HU229384B1 - Fumaric acid microtablets - Google Patents
Fumaric acid microtablets Download PDFInfo
- Publication number
- HU229384B1 HU229384B1 HU0103999A HUP0103999A HU229384B1 HU 229384 B1 HU229384 B1 HU 229384B1 HU 0103999 A HU0103999 A HU 0103999A HU P0103999 A HUP0103999 A HU P0103999A HU 229384 B1 HU229384 B1 HU 229384B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- fumaric acid
- weight
- use according
- parts
- amount
- Prior art date
Links
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 title claims description 55
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 29
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 title claims description 26
- LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N dimethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims description 28
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- 229960004419 dimethyl fumarate Drugs 0.000 claims description 11
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 7
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 7
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 6
- XLYMOEINVGRTEX-ONEGZZNKSA-N (e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C(O)=O XLYMOEINVGRTEX-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 5
- XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N fumaric acid monoethyl ester Natural products CCOC(=O)C=CC(O)=O XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 5
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 13
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- 150000002237 fumaric acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 3
- QBJWDPOLAMGRHS-UHFFFAOYSA-M C(C=CC(=O)[O-])(=O)OCC.[Mg+] Chemical compound C(C=CC(=O)[O-])(=O)OCC.[Mg+] QBJWDPOLAMGRHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OGGYHLYPOPHHHH-BJILWQEISA-M [Ca+].CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O Chemical compound [Ca+].CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O OGGYHLYPOPHHHH-BJILWQEISA-M 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 2
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- HDRTWMBOUSPQON-TYYBGVCCSA-L calcium;(e)-but-2-enedioate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O HDRTWMBOUSPQON-TYYBGVCCSA-L 0.000 description 2
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 2
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 229940074369 monoethyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- NKHAVTQWNUWKEO-NSCUHMNNSA-N monomethyl fumarate Chemical class COC(=O)\C=C\C(O)=O NKHAVTQWNUWKEO-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- DASOVGGSCVXZMC-SYWGCQIGSA-L zinc;(e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Zn+2].CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O DASOVGGSCVXZMC-SYWGCQIGSA-L 0.000 description 2
- RWYRUDPAALLKPX-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-n-methylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CNCC(F)F RWYRUDPAALLKPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- ZQTCPQDRGJBVKR-UHFFFAOYSA-M C(C=CC(=O)[O-])(=O)OCC.[Zn+] Chemical compound C(C=CC(=O)[O-])(=O)OCC.[Zn+] ZQTCPQDRGJBVKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001749 Calcium fumarate Substances 0.000 description 1
- DSEKYWAQQVUQTP-UHFFFAOYSA-N Cerin Natural products CC12CCC3(C)C4CC(C)(C)CCC4(C)CCC3(C)C2CCC2(C)C1CC(O)C(=O)C2C DSEKYWAQQVUQTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGTXKIZLOWULDJ-UHFFFAOYSA-N [Mg].[Zn] Chemical class [Mg].[Zn] PGTXKIZLOWULDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWIIWBQGYVVMHT-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[O-2].[Ti+6] Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Ti+6] NWIIWBQGYVVMHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZJDJBGKXHHY-SQQVDAMQSA-M [Zn+].C(\C=C\C(=O)[O-])(=O)OC Chemical compound [Zn+].C(\C=C\C(=O)[O-])(=O)OC NTIZJDJBGKXHHY-SQQVDAMQSA-M 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 1
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019296 calcium fumarate Nutrition 0.000 description 1
- WOONQYHBMBCNDD-SYWGCQIGSA-L calcium;(e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Ca+2].CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O WOONQYHBMBCNDD-SYWGCQIGSA-L 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- OYJAKTNXALPBMX-AATRIKPKSA-N dimethyl (e)-2,3-dimethylbut-2-enedioate Chemical compound COC(=O)C(\C)=C(/C)C(=O)OC OYJAKTNXALPBMX-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- NKHAVTQWNUWKEO-UHFFFAOYSA-N fumaric acid monomethyl ester Natural products COC(=O)C=CC(O)=O NKHAVTQWNUWKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000002011 intestinal secretion Anatomy 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- ZHLRSUSHKGQBNV-SYWGCQIGSA-L magnesium;(e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Mg+2].CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O ZHLRSUSHKGQBNV-SYWGCQIGSA-L 0.000 description 1
- QUIOHQITLKCGNW-TYYBGVCCSA-L magnesium;(e)-but-2-enedioate Chemical compound [Mg+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O QUIOHQITLKCGNW-TYYBGVCCSA-L 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940005650 monomethyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Soft Magnetic Materials (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
MEGADÁS ALAPJÁUL SZOLGÁLÓ VÁLTOZAT
VS..G. .,¾ κ J ·-'-· «·,·;3 < . .
íi'-ci. ,. , Λ:ί'”“*!ΐ ás ;μ '· · - ' ·.-· < <>»..·; ? · . : ’
FUMÁRSAV MIKROTASLETTÁK
A találmány tárgyát egyes fumársav-monoalkilészter-sók alkalmazása képezi, önmagukban vagy egy dialkH-fumaráttal kombinálva, olyan mikrotabíetíák előállítására, melyek a psonatikus arthritis, a neurodermatitis, a psonasis és a Crohn-féle regionális bélgyulladás kezelésére szolgálnak.
Az EP-A-0 188 749 számú európai szabadalom fumársavszármazékökat és az őket tartalmazó gyógyszerészeti összetételeket említ a psoriasis kezelésére. Hasonlóan, a psonasis kezelésére szolgáló, fumársavat és más fumársav-származékökat tartalmazó gyógyszerészeti összetételek ismeretesek a DE-A-25 30 372 számú német szabadalomból. Ezeknek az összetételeknek tartalmazniuk kell szabad fumársavat.
