CN110898164A - 根除胃肠病幽门螺杆菌感染的富马酸单乙酯钙盐及其用途 - Google Patents

根除胃肠病幽门螺杆菌感染的富马酸单乙酯钙盐及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明根除胃肠病幽门螺杆菌感染的富马酸单乙酯钙盐及其用途，原料包括富马酸单乙酯钙盐、山慈菇提取物、壳聚糖、淀粉、硬脂酸镁制成的根除胃肠病幽门螺杆菌感染的药。本发明的药剂与现有的治疗肠胃药剂相比，对溃荡痊愈率高，可根治胃酸分泌、抑制溃荡形成、降低胃蛋白酶排出量，根治幽门螺旋杆菌的生长等优点，在短时期内使疾病症状得到缓解，该药剂对慢性萎缩性胃炎有明显的根治效果，对伴有HP感染患者，促进HP转阴，对HP转阴率达99.6％，疗效显著。

Description

根除胃肠病幽门螺杆菌感染的富马酸单乙酯钙盐及其用途
技术领域
本发明涉及富马酸单乙酯组合物的新应用，尤其涉及根除胃肠病幽门螺杆菌感染的富马酸单乙酯钙盐及其用途。具体是用富马酸单乙酯钙盐根除胃部或十二指肠幽门螺杆菌感染。
背景技术
流行病学研究显示，幽门螺杆菌在世界范围感染率高达50％左右，在发展中国家约为80％，在发达国家约为40％，我国感染率为30％～60％，感染年龄早于发达国家20年左右，20岁～29岁感染率为41.98％，70岁以上高达78.9％。幽门螺杆菌是慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌等消化道疾病的重要致病因素。慢性胃病患者临床调研发现大多数患者胸胁满闷疼痛、烦躁、易怒、口干、口苦、吐酸、热气、恶心、呕吐、呃逆、腹痛、泄泻、多发病，以胃黏膜上皮和腺体萎缩，黏膜变薄，黏膜下肌层增厚及肠化生、不典型性增生为特点，病程迁延，常反复发作，严重影响患者的工作和身心健康。
研究证明，Hp 是 CAG 主要病因之一，其产生的尿素酶、过氧化物酶、蛋白水解酶、磷脂酶 A 对胃黏膜均有破坏作用。CagA 基因型和 VacA 基因型 Hp 菌株还能分泌 CagA和 VacA 细胞毒素，二者均可导致胃黏膜细胞空泡样变性坏死。而且二者还有很强的免疫原性，引起宿主产生抗体和宿主胃黏膜局部产生IL-1、IL-8 等多种细胞因子，进而引起炎症反应、黏膜损伤，最终导致黏膜萎缩。鉴此，控制 Hp 感染，根治 Hp 是当前治疗 CAG 的重要手段。
目前临床研究证实，任何单一药物都不能将 Hp 根除，常常需要两种以上药物联合治疗。随着抗生素的广泛应用，Hp 耐药菌株在不断增加，临床研究发现，在用于控制 Hp感染的抗生素中，甲硝唑耐药菌株已高达 80%，阿莫西林耐药菌株19%、沃诺拉赞耐药菌株21%、利福布汀耐药菌株36%、沃诺拉赞耐药菌株38%、克拉霉素耐药菌株18%、左氧氟沙星耐药菌株17%、环丙沙星耐药菌株也已接近25%。然而，随着Hp对抗生素耐药率上升，根除率正在逐步降低，产生耐药性后，根除会更加困难，研究仍无突破性进展。因此，寻找新的药物富马酸单乙酯钙盐根除胃部或十二指肠幽门螺杆菌感染具有重大历史意义。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种根除胃肠病幽门螺杆菌感染的富马酸单乙酯钙盐组合物，其能够提高幽门螺杆菌的根除率和有效率，有效降低耐药率和不良反应发生率。
