KR100307786B1 - 이온교환제를포함하는메탄디포스폰산조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 메탄디포스포네이트, 특히 활성 성분 이나트륨 파미드로네이트용으로 유리한 신규한 경구 복용 형태에 관한 것이다. 바람직한 복용 형태는 a) 이나트륨-3-아미노-1-하이드록시프로판-1,1-디포스포네이트(이나트륨 파미드로네이트), b) 교환 가능한 아미노포스포네이트 그룹을 함유한 스티렌/디비닐벤젠 공중합체계 양이온성 대공성 이온 교환제를 포함하며, 필요한 경우, c) 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함한다.
성분들은 가공되어 정제, 당의정, 캡슐등을 형성할 수 있다.

Description

[발명의 명칭]
이온 교환제를 포함하는 메탄디포스폰산 조성물
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 특히 유리한 메탄디포스폰산 유도체용 경구복용 형태, 이 복용 형태의 제조방법 및 칼슘 대사 질환을 경감시키기 위한 치료학적 방법에서 이 복용 형태의 용도에 관한 것이다.
상이한 구조를 갖는 다수의 메탄디포스폰산 유도체가 공지되어 있다. 예를 들어, 3-아미노-1-하이드록시프로판-1,1-디포스폰산 및 이의 염, 이 산의 제조방법 및 청정제 조성물의 칼슘 착물-형성 성분으로서의 상기 산의 상업적 용도가 독일연방공화국 특허 공개 공보 제2 130 794호에 기술되어 있다. 상기 산 및 이의 염의 약제학적 활성 성분으로서의 적합성은 독일연방공화국 특허 공개 공보 제2 405 254호에 기술되어 있다. 이나트륨염[본원에서 이나트륨 파미드로네이트(일반명)로서 언급됨]에 대해서는 항과칼슘혈증 약제로서의 임상적 조사가 이미 수행된 바 있다. 많은 공보물들이 골다공증, 골물질의 전이(metastasis)의 결과인 골연화증 및 페제트병과 같은 특히 증증 상태에 대한 메탄디포스폰산 유도체의 표면된 활성을 입증해준다.
항과칼슘혈증적으로 활성인 화합물은 또한 수개월 또는 수년동안까지 지속될 수 있는 장기간 치료법을 위해 적합해야만 한다. 이러한 장기간 투여를 위해, 보조없이 임상적 분야의 범위를 넘어 환자에게 투여될 수 있는 적합한 복용 형태를 제공하는 것이 필수적이다. 경구적 복용 형태, 예를 들어, 정제, 당의정(dragees) 또는 캡슐은 상기 요건을 충족시킬 수 있다.
래트를 이용한 생체내 연구로부터, 활성 성분 이나트륨 파미드로네이트는 약 0.2%로 경구 투여된 후 지 흡수 수용량(capacity)을 갖는 것으로 공지되었다[참조 : P.H. Reitsma et al. in Calcified Tissue Int. (1983) 35:357-361]. 그러므로 고용량의 활성 성분은 경구 복용 형태에서는 필수적이될 것이지만, 문헌[참조 : British Medical J., Volume 295, 1301-1305 (1987), page 1304]에 의하면 이나트륨 파미드로네이트를 포함하는 캡슐 또는 정제의 투여후 환자에 대해 수행된 임상 시험에서 "상부 복통"이 언급되고 있으므로 불리하다. 유사한 문제점이 기타 메탄디포스폰산 유도체를 사용한 경우에도 공지되어 있다. 그러므로 개선된 위 내성의 활성 성분을 포함하는 저용량 경구 복용 형태에 대한 필요성이 크게 요구된다.
문헌[참조 : 유럽 특허 공개 공보 제421 921호]은 친수성 탄성 내부 피복을 및 장액에서 가용성인 장(enteric) 외부 피복물로 피복된, 활성 성분 이나트륨 파미드로네이트를 포함하는 이중피복된 과립제, 특히 환제(pellet)에 대해 기술하고 있다. 캡슐로 도입되어 경구적으로 투여될 수 있는 이러한 과립체 또는 환제는 결국 개선된 위 내성에 의해 구별된다. 장 외부 피복물이 장액의 작용에 의해 서서히 용해되는 결과로서 방출은 지연되어 위를 통과한 후 십이지장에서 일어나므로, 활성 성분의 흡수는 위장관 영역에 도달한 후에야 일어난다.
그러나, 이러한 복용 형태의 방출 조절 효과의 관점에서도, 십이지장 점막의 손상의 위험이 있음에도 불구하고 여전히 활성 성분은 고용량(단위 용량 형태당 약 150mg 초과의 활성 성분)으로 투여되어야만 한다. 위장관을 통과하는데 걸리는 총 시간에 근거하여, 방출 조절 효과는 흡수 과정을 위해 이용되는 시간을 감소시킨 결과이다. 시간에서의 감소는 흡수 과정을 위해 이용되는 잔류 시간동안 혈장에 있는 칼슘 수준의 치료학적으로 효과적인 감소를 달성하기 위해 용량을 증가시킴으로써 보상된다.
