NO328720B1 - Fumarsyre mikro-tabletter - Google Patents
Fumarsyre mikro-tabletter Download PDFInfo
- Publication number
- NO328720B1 NO328720B1 NO20005239A NO20005239A NO328720B1 NO 328720 B1 NO328720 B1 NO 328720B1 NO 20005239 A NO20005239 A NO 20005239A NO 20005239 A NO20005239 A NO 20005239A NO 328720 B1 NO328720 B1 NO 328720B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- fumaric acid
- weight
- use according
- parts
- monoalkyl ester
- Prior art date
Links
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 title claims abstract description 48
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 6
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N dimethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims description 31
- 229960004419 dimethyl fumarate Drugs 0.000 claims description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 11
- XLYMOEINVGRTEX-ONEGZZNKSA-N (e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C(O)=O XLYMOEINVGRTEX-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 10
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 10
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 10
- XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N fumaric acid monoethyl ester Natural products CCOC(=O)C=CC(O)=O XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NKHAVTQWNUWKEO-UHFFFAOYSA-N fumaric acid monomethyl ester Natural products COC(=O)C=CC(O)=O NKHAVTQWNUWKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NKHAVTQWNUWKEO-NSCUHMNNSA-N monomethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(O)=O NKHAVTQWNUWKEO-NSCUHMNNSA-N 0.000 claims description 7
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 claims 4
- PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L Ferrous fumarate Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L 0.000 claims 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 8
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- -1 ester salts Chemical class 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 229940074369 monoethyl fumarate Drugs 0.000 description 6
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 3
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 3
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 150000002237 fumaric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 229940005650 monomethyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBBTZXBTFYKMKT-UHFFFAOYSA-N 2,3-diacetyloxypropyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O.CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O QBBTZXBTFYKMKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- NWIIWBQGYVVMHT-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[O-2].[Ti+6] Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Ti+6] NWIIWBQGYVVMHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Chemical class 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Chemical class 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 231100000812 repeated exposure Toxicity 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Soft Magnetic Materials (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av visse fuarsyremonoalkylester-salter enten alene eller i kombinasjon med et dialkylfumarat for å fremstille mi krota bletter for behandlingen av psoriatisk artritis, neurodermatitis, psoriasis og enteritis regionalis Crohn.
EP-A-0 188 749 beskriver allerede fu rna rsyrederi vater og farmasøytiske sammensetninger inneholdende det samme for behandlingen av psoriasis. Likeledes er farmasøytiske sammensetninger for å behandle psoriasis som inneholder en blanding av fumarsyre og andre fu ma rsyrederi vater kjent fra DE-A-25 30 372. Et innhold av frie fumarsyrer er obligatorisk.
DE-A-26 21 214 beskriver legemidler for å behandle psoriasis som inneholder fumarsyremonoetylestere og mineralsalter derav som den aktive ingrediens. Anvendelsen av fumarsyremonoetylestersalter av kalsium, sink og magnesium og av fumarsyredimetylester for behandlingen av psoriasis er også kjent fra publikasjonen "Hautarzt" (Dermatologist) 1987, sider 279 til 285.
Til slutt beskriver EP-A-0 312 697 farmasøytiske sammensetninger inneholdende en eller flere forbindelser valgt fra kalsium-, magnesium-, sink- og jernsalter av fumarsyremonometylester, alene eller fortrinnsvis i tilsetning med Ci-5-alkylfumarater. En fremstilling ifølge eksempel 4 av dette dokument inneholder 87,5 mg monoetylfumarat-Ca salter, 120,0 mg dimetylfumarat, 5,0 mg monoetylfumarat-Mg salt og 3,0 mg monoetylfumarat-Zn salt, som tilsvarer 164 mg fumarsyre. Fremstillingen er presentert i formen av enterisk belagte tabletter og er godkjent for distribusjon i det tyske markedet under varemerket Fumaderm®.
Så tidlig som fase 3 av kliniske tester og i post-marketing studier av dette produkt, ble det funnet at omtrent 60% av pasientene utviklet gastrointestinale symptomer i formen av diaré, magesmerter og oppblåsthet under den initielle fase av Fumaderm®-terapien. Andre bieffekter er såkalt rødming, dvs. rødhet i ansiktet, og følelser av varme.
Selv om tablettene vanligvis tolereres relativt godt, fortsetter de ovennevnte symptomer å oppstå, spesielt ved begynnelsen av terapi. I forløpet av behandlingen minsker ofte disse uønskede bieffekter. Derimot forårsaker inntaket av Fumaderm® alvorlige gastrointestinale klager hos noen pasienter. Disse symptomer i magen og tarmen påvirker pasient samtykke og kan være så ubehagelig for pasienten at terapi noen ganger avbrytes.
