ES2313735T3 - Preparacion farmaceutica oral que contiene ibandronato. - Google Patents
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A COMPOSICIONES FARMACEUTICAS PARA APLICACION ORAL, QUE CONTIENEN IBANDRONAT Y SON BIEN TOLERADAS, O A UNA SAL FISIOLOGICAMENTE TOLERADA DE LAS MISMAS, EN FORMA DE INGREDIENTE ACTIVO. EL MODO DE ADMINISTRACION CONSISTE EN UNA SECCION INTERIOR QUE CONTIENE EL INGREDIENTE ACTIVO Y VA RODEADA POR UN REVESTIMIENTO, LIBRE DEL INGREDIENTE ACTIVO, DE MANERA QUE EL INGREDIENTE ACTIVO SE LIBERE RAPIDAMENTE.
Description
Preparación farmacéutica oral que contiene
ibandronato.
La presente invención se refiere a formulaciones
farmacéuticas de ibandronato o a sus sales farmacéuticamente
tolerables para la aplicación oral según la reivindicación 1.
La sustancia activa ácido ibandronaico (ácido
1-hidroxi-3-(N-metil-N-pentil)aminopropil-1,1-difosfónico)
o respectivamente sus sales (ibandronatos), pertenecen a la clase
de los ácidos difosfónicos, los cuales, en particular, son de
interés en el tratamiento de enfermedades de los huesos y
determinados trastornos del metabolismo del calcio como p. ej. la
hipercalcemia, la osteoporosis, la osteolisis tumorígena o la
enfermedad de Paget. En el tratamiento de las enfermedades
mencionadas, estas sustancias activas deben ser administradas
frecuentemente y durante un período prolongado de tiempo y por lo
tanto, el objetivo debe ser especialmente la aplicación oral además
de la aplicación intravenosa puesto que la misma goza de una mayor
aceptación por parte de la mayoría de pacientes.
Fundamentalmente, sin embargo, el tratamiento
oral es dificultado en general por los problemas bien conocidos de
la tolerabilidad de los ácidos difosfónicos. Los ácidos difosfónicos
o sus sales fisiológicamente seguras, y particularmente los ácidos
aminodifosfónicos ocasionan irritaciones del tracto gastrointestinal
superior (Fleisch H., Bifosfonates in Bone Disease, Herbert
Fleisch, Bern 1993, pp. 126-131). Lo mismo sucede
con los disfosfonatos, los cuales también son ingeridos a
dosificaciones relativamente bajas, por ejemplo, de menos de 50 mg
por forma de administración única. El documento WO 93/09785
puntualiza que la sustancia activa risedronato
([1-hidroxi-2-(3-piridinil)-etiliden]bisfosfonato),
por ejemplo, puede ocasionar erosiones y ulceraciones en las
secciones superiores del tracto digestivo. Diferentes referencias de
la literatura aluden a la intolerabilidad gastrointestinal de las
sustancias activas, pamidronato (Dodwell D. et al.,
Biochemical Effects, Antitumor Activity and Pharmacokinetics of
Oral and Intravenous Pamidronato (APD) in the Treatment of Skeletal
Breast Cancer ("Efectos bioquímicos, actividad antitumoral y
farmacocinética del pamidronato oral e intravenoso (APD) en el
tratamiento del cáncer del esqueleto del tórax"), Br. J. Cancer
62, 496 (1990)), y tulodronato (Reginster J.Y., Efficacy and
Tolerability of a New Formulation of Oral Tiludronate (Tablet) in
the Treatment of Paget's Disease ("Eficacia y Tolerabilidad de
una nueva formulación de tiludronato oral (comprimido) en el
tratamiento de la enfermedad de Paget del hueso"), J. Bone
Miner. Res. 9, 615-619 (1994)). Además, sabe
también que pueden ocurrir trastornos de la motilidad cuando se
tragan comprimidos o respectivamente cuando los comprimidos que van
a ser ingeridos quedan atragantados debido a especiales
particularidades anatómicas del esófago (tubo de alimentación).
Esto también puede ocasionar una odinofagia o también estenosis
esofágicas. Frecuentemente este es el caso de los pacientes
ancianos o de pacientes que, debido a su enfermedad, se ven
obligados a tomar las tabletas predominantemente en posición
tendida.
En consecuencia, para resolver estos problemas,
la técnica demanda que fundamentalmente, las formas de
administración disponibles oralmente sean recubiertas con una
película resistente al jugo gástrico de modo que la sustancia
activa sea liberada solamente después del paso a través del estómago
y por consiguiente, se eviten las irritaciones del estómago y del
esófago. Por ejemplo, el documento WO 95/08331 describe formas de
administración por medio de las cuales es posible reducir el
potencial irritante del alendronato y otros difosfonatos en la
aplicación oral.
Debido a la intolerabilidad oral descrita de los
difosfonatos, ha existido una búsqueda de formas de administración
más tolerables para una serie de estas sustancias activas. A este
respecto, se han desarrollado en particular, formas de
administración oral recubiertas con recubrimientos resistentes al
jugo gástrico. Tales recubrimientos son el medio de elección para
la protección de las secciones superiores del tracto
gastrointestinal, particularmente el esófago o el estómago, de las
sustancias activas intolerables. estos recubrimientos resistentes a
los jugos gástricos sobre las formas de administración oral sólida
se disuelven solamente a valores de pH elevados aproximadamente a
partir de 5,5, de modo que en un medio gástrico ácido, que esté a un
valor de pH muy por debajo de 5,5, ninguna sustancia activa será
liberada de la forma de administración y por consiguiente, el
estómago está protegido de las irritaciones provocadas por la
sustancia activa. Como ninguna sustancia activa es liberada en el
estómago, es posible al mismo tiempo prevenir la esofagitis u otras
irritaciones del esófago provocadas por el reflujo de los
contenidos gástricos que contienen la sustancia activa. Como
consecuencia, el documento DE 59 005 517 (EP 421.921) describe una
forma de administración oral resistente a los jugos gástricos para
el pamidronato, la cual es adecuada para la reducción del riesgo de
ulceraciones gástricas. Además, WO 93/09785 ilustra tal forma de
administración para el risedronato, el documento WO 95/08331 para el
alendronato y otros difosfonatos.
Las posibles ventajas de las formas de
administración resistentes a los jugos gástricos, quedan
relativizadas por varias desventajas. Así por ejemplo, la resorción
de estas formas de administración puede ser reducida cuando se
compara con las formas que se liberan de un modo rápido
independiente del pH, o bien la resorción es de una variabilidad
sustancialmente mayor cuando se compara con las formas
convencionales, con lo cual se perjudica la seguridad terapéutica o
es problemática. Por lo tanto, existe la necesidad de una forma de
administración alternativa para esta clase de sustancias activas,
para solventar las desventajas de las formas resistentes al jugo
gástrico y que a la vez, sean capaces de proporcionar una protección
suficiente frente a estos aminobisfosfonatos que tienen efectos
agresivos sobre la mucosa gástrica.
Sorprendentemente, se ha encontrado que la
tolerabilidad oral mejorada en el caso de la sustancia activa
ibandronato se logra ya cuando las formas de administración
perorales están recubiertas con una capa de un adyuvante o una
película, de tal modo que la sustancia activa se disuelva dentro de
un período de tiempo breve y correspondiente se logren
concentraciones locales elevadas de la sustancia activa en el
estómago. La película que se disuelve durante el contacto con el
jugo digestivo es preferentemente un recubrimiento que se disuelve
independientemente del pH. La aplicación de este adyuvante puede
efectuarse utilizando métodos habituales en la tecnología
farmacéutica. Aunque este recubrimiento no inhibe la disolución del
ibandronato en el estómago, no se observó sorprendentemente ningún
efecto lateral significativo en estudios clínicos utilizando el
ibandronato aún a dosificaciones elevadas. A pesar del hecho de que
las formas de administración están recubiertas con una película la
cual libera rápidamente la sustancia activa, no aparecieron
irritaciones en el esófago al tragar los comprimidos ni ninguna
esofagitis. Esto es particularmente ventajoso puesto que las formas
de administración de la invención también son bien toleradas por
los pacientes que están tendidos en la cama.
De acuerdo con la invención, se preparan
comprimidos de ibandronato recubiertos con una película, que constan
de un núcleo que contiene la sustancia activa, el cual está
recubierto con un recubrimiento adyuvante libre de sustancia
activa, el cual en contacto con el jugo gástrico o bien se disuelve
independientemente del valor del pH o bien es liberado de la
formulación oral sólida. De esta manera, se asegura la
desintegración relativamente breve de la forma del fármaco y la
liberación de la sustancia activa dentro de un período breve de
tiempo, por lo cual se logran concentraciones locales elevadas de
la sustancia activa. El recubrimiento puede ser aplicado utilizando
métodos tales como el recubrimiento de una película. La liberación
de la sustancia activa a partir de los correspondientes comprimidos
sólidos recubiertos tiene lugar más rápidamente cuando se compara
con las formas de administración resistentes al jugo gástrico. De
acuerdo con la invención, al menos el 30% de la dosis contenida de
ibandronato, con más preferencia por lo menos el 75% y, con
particular preferencia por lo menos aproximadamente el 85%, el
liberado rápida e independientemente del valor de pH dentro del
intervalo de pH fisiológico. Preferentemente, el período de tiempo
requerido para lograr estos porcentajes de liberación es menor de 2
horas, con más preferencia menor de 1 hora, y con particular
preferencia aproximadamente de 1-30 minutos. Se
prefiere particularmente que la liberación sea de aproximadamente el
80-90% dentro de un período de tiempo de hasta 15
minutos. Convenientemente, la liberación de la sustancia activa se
determina en el marco de un experimento in vitro, de acuerdo
con procedimientos estandarizados generalmente conocidos.
Sorprendentemente, la liberación rápida de la
sustancia activa no conduce a efectos laterales indeseables
conocidos usualmente para los ácidos difosfónicos como se describió
anteriormente, a pesar de las concentraciones locales elevadas de
la sustancia activa (es decir, a pesar del elevado gradiente de
sustancia activa) generadas por medio de esto en el estómago. En
lugar de esto, se encontró que a pesar de a liberación rápida de la
sustancia activa, se evita el problema de la presentación de
trastornos gastrointestinales de manera completamente sorprendente.
Además, se ha observado que entre los pacientes tratados con tales
formas de administración de liberación rápida del ibandronato,
existieron significativamente menos casos de náusea, vómito, dolor o
diarrea de los que se observaron de otra manera cuando se
administran aminobisfosfonatos.
Los recubrimientos para la liberación rápida de
la sustancia activa en el sentido de la presente invención, pueden
ser aplicados a los comprimidos. Estos comprimidos recubiertos con
una película consisten en mezclas de sustancias activas con
auxiliares farmacéuticos o de sustancias activas puras. El
recubrimiento puede ser efectuado utilizando varios métodos comunes
en farmacia. Métodos adecuados utilizan instalaciones de
recubrimiento de comprimidos.
Como agentes formadores de película, entran en
cuestión los polímeros farmacéuticamente habituales o
fisiológica-mente seguros. Los agentes para la
formación de la película derivan, por ejemplo, de los grupos de
derivados de celulosa, las dextrinas, los almidones y los derivados
del almidón, los polímeros a base de otros hidratos de carbono y
los derivados de los mismos, las gomas naturales tales como la goma
arábiga, xantanos, alginatos; ácido poliacrílico, alcohol
polivinílico, acetato de polivinilo,
polivinil-pirrolidona, polimetacrilatos y derivados
de los mismos (Eudragit®), quitosán y derivados de los mismos, goma
laca y derivados de los mismos. Además de estos agentes formadores
de la película, las sustancias de la clase de sustancia de las ceras
y las sustancias grasas, pueden ser utilizadas para producir los
recubrimientos.
En el caso de los derivados de la celulosa en
consideración, los derivados de alquil- o
hidroxi-alquilcelulosa solubles, tales como p. ej.
la metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
metilhidroxi-etilcelulosa,
metilhidroxipropilcelulosa, o carboximetil-celulosa
de sodio. Según la invención, se emplea la
metilhidroxipropilcelulosa. Como formadores de película a base de
celulosa pueden emplearse los derivados de celulosa adecuados
habituales para fines farmacéuticos, con grados variables de
sustitución y/o pesos moleculares variables que corresponden a
grados de viscosidad variables de la solución acuosa.
En un principio, la totalidad de los agentes
formadores de película pueden ser empleados, solos así como también
en mezclas de dos o más agentes formadores de película.
Si se requiere, las películas pueden contener
adyuvantes adicionales tales como plastificantes, agentes formadores
de poros, agentes de carga, colorantes, pigmentos, agentes
antiespumantes, agentes antipegajosidad, y semejantes.
A continuación, la invención se aclara mediante
ejemplos de ejecución, los cuales no pretenden ser limitantes.
La sustancia activa ibandronato es empleada en
cantidades de 10 a 50 mg por unidad de dosificación única.
Preferentemente, la dosificación es de 10 mg, 20 mg o 50 mg.
Núcleo que contiene ibandronato:
El recubrimiento de la película es llevado a
cabo en un aparato convencional. Condiciones de recubrimiento: carga
de comprimidos: 140 Kg.; temperatura del aire de alimentación:
60ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
(Ejemplo de
composición)
Núcleo que contiene ibandronato:
El recubrimiento de la película se lleva a cabo
en un tanque de recubrimiento de los comprimidos de 250 litros
convencional. Condiciones del recubrimiento: carga de comprimidos
144 Kg.
\newpage
(Ejemplo de
comparación)
Núcleo que contiene ibandronato:
Recubrimiento de la película en un tanque
convencional de recubrimiento de comprimidos de 15 litros.
Condiciones del recubrimiento: carga de comprimidos: 13,0 Kg.
(Ejemplo de
comparación)
Núcleo que contiene ibandronato:
Recubrimiento de la película en un tanque
convencional de recubrimiento de comprimidos de 5 litros.
Condiciones del recubrimiento: carga de comprimidos: 0,25 Kg.
(Ejemplo de
comparación)
Núcleo que contiene ibandronato:
\vskip1.000000\baselineskip
Recubrimiento de la película en un tanque
convencional de recubrimiento de comprimidos de 15 litros, con
tubería sumergida.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Ejemplo de
comparación)
Núcleo que contiene ibandronato:
Recubrimiento sin ibandronato (mg): cápsula de
gelatina dura, tamaño 0, blanca opaca. La encapsulación de la masa
del fármaco se efectúa en una máquina de encapsulación del tipo de
Harro-Höfliger.
\newpage
(Ejemplo de
comparación)
Núcleo que contiene ibandronato:
El prensado tiene lugar por medio de una prensa
manual, utilizando procedimientos convencionales.
Claims (2)
1. Comprimido recubierto con una película, el
cual comprende un núcleo que contiene ibandronato, con una dosis de
ibandronato de 10 mg a 50 mg, en donde la película contiene:
5,1425 mg de metilhidroxipropilcelulosa,
2,4650 de óxido de titanio,
1,5000 mg de Macrogol, y
0,8925 mg de talco.
2. Empleo de una película que contiene 5,1425 mg
de metilhidroxipropilcelulosa, 2,4650 mg de óxido de titanio,
1,5000 mg de macrogol, y 0,8925 mg de talco, para la obtención de un
comprimido recubierto con una película que comprende un núcleo
conteniendo ibandronato con una dosis de ibandronato de 10 mg a 50
mg, para el tratamiento de enfermedades del metabolismo del calcio
evitando los esofagitidas.
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