CZ336498A3

CZ336498A3 - Orální farmaceutický přípravek obsahující ibandronát

Info

Publication number: CZ336498A3
Application number: CZ19983364A
Authority: CZ
Inventors: Jörn Möckel; Rolf-Dieter Gabel; Heinrich Woog
Original assignee: Roche Diagnostics Gmbh
Priority date: 1996-04-20
Filing date: 1997-04-21
Publication date: 2000-01-12
Also published as: JP5557989B2; NZ332314A; EP0936913B1; PL191910B1; HU228389B1; PA8427301A1; CA2251886C; AR006652A1; IL163930A0; JP2008285500A; EP1658852A1; ES2313735T5; HUP9903407A2; EP1658852B1; ATE404207T1; RU2193881C2; IL126655A0; PT936913E; JP5037746B2; AR054350A2

Description

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutických prostředků obsahujících ibandronátu nebo jeho fyziologicky vhodné soli k orálnímu podávání a týká se i způsobu jejich výroby.

Dosavadní stav techniky účinná látka, kyselina ibandronová (l-hydroxy-3-(N-methylN-pentyl)aminopropyl-l,1-difosfonová kyselina) případně její soli (ibandronáty) patří do třídy difosfonových kyselin, které se hodí především k léčení kostních onemocnění a určitých poruch hospodaření s vápníkem, jako je například hyperkalcemie, osteoporóza, tumorosteolýza nebo Morbus Paget. Jelikož při léčení takových onemocnění musejí být tyto účinné látky podávány často po dlouhá období, je třeba usilovat vedle intravenosního také o orální podávání, jelikož u mnohých pacientů je tento způsob podávání přijatelnější.

Orální léčení je však v zásadě ztěžováno známými problémy orální snášenlivosti difosfonových kyselin. Je známo, že difosfonové kyseliny, případně jejich fyziologicky snášenlivé soli a zejména aminodifosfonové kyseliny, vedou ke dráždění horního zažívacího traktu (Fleisch H, Bisphosphonates in Bone Disease, Herbert Fleisch, Bern, str. 126 až 131, 1993). To platí o difosfonátech, které se podávají i v poměrně mepatrných dávkách například méně než 50 mg v jednotlivém podání. Ve světovém patentovém spise číslo WO 93/09785 se poukazuje na to, že například účinná látka risedronát ([l-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyliden]bisfosfonát) může vést k erozi a nádorům v horních částech zažívacího traktu. Různé literární odkazy poukazují dále na gastrointestinání nesnášenlivosti účinné látky pamidronát (Dodwell D a kol., Biochemical Effects, Antiφφ φφ φφ • · φ φ φ · • φ φφφφ • φφ φφφ φφφ φ φ φ · tumor Activity and Pharmacokinetics of Oral and Intravenous Pamidronate (APD) in the Treatment of Skeletal Breast Cancer, Br. J. Cancer 62, str.496, 1990) a tiludronát (Reginster J.Y., Efficacy and Tolerability of a New Formulation of Oral Tiludronate (Tablet) in the Treatment of Pageťs Disease of Bone,

J. Bone Miner. Res. 9, str. 615 až 619, 1994). Je také známo, že kromě toho se mohou při polykání tablet vyskytovat poruchy pohyblivosti, případně mohou polykané tablety uváznout vzhledem k anatomickým odporům v hltanu. Při tom může vzniknout odynofagie nebo také oesofágová zúžení. Je tomu tak často u starších osob nebo osob, které vzhledem ke svému onemocnění, musejí potřebné tablety polykat převážně v ležící poloze.

Proto byl v odborném světě k řešení těchto problémů uplatněn požadavek povlékat orálně podávané léky filmem odolávahícím žaludečním kyselinám, takže účinná látka se uvolní až po projití žaludkem a tím se zabrání dráždění žaludku a jícnu. Ve světovém patentovém spise WO 95/08331 jsou popsány formy podání, kterými se dráždivý potenciál alendronátu a jiných difosfonátů při orálním podávání může zmírnit.