Derfor var det formålet med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en farmasøytisk fremstilling som unngår de ovennevnte bieffekter, spesielt gastrointestinale klager, mens de samme farmasøytiske ingredienser administreres.
Tester utført av patenthaver har vist at metylhydrogenfumarat, en metabolitt av dimetylfumarat som danner hovedkomponenten av fremstillingen Fumaderm®, initielt øker den endotoksin-stimulerende TNF-a-sekresjon i menneskelige mononukleære celler av det perifere blod (perifer blodmononukleære celler = PBMC) og i isolerte monocytter. Med multippel gjentatt eksponering ble den endotoksin-induserte økning i TNF-a-sekresjon redusert, dvs. adapsjon skjer.
Muligvis er denne initielle induksjon av TNF-a ansvarlig for de kjente bieffekter av Fumaderm®-fremstillingen slik som gastrointestinale klager eller rødmesymptomer. Tendensen mot nedgang i entoksin-indusert TNF-a-sekresjon etter gjentatt metylhydrogenfumarateksponering kan være en forklaring på tilpasningseffekten, dvs. nedgang i bieffekter etter forlenget Fumaderm®-terapi. Henholdsvis var det første formål med tilleggstester å inhibere TNF-a-sekresjon med andre legemidler og derved å kontrollere bieffektene av Fumaderm®-administrasjon.
Overraskende og uventet ble det funnet i forløpet av disse tester at formulering av de aktive ingredienser i formen av mikrotabletter resulterte i en betydelig reduksjon av gastrointestinale symptomer. Derfor er formålet med oppfinnelsen oppnådd ved å anvende en eller flere fumarsyremonoalkylestersalter med den generelle formel
valgfritt i tilsetning med dialkylfumarat med formelen
hvori A er et bivalent kation fra serien bestående av Ca, Mg, Zn eller Fe eller et monovalent kation fra serien Li, Na eller K, henholdsvis, og n betegner tallet 1 eller 2 avhengig av typen av kation, og valgfritt, vanlige anvendte farmasøytiske eksipienter og vehikler for å fremstille en farmasøytisk sammensetning i formen av mikrotabletter eller mikropelleter for behandlingen av psoriatisk artritis, neurodermatitis, psoriasis og enteritis regionalis Crohn.
Fortrinnsvis er størrelsen eller gjennomsnittsdiameteren, henholdsvis av mikropelleter eller mikrotabletter i området av 300 til 2000 pm, spesielt i området av 500 til 1500 pm og mest fordelaktig 1000 pm.
Mikrotabletter eller mikropelleter kan fylles i kapsler eller poser og administreres i denne form. I tillegg kan mikrotablettene i seg selv eller kapslene være utstyrt med et enterisk belegg som er påført ved konvensjonelle prosesser. Kapsler kan være harde eller myke gelatinkapsler.
Foretrukne sammensetninger ifølge oppfinnelsen inneholder kalsiumsaltet av fumarsyremonometylesteren og/eller kalsiumsaltet av fumarsyremonoetylesteren, valgfritt i tilsetning med dimetylfumarat. Den totale vekt av de aktive ingredienser er 10 til 300 mg. Fortrinnsvis inneholder sammensetningen i formen av mikrotabletter 10 til 290 vektdeler av fumarsyremonoalkylester (kalsiumsalt) og 290 til 10 vektdeler av dimetylfumarat. Ifølge en annen utførelse kan denne sammensetning også inneholde 1 til 50 vektdeler av
fumarsyremonoalkylestersinksalt.
En annen foretrukken utførelse i formen av mikrotabletter inneholder 1 til 250 vektdeler fumarsyremonoalkylester (kalsiumsalt), 250 til 10 vektdeler dimetylfumarat, 1 til 50 vektdeler fumarsyremonoalkylester (magnesiumsalt) og 1 til 50 vektdeler av fumarsyremonoalkylester (sinksalt), den totale vekt av de aktive ingredienser er 30 til 300 mg.
For systemisk initiering samt for terminering av behandlingen i trinn (synkende dosering), er en lav dose fordelaktig. En slik dose kan for eksempel bestå av 30 mg dimetylfumarat, 20 mg monoetylfumarat (kalsiumsalt) og 3 mg monoetylfumarat eller monometylfumarat (sinksalter). Terapeutiske doser etter initiell fase kan for eksempel være omfattet av 20 mg dimetylfumarat, 87 mg monoetylfumarat (kalsiumsalt) og 3,0 mg monoetylfumarat eller monometylfumarat (sinksalt).
For eksempel er fumarsyrederivatene anvendt i oppfinnelsen oppnådd ifølge fremgangsmåtene beskrevet i EP 0 312 697.