A DE-A-26 21 214 számú német szabadalom a psonasis kezelésére szolgáló olyan gyógyszervegyűlefeket ír le, melyek fumársav-monoetllésztert és annak ásványi savakkal alkotott sóit tartalmazzák hatóanyagként. A fumársav-monoefilészter kalcium-, cinkés magnézium-sói és a fumársav-dimetiiészter alkalmazása a psoriasis kezelésére szintén ismeretes a “Haufarzt” (Bőrgyógyász) 1987, 279-285 alatt megjelent közleményből.
Végül, az EP-A-0 312 637 számú európai szabadalom olyan gyógyszerészeti összetételeket közöl, melyek a fumársavmonoefilészter kalcium-, magnézium-, cink- és vas-sói közöl egy vagy több vegyületet tartalmaz, önmagában vagy előnyösen keverékben 1-5 szénatomos alkii-fumarátokkat Az ezen dokumentum 4, Példájában leírt készítmény 87,5 mg fumársav-monoetilészfer-kalciumsőt, 120,0 mg fumársav-dimetilésztert, 5,0 mg fumársav-monoetilészter-magnéziumsót és 3,0 mg fumársav-monoefilészter-cinksót tartalmaz, ami megfelel 164 ♦-*·»· *
X *
X X φ » »»♦'«
XX * χχ* * χ χ *
X * χ χ ♦ χ:«Χ« X*
X»
Φ χί χ mg fumársavnak. A készítményt enterális bevonatú tabletták formájában gyártják és a német piacon a Fumaderm® márkanéven forgalmazzák.
Már a klinikai vizsgálatok 3. fázisában, és a termék utómarketíngvizsgálatai során azt találták, hogy a betegek körülbelül 60%-ánái gyomor-bélrendszeri tünetek léptek fel hasmenés, gyomorfájdatom és puffadás képében a Fumaderm®-terápia kezdeti szakaszában. Másfajta mellékhatások, mint a kipirulás, azaz az arc vörössége, valamint hőhullámok is megfigyelhetők voltak.
Habár a tablettákat a betegek viszonylag jól tolerálják, a fent említett tünetek továbbra is előfordulnak, különösen a terápia kezdetén. A kezelés során ezek a nemkívánatos hatások gyakran csökkennek. Mindazonáltal, a Fumaderm® szedése néhány betegnél súlyos gyomorbélrendszeri panaszokat okoz. Ezek a gyomor- és bélrendszeri tünetek befolyásolják a betegek gyógyszertűréséi és olyan kellemetlenek lehetnek a beteg számára, hogy a terápiát néha meg kell szakítani.
Ennek következtében, a találmány célja, hogy olyan gyógyszerészeti készítményt szolgáltasson, amely elkerüli a fentiekben említett mellékhatások, különösen a gyomor-bélrendszeri panaszok fellépését, miközben ugyanazokat a gyógyszerészeti összetevőket juttatjuk be a beteg szervezetébe.
A Kérelmező által végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a metilhídrogén-fumarát, a dimefil-fumarát egy metaboilíja, mely a Fumaderm® készítmény fő komponensét alkotja, kezdetben növeli a TINF-a endöföxm-sfimuláif kiválasztását a perifériás vérben található humán mononukleáris sejtekben (peripheral blood mononuoíear cells ~ PBMC) és izolált monooitákban, Többszörös újraadagolást követően a kiválasztás csökken, azaz adaptáció lép fel.
Lehetséges, hogy a TNF-α e kezdeti indukciója a felelős a Fumaderm® készítmény ismeretes mellékhatásaiért, mint a gyomorbélrendszeri panaszok vagy a kipirulás. Az a tendencia, hogy ismételt mefíí-hidrogén-fumaráf adagolás után a TNF-a endofoxín-sf Imoláit *
*
X 4.
β ♦ * 4 **»*
4* * kiválasztása csökken, magyarázatként szolgálhat az adaptációs hatásra, azaz a Fumaderm—lerápía előrehaladása során csökkenő mellékhatásokra. Ennek megfelelően, a további vizsgálatok legfontosabb célja, hogy más gyógyszerekkel gátoljuk a TNF-a kiválasztását, és így tartsuk kézben a Fumaderm®-terápia során fellépő mellékhatásokat.
E vizsgálatok során meglepő módon és váratlanul az derült ki, hogy a hatóanyagnak mikrotabletták formájában történő készítménnyé alakítása a gyomor-bélrendszeri tünetek jelentős csökkenését eredményezi. Ezért a találmány célkitűzését úgy érjük el hogy az (1) általános képletü fumársav-moooalkllészter-sők egy vagy több képviselőjét tetszőlegesen a (II) általános képlető dialkil-fumaráttal keverékben alkalmazzuk, ahol A egy kétértékű kation a Ca, Mg, Zn vagy Fe közül, vagy egy egyértékö kation a Li, Ha vagy K közül, és n értéke 1 vagy 2, a kation típusától függően, valamint tetszőlegesen általánosan alkalmazott gyógyszerészeti kötőanyagokat és hordozókat adunk hozzá egy mikrotabletták vagy mlkropírufák formájában előállított gyógyszerészeti összetétel előállítására, mely a psoriatikus arthritis, a neurodermatitis, a psonasis és a Crohn-féle regionális bélgyulládás kezelésére szolgál.