Vzhledem k popsané orální nesnášenlivosti difosfonátů se hledala řada těchto účinných látek s lépe snášenlivými formami podáni. Byly při tom vyvinuty obzvláště takové formy podání, které jsou povlečeny povlakem odolávajícím žaludečním Stávám. Takové povlaky se volí k ochraně horních cest zažívacího traktu zejména jícnu nebo žaludku před nesnášenými účinnými látkami. Tyto povlaky pevných orálních forem podání odolávající žaludečním Stávám se rozpustí až při vyšších hodnotách pH, od přibližně 5,5, takže v kyselém prostředí žaludku při hodnotách daleko pod 5,5 se z podávané formy žádná účinná látka neuvolní a tak je žaludek chráněn před drážděním účinnou látkou. Jelikož se účinná látka v žaludku neuvolní, může se současně zabránit tomu, že při přeplavení obsahu žaludku obsahujícího účinnou látku nemůže dojít k oesofagitidám nebo jinému dráždění « · * ··· ··· jícnu. Vzhledem k následkům se v německém patentovém spise číslo DE 59 005 517 (EP 0 421 921) popisuje orální forma podání pamidronátu odolávající žaludečním Stávám, která je schopna snížit riziko žaludečních vředů. Patentový spis WO 93/ 09785 popisuje takovou formu podání pro risedronát, WO 95/ 08331 pro alendronát a jiné difosfonáty.

Oproti možným přednostem mají formy, podání odolávající žaludečním Stávám, řadu nedostatků. Tak mohou mít tato léčiva zeslabenou resorpci ve srovnání s rychle se uvolňujícími formami nezávislými na hodnotě pH, nebo může být naruSena nebo zpochybněna resorpce v porovnání s konvenčními formami s podstatně větší variabilitou a tím s bezpečností terapie. Proto přetrvává potřeba alternativní formy podání takových účinných látek, aby se daly obejit nedostatky forem odolávajících žaludečním Stávám a přesto nabízejícím postačující ochranu před těmito aminobisfosfonáty agresivně působícími na žaludeční sliznici.

S překvapením se nyní zjistilo, že v případě účinné látky ibandronát může být docíleno zlepšené orální snášenlivosti, jsou-li perorálně podávané formy povlečeny vrstvou pomocné látky nebo filmem, přičemž se účinná látka v krátké době rozpustí a v žaludku se docílí odpovídající vysoká koncentrace účinné látky. Filmem, který se rozpouští ve styku s trávicími štávami, je s výhodou povlak, který se rozpouští nezávisle na hodnotě pH. Nanášet lze tuto vrstvu pomocných látek obvyklými farmaceuticko-technologickými způsoby. Ačkoli tato vrstva nebrání rozpouštění ibandronátu v žaludku, nebyly při klinických studiích s překvapením pozorovány žádné vedlejší účinky i při ibandronátu ve velkých dávkách. Přes skutečnost, že se formy podání s rychle se uvolňující účinnou látkou povlékají filmem, nedochází při polykání tablet k dráždění jícnu a oesofagitidy se nevyskytují. To je obzvlášť výhodné, jelikož formy podání podle vynálezu snášejí pacienti dobře i při ležení na »· ·

♦ »· ♦· 99 • · · « · · · 9

9 9 9 9 9 9

99 994 944

9 9 9 9

9 99 99 99 lůžku.

Podstata vynálezu

Farmaceutická forma podávání obsahující jako účinnou látku ibandronát nebo jeho fyziologicky snášenlivou sůl, podle vynálezu spočívá v tom, že forma podání obsahuje vnitřní část obsahující účinnou látku, která je obklopena povlakem prostým účinné látky umožňujícím rychlé uvolňování účinné látky.