本发明的另一目的是提供根治幽门螺杆菌感染的制剂。
本发明的再一目的是提供上述药物用于制备根除胃肠病幽门螺杆菌感染的富马酸单乙酯钙盐及其用途。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的。
一种根除胃肠病幽门螺杆菌感染的富马酸单乙酯钙盐组合物，其包括如下重量组份：
富马酸单乙酯钙盐0.1～1.1重量份；
山慈菇提取物2～18重量份；
壳聚糖2～13重量份；
淀粉40～95重量份；
硬脂酸镁1～6重量份；
富马酸单乙酯的制备步骤为:
在1000mL 三口瓶内，加入顺丁烯二酸酐200g，无水乙醇145mL，开启搅拌，水浴加热至60℃，反应3小时，冷却至室温，向反应瓶内加入无水氯化铝2克，升温至 90℃，反应2小时，加入160mL甲苯，趁热过滤，将滤液搅拌冷却，有大量白色固体，过滤得富马酸单乙酯。
富马酸单乙酯钙盐的制备步骤为:
取富马酸单乙酯500g，加入反应瓶中，加入1.5 Kg纯水，搅拌下慢慢的加入153g碳酸钙，搅拌反应7小时。将反应液过滤除去杂质，在70℃减压蒸馏除去水,降 温至5℃析晶3小时，过滤，收集晶体，得到的晶体在60℃下鼓风干燥5小时，得到富马酸单乙酯钙盐。
山慈菇提取物的制备步骤为：
取山慈菇干燥，粉碎，用 7 倍重量93%（体积）乙醇在室温下浸提 4 次，然后再用 15倍重量40%（体积）乙醇在室温下浸提 1 次，每次 48h，过滤，残渣用 5 倍重量50%（体积）乙醇于 50℃水浴回流提取 4 次，每次 2h，合并各次提取液，过滤，减压浓缩 至无醇味，得粗提物浸膏，将粗提物浸膏用适量蒸馏水稀释至室温下相对密度 1.1 ～ 1.2，混匀，分别以氯仿、乙酸乙酯等体积萃取 2 次，合并各次萃取液，分别减压浓缩，得到浸膏山慈菇提取物。
富马酸单乙酯钙盐口服剂型的制备:
本发明将富马酸单乙酯钙盐制成口服液、粉剂、片剂、胶囊剂，富马酸单乙酯钙盐的重量为1-3克，优选3克。
所述口服液包括以下原料：马酸单乙酯钙盐、山慈菇提取物、壳聚糖、纯净水；
(1)按照上述配方量取富马酸单乙酯钙盐2g、山慈菇提取物3g、壳聚糖5g，备用；
(2)将上述富马酸单乙酯钙盐、山慈菇提取物、壳聚糖加纯净水溶解至1L，通过搅拌器充分搅拌混合均匀；
(3)经过滤、杀菌、灌装至50mL的瓶中并自动封口，最后经贴标签装箱，即得0.2%马酸单乙酯钙盐根除幽门螺杆菌成品口服液。
富马酸单乙酯钙盐粉剂型的制备:
所述片剂型包括以下原料：富马酸单乙酯钙盐、山慈菇提取物、壳聚糖、淀粉;
(1)按照上述配方称取富马酸单乙酯钙盐3g淀粉987g、山慈菇提取物4g、壳聚糖6 g备用；
(2)将上述原料混合，粉碎至200目；
(3)经杀菌后包装至5g的袋中并封口、贴标签，即得0.3%马酸单乙酯钙盐根除幽门螺杆菌成品粉剂。
富马酸单乙酯钙盐片剂型的制备:
所述片剂包括以下原料：富马酸单乙酯钙盐、山慈菇提取物、壳聚糖、淀粉、硬脂酸镁。
(1)按照上述配方称取富马酸单乙酯钙盐3g、山慈菇提取物3 g、壳聚糖3g、淀粉991g备用；
(2)将上述原料混合，粉碎至100目，混匀、杀菌；
(3)20目筛制粒，加硬脂酸镁2g，压片制成100片，包薄膜衣即得0.3%马酸单乙酯钙盐根除幽门螺杆菌成品片剂。
富马酸单乙酯钙盐胶囊剂的制备:
所述胶囊剂包括以下原料：富马酸单乙酯钙盐、山慈菇提取物、壳聚糖、淀粉。
（1）按照上述配方称取富马酸单乙酯钙盐4g、山慈菇提取物3 g、壳聚糖3g、淀粉990g备用；
(2)将上述原料混合，粉碎至200目；
(3)经杀菌后灌装胶囊，即得0.4%马酸单乙酯钙盐根除幽门螺杆菌成品胶囊剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1、本发明提供了马酸单乙酯钙盐的一种新用途，即用于制备马酸单乙酯钙盐片剂等应用于治疗HP感染中，为HP感染性慢性萎缩性胃炎的治疗提供一种新手段。
2、动物预实验研究发现，本发明的马酸单乙酯钙盐片剂能明显增加大鼠胃液量、总酸排出量与胃蛋白酶排出量，促进大鼠胃肠推进运动，软化大便，但不增加湿粪数量，并有镇痛作用，推测马酸单乙酯钙盐片剂增加大鼠胃液量、总酸排出量与胃蛋白酶排出量这一作用，这不仅有利于能够有效改善胃内微环境，抑制胃内HP生长，进而有效抑制HP分泌蛋白溶解酶、过氧化物酶、磷脂酶A、VagA 细胞毒素、VacA 空泡毒素，而且还有利于降低抗 HP抗体的形成，抑制 HP 抗体所造成的胃自身免疫性损伤。
3、人体受试研究发现，马酸单乙酯钙盐片剂对慢性萎缩性胃炎有明显的治疗效果，对伴有HP 感染患者，促进HP转阴，对HP转阴率达 99.6％，预料不到的技术效果。
4、本发明的药剂与现有的治疗肠胃药剂相比，对溃荡痊愈率高，可根治胃酸分泌、抑制溃荡形成、降低胃蛋白酶排出量，根治幽门螺旋杆菌的生长等优点，在短时期内使疾病症状得到缓解，疗效显著。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不限于此。
一种根除胃肠病幽门螺杆菌感染的富马酸单乙酯钙盐组合物，其包括如下重量组份：
富马酸单乙酯钙盐0.1～1.1重量份；
山慈菇提取物2～18重量份；
壳聚糖2～13重量份；
淀粉40～95重量份；
硬脂酸镁1～6重量份；
制备例1
富马酸单乙酯的制备步骤为:
在1000mL 三口瓶内，加入顺丁烯二酸酐200g，无水乙醇145mL，开启搅拌，水浴加热至60℃，反应3小时，冷却至室温，向反应瓶内加入无水氯化铝2克，升温至 90℃，反应2小时，加入160mL甲苯，趁热过滤，将滤液搅拌冷却，有大量白色固体，过滤得富马酸单乙酯。
制备例2
富马酸单乙酯钙盐的制备步骤为:
取富马酸单乙酯500g，加入反应瓶中，加入1.5 Kg纯水，搅拌下漫漫地加入153g碳酸钙，搅拌反应7小时。将反应液过滤除去杂质，在70℃减压蒸馏除去水,降 温至5℃析晶3小时，过滤，收集晶体，得到的晶体在60℃下鼓风干燥5小时，得到富马酸单乙酯钙盐。
制备例3
山慈菇提取物的制备步骤为：
取山慈菇干燥，粉碎，用 7 倍重量93%（体积）乙醇在室温下浸提 4 次，然后再用 15倍重量40%（体积）乙醇在室温下浸提 1 次，每次 48h，过滤，残渣用 5 倍重量50%（体积）乙醇于 50℃水浴回流提取 4 次，每次 2h，合并各次提取液，过滤，减压浓缩 至无醇味，得粗提物浸膏，将粗提物浸膏用适量蒸馏水稀释至室温下相对密度 1.1 ～ 1.2，混匀，分别以氯仿、乙酸乙酯等体积萃取 2 次，合并各次萃取液，分别减压浓缩，得到浸膏山慈菇提取物。
实施例1
富马酸单乙酯钙盐口服剂型的制备:
本发明将富马酸单乙酯钙盐制成口服液、粉剂、片剂、胶囊剂，富马酸单乙酯钙盐的重量为1-3克，优选3克。
所述口服液包括以下原料：马酸单乙酯钙盐、山慈菇提取物、壳聚糖、纯净水；
(1)按照上述配方量取富马酸单乙酯钙盐2g、山慈菇提取物3g、壳聚糖5g、备用；
(2)将上述富马酸单乙酯钙盐、山慈菇提取物、壳聚糖加纯净水溶解至1L，通过搅拌器充分搅拌混合均匀；
(3)经过滤、杀菌、灌装至50mL的瓶中并自动封口，最后经贴标签装箱，即得0.3%富马酸单乙酯钙盐根除幽门螺杆菌成品口服液。
实施例2
富马酸单乙酯钙盐粉剂型的制备:
所述片剂型包括以下原料：富马酸单乙酯钙盐、山慈菇提取物、壳聚糖、淀粉;
(1)按照上述配方称取淀粉987g、富马酸单乙酯钙盐3g山慈菇提取物4g、壳聚糖6g备用；
(2)将上述原料混合，粉碎至200目；
(3)经杀菌后包装至5g的袋中并封口、贴标签，即得0.3%富马酸单乙酯钙盐根除幽门螺杆菌成品粉剂。
实施例3
富马酸单乙酯钙盐片剂型的制备:
所述片剂包括以下原料：富马酸单乙酯钙盐、山慈菇提取物、壳聚糖、淀粉、硬脂酸镁。
(1)按照上述配方称取富马酸单乙酯钙盐3g、山慈菇提取物3 g、壳聚糖3g、淀粉991g备用；
(2)将上述原料混合，粉碎至100目，混匀、杀菌；
(3)20目筛制粒，加硬脂酸镁2g，压片制成100片，包薄膜衣即得0.3%富马酸单乙酯钙盐根除幽门螺杆菌成品片剂。
实施例4
富马酸单乙酯钙盐胶囊剂的制备:
所述胶囊剂包括以下原料：富马酸单乙酯钙盐、山慈菇提取物、壳聚糖、淀粉。
(1)按照上述配方称取富马酸单乙酯钙盐4g、山慈菇提取物3 g、壳聚糖3g、淀粉990g备用；
(2)将上述原料混合，粉碎至200目；
(3)经杀菌后灌装胶囊，即得0.4%富马酸单乙酯钙盐根除幽门螺杆菌成品胶囊剂。
毒性试验
本发明的0.3%富马酸单乙酯钙盐根除幽门螺杆菌成品口服液，对动物毒性试验; 用家兔20只，雌雄对半，体重1.4-2.1kg，分两组，每组10只，其中一组为国家标准超剂量试验组，另一组为国家标准正常量试验组。超常量组为21ml/kg，正常量为10ml/kg，给药方式为灌胃法给药，每天2次，连服14天，每天观察给药反应。
结果
各组家兔均未出现异常情况，结果表明二组未发生振颤、痉挛、运动失调、姿态异常，无眼球突出，排尿正常，皮肤、呼吸正常，活动正常、饮食正常，无死亡情况，未见中毒反应。
试验例
通过临床实验验证了本发明的富马酸单乙酯钙盐药物组合物对幽门螺杆菌感染的治疗作用，试验方法及结果如下：
1.诊断标准
参考2012年《第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识意见》中的诊断标准。
临床资料
纳入符合上述诊断标准的患者107例进行临床观察，随机分为治疗。其中男性59例，女性48例，最小年龄21岁，最大年龄87岁，平均年龄47岁。
治疗方法
治疗组：给予实施例2的粉剂，每次1袋，每日3次。
疗程为2周。治疗结束后8～16周复查13C尿素呼气试验。
疗效标准根除：
13 C尿素呼气试验的结果为阴性；有效：13C尿素呼气试验的结果为阳性，但DOB数值较治疗前下降1/3以上；
无效：13 C尿素呼气试验的结果为阳性，且DOB数值较治疗前升高、不变或下降不足1/2。
治疗结果
根除107例，有效2例，根除率99.6％，总有效率达到100％，无不良反应发生。
典型病例
1、张××，女，48岁，赣州市人。患者经常食欲不佳、胃痛、大量出汗、脘腹胀痛。服用本发明药剂1个疗程后，胃痛和、脘腹胀痛等症状消失，功能恢复，化验指标均正常。随访至今未复发。
蓝××，男36岁，大余人。患者腹部疼痛并伴有呕吐、胃酸、胃胀等症，经多方医院求医无见效。后来诊断为胃肠炎。服用本发明药剂，服用1个疗程后，无胃痛、无胃酸、无涨气，身体康复，3年未复发。
3、胡××女，40岁，赣县人，患者胸胁气滞，胀满疼痛，食积不化，慢性胃病，常反复发作，多年服过各种激素、镇痛药等，效果均不明显，体质减弱，食欲不振。在服用本发明药剂1个疗程后，症状好转，继续服用1个疗程后，症状消失，活动自如，没有复发。
4、李××，男，27岁，于都人。患者无明显诱因开始出现胃痛，大量出汗、皮肤湿冷，剧烈呕吐及腹泻，诊断为急性胃肠炎。服用本发明药剂3个疗程后，症状完全消失，食欲大增，生活恢复正常，停止治疗8周后，通过尿素呼气试验重新测试时，测试为阴性，显示细菌根除。
5、张××，女，35岁，赣州市人。患者腹部胀满疼痛多年，在医院确诊为慢性胃肠炎，服过各种激素、镇痛药等，效果均不明显，精神萎靡。在服用本发明药剂2个疗程后，症状好转，继续服用1个疗程后，症状消失，活动自如，2年没有复发。
6、刘××，男，29岁，瑞金市人。患者患胃病多年，餐后易出现饱胀或早饱，胃部经常泛酸、打嗝，用过几种胃药物治疗，效果不理想，后来我开始服用本发明药剂，服用1个疗程后，症状明显减轻，服用2个疗程后，身体恢复正常，3年没有复发。
7、李××，男，55岁，瑞金市人。在咳嗽胸痛，身体消瘦，呕吐恶心，舌质淡白，脉细弱，诊断慢性胃肠炎。使用本发明2个疗程，每天三次，患者饮食改善，面色转红，检测各项指标，身体恢复正常，停止治疗12周后，通过尿素呼气试验重新测试时，测试为阴性，显示细菌根除。
8、蓝××，男，60岁，鲼州市人，患者于2018年3月，出现神疲乏力，胸骨后疼痛，食欲减，大便色黑。于2019年1月3日前来就诊，经胃镜及活检组织检查，诊断为慢性萎缩性胃炎。服用本发明药剂，服用3个疗程后，症状明显减轻，服用2个疗程后，身体恢复正常，停止治疗4周后，通过尿素呼气试验重新测试时，测试为阴性，显示细菌根除。
本发明并不限于上述实施方式，在不背离本发明的实质内容的情况下，本领域技术人员可以想到的任何变形、改进、替换均落入本发明的范围。

Claims (6)

1.一种根除胃肠病幽门螺杆菌感染的富马酸单乙酯钙盐组合物，其特征在于，所述的药物组合物由如下组分重量份组成：
富马酸单乙酯钙盐0.1～1.1重量份；
山慈菇提取物2～18重量份；
壳聚糖2～13重量份；
淀粉40～95重量份；
硬脂酸镁1～6重量份；
(1)富马酸单乙酯的制备步骤为:
在1000mL 三口瓶内，加入顺丁烯二酸酐200g，无水乙醇145mL，开启搅拌，水浴加热至60℃，反应3小时，冷却至室温，向反应瓶内加入无水氯化铝2克，升温至 90℃，反应2小时，加入160mL甲苯，趁热过滤，将滤液搅拌冷却，有大量白色固体，过滤得富马酸单乙酯;
(2)富马酸单乙酯钙盐的制备步骤为:
取富马酸单乙酯500g，加入反应瓶中，加入1.5 Kg纯水，搅拌下漫漫地加入153g碳酸钙，搅拌反应7小时,将反应液过滤除去杂质，在70℃减压蒸馏除去水,降 温至5℃析晶3小时，过滤，收集晶体，得到的晶体在60℃下鼓风干燥5小时，得到富马酸单乙酯钙盐;
(3)山慈菇提取物的制备步骤为：
取山慈菇干燥，粉碎，用 7 倍重量93%（体积）乙醇在室温下浸提 4 次，然后再用 15倍重量40%（体积）乙醇在室温下浸提 1 次，每次 48h，过滤，残渣用 5 倍重量50%（体积）乙醇于 50℃水浴回流提取 4 次，每次 2h，合并各次提取液，过滤，减压浓缩 至无醇味，得粗提物浸膏，将粗提物浸膏用适量蒸馏水稀释至室温下相对密度 1.1 ～ 1.2，混匀，分别以氯仿、乙酸乙酯等体积萃取 2 次，合并各次萃取液，分别减压浓缩，得到浸膏山慈菇提取物。
2.根据权利要求1所述的一种根除胃肠病幽门螺杆菌感染的富马酸单乙酯钙盐组合物，富马酸单乙酯钙盐口服剂型的制备，其特征在于: 富马酸单乙酯钙盐2g、山慈菇提取物3g、壳聚糖5g，备用；
(1)将上述富马酸单乙酯钙盐、山慈菇提取物、壳糖醇加纯净水溶解至1L，通过搅拌器充分搅拌混合均匀；
(2)经过滤、杀菌、灌装至50mL的瓶中并自动封口，最后经贴标签装箱，即得0.3%富马酸单乙酯钙盐根除幽门螺杆菌成品口服液。
3. 根据权利要求1所述的一种根除胃肠病幽门螺杆菌感染的富马酸单乙酯钙盐组合物，富马酸单乙酯钙盐粉剂型的制备: 其特征在于:富马酸单乙酯钙盐3g、淀粉987g、山慈菇提取物4 g、壳聚糖6g备用；
(1)将上述原料混合，粉碎至200目；
(2)经杀菌后包装至5g的袋中并封口、贴标签，即得0.3%富马酸单乙酯钙盐根除幽门螺杆菌成品粉剂。
4.根据权利要求1所述的一种根除胃肠病幽门螺杆菌感染的富马酸单乙酯钙盐组合物，富马酸单乙酯钙盐片剂型的制备，其特征在于:富马酸单乙酯钙盐3g、山慈菇提取物3g、壳聚糖3g、淀粉991g备用；
(1)将上述原料混合，粉碎至100目，混匀、杀菌；
(2)20目筛制粒，加硬脂酸镁2g，压片制成100片，包薄膜衣即得0.3%富马酸单乙酯钙盐根除幽门螺杆菌成品片剂。
5.根据权利要求1所述的一种根除胃肠病幽门螺杆菌感染的富马酸单乙酯钙盐组合物，富马酸单乙酯钙盐胶囊剂的制备，其特征在于:富马酸单乙酯钙盐4g、山慈菇提取物3g、壳聚糖3g、淀粉990g备用；
(1)将上述原料混合，粉碎至200目；
(2)经杀菌后灌装胶囊，即得0.4%富马酸单乙酯钙盐根除幽门螺杆菌成品胶囊剂。
6.根据权利要求1～6任一项所述的富马酸单乙酯钙盐组合物用于制备根除胃肠病幽门螺杆菌感染的药物中的用途。
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