Uten noe ønske om å være bundet av teoretiske betraktninger, er det antatt at de gastrointestinale symptomer kan være forårsaket av lokal stimulering av de epiteliale celler av tarmen som induserer TNF-a-sekresjon. Ved administrasjon av konvensjonelle tabletter frigis ingrediensene av disse tabletter i tarmen i en konsentrasjon som er for høy, som forårsaker lokal irritasjon av den mukøse tarm-membran. Som et resultat av denne lokale irritasjon er meget høye konsentrasjoner av TNF-a antagelig frigjort i en kort tidsperiode som kan være ansvarlig for de gastrointestinale bieffekter. På den andre side, når enterisk belagte mikrotabletter i kapsler anvendes, oppnås lokalt meget lave konsentrasjoner av de aktive ingredienser på de epiteliale celler av tarmen. Ved peristaltisk bevegelse av magen forflyttes mikrotablettene gradvis inn i tynntarmen med forbedret fordeling av de aktive ingredienser.
Med andre ord, enterisk belagte mikrotabletter i den samme dose dispergerer i magen allerede og mates til tarmen i porsjoner (bolusvis), hvor de aktive ingredienser frigis i mindre doser. Som et resultat hindres lokal irritasjon av de epiteliale celler av tarmen, og frigivelsen av TNF-a unngås. Dette er en mulig forklaring på den forbedrede tolerering av mikrotabletter i den gastrointestinale trakt vis-å-vis konvensjonelle tabletter. Derimot kunne det ikke forventes at kun en forandring i galenikk ville føre til en slik drastisk reduksjon av bieffekter.
De følgende eksempler vil vise produksjonen og aksjonen av mikrotabletter ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 1
Fremstilling av enterisk- belaqte mikrotabletter i kapsler inneholdende 87. 0 mg monoetvlfumarat- Ca salt. 120. 0 mg dimetylfumarat og 5. 0 mg monoetvlfumarat-Mg salt, som tilsvarer totalt 164 mg fumarsvre
Ved å ta de nødvendige forhåndsregler (pustemaske, hansker, beskyttende bekledning, etc), ble 8,700 kg monoetylfumarat-Ca salt, 12,000 kg dimetylfumarat, 0,500 kg monoetylfumarat-Mg salt og 0,30 kg monoetylfumarat-Zn salt knust, intenst blandet og homogenisert ved hjelp av en 800 sil. Deretter fremstilles en eksipiensblanding med følgende sammensetning: 18,00 kg stivelsesderivat (STA-RX® 1500), 0,30 kg mikrokrystallinsk cellulose (Avicel® PH 101), 0,75 kg PVP (Kollidon® 120), 4,00 kg Primogel®, 0,25 kg kolloidal kiselsyre (Aerosil®). Hele pulverblandingen tilsettes til en aktiv ingrediensblanding, homogeniseres ved hjelp av en 200 sil, behandles på vanlig måte anvendende en 2% vandig løsning av polyvinylpyrrolidon (Kollidon® K25) for å oppnå et bindemiddelgranulat og blandes i en tørr tilstand med den ytre fase bestående av 0,50 kg Mg-stearat og 1,50 kg talkum. Deretter presses pulverblandingen på kon-vensjonell måte til konvekse mikrotabletter med en total masse på 10,0 mg og en diameter på 2,0 mm. I stedet for denne klassiske tabletteringsmetoden kan andre metoder for å lage tabletter, slik som direkte tablettering eller en fremgangsmåte for å lage faste dispersjoner ved smeltemetoden og spraymetoden, også anvendes.
Det magesyre-motstandsdyktige belegg kan helles eller sprayes på i en klassisk belegningspanne eller påføres i et fluidisert-sjikt apparat. For å oppnå motstand mot magesyre løses deler av en løsning på 2,250 kg av hydroksypropylmetyl-celluloseftalat (HPMCP, Pharmacoat® HP 50) i en blanding av de følgende løsemidler: aceton 13,00 I, etanol (94 vekt% denaturert med 2% keton) 13,50 I og demineralisert vann 1,50 I. 0,240 kg kastorolje tilsettes som mykningsmiddel til den ferdige løsning og påføres i porsjoner på tablettkjernene på vanlig måte.
Etter at tørking er fullført tilsettes en suspensjon av følgende sammensetning som et filmbelegg i det samme apparat: talkum 0,340 kg, titan(VI)oksid Cronus RN 56 0,400 kg, farget lakk L rød lakk 86837 0,324 kg, Eudragit E 12,5% 4,800 kg og polyetylenglykol 6000 pH 11 XI 0,120 kg i en løsemiddelblanding av den følgende sammensetning: 2-propanol 8,170 kg, aqua demineralisata 0,200 kg og glyserintri-acetat (Triacetin) 0,600 kg.