Előnyösen a mikropirulák mérete illetve a mikrotabletták átlagos átmérője a 300 és 2ÖÖ0 pm közötti tartományban van, különösen az 500 és 1500 pm közötti tartományban, legelőnyösebben 1000 pm.
A mikrotablettákat vagy mikropirulákat kapszulákba vagy zacskókba tölthetjük, és így adhatjuk be. Ezen kívül, magukat a mikrotablettákat vagy a kapszulákat elláthatjuk enterális bevonattal, melyet hagyományos eljárásokkal vihetünk fel, A kapszulák lehetnek kemény vagy lágy zselatin kapszulák.
A találmány szerinti előnyős összetételek a furnársavmonometilészter kalcium-sóját és/vagy a fumársav-monoetilészter kalcium-sóját tartalmazzák esetleg dimeíil-fumaráttal keverékben. A hatóanyagok össz-tömege 10 és 300 mg közé esik. Előnyösen a mikrofabletta alakban lévő összetétel 10 és 290 tömegrész közötti mennyiségben tartalmazza a fumársav-monoaikilésztenkaicium-söt és 290 és 10 tömegrész közötti mennyiségben a tílmetil-fumarátot Egy másik megtestesülés szerint az összetétel tartalmazhatja a fumársavmonoalkiiészter-cínk-sóf is, 1 és 50 tömegrész közötti mennyiségben.
Egy másik, mlkrotabletta alakú előnyös megtestesülés 1 és 250 tömegrész közötti mennyiségben tartalmazza a fumársavmonoalkílészter-kaicium’Sót, 250 és 10 tömegrész közötti mennyiségben a dimetil-fumarátot, 1 és 50 tömegrész közötti mennyiségben a fumársav-monoalkilészter-magnézium-sőt és 1 és 50 tömegrész közötti mennyiségben a fumársav-monoalkiiészter-cink-sót, miközben a hatóanyagok össz-tőmege 30 és 300 mg között van,
A kezelés szisztematikus elkezdése és szakaszos befejezése esetén (csökkenő dózisoknál) az alacsony dózis az előnyös. Egy ilyen dózis például 30 mg dímetii-fumaráfof, 20 mg monoetíl-fumarát-kalcíumsót, és 3 mg monoetikfumarát- vagy monometil-fumarát-cink-sóí tartalmazhat A kezdeti fázis utáni terápiás dózis például 20 mg dimetilfumarátot, 87 mg monoefíHumarát-kalcium-sót, és 3,0 mg monoetilfumarát- vagy monometil-fumarát-cink-sot tartalmazhat.
A találmány szerint alkalmazott fumársav-származékokat például az EP Ö 312 697 számú európai szabadalmi kérelemben leírt eljárásokkal állíthatjuk elő.
Anélkül, hogy elmélkedésbe kívánnánk bocsátkozni, azt feltételezzük, hogy a gyomor-bélrendszeri tüneteket a belek epítél sejtjeinek helyi stimulálása okozhatja, mely a TNF~a kiválasztását indukálja. A hagyományos tabletták bevételekor e tabletták összetevői túl magas koncentrációban bocsátódnak ki a belekbe, s ezáltal a belek nyálkahártyájának helyi ímfácioját okozzák. E helyi imitáció következtében a TNF-u rövid időre feltehetően igen magas koncentrációban bocsátódik ki, ami felelős lehet a gyomor-bélrendszeri mellékhatásokért. Másrészről, amikor enferáíis bevonatú mikrotablettákat tartalmazó kapszulákat alkalmazunk, a bél epitél sejtjeinél a hatóanyagok alacsony helyi koncentrációját hozzuk létre. A gyomor perisztaltikus mozgása révén a míkrotabletták fokozatosan a vékonybélbe jutnak, mialatt a hatóanyagok jobban elosztanak.
Más szavakkal, az ugyanabban a dózisban beadott enterálls bevonatú míkrotabletták már a gyomorban eloszlanak és adagokban (tablettaképpen) jutnak be a bélbe, ahol a hatóanyagok kisebb adagokban bocsátódnak ki. Ennek eredményeképpen a belek epitél sejtjeinek helyi irhtációja és a TNF~a kiválasztása elkerülhető. Ez egy lehetséges magyarázat arra, miért tolerálhatók jobban a míkrotabletták a gyomor-bélrendszerben, mint a hagyományos tabletták. Mindazonáltal, nem volt elvárható, hogy egy puszta változtatás a gaienusi formában a mellékhatások ilyen drasztikus csökkenéséhez vezet.
A következő példák a találmány szerinti míkrotabletták előállítását és hatását szemléltetik.