Pevné orální formy podávání ibandronátu podle vynálezu sestávají z jádra obsahujícího účinnou látku, které je obklopeno povlakem pomocné látky prosté účinné látky, který ve styku s trávicími šťávami se rozpustí bud nezávisle na hodnotě pH, nebo se od pevného orálního prostředku oddělí. Tím je zajištěno, že se forma léčiva poměrně rychle rozpadne a účinná látka se v krátké době uvolní, čímž se docílí vysokých lokálních koncentrací účinné látky. Povlak se může nanášet způsobem nanášení filmu, liování s filmem, výrobou dražé, kapslí nebo mikrozapouzdřením. K uvolňování účinné látky z odpovídajícím způsobem povlečených pevných forem podání, jako jsou tablety povlečené filmem, dražé, opláštěné tablety, kapsle nebo mikrokapsle, dochází v porovnání s formami podání odolálajícími žaludečním šťávám urychleně. Podle vynálezu se nejméně 30 % obsažené dávky ibandronátu, s výhodou však nejméně 75 % a obzvláště nejméně přibližně 85 % v rámci fyziologické hodnoty pH rychle uvolní nezávisle na hodnotě pH. S výhodou je doba, při níž se uvedená procenta účinné látky uvolní, kratší než dvě hodiny, s výhodou méně než jednu hodinu, obzvlášť výhodně 1 až 30 minut. Obzvlášť výhodně se uvolní přibližně 80 až 90 % během až 15 minut. Uvolnění účinné látky se účelně stanoví při zkoušce in vitro obecně známým standardizovaným způsobem.

Rychlé uvolňování účinné látky nevede s překvapením přes φ φφ φφ φφ • ΦΦ φ φ φφ · • φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φφφ φ φ • · • φ · • φφφφ φ tak vzniklé vysoké koncentrace účinné látky (tedy přes vysoké gradienty účinné látky) v žaludku k nežádoucím vedlejším účinkům známým obvykle u difosfonové kyseliny a shora popsaným. Spíše se zjistilo, že přes rychlé uvolnění účinné látky se úplně a s překvapením zabrání problému výskytu poruch zažívacího traktu. Kromě toho se dospělo k poznatku, že u takto ibandronátem ošetřovaných pacientů rychle se uvolňujícími formami podání se vyskytovalo zřetelně méně případů nevolnosti, zvracení, bolesti nebo průjmů, které byly jinak pozorovány při podávání aminobisfosfonátů.

Povlaky podle vynálezu rychle uvolňující účinnou látku se mohou nanášet na všechny vhodné perorální formy podávání, jako jsou tablety, kapsle, dražé, pelety, granuláty nebo prášky. Tyto formy podávání sestávají ze směsí účinných látek s farmaceutickými pomocnými látkami nebo z čistých účinných látek. Povlak se může nanášet o sobě známými způsoby ve farmaceutickém průmyslu. Vhodné způsoby používají například zařízení na výrobu dražé, zařízení pro povlékání filmem, tabletovací lisy pro povlékání při lisování (presscoating), kapslovací zařízení nebo zařízení pro mikrozapouzdřívání, jako například zařízení k výrobě tuhnoucích nástřiků a nástřikové obalování, zařízení k výrobě jednoduchých nebo komplexních koacervátů.

Jako filmotvorné materiály přicházejí v úvahu podle vynálezu farmaceuticky obvyklé nebo fyziologicky snášenlivé polymery. Jako filmotvorné materiály se příkladně uvádějí deriváty celulózy, dextriny, škroby a jejich deriváty, polymery na bázi jiných uhlohydrátů a jejich derivátů, přírodní klovatiny, jako je arabská klovatina, xanthany, algináty, polyakrylová kyselina, polyvinylalkohol, polyvinylacetát, polyvinylpyrrolidon, polymethakryláty a jejich deriváty (Eudragit^R), chitosan a jeho deriváty a šelak a jeho deriváty. Vedle těchto filmotvorných látek mohou pro povlaky podle vynálezu sloužit používat vosky a tuky.