De enterisk-belagte mikrotabletter fylles deretter i harde gelatinkapsler ved en nettovekt på 500,0 mg og forsegles.
Eksempel 2
Fremstilling av enterisk- belagte mikrotabletter i kapsler inneholdende 87. 0 mg monoetvlfumarat- Ca salt. 120. 0 mg dimetylfumarat. 5. 0 mg monoetvlfumarat- Mq salt, som tilsvarer totalt 164 mg fumarsvre
Ved å ta de nødvendige forhåndsregler (pustemaske, hansker, beskyttende bekledning, etc), ble 8,700 kg monoetylfumarat-Ca salt, 12,000 kg dimetylfumarat, 0,500 kg monoetylfumarat-Mg salt og 0,30 kg monoetylfumarat-Zn salt knust, intenst blandet og homogenisert ved hjelp av en 800 sil. Deretter ble en eksipiensblanding av den følgende sammensetning fremstilt: 24,70 kg mikrokrystallinsk cellulose (Avicel® PH 200), 3,00 kg croscarmellosenatrium (AC-Di-SOL-SD-711), 2,50 kg talkum, 0,10 kg vannfri kiselsyre (Aerosil® 200) og 1,00 kg magnesiumstearat. Hele eksipiensblandingen tilsettes til den aktive ingrediensblanding og homogeniseres. Pulverblandingen presses deretter ved direkte tablettering til konvekse mikrotabletter med en total masse på 10,0 mg og en diameter på 2,0 mm. I stedet for denne klassiske tabletteringsmetoden kan andre metoder for å lage tabletter, slik som faste dispersjoner ved smeltemetoden, spraytørkemetoden eller tablettering av bindemiddelgranulater, også anvendes.
Det magesyre-motstandsdyktige belegg kan helles eller sprayes på i en klassisk belegningspanne eller påføres i et fluidisert-sjikt apparat. For eksempel fremstilles en løsning på 0,94 kg Eudragit® L i isopropanol som også inneholder 0,07 kg dibutylftalat. Denne løsning sprayes på tablettkjernene.
Etter det fremstilles en dispersjon av 17,32 kg Eudragit® LD-55 og en blanding av 2,80 kg mikrotalkum, 2,00 kg Macrogol 6000 og 0,07 kg Dimetican i vann og sprayes på kjernene.
De enterisk-belagte mikrotabletter fylles deretter i harde gelatinkapsler ved en nettovekt på 760,0 mg og forsegles.
Terapieksempler
Mikrotabletter inneholdende de samme fire aktive ingredienser i den samme kvantitative sammensetning som det kommersielle produkt Fumaderm® ble fremstilt i henhold til de ovennevnte produksjonseksempler. En Fumaderm®-tablett med enterisk belegg tilsvarer omtrent 102 enterisk belagte
mikrotabletter med den samme sammensetning. Som beskrevet i produksjonseksemplene er disse mikrotabletter fylt i kapsler for mer passende administrasjon. To kapsler tilsvarer en tablett Fumaderm®.
For lettere sammenligning ble to pasienter som utviklet alvorlig gastrointestinale symptomer under terapi med
Fumaderm®, behandlet med de enterisk belagte mikrotabletter ifølge oppfinnelsen. Etter administrasjon av disse mikrotabletter klaget disse pasienter overraskende ikke lenger på gastrointestinale problemer som hadde blitt observert under administrasjon av konvensjonelle tabletter. Den samme forbedring av psoriasis ble observert som med Fumaderm®-tablettene av tidligere teknikk. Under visse forhold kan en mindre dose være tilstrekkelig for å oppnå klinisk suksess når mikrotabletter administreres.
Resultatene av behandlingen er presentert i den følgende tabell:
Tabellen viser at selv en øket dosering av mikrotabletter (9 kapsler per dag) hadde ingen eller kun lette bieffekter, mens den lavere dose av det kommersielle produkt Fumaderm® allerede forårsaket alvorlige gastrointestinale symptomer.
Resultatene av behandlingen viste også at effektiviteten av mikrotabletter for å behandle psoriasis er minst ekvivalent, hvis ikke bedre, enn det av det kommersielle produkt. I det hele viser formuleringen av fumarsyrederivater i formen av mikrotabletter derfor en betydelig forbedring vis-å-vis terapi med konvensjonelle tabletter.
Claims (11)
1. Anvendelse av et eller flere salter av fumarsyremono-alkylestere med den generelle formel
valgfritt i tilsetning med dialkylfumarat med formel
hvori A er et bivalent kation fra serien bestående av Ca, Mg, Zn eller Fe eller et monovalent kation fra serien Li, Na eller K, henholdsvis, og n betegner tallet 1 eller 2 avhengig av typen av kation, og valgfritt, vanlige anvendte farmasøytiske eksipienter og vehikler for å fremstille en farmasøytisk sammensetning i formen av mikrotabletter eller mikropelleter for behandlingen av psoriatisk artritis, neurodermatitis, psoriasis og enteritis regionalis Crohn.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvori kalsiumsaltet av fumarsyremonoetylester eller monometylester anvendes.
3. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvori kalsiumsaltet av fumarsyremonoalkylester anvendes i tilsetning med dimetylfumarat.
4. Anvendelse ifølge krav 1, hvori kalsium- og sinksaltet av fumarsyremonoalkylester i tilsetning med dimetylfumarat anvendes.
5. Anvendelse ifølge krav 1, hvori kalsium-, magnesium- og sinksaltet av fumarmonoalkylesteren i tilsetning med dimetylfumarat anvendes.
6. Anvendelse ifølge krav 1 til 5, hvori kalsiumsaltet av fumarsyremonoalkylester anvendes i en mengde av 10 til 300 mg, den totale vekt av de aktive ingredienser er 10 til 300 mg.
7. Anvendelse ifølge krav 3, hvori 10 til 290 vektdeler av kalsiumsaltet av fumarsyremonoalkylesteren og 290 til 10 vektdeler av dimetylfumarat anvendes, den totale vekt av de aktive ingredienser er 20 til 300 mg.
8. Anvendelse ifølge krav 4, hvori 10 til 250 vektdeler av kalsiumsaltet av fumarsyremonoalkylesteren, 1 til 50 vektdeler av dimetylfumarat og 1 til 50 vektdeler av sinksaltet av fumarsyremonoalkylesteren anvendes, den totale vekt av de aktive ingredienser er 20 til 300 mg.
9. Anvendelse ifølge ethvert av kravene 1 til 5, hvori 10 til 250 vektdeler av kalsiumsaltet av fumarsyremonoalkylesteren, 250 til 10 vektdeler av dimetylfumarat, 1 til 50 vektdeler av magnesiumsaltet av fumarsyremonoalkylesteren og 1 til 50 vektdeler av sinksaltet av fumarsyremonoalkylesteren anvendes, den totale vekt av de aktive ingredienser er 20 til 300 mg.
10. Anvendelsen ifølge ethvert av de foregående krav, hvori mikrotablettene eller mikropellettene er utstyrt med et
enterisk belegg (belegg motstandsdyktig mot magesyre).
11. Anvendelsen ifølge ethvert av de foregående krav, hvori mikrotablettene eller mikropellettene er fylt i kapsler eller poser.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19848260A DE19848260C2 (de) | 1998-10-20 | 1998-10-20 | Fumarsäure-Mikrotabletten |
| PCT/EP1999/007568 WO2000023068A2 (de) | 1998-10-20 | 1999-10-08 | Fumarsäure-mikrotabletten |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20005239D0 NO20005239D0 (no) | 2000-10-18 |
| NO20005239L NO20005239L (no) | 2001-05-21 |
| NO328720B1 true NO328720B1 (no) | 2010-05-03 |
Family
ID=7885018
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20005239A NO328720B1 (no) | 1998-10-20 | 2000-10-18 | Fumarsyre mikro-tabletter |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6355676B1 (no) |
| EP (1) | EP1123092B1 (no) |
| JP (1) | JP3550091B2 (no) |
| CN (1) | CN1235578C (no) |
| AT (1) | ATE222760T1 (no) |
| AU (1) | AU745889B2 (no) |
| BG (1) | BG64836B1 (no) |
| BR (1) | BR9910267A (no) |
| CA (1) | CA2329543C (no) |
| CZ (1) | CZ300005B6 (no) |
| DE (2) | DE19848260C2 (no) |
| DK (1) | DK1123092T3 (no) |
| EE (1) | EE04796B1 (no) |
| ES (1) | ES2182568T3 (no) |
| HK (1) | HK1041216B (no) |
| HU (1) | HU229384B1 (no) |
| IL (1) | IL140891A (no) |
| MX (1) | MXPA01003966A (no) |
| NO (1) | NO328720B1 (no) |
| NZ (1) | NZ508065A (no) |
| PL (1) | PL193119B1 (no) |
| PT (1) | PT1123092E (no) |
| RS (1) | RS49775B (no) |
| RU (1) | RU2210366C2 (no) |
| SK (1) | SK286191B6 (no) |
| TR (1) | TR200003505T2 (no) |
| WO (1) | WO2000023068A2 (no) |
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19853487A1 (de) * | 1998-11-19 | 2000-05-25 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Dialkylfumaraten |