1, Példa
Enterálls bevonató mikrotablettákat tartalmazó kapszulák előállítása, melyek 87,0 mg monoefil-fumarát-kalcium-sót, 120,0 mg dimetil-fumarátot és 5,0 mg monoefH-fumarát-magnézium-sót tartalmaznak, mely megfejel összesen 164 mg fumársavnak
A szükséges óvintézkedések mellett (légzőmaszk, kesztyű, védőruházat, stb.) 8,700 kg monoetil-fumarát-kalcium-sót, 12,000 kg dimetil-fumarátot, 0,500 kg monoetii-füsnarát-magnéziom-sót és 0,30 kg monoetii-fumaráf-cink-sót szétmorzsolunk, erőteljesen összekeverjük és egy 800-as szita segítségével homogenizáljuk. Ezután az alábbi összetételű kötőanyag-keveréket állítjuk elő:
18,00 kg keményítoszármazék (STA-RX® 1500), 0,30 kg mikrokristályos cellulóz (Avlcel* PH 101), 0,75 kg PVP (Köilidon® 120>s 4,00 kg PrimogeP, 0,25 kg kolloid kovasav (Aerosil®). A teljes s
porkeverékef hozzáadjuk a hatóanyag-keverékhez, egy 74 pm-es szita segítségével homogenizáljuk, és a szokásos módon feldolgozzuk 2%-os vizes polívínil-pírrofidon (KoHidon® K2S) oldat hozzáadásával, így egy kötőanyag-granulátumot nyerünk, melyet száraz állapotban összekeverünk a külső fázissal, mely 0,50 kg Mg-szíearáfból és 0,80 kg lelkűmből áll. Ezután a porkeveréket hagyományos módszerrel 10,0 mg bruttó tömegű és 2,0 mm átmérőjű konvex mikrotablettákká sajtoljuk. E klasszikus tabietfázásí eljárás helyett alkalmazhatunk más táblettakészítésl eljárást is, például dlrekt fablettázást vagy a szilárd diszperziók előállítására alkalmas oívasztásos módszerrel illetve a porlasztva szárításos módszerrel.
A gyomornedvnek ellenálló bevonatot öntve vagy porlasztva vihetjük fel egy klasszikus bevonó edényben illetve fluidizálf ágyas készülékben. A gyomomedwei szembeni ellenállás elérése céljából 2,250 kg hidroxípropil-metlicellulőz-ftaiát (HPMCP, Pharmacoat® HP 50) oldat adagjait feloldjuk az alábbi oldószerek elegyében: 13,00 l acélon, 13,50 I 2%-os ketonnal denaturált 94 fömeg%-os alkohol és 1,50 I ioncserélt viz. A kész oldathoz 0,240 kg ncinusoiajat adunk Iágyítószerként és az oldatot a szokásos módon részletekben felvísszük a tableftamagokra.
Miután a tabletták megszáradtak, a kővetkező összetételű szuszpenziöt visszük fel film bevonatként ugyanabban a készülékben: 0,340 kg talkum, 0,400 kg titán(VI)-oxid (Cronus RM 58), 0,324 kg színes lakk (L vörös lakk 88837), 4,800 kg Eudragit E 12,5% és 0,120 kg poliefllén-gliköl 6000 pH 11 XI, az alábbi összetételű oldószerkeverékben: 8,170 kg 2-propanol, 0,200 kg apus óem/neraásata és 0,800 kg gh'cerin-tnacefát (Tnaoetín).
Az enterális bevonatú mikrotablettákat ezután nettó 500,0 ragonként kemény zselatin kapszulákba töltjük és lezárjuk.
2. Példa ♦ * * * *.
Λ, <·» *
Enterálís bevonatú mikrotabiettákat tartalmazó kapszulák előállítása, melyek 87.0 mg monoetil-fumaráPkalcium-sót, 120,0 mg dímetii-fumarátct és 5,0 mo monoetlí-fumarát-magnézium-sót tartalmaznak, mely megfelel összesen 164 mg famársavnak
A szükséges óvintézkedések mellett (légzőmaszk, kesztyű, védőruházat, stb.) 8,700 kg monoeW-fumarát-kaicium-sót, 12,000 kg dimetíl-fumarátot, 0,500 kg monoetil-fumarát-magnézium-sőt és 0,30 kg monoetíi-fumarát-cink-sőt szétmorzsölunk, erőteljesen összekeverjük és egy 800-as szíta segítségével homooenlzáliuk, Ezután az alábbi
24,70 kg mikrokristályos cellulóz (Avicef® PH 200), 3,00 kg nátrium-croscarmehose (AC~Dí-SQL-SD~?11), 2,50 kg taikum, 0,10 kg vízmentes szllika (Aerosil®~2Ö0) és 1,00 kg magnézium-sztearát A teljes kötőanyag-keveréket hozzáadjuk a hatóanyag-keverékhez és homogenizáljuk. Ezután a porkeveréket direkt tabíettázással konvex tablettákká sajtoljuk, melyek bruttó tömege 10,0 mg, átmérője pedig 2,0 mm. E klasszikus tablettázásl eljárás helyett más, tablettakészítésre alkalmas módszereket is alkalmazhatunk, mint a szilárd diszperziós eljárás az ölvasztásos vagy a porlasztva száníásos módszerrel, illetve a töltőanyag-granulátum tablettázására szolgáló eljárás,
A gyomornedvnek ellenálló bevonatot öntve vagy porlasztva vihetjük fel egy klasszikus bevonó edényben illetve fiuídizált ágyas készülékben. Például 0,94 kg Eudragit®L izopropanolos oldatát készítjük el mely tartalmaz még 0,07 kg dlbutií-ftalátöf is. Ezt az oldatot rápermetezzük a tablettamagokra.
Ezután 17,32 kg EudragA D-55 és 2,80 kg mlkro-taíkum, 2,00 kg Macrogol 6000 és 0,07 kg Dimetan vizes oldatának diszperzióját készítjük el és permetezzük a tablettamagokra.
Az enterálís bevonatú mlkrötablettákat ezután nettó 760,0 mgónként kemény zselatin kapszulákba töltjük és lezárjuk.
»**? χ * « 4
Terápiás példák
A fenti előállítási példákban míkrotabíeítákat állítottunk elő, melyek ugyanazt a négy összetevőt és ugyanolyan mennyiségben tartalmazzák, mint a Fumaderm^ néven kereskedelmi forgalomban kapható termék. Az enterális bevonatú Fumaderm® tabletta megfelel körülbelül ÍÖ2, ugyanolyan összetételű enterális bevonatú mikrotablettának. Ahogyan az előállítási példákban utaltunk rá, ezeket a mikroíablettákat kapszulákba töltjük a kényelmesebb beadás céljából. Két kapszula felel meg egy Fumaderm^ tablettának.
