらに添加する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、二重被膜及び調節された開放性を有する二ナトリウ
   ム３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホ
   スホネート（二ナトリウムパミドロネート）の経口投与
   のための顆粒であって、親水性の弾性内部被膜及び耐胃
   液性で腸液可溶性外部被膜により被覆されていることを
   特徴とする顆粒。 ２、球状のペレットとして形成され、そして親水性の弾
   性内部被膜及び耐胃液性で腸液可溶性外部被膜により被
   覆される請求項１記載の顆粒。 ３、直径約０．３〜１．５ｍｍを有する球状ペレットと
   して形成される請求項２記載の顆粒。 ４、直径約０．５〜１．２５ｍｍを有する球状ペレット
   として形成される請求項２記載の顆粒。 ５、セルロースエーテルから製造された親水性の弾性内
   部被膜により被覆される請求項１記載の顆粒。 ６、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから製造され
   た親水性の弾性内部被膜により被覆される請求項５記載
   の顆粒。 ７、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基により一部エステル化さ
   れているアクリル酸−メタクリル酸コポリマーから製造
   された耐胃液性で腸液可溶性外部被膜により被覆される
   請求項１記載の顆粒。 ８、メチル及び／又はエチル基により一部エステル化さ
   れているアクリル酸−メタクリル酸コポリマーから製造
   された耐胃液性で腸液可溶性外部被膜により被覆される
   請求項７記載の顆粒。 ９、調節された開放性を有する二重被覆顆粒を含むカプ
   セル又はサックの形での二ナトリウムパミドロネートの
   結晶性六水和物の経口投与のための固体医薬投与形であ
   って、前記顆粒が球状ペレットとして形成され、そして
   親水性の弾性内部被膜及び耐胃液性で腸液可溶性外部被
   膜により被覆されていることを特徴とする固体医薬投与
   形。 １０、請求項１記載の顆粒の製造方法であって、二ナト
   リウムパミドロネートが粒状化され、その顆粒が親水性
   の弾性内部被膜及び耐胃液性で腸液可溶性外部被膜によ
   り被覆されることを特徴とする方法。