| US20020044962A1 (en) * | 2000-06-06 | 2002-04-18 | Cherukuri S. Rao | Encapsulation products for controlled or extended release |
| EP1372634B1 (de) | 2001-01-12 | 2009-11-11 | Biogen Idec International GmbH | Verwendung von fumarsäureamiden |
| DE10101307A1 (de) * | 2001-01-12 | 2002-08-01 | Fumapharm Ag Muri | Fumarsäurederivate als NF-kappaB-Inhibitor |
| US6613800B1 (en) * | 2001-12-03 | 2003-09-02 | Steven A. Smith | Method and compositions for treating psoriasis, eczema, seborrhea and arthritis |
| DE10217314A1 (de) * | 2002-04-18 | 2003-11-13 | Fumapharm Ag Muri | Carbocyclische und Oxacarboncyclische Fumarsäure-Oligomere |
| EP1663197B1 (en) * | 2003-09-09 | 2007-12-05 | Fumapharm AG | The use of fumaric acid derivatives for treating cardiac insufficiency, and asthma |
| PL2801354T3 (pl) * | 2004-10-08 | 2017-08-31 | Forward Pharma A/S | Kompozycje farmaceutyczne o kontrolowanym uwalnianiu zawierające ester kwasu fumarowego |
| US20080004344A1 (en) * | 2004-11-10 | 2008-01-03 | Aditech Pharma Ab | Novel Salts of Fumaric Acid Monoalkylesters and Their Pharmaceutical Use |
| ITBO20050123A1 (it) * | 2005-03-07 | 2005-06-06 | Alfa Wassermann Spa | Formulazioni farmaceutiche gastroresistenti contenenti rifaximina |
| ATE455783T1 (de) * | 2005-07-07 | 2010-02-15 | Aditech Pharma Ag | Neue glucopyranoseester und glucofuranoseester von fumarsäurealkylestern und deren pharmazeutische verwendung |
| US20080227847A1 (en) * | 2005-07-07 | 2008-09-18 | Aditech Pharma Ab | Novel Salts of Fumaric Acid Monoalkylesters and Their Pharmaceutical Use |
| PT1762231E (pt) * | 2005-08-19 | 2010-12-13 | Verla Pharm | Microcomprimidos de magnésio de libertação retardada |
| EP1940382A2 (en) * | 2005-10-07 | 2008-07-09 | Aditech Pharma AB | Combination therapy with fumaric acid esters for the treatment of autoimmune and/or inflammatory disorders |
| JP2009510137A (ja) * | 2005-10-07 | 2009-03-12 | アディテック・ファルマ・アクチボラゲット | フマル酸エステルを含む制御放出医薬組成物 |
| RS63489B1 (sr) | 2007-02-08 | 2022-09-30 | Biogen Ma Inc | Kompozicije i upotrebe za tretiranje multiple skleroze |
| WO2008096271A2 (en) * | 2007-02-08 | 2008-08-14 | Ralf Gold | Neuroprotection in demyelinating diseases |
| DK2334378T3 (da) | 2008-08-19 | 2014-07-07 | Xenoport Inc | Prodrugs af methylhydrogenfumarat, farmaceutiske sammensætninger deraf og fremgangsmåder til anvendelse |
| EP3295936A1 (en) * | 2009-01-09 | 2018-03-21 | Forward Pharma A/S | Pharmaceutical formulation comprising one or more fumaric acid esters in an erosion matrix |
| US9422226B2 (en) | 2011-06-08 | 2016-08-23 | Biogen Ma Inc. | Process for preparing high purity and crystalline dimethyl fumarate |
| RU2014125430A (ru) | 2011-11-24 | 2015-12-27 | Синтон Бв | Контролируемое высвобождение частиц, содержащих диметилфумарат |
| US9504679B2 (en) | 2011-12-19 | 2016-11-29 | Bjoern Colin Kahrs | Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators |
| US20130158077A1 (en) | 2011-12-19 | 2013-06-20 | Ares Trading S.A. | Pharmaceutical compositions |
| EP2811994A4 (en) | 2012-02-07 | 2016-01-13 | Biogen Ma Inc | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING DIMETHYL FUMARATE |
| TWI486339B (zh) | 2012-02-07 | 2015-06-01 | Xenoport Inc | □啉烷基反丁烯二酸化合物、醫藥組成物以及使用之方法 |
| US20140056973A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Xenoport, Inc. | Oral Dosage Forms Having a High Loading of a Methyl Hydrogen Fumarate Prodrug |
| CA2882713A1 (en) * | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Xenoport, Inc. | Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects |
| US20140171504A1 (en) * | 2012-12-14 | 2014-06-19 | Georgia Regents Research Institute, Inc. | Methods of Treating Sickle Cell Disease and Related Disorders Using Fumaric Acid Esters |
| US20140179779A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Biogen Idec Ma Inc. | Deuterium Substituted Fumarate Derivatives |
| US8669281B1 (en) | 2013-03-14 | 2014-03-11 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
| SG11201507371RA (en) | 2013-03-14 | 2015-10-29 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Prodrugs of fumarates and their use in treating various deseases |