A könnyebb összehasonlítás kedvéért két beteget, akiknél a Fumadern'F tablettával történő kezelés során súlyos gyomorbélrendszeri mellékhatások léptek fel, az enterális bevonatú mikrotabetfákkaí kezelünk. E mikrofabletták beadása után ezek a betegek meglepő módon nem panaszkodnak többé gyomorbélrendszeri problémákra, melyek a hagyományos tabletták szedése alatt jelentkeztek. Ugyanez a javulás figyelhető meg a psonasis esetében is a Fumaderm® tablettával történő kezeléssel összehasonlítva. Bizonyos körülmények között kisebb dózis Is elegendő lehet a klinikai eredmény eléréséhez, ha mikrotabtettákaf alkalmazunk.
A kezelések eredményét az 1, Táblázat tartalmazza:
Kezdőbetűk
Kor
Nem
Adag
Gí tünetek
A G5 tünetek súlyossága A psonasis klinikai
1. beteg MM 63 nő
Kezdeti Fomsderm adag 1398. jan. 1-töi ápr. -g görcsök, fájdalom súlyos kielsgitö
2. beteg W.F.
férfi
1SS5: napi
Fumadéfm tabletta gyomortájl fájdalom súlyos kielégítő
Termák*
FumadernA kezdeti?'
Furaaderm® értékelése
A kezelés megszakítása
Adag tünetek
A tünetek súlyossága A psodasis klinikai értékelése nem történt íSSS.ápr.l-S.
kapszulaáw 1898. épr.7-rnáj.1O,
S kapszula/nap 1998. méj,11-aug.31. 3 kapszelateap nincs nagyon jé
1985-1998. május
12.
1998. máj. 13-20.
kapszula/nap 1998. máj.21-jöl1.
kapszüla/nap
1998. máj. 15-18.
béígázok enyhe jó
Fumaderm® P mikro * 1 Fumaderm® tabletta megfelel 2 Fumaderm P mikro kapszulának
A táblázat azt mutatja, hogy a mikrotabletták esetében még egy megnövelt dózis (napi 9 kapszula} esetében sem, vagy csak igen enyhe mellékhatások lépnek fel, míg a Fumaderm® kereskedelmi termék alacsonyabb dózisa is súlyos gyomor-bélrendszeri tüneteket okoz.
A kezelés eredményei azt is mutatják, hogy a mikrotabletták hatékonysága a psoriasis kezelésében legalább megegyező, ha nem jobb, mint a kereskedelmi terméké, összességben, a fumársavszármazékok mikrotabletták formájában történő előállítása jelentős javulást jelent a hagyományos tablettákkal végzett terápiával szemben.
Claims (10)
1. Az (!) általános képletü fumársav-monoaíkilészter-sok alkalmazása tetszőlegesen a (II) általános képletü dialkMumaráttal keverékben, ahol A jelentése egy kétértékű kation, mely Ca, Mg, Zn vagy Fe, vagy egy egyértékű kation, mely LL Na vagy K, és n értéke 1 vagy 2 a kation típusától függően, tetszőlegesen általánosan alkalmazott gyógyszerészeti kötőanyagokkal és hordozókkal együtt, egy míkrotabletták vagy míkropírulák alakjában előállított gyógyszerészeti összetétel előállítására, a psoríatikus arthritis, a neurodermatltls, a psoriasís és a Crohn-féle regionális bélgyulladás kezelésére,
2. Az 1. Igénypont szerinti alkalmazás, melynek során a fumársav-monoetilészter vagy a fumársav-monomefíiészter kalciumsóját alkalmazzuk.
3. Az 1. vagy 2. Igénypontok szerinti alkalmazás, melynek során a fumársav-monoalkílészter kalcium-sóját alkalmazzuk dimetiifumaráttal keverékben.
4. Az 1, Igénypont szerinti alkalmazás, melynek során a fumársav-monoalkílészter kalcium- és cink-sóját alkalmazzuk dimetiifumaráttal keverékben,
5. Az 1. Igénypont szerinti alkalmazás, melynek során a fumársav-monoalkílészter kalcium-, magnézium- és cink-sóját alkalmazzuk dimefil-fumaráffal keverékben.
6. Az 1.-5. Igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, melynek során a fumársav-monoalkílészter kalcium-sóját alkalmazzuk
10 és 300 mg közötti mennyiségben, miközben a hatóanyagok össztömege 10 és 300 mg között van.
7. A 3. Igénypont szerinti alkalmazás, melynek során a fumársav-monoalkilészter kalcium-sóját 10 és 290 tőmegrész közötti mennyiségben, a dimetil-fumarátot pedig 290 és 10 tőmegrész közötti mennyiségben alkalmazzuk, miközben a hatóanyagok össz-tömege 20 és 300 mg között van.