• · ·· * • · ·

V případě derivátů celulózy přicházejí v úvahu rozpustné deriváty alkylcelulózy nebo hydroxyalkylcelulózy, jako například methylcelulóza, hydoxymethylcelulóza, hydoxyethylcelulóza, hydoxypropylcelulóza, mathylhydroxyethylcelulóza, methylhydroxypropylcelulóza nebo natriumkarboxymethylcelulóza. Podle vhodného provedení vynálezu se uplatňuje methylhydroxypropylcelulóza. Jako vhodné filmotvorné látky na bázi celulózy mohou být použity deriváty celulózy obvyklé k farmaceutickým účelům s různým stupněm substituce a/nebo s různou molekulovou hmotností odpovídající různému stupni viskosity vodného roztoku. Použít lze i nerozpustných derivátů celulózy, jako například ethylcelulóza.

V případě polymethakrylátů přicházejí v úvahu kationtové kopolymery dimethylaminoethylmethakrylátu s neutrálními estery kyseliny methakrylové (Eudragit^R E), kopolymery esterů kyseliny akrylové a methakrylové s nepatrným obsahem kvartérních amoniových skupin (Ammonio Methacrylate Copolymer Type A bzw. Type B popsané v USP/NF, Eudragit^R RL nebo RS) a kopolymery ethylakrylátu a methylmethakrylátu s neutrálním charakterem (ve formě vodné disperse popsané v Polyacrylate Disperesion 30 Per Cent Ph. Eur. Eudragit^R NE 30 D).

V úvahu přicházejí i filmotvorné látky, používané obvykle k výrobě filmů odolávajících žaludečním šťávám, pokud je zajištěno, například nepatrnou tloušťkou vrstvy povlaku nebo jinak jako vysokým podílem pórotvorných látek, že se účinná látka v příslušně povlečené formě podání uvolní nezávisle na hodnotě pH, jak shora popsáno. Pro takové filmy přicházejí v úvahu aniontové kopolymery methakrylové kyseliny a methylmethakrylátu (Methacrylic Acid Copolymer, type C USP/NF, Eudragit^R L případně S, nebo ve formě vodné disperse Eudragit^R L 30 D), kyselé deriváty celulózy jako acetátftalátcelulóza, acetáttrimellitátcelulóza a methyhydroxypropylftalátcelulóza a polyvinalacetátftalát.

V zásadě lze použít všech filmotvorných látek jak jednotlivě, tak ve směsi dvou nebo několika filmotvorných látek.

Popřípadě mohou filmy obsahovat přídavné pomocné látky, jako změkčovadla, činidla vytvářející póry, plnidla, barviva, pigmenty, protipěnivá činidla a činidla proti lepivosti.

Pro presscoating přicházejí v úvahu podle vynálezu polymery a případně přídavné pomocné látky, jak shora popsáno, pokud se dají technologií presscoatingu zpracovávat. Podle vynálezu lze přídavně používat všech ve farmakologii používaných fyziologicky snášenlivých pomocných látek, které se hodí způsobem presscoating k vytvoření uzavřené obálky na povlékané formě léčiva. K nim patří obzvláště pomocné látky obvyklé při tabletování, obzvláště plnidla ze skupiny uhlohydrátů, jako je laktóza, sacharóza, glukóza a ostatní cukry, mikrokrystalická celulóza, škroby a jejich deriváty, cukerné alkoholy jako mannit, sorbit, xylit, anorganická plnidla jako například fosfáty a uhličitany. Vedle plnidel mohou být podle vynálezu obsaženy jiné pomocné látky potřebné k výrobě o sobě známých tablet, jako jsou pojivá, rozptylovací činidla, činidla upravující tekutost, odlučovací činidla od forem, ochucovače, pigtmenty a barviva.

K výrobě dražé lze použít podle vynálezu v zásadě všech shora popsaných pomocných činidel. Přídavně mohou být podle vynálezu použity pomocné látky k výrobě dražé, jako palatinit, bentonit a síran vápenatý jako plnidla, polyethylenglykol nebo polyethylenglykolové estery mastných kyselin jako odlučovací činidla, koloidní kyselina křemičitá jako vysoušedlo a strukturu vytvářející činidlo, oxid hořečnatý jako zaprašovací prášek, farmaceuticky obvyklé nebo fyziologicky snášenlivé tuky a vosky jako látky dodávající lesk.

Jako kapsle přicházejí v úvahu podle vynálezu farmaceu8 ticky obvyklé kapsle jako tvrdé želatinové kapsle měkké želatinové kapsle a škrobové kapsle. Kapsle mohou být plněny prášky, granulemi, peletami nebo tabletami. Obecně je možné plnění kapslí podle vynálezu všemi farmaceuticky obvyklými pevnými, tekutými a polotekutými látkami.

Pro mikrokazapouzdřování účinné látky nebo prostředků s účinnou látkou podle vynálezu je možno použít všech shora uvedených filmotvorných látek. Polymery mohou být použity jednotlivě ale také jako směsi několika polymerů, případně spolu s ostatními pomocnými látkami.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.

účinná látka, ibandronát, se používá příkladně v množství 0,1 až 100 mg pro jednotkovou dávku. S výhodou obsahuje dávka nejméně přibližně 1 mg, 5 mg, 10 mg nebo 20 mg jako dolní mez účinného množství v jednotlivých způsobech podání. Horní mez je přibližně 250 mg, obzvláště 100 mg, popřípadě 50 mg.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

Jádro obsahující ibandronát: dávka ibandronátu [mg] ve

200 mg tabletovém jádru	10,0000	20,0000	50,0000
Obálka prostá ibandronátu [mg]:
methylhydroxypropylcelulóza	5,1425	5,1425	5,1425
oxid titaničitý	2,4650	2,4650	2,4650
Macrogol	1,5000	1,5000	1,5000
mastek	0,8925	0,8925	0,8925
film celkem	10,0000	10,0000	10,0000

Povlečení filmem se provádí v obvyklých zařízeních. Podmínky povlečení: Tabletovaná vsázka: 140 kg, teplota přiváděného vzduchu 60 ’C.

Příklad 2

Jádro obsahující ibandronát: dávka ibandronátu [mg] ve

100 mg tabletovém jádru	0,100	2,500	5,000
Obálka prostá ibandronátu [mg]:
methylhydroxypropylcelulóza	2,057	2,057	2,057
oxid titaničitý	0,986	0,986	0,986
Macrogol	0,600	0,600	0,600
mastek	0,357	0,357	0,357
film celkem	4,000	4,000	4,000
Povlečení filmem se provádí v obvyklém 250 1	kotli na
dražé. Tabletovaná vsázka je 144	kg.
Příklad 3
Jádro obsahující ibandronát:
Dávka ibandronátu [mg] ve
200 mg tabletovém jádru	10,00	20,00	50,00
Obálka prostá ibandronátu [mg]:
mastek	2,00	2,00	2,00
laktóza	1,40	1,40	1,40
methylhydroxypropylcelulóza	0,80	0,80	0,80
oxid titaničitý	0,80	0,80	0,80
Macrogol	0,40	0,40	0,40
kopolymer ethylmethylmethakrylátu	* 0,04	0,04	0,04
Polysorbát	0,04	0,04	0,04
film celkem	5,48	5,48	5,48
* použito ve formě Eutragitu™ NE	30D v podobě vodné	disperze
Povlečení filmem se provádí v obvyklém 15	1 kotli	na dražé.

«· · · ♦· ·» ·· ··· »··· ···· ··«* »·· ···· • ··*·· · · · · · ··· ··· ··· · ·

Tabletovaná vsázka je 13,0 kg.

Příklad 4

Jádro obsahující ibandronát:

Dávka ibandronátu [mg] ve mg tabletovém jádru 20,000

Obálka prostá ibandronátu [mg]: methylhydroxypropylftalát celulózy 4,580 triacetin 1,374

Polysorbát 0,046 film celkem 6,000

Povlečení filmem se provádí v obvyklém 5 1 kotli na dražé. Tabletovaná vsázka je 0,25 kg.