| US10179118B2 (en) | 2013-03-24 | 2019-01-15 | Arbor Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate |
| WO2014197860A1 (en) | 2013-06-07 | 2014-12-11 | Xenoport, Inc. | Method of making monomethyl fumarate |
| US9421182B2 (en) | 2013-06-21 | 2016-08-23 | Xenoport, Inc. | Cocrystals of dimethyl fumarate |
| US20160206587A1 (en) | 2013-08-26 | 2016-07-21 | Forward Pharma A/S | Pharmaceutical composition containing dimethyl fumarate for administration at a low daily dose |
| JP2016534133A (ja) | 2013-09-06 | 2016-11-04 | ゼノポート，インコーポレイティド | （ｎ，ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル メチル（２ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態、その合成方法及び使用 |
| US20150079180A1 (en) | 2013-09-18 | 2015-03-19 | Xenoport, Inc. | Nanoparticle compositions of dimethyl fumarate |
| KR102335289B1 (ko) | 2013-12-12 | 2021-12-06 | 알미랄, 에스.에이. | 디메틸 푸마레이트를 포함하는 약학적 조성물 |
| JP6337135B2 (ja) | 2014-02-24 | 2018-06-06 | アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド | フマル酸エステルのスルホンアミドプロドラッグ及びスルフィンアミドプロドラッグ並びに種々の疾患の治療におけるその使用 |
| EP3501510B1 (en) | 2014-02-28 | 2020-07-01 | Banner Life Sciences LLC | Controlled release enteric soft capsules of fumarate esters |
| US10098863B2 (en) | 2014-02-28 | 2018-10-16 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate esters |
| US9636318B2 (en) | 2015-08-31 | 2017-05-02 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate ester dosage forms |
| US9326947B1 (en) | 2014-02-28 | 2016-05-03 | Banner Life Sciences Llc | Controlled release fumarate esters |
| US9999672B2 (en) | 2014-03-24 | 2018-06-19 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters |
| WO2016061393A1 (en) | 2014-10-15 | 2016-04-21 | Xenoport, Inc. | Fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use |
| CN104490849A (zh) * | 2014-11-24 | 2015-04-08 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种高密度的富马酸二甲酯肠溶颗粒及其制备方法 |
| US10213411B2 (en) | 2015-08-27 | 2019-02-26 | Vijaykumar Rajasekhar | Use of prodrugs of fumarates in treating heart failure diseases |
| WO2017060400A1 (en) | 2015-10-07 | 2017-04-13 | Neurovive Pharmaceutical Ab | Protected carboxylic acid-based metabolites for the treatment of disesases related to mitochondrial dysfunctions |
| US10463642B2 (en) | 2016-02-01 | 2019-11-05 | Vijaykumar Rajasekhar | Methods of treating heart failure diseases using prodrugs of methyl hydrogen fumarate |
| WO2020094767A1 (en) | 2018-11-08 | 2020-05-14 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of nrf2 activators for the treatment of staphylococcus aureus infections |
| AU2020283238B2 (en) | 2019-05-31 | 2022-07-07 | Curacle Co., Ltd. | Enteric tablet containing dimethyl fumarate |
| CN110898164A (zh) * | 2019-12-19 | 2020-03-24 | 赣州安宏环保科技有限公司 | 根除胃肠病幽门螺杆菌感染的富马酸单乙酯钙盐及其用途 |
| US11903918B2 (en) | 2020-01-10 | 2024-02-20 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate ester dosage forms with enhanced gastrointestinal tolerability |
| KR20220133807A (ko) | 2021-03-25 | 2022-10-05 | 주식회사 큐라클 | 특정 약동학적 매개변수를 나타내는 디메틸푸마레이트를 유효성분으로 함유한 약학적 조성물 |
| WO2024047248A1 (en) | 2022-09-02 | 2024-03-07 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Use of nrf2 activators for the treatment of cerebral small vessel disease |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3834794A1 (de) * | 1988-10-12 | 1990-04-19 | F Schielein | Oral zu verabreichendes mittel zur behandlung von psoriasis |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2530372A1 (de) * | 1975-07-08 | 1977-01-13 | Walter Dr Schweckendiek | Pharmazeutische zubereitungen zur behandlung von psoriasis |
| DE2621214C3 (de) * | 1976-05-13 | 1981-11-12 | Koronis Gmbh Chemisch-Pharmazeutische Praeparate, 5441 Sassen | Verwendung von Stabilisatoren in Arzneimitteln mit Fumarsäuremonoäthylester und desen Mineralsalzen |
| US5149695A (en) * | 1985-01-15 | 1992-09-22 | Speiser Peter P | Fumaric acid derivatives, process for the production thereof and pharmaceutical compositions containing same |
| CH664150A5 (de) * | 1985-01-15 | 1988-02-15 | Peter Paul Prof Dr Speiser | Fumarsaeureprodrug, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende darreichungsformen. |
| US4959389A (en) * | 1987-10-19 | 1990-09-25 | Speiser Peter P | Pharmaceutical preparation for the treatment of psoriatic arthritis |
| US5424332A (en) * | 1987-10-19 | 1995-06-13 | Speiser; Peter P. | Pharmaceutical composition and process for the production thereof |
| DE19721099C2 (de) * | 1997-05-20 | 1999-12-02 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten |
-
1998
- 1998-10-20 DE DE19848260A patent/DE19848260C2/de not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-10-08 JP JP2000576843A patent/JP3550091B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-08 AU AU60906/99A patent/AU745889B2/en not_active Ceased
- 1999-10-08 BR BR9910267-6A patent/BR9910267A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-10-08 AT AT99947484T patent/ATE222760T1/de active
- 1999-10-08 PT PT99947484T patent/PT1123092E/pt unknown
- 1999-10-08 SK SK539-2001A patent/SK286191B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 RU RU2001113514/14A patent/RU2210366C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 CZ CZ20010871A patent/CZ300005B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 DE DE59902490T patent/DE59902490D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-08 HU HU0103999A patent/HU229384B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 RS YUP-655/00A patent/RS49775B/sr unknown
- 1999-10-08 ES ES99947484T patent/ES2182568T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-08 MX MXPA01003966A patent/MXPA01003966A/es unknown
- 1999-10-08 IL IL14089199A patent/IL140891A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 CN CNB998120073A patent/CN1235578C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-08 NZ NZ508065A patent/NZ508065A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 DK DK99947484T patent/DK1123092T3/da active
- 1999-10-08 EP EP99947484A patent/EP1123092B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-08 US US09/743,978 patent/US6355676B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-08 EE EEP200100030A patent/EE04796B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 CA CA002329543A patent/CA2329543C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-08 PL PL344528A patent/PL193119B1/pl unknown
- 1999-10-08 TR TR2000/03505T patent/TR200003505T2/xx unknown
- 1999-10-08 WO PCT/EP1999/007568 patent/WO2000023068A2/de active IP Right Grant
-
2000
- 2000-10-11 BG BG104836A patent/BG64836B1/bg unknown
- 2000-10-18 NO NO20005239A patent/NO328720B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-16 HK HK02102853.0A patent/HK1041216B/zh not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3834794A1 (de) * | 1988-10-12 | 1990-04-19 | F Schielein | Oral zu verabreichendes mittel zur behandlung von psoriasis |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO328720B1 (no) | Fumarsyre mikro-tabletter | |
| RU2214233C2 (ru) | Препараты ранолазина с пролонгированным действием | |
| AU2004269903B2 (en) | The use of fumaric acid derivatives for treating cardiac insufficiency, and asthma | |
| JP2019123738A (ja) | ジアルキルフマレート含有薬剤調合物 | |
| AU772409B2 (en) | Use of fumaric acid derivatives for treating mitochondrial diseases | |
| JP2000513023A (ja) | フマル酸誘導体の使用 | |
| NO327750B1 (no) | Anvendelse av alkylhydrogenfumarater for behandling av psoriasis, psoriasisartritt, nevrodermatitt og regional enteritt | |
| EP1185253B1 (de) | Orale darreichungsformen zur verabreichung einer fixen kombination von tramadol und diclofenac | |
| US20030224045A1 (en) | Combination immediate release sustained release levodopa/carbidopa dosage forms | |
| AU2007251471A1 (en) | New form of administration of racecadotril | |
| US20100272794A1 (en) | Pharmaceutical composition of memantine | |
| AT408718B (de) | Natriumvalproat-granulat mit verringerter hygroskopizität | |
| CN115944600B (zh) | 含有替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的口服片剂及其制备方法 | |
| MXPA99010703A (en) | Use of fumaric acid derivatives | |
| DE19845278A1 (de) | Oral applizierbare Losigamon Retardtabletten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: BIOGEN INTERNATIONAL GMBH, CH |
|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |