MXPA01003966A

MXPA01003966A - Microtabletas de acido fumarico.

Info

Publication number: MXPA01003966A
Application number: MXPA01003966A
Authority: MX
Inventors: Hans-Peter Strebel
Original assignee: Fumapharm Ag
Priority date: 1998-10-20
Filing date: 1999-10-08
Publication date: 2002-08-20
Also published as: TR200003505T2; DE19848260C2; WO2000023068A3; CN1235578C; DK1123092T3; AU745889B2; CA2329543A1; HK1041216A1; BG64836B1; BG104836A; SK5392001A3; AU6090699A; PL193119B1; PT1123092E; CN1323206A; IL140891A; WO2000023068A2; JP3550091B2; EP1123092A2; NO20005239L

Abstract

La presente invencion se refiere al uso de una o mas sales de esteres monoalquilo de acido fumarico de la formula general, (ver formula) opcionalmente en mezcla con fumarato dialquilo de la formula, (ver formula) en donde A es un cation bivalente de la serie consistente de Ca, Mg, Zn o Fe o un cation monovalente de la serie Li, Na o K, respectivamente, y n indica el numero 1 o 2 dependiendo del tipo del cation y opcionalmente, excipientes y vehiculos farmaceuticos utilizados comunmente para la preparacion de una composicion farmaceutica en el tratamiento de artritis psoriatica, neurodermatitis, psoriasis y enteritis regionalis Crohn.

Description

MICROTABLETAS DE ACIDO FUMARICO Campo del Invento La presente invención se refiere al uso de ciertas sales de éster monoalquilo de ácido fumárico, ya sea, solo o en combinación con un fumarato de alquilo para preparar microtabletas para el tratamiento de la artritis psoriática, neurodermatitis, psoriasis y enteritis regionalis Crohn.

Antecedentes del Invento La Patente EP-A-O 1888 749 ya descpbe los derivados del ácido fumárico y las composiciones farmacéuticas que contienen el mismo para el tratamiento de la psoriasis. Igualmente, las composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la psoriasis las cuales contienen una mezcla de ácido fumárico y otros derivados de ácido fumárico son conocidos por la Patente DE-A-25 30 372. Un contenido de ácido fumárico es obligatorio. La Patente DE-A-26 21 214, describe medicinas para el tratamiento de la psoriasis, las cuales contienen éster monoetilo de ácido fumárico y sales minerales del mismo como ingrediente activo. El uso de las sales de calcio, zinc y magnesio de éster monoetilo de ácido fumárico y del éster dimetilo de ácido fumárico para el tratamiento de la psoriasis, también es conocido a partir de la publicación "Hautarzt" (Dermatologist), 1987, páginas 279 a 285. Finalmente, la Patente EP-A-0 312 697 describe composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos seleccionados de sales de calcio, magnesio, zinc y hierro de éster monometilo de ácido fumárico, solos o preferentemente en una mezcla con fumaratos de alquilo de Ci-s. Una preparación de acuerdo con el Ejemplo 4 de la presente invención, contiene 87.5 mg de sales de Ca de fumarato etilo, 120.0 mg de fumarato dimetilo, 5.0 mg de sal de Mg de fumarato monoetilo y 3.0 mg de sal de Zn de fumarato monoetilo, lo cual corresponde a 164 mg de ácido fumárico. La preparación es presentada en la forma de tabletas con capa entérica y está aprobada para su distribución en el mercado Alemán bajo la marca de Fumaderm®. Tan pronto como en la fase 3 de las pruebas clínicas y en los estudios posteriores a la comercialización de este producto, se descubrió que aproximadamente el 60% de los pacientes desarrollaron síntomas gastrointestinales, en la forma de diarrea, dolores intestinales e inflamación durante la parte inicial de la terapia con Fumaderm®. Otros efectos colaterales, los llamados sofocaciones. Por ejemplo, el enrojecimiento de la cara, y las sensaciones de calor. Aunque las tabletas son generalmente toleradas de una manera relativamente buena, los síntomas antepormente mencionados continúan ocurriendo, especialmente a la presentación de la terapia. En el curso del tratamiento, estos efectos colaterales indeseables, con frecuencia disminuyen. Sin embargo, la administración del Fumaderm® causa severas quejas gastrointestinales en algunos pacientes. Estos síntomas en el estómago y en el intestino afectan el cumplimiento del paciente y pueden ser tan desagradables para el paciente que la terapia se suspende muchas veces. Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar una preparación farmacéutica la cual evite los efectos colaterales anteriormente mencionados, especialmente los efectos gastrointestinales mientras que al mismo tiempo se administran los ingredientes farmacéuticos. Se realizaron pruebas por parte de los solicitantes que han demostrado que el fumarato de metil hidrógeno, un metabolito del fumarato dimetilo el cual forma el componente principal de la preparación del Fumaderm® aumentó inicialmente la estimulación de la secreción de las endotoxinas TNF-a en las células mononucleares humanas de la sangre periférica (células mononucleares de sangre periférica = PBMC) y en monocitos aislados. Con la nueva exposición múltiple, el aumento inducido por la endotoxina en la secreción de TNF-a es reducido, por ejemplo se llega a una adaptación. Posiblemente, esta, inducción inicial del TNF-a es responsable por los efectos colaterales conocidos de la preparación del Fumaderm® tales como las quejas gastrointestinales o los síntomas de sofocación. La tendencia hacia la disminución de la secreción de TNF-a inducido por la endotoxina después de la exposición repetida al fumarato metil hidrógeno, puede ser una explicación para el efecto de adaptación, por ejemplo, la disminución de los efectos colaterales después de una terapia sostenida con Fumaderm®. Por consiguiente, el primer objeto de las pruebas adicionales fue inhibir la secreción de TNF-a con otros medicamentos y de este modo controlar los efectos colaterales de la administración del Fumaderm®. Sorprendente e inesperadamente, se descubrió en el curso de estas pruebas que la formulación del ingrediente activo en la forma de microtabletas, dio como resultado una reducción substancial de los síntomas gastrointestinales. Por lo tanto, el objeto de la presente invención es logrado por medio del uso de una o más sales de éster monoalquilo de ácido fumárico de la fórmula general. coo c =c C-I-C5- Alquilo - OOC opcionalmente en una mezcla con fumarato dialquilo de la fórmula. - C1-C5- Alquilo Cl-C5--AAllqquuiillo- en donde A es un catión bivalente proveniente de la serie consistente de Ca, Mg, Zn o Fe o un catión monovalente de la serie Li, Na o K, respectivamente, y n indica el número 1 ó 2 dependiendo del tipo del catión y opcíonalmente, los excipientes farmacéuticos utilizados comúnmente y vehículos para la preparación de una composición farmacéutica en la forma de microtabletas, o mlcropildoras para el tratamiento de la artritis psoriática, la neurodermatitis, la psoriasis y la enteritis regionalis Crohn.

Preferentemente, el tamaño o diámetro promedio, respectivamente de las micropastillas o microtabletas, está dentro de un rango de 300 a 2,000 µm, especialmente en el rango de 500 a 1,500 mµ y más preferentemente 1,000 µm. Las microtabletas o micropastillas pueden ser rellenadas en cápsulas o sachets y administradas en esta forma. Además, las mismas microtabletas o las cápsulas, pueden ser producidas con una capa entérica, la cual es aplicada por medio de procesos convencionales. Las cápsulas pueden ser duras o cápsulas de gelatina suave. La composiciones preferidas de acuerdo con la presente invención contienen sal de calcio de éster monometllo de ácido fumárico y/o sal de calcio de éster monometilo de ácido fumárico, opcionalmente en una mezcla con fumarato dimetilo. El peso total de los ingredientes activos es de 10 a 300 mg. Preferentemente, la composición en la forma de microtabletas contiene de 10 a 290 partes en peso de éster monoalquilo de ácido fumárico (sal de calcio) y de 290 a 10 partes en peso de fumarato dimetilo. De acuerdo con otra modalidad, la presente combinación también puede contener de 1 a 50 partes en peso de sal de zinc de éster monoalquilo de ácido fumárico. Otra modalidad preferida en la forma de microtabletas contiene de 1 a 250 partes en peso de éster monoalquilo de ácido fumárico (sal de calcio) de 250 a 10 partes en peso de fumarato dimetilo, 1 a 50 partes en peso de éster monoalquilo de ácido fumárico (sal de magnesio) y de 1 a 50 partes en peso de éster monoalquilo de ácido fumárico (sal de zinc), siendo el peso total de los ingredientes activos de 30 a 300 mg. Para la iniciación sistémica, así como para la terminación del tratamiento en etapas (disminución de dosis) una dosificación baja es ventajosa. Por ejemplo, dicha dosificación puede consistir de 30 mg de fumarato dimetilo, 20 mg de fumarato monoetilo (sal de calcio) y 3 mg de fumarato monoetilo o fumarato monometilo (sales de zinc). La dosis terapéutica después de la fase inicial puede comprender por ejemplo 20 mg de fumarato dimetilo, 87 mg de fumarato monoetilo (sal de calcio) y 3.0 mg de fumarato monoetilo o fumarato monometilo (sal de zinc). Por ejemplo, los derivados de ácido fumárico usados en la presente invención son obtenidos de acuerdo con los procesos descritos en la Patente EP 0 312 697. Sin la intención de estar obligados por las contemplaciones teóricos, se supone que los síntomas gastrointestinales puede ser causados por la estimulación local de las células del epitelio del intestino, las cuales inducen la secreción de TNF-a. En la administración de tabletas convencionales, los ingredientes de estas tabletas son liberados en el intestino en una concentración la cual es demasiado alta causando la irritación local de las membranas de la mucosa intestinal. Como resultado de esta irritación local, presumiblemente se liberaron concentraciones muy altas de TNF-a en un período breve de tiempo, lo cual puede ser responsable de los efectos colaterales gastrointestinales. Por otra parte, cuando son aplicadas microtabletas en cápsulas con capa entérica, las concentraciones bajas localmente de los ingrediente activos en las células del epitelio del intestino son logradas. Por medio de los movimientos peristálticos del estómago, las microtabletas son movidas gradualmente en el intestino delgado con una distribución mejorada de los ingredientes activos.

Sumario del Invento En otras palabras, las microtabletas con capa entérica en la misma dosis ya dispersas en el estómago, son administradas al intestino en porciones (en forma de bolos) en donde los ingredientes activos son liberados en dosis más pequeñas. Como resultado, se evitan la Irritación local de las células del epitelio del intestino y la liberación del TNF-a. Esta es una explicación posible para la tolerancia mejorada de las microtabletas en el aparato gastrointestinal vis-á-vis tabletas convencionales. Sin embargo, no era de esperarse, que un mero cambio en los constituyentes activos conduciría a una reducción tan drástica de los efectos colaterales.

Descripción Detallada del Invento. Los ejemplos siguientes mostrarán la producción y acción de las microtabletas de acuerdo con la presente invención.

Ejemplo 1 Preparación de microtabletas con capa entérica en cápsulas que contienen 87.0 ma de sal de Ca-fumarato monoetilo, 120.0 mq de fumarato dimetilo y 5.0 ma de sal de Mq-fumarato monoetilo. los cuales corresponden a un total de 164 ma de ácido fumárico. Tomando las precauciones necesarias, una mascarilla, guantes y ropa protectora, etc., se trituraron 8.700 kg de sal Ca de fumarato monoetilo, 12.000 kg de fumarato dimetilo 0.500 kg de sal Mg de fumarato monoetilo y 0.30 kg de sal Zn de fumarato monoetilo, se mezclaron intensamente y se homogeneizaron por medio de un colador 800. Luego se preparó una mezcla de excipientes de la siguiente composición. 18.00 kg de derivado de almidón (STA-RX® 1500), 0.30 kg de celulosa microcristalina (Avicel® PH 101), 0.75 kg de PVP (Kollidon® 120), 4.00 kg de Primogel®, 0.25 kg de ácido salicílico coloidal (Aerosil®). La mezcla de polvo completa es agregada a una mezcla del ingrediente activo y homogeneizada por medio de una maya 200, y procesada de la manera usual con una solución acuosa al 2% de pirrolidona polivinílica (Colidon® K25) para producir un granulado enlazador y mezclarlo en una condición sólida con la fase exterior consistente de 0.50 kg de estereato de magnesio y 1.50 kg de talco. Posteriormente, la mezcla de polvo fue prensada por un método convencional para producir microtabletas convexas con una masa bruta de 10.0 mg y un diámetro de 2.0 mm. En vez de este método clásico de formación de tabletas, otros métodos para la elaboración de tabletas tales como la elaboración directa o un método para hacer dispersiones sólidas por medio de un método de fusión y un método de secado al rocío, también pueden ser usados.

El recubrimiento resistente a los ácidos gástricos puede ser vertido o rociado sobre una charola clásica de recubrimiento o aplicados en un aparato de cámara fluidificada. Con el objeto de lograr la resistencia al ácido gástrico, porciones de una solución de 2.250 mg de ftalato de celulosa metil hidroxipropilo (HPMCP, Pharmacoat® HP.50) son disueltos en una mezcla de los siguientes solventes: acetona 13.00 L, etanol (94% por peso desnaturalizado con un 2% de cetona), 13.50 L y 1.50 L de agua desmineralizada, 0.240 Kg de aceite de castor se agregaron como agentes suavizantes a la solución final, y fue aplicada en porciones a los núcleos de las tabletas de la manera usual. Después de que se terminó el secado, se aplicó una suspensión de la siguiente composición en la forma de un recubrimiento de película en el mismo aparato: talco 0.340 kg, óxido de titanio (VI) Cronus RN 56 0.400 kg, tinte de color de tinte rojo L 86837 0.327 kg, Eudragit E 12.5%, 4.800 kg y glicol polietileno 6000 pH 11 XI 0.120 kg en una mezcla de solvente de la siguiente composición: 8.170 kg de 2-propanol, agua desmineralizada 0.200 kg y triacetato de glicerina (Tri-acetin) 0.600 kg. Luego fueron llenadas en cápsula de gelatina dura las microtabletas con capa entérica, en un peso neto de 500.0 mg y fueron selladas.

Ejemplo 2 Preparación de microtabletas con capa entérica en cápsulas que contienen 87.0 de sal de Ca de fumarato monoetilo. 120.0 ma de fumarato dimetilo y 5.0 mo de sal de Mq de fumarato monoetilo. lo cual corresponde a un total de 164 mg de ácido fumárico. Tomando las precauciones necesarias, una mascarilla, guantes y ropa protectora, etc., se trituraron 8.700 kg de sal de Ca de fumarato monoetilo, 12.000 kg de fumarato dimetilo 0.500 kg de sal de Mg de fumarato monoetilo y 0.30 kg de sal de Zn de fumarato monoetilo, fueron mezclados intensamente y homogeneizados por medio de una maya 800. Posteriormente, se preparó una mezcla del excipiente de la siguiente composición: 24.70 kg de celulosa microcristalina (Avicel® PH 200), 3.00 kg de sodio de croscarmelosa (AC-Di-SOL-SD-711), 2.50 kg de talco, 0.10 kg de sílice anhidro (Aerosil® 200), y 1.00 kg estearato de magnesio. La mezcla completa del excipiente es agregada a la mezcla del ingrediente activo y homogeneizada. Posteriormente, la mezcla en polvo es comprimida por medio de la elaboración directa de tabletas en microtabletas convexas con una masa bruta de 10.0 mg y un diámetro de 2.0 mm. Otros métodos para la elaboración de tabletas tales como la elaboración de tabletas tales como las dispersiones sólidas por métodos de fusión, el método de secado al rocío, o la elaboración de tabletas de granulados enlazadores también pueden ser utilizados en lugar del método clásico para la fabricación de tabletas. El recubrimiento resistente a los ácido gástricos puede ser vertido o rociado sobre una charola clásica de recubrimiento o aplicado en un aparato de cámara fluidizada. Por ejemplo, se preparó una solución de 0.94 kg de Eudragit® L en ¡sopropanol, la cual también contiene 0.07 mg de ftalato de butilo. Esta solución es rociada sobre los núcleos de las tabletas.

Posteriormente, se preparó una dispersión de 17.32 kg de Eudragit® L D-55 y una mezcla de 2.80 kg de microtalco, 2.00 kg de Macrogol 6000 y 0.07 kg de dimeticam en agua, y fue rociada sobre los núcleos. Posteriormente se rellenaron cápsulas de gelatina dura con las microtabletas con capa entérica, en un peso neto de 760.0 mg y fueron selladas.

Ejemplos de terapia Se prepararon de acuerdo con los ejemplos de producción mencionados anteriormente microtabletas que contienen los mismos cuatro ingredientes activos en la misma composición cuantitativa que el producto comercial Fumaderm®. Una tableta de Fumaderm® con capa entérica corresponde a aproximadamente 102 microtabletas con capa entérica que tienen la misma composición. Tal y como se describió en los ejemplos de producción, estas microtabletas son llenadas en cápsulas para una administración más conveniente. Dos cápsulas corresponden a una tableta de Fumaderm®. Con el objeto de hacer una comparación más fácil, dos pacientes que desarrollaban síntomas gastrointestinales severos durante la terapia con tabletas de Fumaderm®, fueron tratados con las microtabletas con capa entérica de acuerdo con la presente invención. Después de la administración de estas microtabletas, estos pacientes sorpresivamente ya no se quejaron de problemas gastrointestinales los cuales habían sido observados durante la administración de las tabletas convencionales. La misma mejora de la psoriasis fue observada que con las tabletas de Fumaderm® del arte previo. Bajo ciertas circunstancias, una dosis más pequeña puede ser suficiente para lograr el éxito clínico, cuando son administradas las microtabletas. Los resultados del tratamiento se presentan en la siguiente Tabla: * 1 tableta de FumadermR corresponde a 2 cápsulas de Fumaderm P Micro Gl = Gastrointestinal La Tabla anterior muestra que aún una dosis aumentada de microtabletas (9 cápsulas diarias), no tuvo o tuvo solamente efectos colaterales ligeros, mientras que la dosis más baja del producto comercial Fumaderm® ya había causado síntomas gastrointestinales severos. Los resultados del tratamiento, también muestran que la efectividad de las microtabletas para el tratamiento de la psoriasis es por lo menos equivalente, si no es que mejor que la efectividad del producto comercial. En total, la formulación de los derivados de ácido fumárico en la forma de microtabletas, por lo tanto exhibe una mejora significativa contra la terapia con tabletas convencionales.

Claims

REIVINDICACIONES Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES:

1. El uso de una o más sales de esteres monoalquilo de ácido fumárico de la formula general coo c = c Cl-Cfr Alquilo -OOC opcionalmente en mezcla con fumarato dialquilo de la fórmula H C00-C-|-C5-Aiquilo C = C Cl-C5"Alquilo-OOC H en donde A es un catión bivalente proveniente de la serle consistente de Ca, Mg, Zn o Fe o un catión monovalente de la serie Li, Na o K, respectivamente, y n indica el número 1 ó 2, dependiendo del tipo del catión y opcionalmente, excipientes farmacéuticos utilizados comúnmente y vehículos para la preparación de una composición farmacéutica en la forma de microtabletas o micropastillas para el tratamiento de la artritis psoriática, neurodermatitis, psoriasis y enteritis regionalis Crohn.

2. El uso tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque se usa sal de calcio de éster monoetilo de ácido fumárico, o éster monometilo.

3. El uso tal y como se describe en las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque es usada la sal de calcio de éster monoalquilo de ácido fumárico en mezcla con fumarato dimetilo.

4. El uso tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque son usadas la sal de calcio y de zinc de éster monoalquilo de ácido fumárico en mezcla con fumarato dimetilo.

5. El uso tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque son usados la sal de calcio, magnesio y zinc de éster monoalquilo de ácido fumárico en mezcla con fumarato dimetilo.

6. El uso tal y como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque es usada la sal de calcio del éster monoalquilo de ácido fumárico en una cantidad de 10 a 300 mg, siendo el peso total de los ingredientes activos de 10 a 300 mg.

7. El uso tal y como se describe en la reivindicación 3, caracterizado porque se usan de 10 a 290 partes en peso de sal de calcio de éster monoalquilo de ácido fumárico y de 290 a 10 partes en peso de fumarato dimetilo, siendo el peso total de los ingredientes activos de 20 a 300 mg.

8. El uso tal y como se describe en la reivindicación 4, caracterizado porque se usan de 10 a 250 partes en peso de sal de calcio de éster monoalquilo de ácido fumárico, de 1 a 50 partes en peso de fumarato dimetilo y de 1 a 50 partes en peso de sal de zinc de éster monoalquilo de ácido fumárico, siendo el peso total de los ingredientes activos de 20 a 300 mg.

9. El uso tal y como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5, caracterizado porque se usan de 10 a 250 partes en peso de sal de calcio de éster monoalquilo de ácido fumárico, de 250 a 10 partes en peso de fumarato dimetilo, de 1 a 50 partes en peso de sal de magnesio de éster monoalquilo de ácido fumárico y de 1 a 50 partes en peso de sal de zinc de éster monoalquilo de ácido fumárico, siendo el peso total de los ingredientes activos de 30 a 300 mg.

10. El uso tal y como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque se producen microtabletas o micropastillas con una capa entérica (un recubrimiento resistente al ácido gástrico).

11. El uso tal y como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque las microtabletas o micropastillas son introducidas en cápsulas o sachets.