8. A 4. Igénypont szerinti alkalmazás, melynek során a fumársav-monoalkilészter kalcium-sóját 10 és 250 tőmegrész közötti mennyiségben, a dimetil-fumarátot 1 és 50 tömegrész közötti mennyiségben és a fumársav-monoalkilészter cink-sóját 1 és 50 tömegrész közötti mennyiségben alkalmazzuk, miközben a hatóanyagok össz-tömege 20 és 300 mg között van,
9. Az 1.-5. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, melynek során a fumársav-monoalkilészter kalcium-sóját 10 és 250 tőmegrész közötti mennyiségben, a óimetiHumarátot 250 és 10 tőmegrész közötti mennyiségben, a fumársav-monoalkilészter magnézium-sóját 1 és 50 tőmegrész közötti mennyiségben és a fumársav-monoalkilészter cink-sóját 1 és 50 tömegrész közötti mennyiségben alkalmazzuk, miközben a hatóanyagok össz-tömege 30 és 300 mg között van,
10. Az előző Igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, melynek során a mikrotabiettákat vagy mikropirulákat enterális bevonattal (a gyomorsavnak ellenálló bevonattal) látjuk ei.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19848260A DE19848260C2 (de) | 1998-10-20 | 1998-10-20 | Fumarsäure-Mikrotabletten |
| PCT/EP1999/007568 WO2000023068A2 (de) | 1998-10-20 | 1999-10-08 | Fumarsäure-mikrotabletten |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0103999A2 HUP0103999A2 (hu) | 2002-02-28 |
| HUP0103999A3 HUP0103999A3 (en) | 2003-11-28 |
| HU229384B1 true HU229384B1 (en) | 2013-11-28 |
Family
ID=7885018
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0103999A HU229384B1 (en) | 1998-10-20 | 1999-10-08 | Fumaric acid microtablets |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6355676B1 (hu) |
| EP (1) | EP1123092B1 (hu) |
| JP (1) | JP3550091B2 (hu) |
| CN (1) | CN1235578C (hu) |
| AT (1) | ATE222760T1 (hu) |
| AU (1) | AU745889B2 (hu) |
| BG (1) | BG64836B1 (hu) |
| BR (1) | BR9910267A (hu) |
| CA (1) | CA2329543C (hu) |
| CZ (1) | CZ300005B6 (hu) |
| DE (2) | DE19848260C2 (hu) |
| DK (1) | DK1123092T3 (hu) |
| EE (1) | EE04796B1 (hu) |
| ES (1) | ES2182568T3 (hu) |
| HK (1) | HK1041216B (hu) |
| HU (1) | HU229384B1 (hu) |
| IL (1) | IL140891A (hu) |
| MX (1) | MXPA01003966A (hu) |
| NO (1) | NO328720B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ508065A (hu) |
| PL (1) | PL193119B1 (hu) |
| PT (1) | PT1123092E (hu) |
| RS (1) | RS49775B (hu) |
| RU (1) | RU2210366C2 (hu) |
| SK (1) | SK286191B6 (hu) |
| TR (1) | TR200003505T2 (hu) |
| WO (1) | WO2000023068A2 (hu) |
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19853487A1 (de) * | 1998-11-19 | 2000-05-25 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Dialkylfumaraten |
| US20020044962A1 (en) * | 2000-06-06 | 2002-04-18 | Cherukuri S. Rao | Encapsulation products for controlled or extended release |
| WO2002055063A2 (de) * | 2001-01-12 | 2002-07-18 | Fumapharm Ag | Fumarsäureamide |
| DE10101307A1 (de) * | 2001-01-12 | 2002-08-01 | Fumapharm Ag Muri | Fumarsäurederivate als NF-kappaB-Inhibitor |
| US6613800B1 (en) * | 2001-12-03 | 2003-09-02 | Steven A. Smith | Method and compositions for treating psoriasis, eczema, seborrhea and arthritis |
| DE10217314A1 (de) * | 2002-04-18 | 2003-11-13 | Fumapharm Ag Muri | Carbocyclische und Oxacarboncyclische Fumarsäure-Oligomere |
| MXPA06002657A (es) * | 2003-09-09 | 2006-06-05 | Fumapharm Ag | Uso de derivados de acido fumarico para el tratamiento de insuficiencia cardiaca y asma. |
| SI1799196T1 (sl) * | 2004-10-08 | 2016-10-28 | Forward Pharma A/S | Farmacevtski sestavki z nadzorovanim sproščanjem, obsegajoči ester fumarne kisline |
| US20080004344A1 (en) * | 2004-11-10 | 2008-01-03 | Aditech Pharma Ab | Novel Salts of Fumaric Acid Monoalkylesters and Their Pharmaceutical Use |
| ITBO20050123A1 (it) * | 2005-03-07 | 2005-06-06 | Alfa Wassermann Spa | Formulazioni farmaceutiche gastroresistenti contenenti rifaximina |
| WO2007006307A2 (en) * | 2005-07-07 | 2007-01-18 | Aditech Pharma Ab | Novel salts of fumaric acid monoalkylesters and their pharmaceutical use |
| EP2186819A1 (en) | 2005-07-07 | 2010-05-19 | Aditech Pharma AG | Novel glucopyranose esters and glucofuranose esters of alkyl- fumarates and their pharmaceutical use |
| DE502005010444D1 (de) * | 2005-08-19 | 2010-12-09 | Verla Pharm | Magnesium-Mikrotabletten mit verzögerter Freisetzung |
| WO2007042035A2 (en) * | 2005-10-07 | 2007-04-19 | Aditech Pharma Ab | Combination therapy with fumaric acid esters for the treatment of autoimmune and/or inflammatory disorders |
| EP1951206A1 (en) * | 2005-10-07 | 2008-08-06 | Aditech Pharma AB | Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester |
| RS63489B1 (sr) | 2007-02-08 | 2022-09-30 | Biogen Ma Inc | Kompozicije i upotrebe za tretiranje multiple skleroze |
| EP2139467B1 (en) * | 2007-02-08 | 2016-09-21 | Biogen MA Inc. | Neuroprotection in demyelinating diseases |
| EP2334378B1 (en) | 2008-08-19 | 2014-04-09 | XenoPort, Inc. | Prodrugs of methyl hydrogen fumarate, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use |
| RU2552951C2 (ru) | 2009-01-09 | 2015-06-10 | Форвард Фарма А/С | Фармацевтический состав, содержащий один или более эфиров фумаровой кислоты в разлагаемой матрице |
| AU2012267524A1 (en) | 2011-06-08 | 2013-12-12 | Biogen Ma Inc. | Process for preparing high purity and crystalline dimethyl fumarate |
| RU2014125430A (ru) | 2011-11-24 | 2015-12-27 | Синтон Бв | Контролируемое высвобождение частиц, содержащих диметилфумарат |
| US9504679B2 (en) | 2011-12-19 | 2016-11-29 | Bjoern Colin Kahrs | Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators |
| US20130158077A1 (en) | 2011-12-19 | 2013-06-20 | Ares Trading S.A. | Pharmaceutical compositions |
| NZ629728A (en) | 2012-02-07 | 2016-07-29 | Xenoport Inc | Morpholinoalkyl fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use |
| CN104220061A (zh) * | 2012-02-07 | 2014-12-17 | 比奥根艾迪克依蒙菲利亚公司 | 含有富马酸二甲酯的药物组合物 |
| WO2014031894A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Xenoport, Inc. | Oral dosage forms of methyl hydrogen fumarate and prodrugs thereof |
| CA2882713A1 (en) * | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Xenoport, Inc. | Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects |
| US20140171504A1 (en) * | 2012-12-14 | 2014-06-19 | Georgia Regents Research Institute, Inc. | Methods of Treating Sickle Cell Disease and Related Disorders Using Fumaric Acid Esters |
| EP2934503B1 (en) | 2012-12-21 | 2019-04-10 | Biogen MA Inc. | Deuterium substituted fumarate derivatives |
| US8669281B1 (en) | 2013-03-14 | 2014-03-11 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
| NZ723459A (en) | 2013-03-14 | 2017-12-22 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
| WO2014160633A1 (en) | 2013-03-24 | 2014-10-02 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate |
| US9302977B2 (en) | 2013-06-07 | 2016-04-05 | Xenoport, Inc. | Method of making monomethyl fumarate |
| WO2014205392A1 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | Xenoport, Inc. | Cocrystals of dimethyl fumarate |
| AU2014314231A1 (en) | 2013-08-26 | 2016-03-03 | Fwp Ip Aps | Pharmaceutical composition containing dimethyl fumarate for administration at a low daily dose |
| JP2016534133A (ja) | 2013-09-06 | 2016-11-04 | ゼノポート，インコーポレイティド | （ｎ，ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル メチル（２ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態、その合成方法及び使用 |
| US20150079180A1 (en) | 2013-09-18 | 2015-03-19 | Xenoport, Inc. | Nanoparticle compositions of dimethyl fumarate |
| EA201600457A1 (ru) | 2013-12-12 | 2016-11-30 | Альмираль, С.А. | Фармацевтические композиции, содержащие диметилфумарат |
| WO2015127450A1 (en) | 2014-02-24 | 2015-08-27 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
| US10098863B2 (en) | 2014-02-28 | 2018-10-16 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate esters |
| EP3501510B1 (en) | 2014-02-28 | 2020-07-01 | Banner Life Sciences LLC | Controlled release enteric soft capsules of fumarate esters |
| US9636318B2 (en) | 2015-08-31 | 2017-05-02 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate ester dosage forms |
| US9326947B1 (en) | 2014-02-28 | 2016-05-03 | Banner Life Sciences Llc | Controlled release fumarate esters |
| US9999672B2 (en) | 2014-03-24 | 2018-06-19 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters |
| WO2016061393A1 (en) | 2014-10-15 | 2016-04-21 | Xenoport, Inc. | Fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use |
| CN104490849A (zh) * | 2014-11-24 | 2015-04-08 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种高密度的富马酸二甲酯肠溶颗粒及其制备方法 |
| US10213411B2 (en) | 2015-08-27 | 2019-02-26 | Vijaykumar Rajasekhar | Use of prodrugs of fumarates in treating heart failure diseases |
| WO2017060400A1 (en) | 2015-10-07 | 2017-04-13 | Neurovive Pharmaceutical Ab | Protected carboxylic acid-based metabolites for the treatment of disesases related to mitochondrial dysfunctions |
| US10463642B2 (en) | 2016-02-01 | 2019-11-05 | Vijaykumar Rajasekhar | Methods of treating heart failure diseases using prodrugs of methyl hydrogen fumarate |
| WO2020094767A1 (en) | 2018-11-08 | 2020-05-14 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of nrf2 activators for the treatment of staphylococcus aureus infections |
| MX2021012441A (es) | 2019-05-31 | 2022-10-07 | Curacle Co Ltd | Tableta enterica que contiene fumarato de dimetilo. |
| CN110898164A (zh) * | 2019-12-19 | 2020-03-24 | 赣州安宏环保科技有限公司 | 根除胃肠病幽门螺杆菌感染的富马酸单乙酯钙盐及其用途 |
| US11903918B2 (en) | 2020-01-10 | 2024-02-20 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate ester dosage forms with enhanced gastrointestinal tolerability |
| KR20220133807A (ko) | 2021-03-25 | 2022-10-05 | 주식회사 큐라클 | 특정 약동학적 매개변수를 나타내는 디메틸푸마레이트를 유효성분으로 함유한 약학적 조성물 |
| WO2024047248A1 (en) | 2022-09-02 | 2024-03-07 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Use of nrf2 activators for the treatment of cerebral small vessel disease |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2530372A1 (de) * | 1975-07-08 | 1977-01-13 | Walter Dr Schweckendiek | Pharmazeutische zubereitungen zur behandlung von psoriasis |