Příklad 5

Jádro obsahující ibandronát:

Dávka ibandronátu [mg] ve mg tabletovém jádru 10,000

Obálka prostá ibandronátu [mg]: sacharóza 37,844 bílá hlinka 8,138 mastek 1,000

Macrogol 2,848 glukózový sirup 2,035 oxid titaničitý 1,628

Polyvidon 0,407 montanglykolový vosk 0,100 celková vsázka na dražé 54,000

Dražé se vyrábějí v obvyklém 15 1 kotli s ponornou trubicí.

• · φφ φφ *φ φ φ · · φ • φφφ • φ «φφφ φ φφφ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φφ φφ

Příklad 6

Jádro obsahující ibandronát:

Dávka ibandronátu [mg] ve 400 mg granulátu: 20 mg a 50 mg Obálka prostá ibandronátu [mg]: Tvrdá želatinová kapsle velikosti 0, matně bílá. Uzavření hmoty léčiva do kapsle probíhá na kapslovacím stroji typu Harro-Hófliger.

Příklad 7 ibandronát v opláštěné tabletě

Jádro obsahující ibandronát:

Konečná hmotnost: 86 mg

Formát jádra průměr 7 mm, rovinný s fasetami

Dávka ibandronátu v jádru tablety: 10 mg

Obálka prostá ibandronátu:

laktoza	270 mg
mikrokrystalická celulóza	90 mg
lisovací nástroj	průměr 12 mm
konečná hmotnost opláštěné tablety	446 mg

Lisuje se ručním lisem obvyklým způsobem.

Průmyslová využitelnost

Formulace farmaceutické orální formy podávání ibandronátu rychle uvolňující účinnou látku a nedráždící jícen a žaludek.

• 0 0 • 0 0

0 0 0

0 0000 0

0 0

0 • 00 00 00 • 00 0 0 0· * • · 0 0 0 0 0

0 00 000 00·

0 0 0 0

000 00 ·» ♦·

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická forma podávání obsahující jako účinnou látku ibandronát nebo jeho fyziologicky snášenlivou sůl, vyznačující se tím, že forma podání obsahuje vnitřní část obsahující účinnou látku, která je obklopena povlakem prostým účinné látky tak, že dochází k rychlému uvolňování účinné látky.
2. Farmaceutická forma podávání podle nároku 1, vyznačujíc! se tím, že nejméně 30 % obsažené dávky účinné látky, s výhodou však nejméně 75 % v prostředí s hodnotou pH 1 až 7,4 se uvolní během dvou hodin, s výhodou během jedné hodiny a obzvláště během půl hodiny.
3. Farmaceutická forma podávání podle nároku 1 nebo 2, v yznačující se tím, že vnitřní část tablety, kapsle, granulátu, pelety nebo prášku obsahuje účinnou látku ve směsi s pomocnými látkami nebo čistou účinnou látku.
4. Farmaceutická forma podávání podle nároku 3, vyznačující se tím, že obálku prostou účinné látky tvoří film, který sestává alespoň částečně ze souboru látek zahrnujícího celulóza a její deriváty, dextrin, škrob a jeho deriváty, polymery na bázi jiných uhlohydrátů a jejich derivátů, přírodní klovatiny, jako jsou arabská klovatina, xanthany, algináty, polyakrylová kyselina, polyvinylalkohol, polyvinylacetát, polyvinylpyrrolidon, polymethakryláty a jejich deriváty (Eudragit^R), chitosan a jeho deriváty, šelak a jeho deriváty, vosky a tuky.
5. Farmaceutická forma podávání podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden derivát celulózy ze souboru zahrnujícího methylcelulózu, hydoxymethylcelulózu, hydroxyethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, methylhydroxyethylcelulózu, methylhydroxypropylcelulózu, natriumkarboxymethylcelulózu a ethylcelulózu.

