PL191910B1 - Doustna farmaceutyczna postać stosowania leku zawierająca ibandronat, sposób wytwarzania postaci stosowania leku i zastosowanie postaci stosowania leku - Google Patents
Doustna farmaceutyczna postać stosowania leku zawierająca ibandronat, sposób wytwarzania postaci stosowania leku i zastosowanie postaci stosowania lekuInfo
- Publication number
- PL191910B1 PL191910B1 PL369034A PL36903497A PL191910B1 PL 191910 B1 PL191910 B1 PL 191910B1 PL 369034 A PL369034 A PL 369034A PL 36903497 A PL36903497 A PL 36903497A PL 191910 B1 PL191910 B1 PL 191910B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- active substance
- coating
- active
- dosage form
- talc
- Prior art date
Links
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 39
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 38
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 33
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 claims description 31
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 25
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 21
- -1 methyl hydroxypropyl Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 14
- 239000010409 thin film Substances 0.000 claims description 14
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 13
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 12
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 12
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 12
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 9
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 9
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 claims description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 3
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 claims description 3
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 claims description 2
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims description 2
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 claims description 2
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims 1
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L diphosphonate(2-) Chemical compound [O-]P(=O)OP([O-])=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 10
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 10
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 10
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 10
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 9
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 5
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 3
- 208000016738 bone Paget disease Diseases 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010409 ironing Methods 0.000 description 2
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 2
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 2
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229940019375 tiludronate Drugs 0.000 description 2
- 230000020192 tolerance induction in gut-associated lymphoid tissue Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 239000004604 Blowing Agent Substances 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BPRNLDVLYBGDHZ-UHFFFAOYSA-N CC(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OC=C Chemical compound CC(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OC=C BPRNLDVLYBGDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 1
- 208000007217 Esophageal Stenosis Diseases 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003148 Eudragit® E polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061296 Motor dysfunction Diseases 0.000 description 1
- ISZIECUHZQGAPV-UHFFFAOYSA-N NP(O)(=O)OP(O)=O Chemical class NP(O)(=O)OP(O)=O ISZIECUHZQGAPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010030194 Oesophageal stenosis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000027067 Paget disease of bone Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 description 1
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022458 calcium metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 239000012792 core layer Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N diphosphonic acid Chemical compound OP(=O)OP(O)=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000009189 diving Effects 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000011256 inorganic filler Substances 0.000 description 1
- 229910003475 inorganic filler Inorganic materials 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- HSFQBFMEWSTNOW-UHFFFAOYSA-N sodium;carbanide Chemical group [CH3-].[Na+] HSFQBFMEWSTNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000009718 spray deposition Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
- A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
1. Doustna farmaceutyczna postac stosowania leku zawierajaca jako substancje aktywna ibandronat lub jego fizjologicznie tolerowana sól, znamienna tym, ze zawiera czesc wewnetrzna zawierajaca substancje aktywna, pokryta nie zawierajaca substancji aktywnej cienka powloka za- wierajaca metylohydroksypropyloceluloze 51,425% wagowych; ditleneku tytanu 24,65% wagowych; glikol polietylenowy 15,00% wagowych; talk 8,925% wagowych, przy czym co najmniej 30% zawartej substancji aktywnej, zostaje uwolnione w warunkach kontaktu ze srodowiskiem wodnym, przy pH od 1 do 7,4, w ciagu 2 godzin. 7. Sposób wytwarzania postaci stosowania leku okreslonej w zastrz. 1, znamienny tym, ze nie zawierajaca substancji czynnej powloke otrzymuje sie za pomoca powlekania blona, powlekania przez doprasowanie, drazerowania, kapsulkowania lub mikrokapsulkowania. 8. Zastosowanie postaci stosowania leku okreslonej w zastrz. 1 do leczenia chorób zwiaza- nych z metabolizmem wapnia, a zwlaszcza zrzeszotnienia kosci i nadmiaru wapnia w krwi, wybra- nej z grupy obejmujacej: hiperkalcemie, zrzeszotnienie kosci, zanikanie rozplywne kosci na tle no- wotworowym i chorobe Pageta. PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy doustnych preparatów farmaceutycznych zawierających ibandronat lub jego fizjologicznie tolerowane sole, sposobu ich wytwarzania i ich zastosowania.
Substancja biologicznie czynna, kwas ibandronowy (kwas 1-hydroksy-3-(N-metylo-N-pentylo)aminopropylo-1,1-difosfonowy), lub jego sole (ibandroniany), należą do grupy kwasów difosfonowych zasługujących na uwagę przede wszystkim w przypadku leczenia chorób kości i określonych zakłóceń metabolizmu wapnia, takich jak, na przykład, nadmiar wapnia w krwi, zrzeszotnienie kości, zanikanie rozpływne kości na tle nowotworowym i choroba Pageta. Ponieważ przy leczeniu wyżej wspomnianych schorzeń te substancje aktywne należy stosować często i to przez dłuższy czas, więc obok stosowania dożylnego należy dążyć do stosowania doustnego, gdyż wielu chorych chętniej akceptuje tę właśnie drogę podawania.