| DE2621214C3 (de) * | 1976-05-13 | 1981-11-12 | Koronis Gmbh Chemisch-Pharmazeutische Praeparate, 5441 Sassen | Verwendung von Stabilisatoren in Arzneimitteln mit Fumarsäuremonoäthylester und desen Mineralsalzen |
| US5149695A (en) * | 1985-01-15 | 1992-09-22 | Speiser Peter P | Fumaric acid derivatives, process for the production thereof and pharmaceutical compositions containing same |
| CH664150A5 (de) * | 1985-01-15 | 1988-02-15 | Peter Paul Prof Dr Speiser | Fumarsaeureprodrug, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende darreichungsformen. |
| US5424332A (en) * | 1987-10-19 | 1995-06-13 | Speiser; Peter P. | Pharmaceutical composition and process for the production thereof |
| US4959389A (en) * | 1987-10-19 | 1990-09-25 | Speiser Peter P | Pharmaceutical preparation for the treatment of psoriatic arthritis |
| DE3834794A1 (de) * | 1988-10-12 | 1990-04-19 | F Schielein | Oral zu verabreichendes mittel zur behandlung von psoriasis |
| DE19721099C2 (de) * | 1997-05-20 | 1999-12-02 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten |
-
1998
- 1998-10-20 DE DE19848260A patent/DE19848260C2/de not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-10-08 BR BR9910267-6A patent/BR9910267A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-10-08 RS YUP-655/00A patent/RS49775B/sr unknown
- 1999-10-08 US US09/743,978 patent/US6355676B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-08 RU RU2001113514/14A patent/RU2210366C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 TR TR2000/03505T patent/TR200003505T2/xx unknown
- 1999-10-08 ES ES99947484T patent/ES2182568T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-08 AU AU60906/99A patent/AU745889B2/en not_active Ceased
- 1999-10-08 EP EP99947484A patent/EP1123092B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-08 JP JP2000576843A patent/JP3550091B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-08 CN CNB998120073A patent/CN1235578C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-08 IL IL14089199A patent/IL140891A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 AT AT99947484T patent/ATE222760T1/de active
- 1999-10-08 SK SK539-2001A patent/SK286191B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 PT PT99947484T patent/PT1123092E/pt unknown
- 1999-10-08 NZ NZ508065A patent/NZ508065A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 DK DK99947484T patent/DK1123092T3/da active
- 1999-10-08 DE DE59902490T patent/DE59902490D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-08 WO PCT/EP1999/007568 patent/WO2000023068A2/de active IP Right Grant
- 1999-10-08 HU HU0103999A patent/HU229384B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 CA CA002329543A patent/CA2329543C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-08 CZ CZ20010871A patent/CZ300005B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 PL PL344528A patent/PL193119B1/pl unknown
- 1999-10-08 MX MXPA01003966A patent/MXPA01003966A/es unknown
- 1999-10-08 EE EEP200100030A patent/EE04796B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-11 BG BG104836A patent/BG64836B1/bg unknown
- 2000-10-18 NO NO20005239A patent/NO328720B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-16 HK HK02102853.0A patent/HK1041216B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU229384B1 (en) | Fumaric acid microtablets | |
| US20110008426A1 (en) | Modified release pharmaceutical compositions comprising mycophenolate and processes thereof | |
| CA2521885C (en) | Once daily formulations of tetracyclines | |
| PL205948B1 (pl) | Zastosowanie jednego lub większej liczby fumaranów dwualkilowych oraz preparat farmaceutyczny | |
| HU228848B1 (en) | Utilization of alkyl hydrogen fumerates for treating psoriasis, psoriatic arthritis, neurodermatitis and regional enteritis | |
| SK10802001A3 (sk) | Esenciálne mastné kyseliny na prevenciu kardiovaskulárnych príhod | |
| HU227697B1 (en) | Use of fumaric acid derivatives for preparation of medicaments for treating autoimmune diseases | |
| CZ336498A3 (cs) | Orální farmaceutický přípravek obsahující ibandronát | |
| JP2009143959A (ja) | 避妊薬として使用するためのエチニルエストラジオールとドロスピレノンとの組合せ剤 | |
| NZ205894A (en) | Pharmaceutical compositions containing mopidamol(2,6-bis(diethanolamino)-4-piperidino-pyrimido(5,4-d)pyrimidine) | |
| DE60224194T2 (de) | Arzneizusammensetzungen enthaltend terbinafin und deren verwendung | |
| HUE030707T2 (hu) | Foszfatidilkolint tartalmazó gyógyszerkészítmény fekélyes vastagbél gyulladás kezelésére | |
| JP2004507487A (ja) | 腸疾患治療薬 | |
| WO2007065625A2 (en) | Pharmaceutical compositions of short-acting hypnotic agents in modified-release forms and the procedures to prepare the mentioned formulations | |
| JPH0699310B2 (ja) | アセトアルデヒド解毒剤 | |
| AT408718B (de) | Natriumvalproat-granulat mit verringerter hygroskopizität | |
| JPH10509729A (ja) | 骨粗鬆症治療サイクル用キット | |
| WO2020053219A1 (en) | Treatment of psoriasis | |
| WO2020053218A1 (en) | Treatment of psoriasis | |
| IL88011A (en) | Pharmacological preparations for the treatment of psoriasis, psoriatic arthritis, neurodermatitis and regionalitis entitis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |