CZ297341B6 - Potazená perorální tableta pro lécbu kostních onemocnení obsahující jako úcinnou látku ibandronát - Google Patents

Abstract

Potazená perorální tableta pro lécbu kostních onemocnení obsahující jako úcinnou látku ibandronát, který je prítomen v jádre tablety v mnozství 50 nebo 2,5 mg, a potah, který neobsahuje ibandronát, pricemz potah má následující hmotnostní slození (a)51,425 % methylhydroxypropylcelulózy, (b) 24,650 % oxidu titanicitého, (c) 15,000 % polyethylenglykolu a (d) 8,925 % mastku. Tablety jsou dobre snásenlivé.

Description

Potažená perorální tableta pro léčbu kostních onemocnění obsahující jako účinnou látku ibandronát

Oblast techniky

Vynález se týká potažené perorální tablety pro léčbu kostních onemocnění obsahující jako účinnou látku ibandronát.

Dosavadní stav techniky

Účinná látka, kyselina ibandronová (l-hydroxy-3-(N-methyl-N-pentyl)aminopropyl-l,l-difosfonová kyselina) případně její soli (ibandronáty) patří do třídy difosfonových kyselin, které se hodí především k léčení kostních onemocnění a určitých poruch hospodaření s vápníkem, jako je například hyperkalcemie, osteoporóza, tumorosteolýza nebo Morbus Paget. Jelikož při léčení takových onemocnění musejí být tyto účinné látky podávány často po dlouhá období, je třeba usilovat vedle intravenosního také o perorální podávání, jelikož u mnohých pacientů je tento způsob podávání přijatelnější.

Perorální léčení je však v zásadě ztěžováno známými problémy orální snášenlivosti difosfonových kyselin. Je známo, že difosfonové kyseliny, případně jejich fyziologicky snášenlivé soli a zejména aminodifosfonové kyseliny, vedou ke dráždění horního zažívacího traktu (Fleisch H, Bisphosphonates in Bone Disease, Herbert Fleisch, Bern, str. 126 až 131, 1993). To platí o difosfonátech, které se podávají i v poměrně nepatrných dávkách například méně než 50 mg v jednotlivém podání. V přihlášce WO 93/09 785 se poukazuje na to, že například účinná látka risedronát ([l-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyliden]bisfosfonát) může vést k erozi a nádorům v horních částech zažívacího traktu. Různé literární odkazy poukazují dále na gastrointestinání nesnášenlivosti účinné látky pamidronátu (Dodwell D a kol., Biochemical Effects, Anti tumor Activity and Pharmacokinetics of Oral and Intravenous Pamidronate (APD) in the Treatment of Skeletal Breast Cancer, Br. J. Cancer 62, str.496, 1990) a tiludronátu (Reginster J. Y., Efficacy and Tolerability of a New Formulation of Oral Tiludronate (Tablet) in the Treatment of Paget s Disease of Bone, J. Bone Miner. Res. 9, str. 615 až 619, 1994). Je také známo, že kromě toho se mohou při polykání tablet vyskytovat poruchy pohyblivosti, případně mohou polykané tablety uváznout vzhledem k anatomickým odporům v hltanu. Při tom může vzniknout odynofagie nebo také oesofágová zúžení. Je tomu tak často u starších osob nebo osob, které vzhledem ke svému onemocnění, musejí potřebné tablety polykat převážně v ležící poloze.

Proto byl v odborném světě k řešení těchto problémů uplatněn požadavek povlékat orálně podávané léky filmem odolávajícím žaludečním kyselinám, takže účinná látka se uvolní až po projití žaludkem a tím se zabrání dráždění žaludku a jícnu. V přihlášce WO 95/08 331 jsou popsány formy podání, kterými se dráždivý potenciál alendronátu a jiných difosfonátů při orálním podávání může zmírnit.

Vzhledem k popsané orální nesnášenlivosti difosfonátů se hledala řada těchto účinných látek s lépe snášenlivými formami podání. Byly při tom vyvinuty obzvláště takové formy podání, které jsou povlečeny povlakem odolávajícím žaludečním šťávám. Takové povlaky se volí k ochraně horních cest zažívacího traktu zejména jícnu nebo žaludku před nesnášenými účinnými látkami. Tyto povlaky pevných orálních forem podání odolávající žaludečním šťávám se rozpustí až při vyšších hodnotách pH, od přibližně 5,5, takže v kyselém prostředí žaludku při hodnotách daleko pod 5,5 se z podávané formy žádná účinná látka neuvolní a tak je žaludek chráněn před drážděním účinnou látkou. Jelikož se účinná látka v žaludku neuvolní, může se současně zabránit tomu, že při přeplavení obsahu žaludku obsahujícího účinnou látku nemůže dojít k oesofagitidám nebo jinému dráždění jícnu. Vzhledem k následkům se v německém patentovém spise číslo DE

- 1 CZ 297341 B6

005 517 (EP 0 421 921) popisuje orální forma podání pamidronátu odolávající žaludečním šťávám, která je schopna snížit riziko žaludečních vředů. Patentový spis WO 93/ 09 785 popisuje takovou formu podání pro risedronát. WO 95/08 331 pro alendronát a jiné difosfonáty.

Oproti možným přednostem mají formy, podání odolávající žaludečním šťávám, řadu nedostatků. Tak mohou mít tato léčiva zeslabenou resorpci ve srovnání s rychle se uvolňujícími formami nezávislými na hodnotě pH, nebo může být narušena nebo zpochybněna resorpce v porovnání s konvenčními formami s podstatně větší variabilitou a tím s bezpečností terapie. Proto přetrvává potřeba alternativní formy podání takových účinných látek, aby se daly obejít nedostatky forem odolávajících žaludečním šťávám a přesto nabízejícím postačující ochranu před těmito aminobisfosfonáty agresivně působícími na žaludeční sliznici.

S překvapením se nyní zjistilo, že v případě účinné látky ibandronát může být docíleno zlepšené orální snášenlivosti, jsou-li perorálně podávané formy povlečeny vrstvou pomocné látky nebo filmem, přičemž se účinná látka v krátké době rozpustí a v žaludku se docílí odpovídající vysoká koncentrace účinné látky. Filmem, který se rozpouští ve styku s trávicími šťávami, je s výhodou povlak, který se rozpouští nezávisle na hodnotě pH. Nanášet lze tuto vrstvu pomocných látek obvyklými farmaceuticko-technologickými způsoby. Ačkoli tato vrstva nebrání rozpouštění ibandronátu v žaludku, nebyly při klinických studiích s překvapením pozorovány žádné vedlejší účinky i při ibandronátu ve velkých dávkách. Přes skutečnost, že se formy podání s rychle se uvolňující účinnou látkou povlékají filmem, nedochází při polykání tablet k dráždění jícnu a oesofagitidy se nevyskytují. To je obzvlášť výhodné, jelikož formy podání podle vynálezu snášejí pacienti dobře i při ležení na lůžku.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je potažená perorální tableta pro léčbu kostních onemocnění obsahující jako účinnou látku ibandronát, jejíž podstata spočívá v tom, že ibandronát je obsažen v jádře tablety v množství 50 nebo 2,5 mg a potah, který neobsahuje ibandronát, má následující hmotnostní složení (a) 51,425 % methylhydroxypropylcelulózy, (b) 24,650 % oxidu titaničitého, (c) 15,000 % polyethylenglykolu a (d) 8,925 % mastku.

Jako kostní onemocnění přichází v úvahu především kostní onemocnění odvozené od poruchy metabolismu vápníku, jako je například kostní onemocnění zvolené z hyperkalcemie, osteoporózy, nádorové osteolýzy a Pagetovy nemoci.

Tablety s obsahem ibandronátu podle vynálezu sestávají z jádra obsahujícího účinnou látku, které je obklopeno potahem pomocné látky prosté účinné látky, který ve styku s trávicími šťávami se rozpustí buď nezávisle na hodnotě pH, nebo se od pevného orálního prostředku oddělí. Tím je zajištěno, že se forma léčiva poměrně rychle rozpadne a účinná látka se v krátké době uvolní, čímž se docílí vysokých lokálních koncentrací účinné látky. Potahový povlak se může nanášet způsobem nanášení filmu, liování s filmem, výrobou dražé, kapslí nebo mikrozapouzdřením. K uvolňování účinné látky z odpovídajícím způsobem povlečených tablet dochází v porovnání s formami podání odolávajícími žaludečním šťávám urychleně. Podle vynálezu se nejméně 30 % obsažené dávky ibandronátu, s výhodou však nejméně 75 % a obzvláště nejméně přibližně 85 % v rámci fyziologické hodnoty pH rychle uvolní nezávisle na hodnotě pH. S výhodou je doba, při níž se uvedená procenta účinné látky uvolní, kratší než dvě hodiny, s výhodou méně než jednu hodinu, obzvlášť výhodně 1 až 30 minut. Obzvlášť výhodně se uvolní přibližně 80 až 90 %

-2CZ 297341 B6 během až 15 minut. Uvolnění účinné látky se účelně stanoví při zkoušce in vitro obecně známým standardizovaným způsobem.