본 발명의 목적은 단위 용량 형태당 바람직하게는 150mg 미만, 특히 100mg 미만의 활성 성분을 포함하는 저 용량 복용 형태를 제조하는 것이다. 이러한 감소된 용량으로 인하여, 전체 위장관에 걸쳐 있는 점막의 손상 및 메스꺼움과 같은 기타 복통의 발생의 위험이 감소된다.
이러한 목적은 본 발명에 의해 달성되며, 본 발명은 a) 일반식(I)의 메탄디포스폰상 유도체 및 이의 염, b) 교환 가능한 아미노포스포네이트 그룹을 함유한 스티렌/디비닐벤젠 공중합체계 양이온성 대공성(macroporous) 이온 교환 수지를 포함하며, 필요한 경우 c) 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
상기식에서,
R1및 R2중 하나는 수소 또는 하이드록시이고, 나머지는 아미노-C1-4-알킬, C2-6알킬렌아미노-C1-4알킬, N-모노- 또는 N,N-디-C1-8알킬아미노-C2-4알킬, C5-7사이클로알킬아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬 또는 N-C1-4알킬-N-페닐티오-C1-4알킬아미노-C1-4알킬이다.
특히 바람직한 양태에서, 약제학적 조정물은 양이온성 이온 교환 수지 두올리트(Duolite: Rohm & Haas의 상표명) C467과의 혼합물로서 단위 용량 형태당 50 내지 100mg, 특히 50 내지 80mg의 용량으로 이나트륨 파미드로네이트를 포함한다.
약제학적 조성물은 바람직하게는 정제, 당의정 또는 캡슐의 형태로 투여될 수 있으며 현장중 칼슘의 수준에서의 특히 두드러진 감소에 의해 구별된다. 래트를 사용한 생체내 연구는 메탄디포스폰산 유도체가 활성 성분을 기준으로 과량의 이온 교환 수지와의 혼합물(중량비 1:10)중 오일상 또는 수성 현택액으로 경구 투여되는 경우 신규한 복용 형태를 사용한 활성 성분의 흡수 수용량은 경구 투여되는 활성 성분의 수성 현탁액에 비교하여 6배 이상 크다는 것을 보여준다. 생체내 연구로부터 확인한 유효 용량은 약 8mg/kg (경구투여)이다.
본원에서 사용되는 용어 및 정의는 바람직하게는 본 발명의 설명의 영역내에서 하기 의미를 갖는다 :
용어 "약제학적 조성물"은 경구 복용 형태, 예를 들어, 정제, 캡슐 또는 당의정으로 가공될 수 있는, 일반식(I)의 메탄디포스폰산 유도체와 상기에서 정의된 양이온성 이온 교환제의 수지 입자 및 필요한 경우, 통상적인 약제학적 부형제와의 혼합물을 정의한 것이다.
본 발명은 또한 a) 일반식(I)의 메탄디포스폰산 유도체 하나 이상, b) 교환 가능한 아미노포스포네이트 그룹을 함유한 스티렌/디비닐벤젠 공중합체계 양이온성 대공성 이온 교환제의 수지 입자를 함께 혼합하고, 필요한 경우, c) 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 혼합한 다음 혼합물을 가공하여 경구 복용 형태를 제조함을 특징으로하는, 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
일반식(I)의 화합물에서, 아미노-C1-4알킬은 바람직하게는 2-아미노-1-에틸 또는 3-아미노-1-프로필이다.
C2-6알킬렌아미노-C1-4알킬은 바람직하게는 2-(,-C2-4알킬렌아미노)-1-에틸, 예를 들어, 2-(1,4-부틸렌아미노)-1-에틸이다.
N-모노- 또는 N,N-디-C1-8알킬아미노-C2-4알킬은 바람직하게는 2-(N-C1-4알킬-N-C4-8알킬-아미노)-1-에틸, 예를 들어, 2-(N-메틸-N-n-펜틸아미노)-1-에틸이다.
C5-7사이클로알킬아미노는 바람직하게는 사이클로헵틸- 또는 사이클로-아미노이다.
헤테로아릴-C1-4알킬은 바람직하게는 5 또는 6원환을 갖는 아자아릴-C1-4알킬, 예를 들어, 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸이다.
N-C1-4알킬-N-페닐티오-C1-4알킬아미노-C1-4알킬은, 예를 들어, 2-[N-메틸-N-(2-페닐티오-1-에틸)-아미노]-1-에틸이다.
메탄디포스폰산 유도체의 염은 특히 아민과 함께 제형화된 약제학적으로 허용되는 염이지만, 특히 알킬리 금속염, 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨염이다.
하기 화합물이 특히 바람직하다 :
3-아미노-1-하이드록시프로판-1,1-디포스폰산, 4-아미노-1-하이드록시-n-부탄-1,1-디포스폰산, 3-(1,4-부틸렌아미노)-1-하이드록시프로판-1,1-디포스폰산, 1-하이드록시-3-(N-메틸-N-n-펜틸아미노)-프로판-1,1-디포스폰산, 1-사이클로헥실-1-아미노메탄-1,1-디포스폰산, 1-하이드록시-2-(3-피리딜)-에탄-1,1-디포스폰산, 1-하이드록시-3-[N-메틸-N-(2-페닐티오-1-에틸)-아미노]-프로판-1,1-디포스폰산 및 이들의 염.
약제학적 조성물중 특히 바람직한 성분 a) 이나트륨 3-아미노-1-하이드록시프로판-1,1-디포스포네이트(이나트륨 파미드로네이트)는 바람직하게는 결정질 수화물, 바람직하게는 5수화물 형태이며, 이의 제조 및 특성은 유럽 특허 공개 공보 제177 443호에 기술되어 있다.
유리한 경구 용량은 단위 용량 형태당 활성 성분 약 20 내지 150mg, 특히 약 50 내지 100mg, 더욱 특히 약 50 내지 80mg이다.
성분 b)는 교환 가능한 아미노포스포네이트 그룹을 함유한 스티렌/디비닐벤젠 공중합체계 양이온성 미공성 또는 바람직하게는 대공성 이온 교환제의 수지 입자로 이루어진다. 매트릭스는 기교결합제로서 디비닐벤젠과 중합반응된 수성상에서 팽창가능한 스티렌 및 교환 가능한 양이온 특히 나트륨 이온으로 하전된 작용성 아미노포스포네이트로 이루어진다. 시판용 제품 두올리트C467의 아미노포스포 네이트 그룹은 양이온-교환가능한 일- 또는 이나트륨염(-CH2-NH-CH2-PO3HNa 또는 -CH2-NH-CH2-PO3Na2)의 형태인 포스폰산 메틸아미노메틸 그룹 (-CH2-NH-CH2-PO3H2)으로 구성된다. 시판용 제품 두올리트C467의 특성 데이타는 하기와 같다:
외관 베이지색 비이드
이온 형태 Na+
교환 수용량 1당 1당량(Na+형태)
1당 1.4당량(H+형태)
비중 1.12(Na+형태)
현탁액 740g/l
임자 크기 0.3-1mm
팽창 수용량 35%(H+ Na+형태)
특성 데이타는 Rohm & Haas의 제품 데이타 시이트 DTS 0092A(1991년 6월 공개)로부터 수득한 것이다.
수지 입자의 평균 입자 크기는 약 1 내지 200㎛, 특히 10 내지 100㎛이다. 가교결합은 약 2 내지 8%, 바람직하게는 2 내지 4%이다.
특정 양태에서, 일반식(I)의 메탄디포스폰산 유도체; 이온교환제의 수지 입자의 혼합비는 약 1:1 내지 1:100, 바람직하게는 약 1:1 내지 1:20, 특히 1:1 내지 1:100이다.
성분 c)는 경구 복용 형태, 예를 들어, 고체 단위 용량 형태, 예를 들어, 정제, 당의정, 캡슐 또는 사케, 또한 액체 복용 형태, 예를 들어, 시럽제, 드롭제, 현탁액제, 유제등의 제조를 위해 사용될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 부형제로 이루어진다.
정제는 성분 a) 및 b)를 통상의 부형제, 예를 들어, 락토오즈, 안니톨, 미정질 셀롤로오즈 또는 탈크를 이용하여 직접 압축함으로써 또는 바람직하게는 과립제를 압축함으로써 수득된다.
과립제는 또한 일반식(I)의 메탄디포스폰산 유도체 및 상기에서 정의된 이온 교환 수지 및 타정방법의 약제학적 기술에서 통상적인 부형제를 포함하는 고체 약제 제제이다. 본 발명에 따른 과립제는 또한, 예를 들어 캡슐 또는 사케에 도입되는 경우 그 자체가 경구 복용 형태로서 사용될 수 있지만, 바람직하게는 추가로 가공되어 정제를 형성한다.
과립제를 제조하기 위해 적합한 부형제는, 예를 들어, 유속 조절 특성을 갖는 분상 충전제, 예를 들어, 탈크, 이산화규소, 예를 들어, 타입 실로이드(Syloid; Grace)의 합성 무정형 탈수된 규산, 예를 들어, SYLOID 244FP, 미정질 셀룰로오즈, 예를 들어 타입 아비셀(Avicel, FMC사)의 미정질 셀룰로오즈, 예를 들어, 타입 AVICEL PH 101, 102, 105, RC 581 또는 RC 591, 에모셀(Emocel; Mendell사) 또는 엘세마(Elcema; Degussa)의 미정질 셀룰로오즈, 탄수화물, 예를 들어, 당, 당알콜, 전분 또는 전분 유도체, 예를 들어, 락토오즈, 덱스트로오즈, 삭카로오즈, 글루코오즈, 소르비톨, 만니톨, 크실리톨, 감자 전분, 옥수수 전분, 쌀 전분 또는 밀 전분 또는 아밀로펙틴, 인산삼칼슘, 인산수소칼슘 또는 마그네슘 트리실리케이트, 결합제, 예를 들어, 젤라틴, 트라가칸트, 아가, 알긴산, 셀룰로오즈 에테르, 예를 들어, 메틸 셀룰로오즈, 카복시메틸셀룰로오즈 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈, 특히 중합반응도가 약 2.0 ×103내지 1.0 ×105이고 분자량이 약 1.0 ×105내지 5.0 ×106인 폴리에틸렌 글리콜 또는 에틸렌 옥사이드 단독중합체, 예를 들어, 폴리옥스(Polyox; Union Carbide)로 공지된 부형제, 특히 평균 분자량이 약 10000 내지 360000인 폴리비닐피롤리돈 또는 포비돈, 가수분해도가 약 95 내지 99%이고 중합반응도가 약 500 내지 2500인 폴리비닐 또는 알콜 및 아가 또는 젤라틴, 계면활성 물질, 예를 들어, 알킬설페이트 타입의 음이온성 계면 활성제, 예를 들어, 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘 n-도데실 설페이트, n-테트라데실 설페이트, n-헥사데실 설페이트 또는 n-옥타데실 설페이트, 알킬 에테르 설페이트 타임의 계면활성제, 예를 들어, 나트륨, 카륨 또는 마그네슘 n-도데실옥시에틸 설페이트, n-테트라데실옥시에틸 설페이트, n-헥사데실옥시에틸 설페이트 또는 n-옥타데실옥시 에틸 설페이트, 또는 알칸 설포네이트 타임의 계면활성제, 예를 들어, 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘 n-도데칸설포네이트, n-테트라데칸-설포네이트, n-헥사데칸설포네이트 또는 n-옥타데칸설포네이트, 지방산 폴리하이드록시알콜 에스테르 타입의 비이온성 계면활성제, 예를 들어, 소르비탄 모노-라우레이트, -올레에이트, -스테아레이트 또는 -팔미테이트, 소르비탄 트리스테아레이트 또는 트리올레에이트, 지방산 폴리하이드록시알콜 에스테르의 폴리옥시에틸렌 부가물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-라우레이트, -올레에이트, -스테아레이트, -팔미테이트, 트리스테아레이트 또는 트리올레에이트, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 예를 들어, 폴리옥시에틸 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 400 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 2000 스테아레이트, 특히 타입 플루로닉스(Pluronics; BWC) 또는 신페로닉(Synperonic; ICI)의 에틸렌 옥사이드/프로필렌 옥사이드 블록 중합체이다.
특정 양태에서, 정제는 또한 비등성 정제의 제조를 위해 통상적인 부형제, 즉 각 경우에서 CO2를 방출할 수 있는 부형제 하나 이상 및 CO2의 방출을 유도할 수 있는 부형제 하나 이상을 포함할 수 있다.
CO2를 방출할 수 있는 부형제는, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 탄소산의 일- 또는 이-염기성 염, 예를 들어, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 특히 탄산수소나트륨이다.
CO2의 방출을 유도하는 부형제는, 예를 들어, 고체 형태이고 기체의 방출없이 활성 성분, 이온 교환 수지 및 기타 부형제를 사용하여 정제로 제형화될 수 있는 약제학적으로 허용되는 산이다. 적합한 산은, 예를 들어, 타르타르산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 석신산, 아스코르브산 또는 말레산이다. 시트르산이 바람직하다.
상기에서 정의된 이온 교환 수지를 사용한 과립제의 제조는 특히, 습식 과립화 방법에 의해 그자체 공지된 방법으로 수행된다.
이러한 방법은 예를 들어, 드럼 과립화기에서, 과립화 용기에서, 접시 과립화기상에서, 유동화층에서 과립화될 연제(mass)에 과립화 용액을 동시에 분무하고 건조시킴에 의해, 분무-건조 시킴에 의해 또는 분무 고체화함에 의해 연속적으로 수행되거나, 예를 들어, 유동화층, 뱃취 혼합기 또는 분무-건조 드럼에서 비연속적으로 수행된다.
비연속적으로 수행될 수 있는 방법이 바람직하며,우선 과립화될 연제가 과립화 용액이 공급되어 습윤 응집물을 형성한 다음 이 응집물이 공지된 압출 및 구형화 가공을 이용하여 분쇄되어 목적 입자 크기의 과립제를 형성하게 된다. 적합한 압출기 및 구형화기는, 예를 들어, 특히 Wyss & Probst, Werner & Pfleiderer, HKD, Loser, Fuji, Nica, Caleva에 의해 생산된 장치이다.
과립화될 연제는 바람직하게는 (90% 이상이) 400㎛ 미만의 평균 입자크기를 갖는 상기에서 정의된 분쇄된, 바람직하게는 연마된 이온 교환제 및 상기에서 언급된 부형제, 예를 들어, 분산 충전제(예: AVICEL 타입의 미정질 셀룰로오즈)로 구성된다. AVICEL PH 102가 특히 적합하다. 사용되는 방법에 따라, 과립화될 연제는 예비혼합될 수 있거나, APD-Na2를 이온 교환수지 및 하나 이상의 부형제와 혼합함에 의해 또는 부형제를 활성 성분과 혼합함에 의해 수득될 수 있다.
정제 코어를 형성하기 위한 과립제의 압축은 통상의 타정 방법, 바람직하게는 편심 가압 및 회전 가압, 특히 EKO-Korsch 편심 타정 기계(약 10KN 이상의 작동 압력에서)를 사용하여 수행될 수 있다.
당의정은, 예를 들어, 조제용기에서 공지된 유동화층 방법을 이용하여 또는 퇴괴현상(coacervation) 방법에 따라 요구되는 입자 두께의 필름 또는 피복을 층으로 정제 코어를 피복하여 제조된다.
피복제는, 예를 들어, 목적하는 비율로 물중에 용해되거나 현탁된다. 필요한 경우, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 부형제가 첨가된다. 용액 또는 현탁액은 예를 들어 Aeromatic, Glatt, Wurster 또는 Huttlin에 의해 제조된 시스템(볼피복기)에서 또는 Accela Cota로 공지된 방법에 따른 용기에서 유동화층 분무-피복 방법과 같은 공지된 방법을 사용하여 기타 부형제, 예를 들어, 탈크 또는 이산화규소, 예를 들어 SYLOID 244 EP로 당의정 또는 정제 코어에 분무된다.
캡슐은 바람직하게는 젤라틴, 특히 경질 젤라틴으로 제조된 건조-충전된 캡슐이며, 필요한 경우, 글리세롤 또는 소르비톨을 첨가하여 제조되며, 위액의 작용에 의한 지체시간 없이 용해되어 성분 a) 및 b)가 방출된다. 캡슐은 혼합물의 형태로 또는 과립제의 형태로 성분 a) 및 b)를 포함할 수 있다. 기타 부형제 및 충전제, 예를 들어, 락토오즈, 전분 및 활탁제, 예를 들어, 전분 또는 마그네슘 스테아레이트가 혼합될 수 있다. 연질 캡슐은 또한 액체, 예를 들어, 레시틴, 지방, 오일, 파라핀 오일 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있다. ELi Lilly, Elanco, Capsugel 또는 Scherer에서 제조되는 시판용 제품이 적합하다.
특정 양태에서, 캡슐은 규칙적인 모양을 갖는, 바람직하게는, 환제 형태의 구형 과립제를 수득하기 위해 압출 또는 구형화 방법에 여전히 축축한 과립화될 연제를 적용시켜 상기에서 기술된 과립화 방법에 따라 수득될 수 있는 환제를 함유할 수 있다. 약 0.5 내지 1.25mm의 평균 입자크기가 바람직하다.
사케는, 성분 a) 및 b), 예를 들어 레시틴을 함유하는, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 테두리 종이 또는 알루미늄으로 제조된 백인 용기(receptacle)이다. 혼합물은 사케를 연후 직접 제거될 수 있고, 예를 들어 물과 혼합하여 경구적으로 투여될 수 있다. 성분 a) 및 b)는 또한 상기 캡슐 또는 사케중에 과립제 또는 환제의 형태로 함유될 수 있다.
상기에서 기술된 고체 복용 형태는 원형, 타원형 직사각형 또는 원추형의 상이한 모양일 수 있으며 이들이 함유한 활성 성분의 양에 따라 상이한 크기일 수 있다. 이들은 또한 투명하거나 무색이거나 색깔을 띨수 있으며, 필요한 경우 제품에 개별적 외관을 부여하며 즉시 인지가능하도록 할 수 있다. 염료의 사용은 외관을 개선시키고 제제를 특성화하는데 모두 작용할 수 있다.
액체 복용 형태는, 예를 들어, 문헌[참조 : Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, Springer Verlag, Voume VII, part A, pages 640-644 또는 Remingtin's Pharmaceutical Sciences, Mack 1985, pages 1500-1503]에 기술된 통상적 혼합 방법에 의해 제조되는 시럽제이다. 분쇄된 활성 성분을 포함한 이온 교환 수지의 수성 현탁액이 우선 제조되고 부형제, 예를 들어, 상기 언급된 습윤제, 점성-증가 물질(증점제), 방부제, 항상화제, 염료, 방향 증진제(방향제), 당 및 감미제가 상기 현탁액에 첨가된다. 필요한 경우, 적합한 크기, 예를 들어, 1㎛ 초과 내지 100㎛ 미만의 이온 교환 수지 입자가 분쇄에 의해 제조된다.
문헌[참조 : Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis 또는 Remingtin's Pharmaceutical Sciences]과 같은 표준 공정에서 지시된 통상의 방법이 경구 액체 복용 형태, 예를 들어, 드롭제, 현탁액제, 유제등을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 특히 활성 성분 이나트륨 파미드로네이트의 유리한 저용량 때문에 특히 우수한 위장 내성으로 특징지워진다. 상기에서 언급된 복용 형태는 칼슘 대사의 질환과 연관될 수 있는 질환, 예를 들어, 관절의 염증성 돌기, 관절 연골의 퇴행성 돌기, 골다공증, 치근막병, 상피소체기능항진증 및 혈관 또는 보철용 이식체로의 칼슘 축적의 치료를 위해 적합하다. 또한 거의 불용성인 칼슘염의 이상 축적이 관찰되는 질환, 예를 들어, 관절염 타입의 질환, 예를 들어 베크테레프병, 신경염, 점액낭염, 치근막병 및 건염, 섬유성 이형성증, 골관절증 또는 동맥경화증, 및 경질 체조직의 이상 분해가 현저한 질환, 예를 들어 유전성 저인산효소증, 관절연골의 퇴행성 돌기, 다양한 종류의 골다공증, 페제트병 및 골이영양증, 및 종양 및 또한 과칼슘혈증에 의해 유도되는 골연화성 돌기에 유리한 영향을 준다.
따라서, 본 발명은 또한 사람 또는 동물 신체를 위한 치료학적 또는 예방학적 방법에서의 약제학적 고체 복용 형태의 사용에 관한 것이다.
하기 실시예는 본 발명을 설명한다. 이나트륨 파미드로네이트는 APD-Na2로 축약되어 있다.
[실시예 1]
필름 피복된 당의정을 위한 제형. 인용된 양은 단위 용량 형태당이다.
필름피복된 당의정 코어
APD-Na2(활성 성분) 75.0㎎
DUOLITE C 467 양이온성 이온 교환 수지 425.0㎎
미정질 셀룰로오즈 AVICEL PH 102 75.0㎎
면실유 수화물 CUTINA 15.0㎎
590.0㎎
보호용 필름 피복물
METHOCEL 셀룰로오즈 HPMC 603 10.0㎎
탈크 9.5㎎
CREMOPHOR PH 40 0.5㎎
보호용 필름 피복물을 포함한 필름
피복된 당의정 610.0㎎
제조 : 양이온성 이온 교환 수지를 에어-제트 제분기에서 10㎛의 평균 입자 크기로 분쇄한다. 425g의 이온 교환 수지를 플리넷트 혼합기에서 10분동안 75g의 활성 성분 및 75g의 미정질 셀룰로오즈와 혼합하고 15g의 면실유를 가하고 배취를 0.5mm체를 통해 분쇄시키고 다시 5분동안 혼합한다. 혼합물을 편심 가압기 EKO에서 압축시킨다(펀치크기 11.5mm). 코어를 유동화층(Strea 1)에서 지시된 조성물의 보호용 필름 피복물로 피복한다.
[실시예 2]
캡슐 충전제(액체)를 위한 제형, 인용된 양은 단위 용량 형태당이다.
APD-Na2(활성 성분) 75.0㎎
DUOLITE C 467 양이온성 이온 교환 수지 275.0㎎
땅콩유 120.0㎎
밀납 30.0㎎
캡슐 충전용 연제 500.0㎎
경질 젤라틴 캡슐 크기 0
제조 : 275g의 양이온성 이온 교환 수지를 실시예 1에 기술된 바와 같이 분쇄시키고 75g의 활성 성분 및 120g의 땅콩유와 혼합한다. 이 혼합물을 액체-충전 상태로 (Hoflinger & Karg) 크기 0 젤라틴 캡슐로 도입시킨다.
[실시예 3]
환제를 위한 제형. 인용된 양을 단위 용량 형태당이다.
환제 코어
APD-Na2(활성 성분) 75.0㎎
DUOLITE C 467 양이온성 이온 교환 수지 275.0㎎
미정질 셀룰로오즈 AVICEL PH 102 48.0㎎
389.0㎎
보호용 필름 피복물
셀룰로오즈 에테르 METHOCEL HPMC 603 5.0㎎
탈크 4.75㎎
CREMOPHOR PH 40 0.25㎎
보호용 필름 피복물을 포함한
기본 환제 408.0㎎
제조 : 275g의 양이온성 이온 교환 수지를 실시예 1에 기술된 바와 같이 분쇄하고 75g의 활성 성분 및 48g의 미정질 셀룰로오즈의 환합시킨다. 혼합물을 탈이온수로 습윤시키고 압출하고 환제화한다. 환제는 유동화층(Strea 1)에서 지시된 조성물의 보호용 필름 피복물로 피복한다.
[실시예 4]
필름 피복된 당의정을 위한 제형. 양은 단위 용량 형태당으로 주어져 있다.
1-하이드록시-3-(N-메틸-N-n-펜틸아미노)-
프로판-1,1-디포스폰산 20,0㎎
DUOLITE C 467 양이온성 이온 교환 수지 200,0㎎
SOFTISAN 50,0㎎
MIGLYOL 200,0㎎
캡슐 충전용 연제 470,0㎎
경질 젤라틴 캡슐 크기 0
200㎎의 활성 성분 및 200g의 DUOLITE를 에어 현탁 제분기에서 분쇄시키고 주어진 첨가제와 혼합한다. 페이스트를 크기 0 경질 젤라틴 캡슐 M으로 충전시킨다.
[실시예 5]
필름 피복된 당의정을 위한 제형, 양은 단위 용량 형태당으로 주어져 있다.
1-하이드록시-2-(3-피리딜)-에탄-
1,1-디포스폰산 20,0㎎
DUOLITE C 467 양이온성 이온 교환 수지 150,0㎎
두유 레시틴 10,0㎎
참깨유 250,0㎎
캡슐 충전용 연제 430,0㎎
경질 젤라틴 캡슐 크기 0
10g 두유 레시틴을 250g의 참깨유중에 용해시킨다. 150g의 DUOLITE를 현탁시키고 모래 제분기에서 습식 분쇄시킨다. 계산된 양의 활성 성분을 가하고 혼합물을 액체-충전 상태(Hoflinger & Karg)로 크기 0 경질 젤라틴 캡슐로 도입시킨다.

Claims (9)

  1. a) 이나트륨 파미드로네이트의 결정질 5 수화물,
    b) 양이온-교환 가능한 일- 또는 이나트륨염 형태로 교환 가능한 포스폰산 메틸아미노메틸 그룹을 함유한 스티렌/디비닐벤젠 공중합체계 양이온성 대공성(macroporous) 이온 교환 수지 및 필요한 경우,
    c) 추가로 약제학적으로 허용되는 부형제
    를 포함함을 특징으로 하는, 이나트륨 파미드로네이트의 결정질 5 수화물의 경구 투여용 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 이나트륨 파미드로네이트의 결정질 5 수화물 a)를 단위 용량 형태당 50 내지 100㎎의 용량으로 포함하는 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 이나트륨 파미드로네이트의 결정질 5 수화물 a)를 단위 용량 형태당 50 내지 80㎎의 용량으로 포함하는 약제학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 이나트륨 파미드로네이트의 결정질 5수화물 대 이온 교환제의 수지 입자의 혼합비가 1:1 내지 1:100인 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 이나트륨 파미드로네이트의 결정질 5 수화물 대이온 교환제의 수지 입자의 혼합비가 1:1 내지 1:20인 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 이나트륨 파미드로네이트의 결정질 5 수화물 대이온 교환제의 수지 입자의 혼합비가 1:1 내지 1:10인 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 정제, 캡슐, 당의정 또는 펠렛 형태의 약제학적 조성물.
  8. a) 하기 일반식 (I)의 화합물,
    b) 양이온-교환 가능한 일- 또는 이나트륨염 형태로 교환 가능한 포스폰한 메틸아미노메틸 그룹을 함유한 스티렌/디비닐벤젠 공중합체계 양이온성 이온 교환제의 수지 입자 및, 필요한 경우,
    c) 추가로 약제학적으로 허용되는 부형제를 혼합한 다음 혼합물을 추가로 가공하여 경구 투여형을 제조함을 특징으로 하여, 메탄디포스폰산 유도체의 경구 투여용 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
    상기 식에서,
    R1및 R2중 하는 수소 또는 하이드록시이고, 나머지는 아미노-C1-4알킬, C2-6알킬렌아미노-C1-4알킬, N-모노- 또는 N,N-디-C1-8암킬아미노-C2-4암킬, C5-7사이클로알킬아미노, 헤테로아릴-C1-4알킬 또는 N-C1-4알킬-N-페닐티오-C1-4알킬아미노-C1-4알킬이다.
  9. 제8항에 있어서, 수지 입자 b) 및 부형제 c)와 혼합된 이나트륨 파미드로네이트의 결정질 5 수화물 a)를 가공하여 정제, 캡슐, 당의정 또는 펠렛을 형성시키는 방법.
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6406714B1 (en) 1992-12-02 2002-06-18 Merck & Co., Inc. Dry mix formulation for bisphosphonic acids
US5591730A (en) * 1993-10-12 1997-01-07 The Regents Of The University Of California Inhibition of urinary calculi growth
US20010007863A1 (en) 1998-06-18 2001-07-12 Merck & Co., Inc. Wet granulation formulation for bisphosphonic acids
TW390813B (en) * 1994-04-29 2000-05-21 Merck & Co Inc Wet granulation formulation for bisphosphonic acids
DE19615812A1 (de) * 1996-04-20 1997-10-23 Boehringer Mannheim Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Diphosphonsäuren zur oralen Applikation
DE19719680A1 (de) 1997-05-09 1998-11-19 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von Diphosphonsäuren zur präventiven Behandlung von Spätfolgen bei Harnblasenerweiterung oder Harnblasenersatz
NZ503946A (en) * 1997-06-11 2003-02-28 Procter & Gamble Oral dosage form in an oval or caplet shape for administration of bisphosphonates and other known medicaments
FI104901B (fi) 1997-10-20 2000-04-28 Leiras Oy Uudet metyleenibisfosfonihappojohdannaiset
US6160165A (en) 1998-12-10 2000-12-12 Aesgen, Inc. Method for preparation of disodium pamidronate
US6794536B1 (en) 1998-12-10 2004-09-21 Aesqen, Inc. Method for preparation of disodium pamidronate
SE9901272D0 (sv) * 1999-04-09 1999-04-09 Astra Ab New improved formulation
ES2243457T3 (es) * 2001-01-23 2005-12-01 Gador S.A. Composicion que comprende bifosfonatos para la prevencion y/o tratamiento de trastornos metabolicos de huesos, procedimiento de preparacion de dicha composicion y usos de la misma.
CA2372450A1 (en) * 2001-05-10 2001-09-19 Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. Liquid injectable formulation of disodium pamidronate
US6933127B2 (en) 2001-07-05 2005-08-23 Eucro European Contract Research Gmbh & Co. Kg Substrate for PP2C
WO2003020242A1 (en) * 2001-08-29 2003-03-13 Srl Technologies, Inc. Sustained release preparations
JP2005514400A (ja) * 2001-12-21 2005-05-19 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 骨疾患の治療方法
ATE376444T1 (de) * 2002-05-10 2007-11-15 Hoffmann La Roche Ibandronsäure zur behandlung und vorbeugung von osteoporose
JP2004018524A (ja) * 2002-06-13 2004-01-22 Eucro European Contract Research Gmbh & Co Kg 動脈硬化症を処置するための方法
EP1396263A1 (en) * 2002-08-09 2004-03-10 Warner-Lambert Company Film coating for tablets and caplets
US20040043072A1 (en) * 2002-09-04 2004-03-04 Will Joanne Patricia Alleviation of upper gastrointestinal irritation
BR0309691A (pt) * 2002-12-20 2005-08-02 Hoffmann La Roche Formulação de ibandronato em alta dose
US20050265955A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Mallinckrodt Inc. Sustained release preparations
JP4896480B2 (ja) * 2004-10-01 2012-03-14 第一三共ヘルスケア株式会社 陰イオン交換樹脂の粒子状組成物
GB201200868D0 (en) 2012-01-19 2012-02-29 Depuy Int Ltd Bone filler composition
EP3691646A4 (en) * 2017-10-02 2021-06-30 Board of Regents, The University of Texas System COMPOSITION TO INHALE OF CLOFAZIMINE AND THEIR METHODS OF USE

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2130794C3 (de) 1971-06-22 1974-07-11 Joh. A. Benckiser Gmbh, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur Herstellung von l-Hydroxy-S-amino-propan-ljl-diphosphonsäure
DE2405254C2 (de) 1974-02-04 1982-05-27 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verwendung von 3-Amino-1-Hydroxypropan-1, 1-diphosphonsäure oder ihrer wasserlöslichen Salze bei der Beeinflußung von Calciumstoffwechselstörungen im menschlichen oder tierischen Körper
JPS57177012A (en) * 1981-04-23 1982-10-30 Sumitomo Chem Co Ltd Preparation of chelate resin
IT1201087B (it) * 1982-04-15 1989-01-27 Gentili Ist Spa Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
US4639338A (en) 1984-08-06 1987-01-27 Ciba-Geigy Corporation Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate
ATE61371T1 (de) * 1986-11-21 1991-03-15 Ciba Geigy Ag Neue substituiertaminomethandiphosphonsaeuren.
US5057505A (en) * 1986-11-21 1991-10-15 Ciba-Geigy Corporation Substituted aminomethanediphosphonic acids and use in medicaments
DE3822650A1 (de) * 1988-07-05 1990-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4996047A (en) * 1988-11-02 1991-02-26 Richardson-Vicks, Inc. Sustained release drug-resin complexes
MX21452A (es) * 1989-07-07 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Preparaciones farmaceuticas que se administran en forma topica.
PH27186A (en) 1989-09-07 1993-04-16 Ciba Geigy Ag Double-coated granules of disodium pamidronate
US5270365A (en) * 1991-12-17 1993-12-14 Merck & Co., Inc. Prevention and treatment of periodontal disease with alendronate

Also Published As

Publication number Publication date
EP0566535A1 (de) 1993-10-20
AU665814B2 (en) 1996-01-18
ZA932613B (en) 1993-10-26
US5344825A (en) 1994-09-06
ES2137241T3 (es) 1999-12-16
FI931633A0 (fi) 1993-04-08
ATE183096T1 (de) 1999-08-15
EP0566535B1 (de) 1999-08-11
AU3696193A (en) 1993-10-21
DK0566535T3 (da) 2000-03-06
IL105382A0 (en) 1993-08-18
NO931367L (no) 1993-10-18
DE59309727D1 (de) 1999-09-16
IL105382A (en) 1998-06-15
MX9302151A (es) 1993-10-01
KR940005268A (ko) 1994-03-21
NZ247398A (en) 1995-07-26
CA2093946C (en) 2005-07-05
NO931367D0 (no) 1993-04-14
TW237386B (ko) 1995-01-01
CA2093946A1 (en) 1993-10-16
HU9301088D0 (en) 1993-06-28
NO306978B1 (no) 2000-01-24
HU219022B (hu) 2001-04-28
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