»φ · • Φ o • φφ • Φ φφ • φφφ* φ φ φ φ · φφ φφφ φφφ « φ * φφ φφ
6. Farmaceutická forma podávání podle nároku 4 nebo 5, vyznačující se tím, že obsahuje methylhydroxypropylcelulózu.
7. Farmaceutická forma podávání podle nároku 1 až 4, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden polymethakrylát.
8. Farmaceutická forma podávání podle nároku 7, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden polymethakrylát ze souboru zahrnujícího kationtový kopolymer dimethylaminoethylmethakrylátu s neutrálními estery kyseliny methakrylové, kopolymer esterů kyseliny akrylové a methakrylové, kopolymer ethylakrylátu a metylmethakrylátu.
9. Farmaceutická forma podávání podle nároku 1 až 8, vyznačující se tím, že obálku tvoří filmotvorná látka odolávající působení žaludeční štávy o tlouštce tak tenké nebo tak vytvořená, že obsahuje póry, takže obálka nevykazuje žádnou odolnost proti žaludečním Stávám.
10. Farmaceutická forma podávání podle nároku 9, v y z n ačující se tím, že je použito alespoň jedné filmotvorné látky ze souboru zahrnujícího aniontová kopolymer kyseliny methakrylové a methylmethakrylátu, acetoftalát celulózy, acettrimellitát celulózy, ftalátu methylhydroxypropylcelulózy a polyvinalacetátftalát.
11. Farmaceutická forma podávání podle nároku 1 až 10, v yznačující se tím, že film obsahuje alespoň jedno změkčovadlo, pórotvorné činidlo, plnidlo, barvivo, pigment, protipěnivé činidlo a protilepivé činidlo.
12. Farmaceutická forma podávání podle nároku 1 až 11, vyznačující se tím, že je získatelná nanesením obálky, prosté účinné látky, způsobem presscoatimg, přičemž nanesená obálka obsahuje alespoň jednu složku podle nároku 4 až 11, nebo alespoň jednu složku ze souboru zahrnujícího uhlo»* ·

- 14 a · * • · ♦ · a a··«· a • · • · • » · • · • a ·* • a · • · · ··· ♦·· • « aa ·· hydráty, cukrové alkoholy, organické fosfáty, sírany a uhličitany.
13. Farmaceutická forma podávání podle nároku 12, vyznačující se tím, že v obálce obsahuje alespoň jedno pojivo, plnidlo, rozptylovací činidlo, činidlo upravující tekutost, odlučovací činidlo od formy, ochucovač, pig^ment nebo barvivo.
14. Farmaceutická forma podávání podle nároku 1 až 13, vyznačující se tím, že je připravitelná nanesením obálky, prosté účinné látky, výrobou dražé, přičemž nanesená obálka obsahuje alespoň jednu složku podle nároku 4 až 11.
15. Farmaceutická forma podávání podle nároku 14, vyznačující se tím, že obsahuje bentonit, síran vápenatý, tuk, koloidní kyselinu křemičitou, oxid hořečnatý, platinit, polyethylenglykol, polyethylenglykolester mastné kyseliny a vosk.
16. Farmaceutická forma podávání podle nároku 1 až 11, v yznačující se tím, že je připravitelná nanesením obálky, prosté účinné látky, kapslováním, přičemž nanesená obálka obsahuje alespoň jednu složku ze souboru zahrnujícího želatinu, škrob a deriváty celulózy.
17. Farmaceutická forma podávání podle nároku 1 až 16, vyznačující se tím, že část obsahující účinnou látku sestává z pevného, tekutého nebo polotekutého prostředku.
18. Způsob výroby farmaceutické formy podávání podle nároku 1 až 17,vyznačující se tím, že obálka, prostá účinné látky se nanáší jako film, způsobem presscoating, výrobou dražé, kapslí nebo mikrokapslí.
19. Použití farmaceutické formy podávání podle nároku 1 až 18 k léčení nemocí pocházejících z výměny vápníku, obzvláště osteoporózy nebo hyperkalcemie.