Rychlé uvolňování účinné látky nevede s překvapením přes tak vzniklé vysoké koncentrace účin5 né látky (tedy přes vysoké gradienty účinné látky) v žaludku k nežádoucím vedlejším účinkům známým obvykle u difosfonové kyseliny a shora popsaným. Spíše se zjistilo, že přes rychlé uvolnění účinné látky se úplně a s překvapením zabrání problému výskytu poruch zažívacího traktu. Kromě toho se dospělo k poznatku, že u takto ibandronátem ošetřovaných pacientů rychle se uvolňujícími formami podání se vyskytovalo zřetelně méně případů nevolnosti, zvracení, io bolesti nebo průjmů, které byly jinak pozorovány při podávání aminobisfosfonátů.

Povlaky podle vynálezu rychle uvolňující účinnou látku se mohou nanášet na všechny vhodné tablety, které sestávají ze směsí účinných látek s farmaceutickými pomocnými látkami nebo z čistých účinných látek. Povlak se může nanášet o sobě známými způsoby ve farmaceutickém 15 průmyslu. Vhodné způsoby používají například zařízení na výrobu dražé, zařízení pro povlékání filmem, tabletovací lisy pro povlékání při lisování (presscoating) a zařízení k výrobě tuhnoucích nástřiků a nástřikové obalování.

Podle vynálezu lze přídavně používat všech ve farmakologii používaných fyziologicky snášenli20 vých pomocných látek. K nim patří obzvláště pomocné látky obvyklé při tabletování, obzvláště plnidla ze skupiny sacharidů, jako je laktóza, sacharóza, glukóza a ostatní cukry, mikrokrystalická celulóza, škroby a jejich deriváty, cukerné alkoholy jako mannit, sorbit, xylit, anorganická plnidla jako například fosfáty a uhličitany. Vedle plnidel mohou být podle vynálezu obsaženy jiné pomocné látky potřebné k výrobě o sobě známých tablet, jako jsou pojivá, rozptylovací činid25 la, činidla upravující tekutost, odlučovací činidla od forem, ochucovače, pigmenty a barviva.

K výrobě dražé lze použít podle vynálezu v zásadě všech shora popsaných pomocných činidel. Přídavně mohou být podle vynálezu použity pomocné látky k výrobě dražé, jako palatinit, bentonit a síran vápenatý jako plnidla, polyethylenglykol nebo polyethylenglykolové estery mast30 ných kyselin jako odlučovací činidla, koloidní kyselina křemičitá jako vysoušedlo a strukturu vytvářející činidlo, oxid hořečnatý jako zaprašovací prášek, farmaceuticky obvyklé nebo fyziologicky snášenlivé tuky a vosky jako látky dodávající lesk.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.

Účinná látka, ibandronát, se používá příkladně v množství 0,1 až 100 mg pro jednotkovou dávku. S výhodou obsahuje dávka nejméně přibližně 1 mg, 5 mg, 10 mg nebo 20 mg jako dolní mez účinného množství v jednotlivých způsobech podání. Horní mez je přibližně 250 mg, obzvláště 100 mg, popřípadě 50 mg.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Jádro obsahující ibandronát:

dávka ibandronátu [mg] ve 200 mg tabletovém jádru	10,0000	20,0000	50,0000
Potah prostý ibandronátu [mg] :
methylhydroxypropylcelulóza	5,1425	5,1425	5,1425
oxid titaničitý	2,4650	2,4650	2,4650
Macrogol	1,5000	1,5000	1,5000
mastek	0,8925	0,8925	0,8925
film celkem	10,0000	10,0000	10,0000

Potahování filmem se provádí v obvyklých zařízeních. Podmínky potahování: Tabletovaná vsázka: 140 kg, teplota přiváděného vzduchu 60 °C.

Příklad 2

Jádro obsahující ibandronát: dávka ibandronátu [mg] ve 100 mg tabletovém jádru	0,100	2,500	5,000
Potah prostý ibandronátu [mg] :
methylhydroxypropylcelulóza	2,057	2,057	2,057
oxid titaničitý	0,986	0,986	0,986
Macrogol	0,600	0,600	0,600
mastek	0,357	0,357	0,357
film celkem	4,000	4,000	4,000

Potahování filmem se provádí v obvyklém 250 1 kotli n dražé. Tabletovaná vsázka je 144 kg.

Claims (3)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Potažená perorální tableta pro léčbu kostních onemocnění obsahující jako účinnou látku ibandronát, vyznačující se tím, že ibandronát je obsažen v jádře tablety v množství 50 nebo 2,5 mg a potah, který neobsahuje ibandronát, má následující hmotnostní složení (a) 51,425 % methylhydroxypropylcelulózy, (b) 24,650 % oxidu titaničitého, (c) 15,000 % polyethylenglykolu a (d) 8,925 % mastku.
2. 2. Tableta podle nároku 1, vyznačující se tím, že kostní onemocnění je odvozeno od poruchy metabolismu vápníku.
3. 3. Tableta podle nároku 1, vyznačující se tím, že kostní onemocnění je zvoleno z hyperkalcemie, osteoporózy, nádorové osteolýzy a Pagetovy nemoci.