Jednakże, leczenie za pomocą podawania doustnego jest na ogół zasadniczo utrudnione w wyniku występowania znanych problemów związanych z doustną tolerancją kwasów difosfonowych. Wiadomo, że podawanie kwasów difosfonowych lub ich soli, nie budzących obaw z fizjologicznego punktu widzenia, a zwłaszcza kwasów aminodifosfonowych, prowadzi do podrażnień przewodu żołądkowo-jelitowego [H. Fleisch, „Biphosphonates in Bone Disease”, Herbert Fleisch, Berno, 126 - 131 (1993)]. Dotyczy to także difosfonianów, przyjmowanych we względnie niewielkich dawkach, wynoszących, na przykład, mniej niż 50 mg na jednostkową postać dawkowania. W dokumencie patentowym WO 93/09785 zwraca się uwagę na to, że, na przykład, substancja biologicznie czynna o nazwie risedronat {[1-hydroksy-2-(3-pirydynylo)etylideno]bis-fosfonian} może spowodować powstanie nadżerek i owrzodzeń górnych odcinków przewodu pokarmowego. W rozmaitych pozycjach literaturowych wskazuje się na nietolerowanie takich substancji biologicznie czynnych, jak pamidronat [D. Dodwell i in., “Biochemical Effects, Antitumor Activity and Pharmacokinetics of Oral and Intravenous Pamidronate (APD) in the Treatment of Skeletal Breast Cancer, Br. J. Cancer, 62, 496 (1990)] i tiludronat {J.Y. Reginster, “Efficacy and Tolerability of a New Formulation of Oral Tiludronate (Tablet) in the Treatment of Paget's Disease of Bone”, J. Bone Miner. Res., 9, 615 - 619 (1994)]. Także jest rzeczą znaną, że oprócz wystąpienia zaburzeń czynności ruchowej przy połykaniu tabletek, przyjmowane tabletki mogą też zawisnąć w przełyku z powodu istnienia szczególnych anatomicznych przeciwności w przełyku chorego. Może wtedy dojść do stanu bolesnego przełykania, a także zwężeń przełyku. Jest to często spotykany przypadek u ludzi starszych lub u tych chorych, którzy z powodu swej choroby zmuszeni są przyjmować potrzebne tabletki w pozycji leżącej.
Wobec takiego stanu rzeczy, w celu rozwiązania tych problemów, specjaliści w tej dziedzinie postawili sobie zadanie opracowania sposobu dokładnego pokrywania istniejących obecnie postaci stosowania leku warstewką odporną na działanie soku żołądkowego tak, aby do uwolnienia substancji aktywnej dochodziło dopiero po przejściu przez żołądek, dzięki czemu unikałoby się podrażnienia żołądka i przełyku. I tak, na przykład, w dokumencie patentowym WO 95/08331 opisano postacie stosowania leku, w przypadku których może ulec obniżeniu drażniący potencjał alendronatu i innych difosfonianów, ujawniający się przy doustnym podawaniu leku.
Z uwzględnieniem wyżej opisanych zjawisk nietolerowania difosfonianów, dla szeregu wspomnianych substancji aktywnych starano się wynaleźć lepsze, z uwagi na tolerancję, postacie stosowania leku. Przy tym opracowywano zwłaszcza takie doustne postacie stosowania leku, które pokryte są powłokami odpornymi na działanie soku żołądkowego. Tego rodzaju powłoki stanowią środek z wyboru, z przeznaczeniem do chronienia górnych odcinków przewodu żołądkowo-jelitowego, w szczególności przełyku lub żołądka, przed nietolerowanymi substancjami biologicznie czynnymi. Te odporne na działanie soku żołądkowego powłoki, znajdujące się na stałych, doustnych postaciach stosowania leku, rozpuszczają się dopiero przy wyższych wartościach pH, a mianowicie od, mniej więcej, 5,5, tak, że w kwaśnym środowisku istniejącym wżołądku, przy wartości pH daleko niższym od 5,5, żadna substancja aktywna nie może być uwolniona z postaci stosowania leku. Dzięki temu żołądek zostaje ochroniony przed podrażnieniem powodowanym działaniem substancji aktywnej. Ponieważ w żołądku nie zostaje uwolniona żadna substancja biologicznie czynna, jednocześnie uzyskuje się zabezpieczenie przed zaistnieniem stanów zapalnych przełyku i innych podrażnień, wywołanych cofnięciem się zawierającej substancję aktywną zawartości żołądka do przełyku. W nawiązaniu do tego stanu rzeczy, w dokumencie patentowym DE 59 005 517 (EP 0 421 921) opisano odporną na działanie soku żołądkowego doustną postać stosowania pamidronatu, przydatną pod względem zmniejszania ryzyka tworzenia się wrzodów żołądka. Dalej, w dokumencie patentowym WO 93/09785
PL 191 910 B1 opisano tego rodzaju postać stosowania risendronatu, a w dokumencie patentowym WO 95/08331 odpowiednią postać alentronatu i innych difosfonianów.
Jednakże, możliwe do uzyskania korzyści, wynikające z stosowania postaci leku odpornych na działanie soku żołądkowego, spotykają się z całym szeregiem wad. I tak, na przykład, w przypadku tego rodzaju postaci leku, może ulec zmniejszeniu resorpcja w porównaniu z niezależnymi od pH szybko uwalnianymi postaciami, albo też resorpcja, w porównaniu z postaciami typowymi, wykazuje zasadniczo większą zmienność, a przez to bezpieczeństwo terapii doznaje uszczerbku lub w ogóle stoi pod znakiem zapytania. Toteż, występuje zapotrzebowanie na alternatywną postać stosowania omawianych substancji aktywnych, która by pozwoliła obejść wady postaci odpornych na działania soku żołądkowego, a mimo to dostarczałaby dostatecznej ochrony przed wspomnianymi aminobisfosfonianami agresywnie działającymi na błonę śluzową żołądka.
Obecnie, nieoczekiwanie i zaskakująco wynaleziono, że w przypadku substancji aktywnej, a mianowicie ibandronatu, polepszoną doustną tolerancję uzyskuje się już wtedy, gdy przeznaczone do podawania drogą doustną postacie stosowania leku tego rodzaju pokryje się warstwą substancji pomocniczej lub cienką warstewką taką, że substancja aktywna może rozpuścić się w krótkim czasie, w wyniku czego uzyskuje się odpowiednio wysokie miejscowe stężenie substancji aktywnej w żołądku.
Przedmiotem wynalazku jest doustna farmaceutyczna postać stosowania leku zawierająca jako substancję aktywną ibandronat lub jego fizjologicznie tolerowaną sól, charakteryzująca się tym, że zawiera część wewnętrzną zawierającą substancję aktywną, pokrytą nie zawierającą substancji aktywnej cienką powłoką zawierającą metylohydroksypropylocelulozę ditlenek tytanu glikol polietylenowy talk
51,425% wagowych; 24,65% wagowych; 15,00% wagowych;
8,925% wagowych, przy czym co najmniej 30% zawartej substancji aktywnej, zostaje uwolnione w warunkach kontaktu ze środowiskiem wodnym, przy pH od 1do 7,4, w ciągu 2 godzin.
Korzystnie w postaci stosowania leku część wewnętrzna zawiera 2,5 mg substancji czynnej w mieszaninie ze środkami pomocniczymi i powłoka nie zawierająca substancji czynnej stanowi cienką warstwę zawierającą metylohydroksypropylocelulozę 2,057 mg (51,425%);
ditlenek tytanu 0,986 mg (24,65%);
glikol polietylenowy 0,600 mg (15,00%);
talk 0,357 mg (8,925%).
Korzystnie postać stosowania leku charakteryzuje się tym, że część wewnętrzna zawiera 50 mg substancji czynnej w mieszaninie ze środkami pomocniczymi i powłoka nie zawierająca substancji czynnej stanowi cienką warstwę zawierającą metylohydroksypropylocelulozę 5,1425 mg (51,425%);
ditlenek tytanu 2,4650 mg (24,65%);
glikol polietylenowy 1,5000 mg (15,00%);
talk 0,8925 mg (8,925%).
Korzystnie postać stosowania leku charakteryzuje się tym, że co najmniej 75% zawartej dawki substancji aktywnej zostaje uwolnione w warunkach kontaktu ze środowiskiem wodnym, przy pH od 1 do 7,4, w ciągu 2 godzin.
Korzystnie postać stosowania leku charakteryzuje się tym, że co najmniej 75% zawartej dawki substancji aktywnej zostaje uwolnione w warunkach kontaktu ze środowiskiem wodnym, przy pH od 1 do 7,4, w ciągu 1 godziny.
Korzystnie postać stosowania leku charakteryzuje się tym, że jej część wewnętrzna zawierająca substancję aktywną stanowi tabletkę, kapsułkę, granulat, peletkę lub proszek, które to formy utworzone są albo z mieszaniny substancji aktywnej z substancjami pomocniczymi, albo z samej czystej substancji aktywnej.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania postaci stosowania leku określonej powyżej, charakteryzujący się tym, że nie zawierającą substancji czynnej powłokę otrzymuje się za pomocą powlekania błoną, powlekania przez doprasowanie, drażerowania, kapsułkowania lub mikrokapsułkowania.
PL 191 910 B1
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie postaci stosowania leku określonej powyżej do leczenia chorób związanych z metabolizmem wapnia, a zwłaszcza zrzeszotnienia kości i nadmiaru wapnia w krwi, wybranej z grupy obejmującej: hiperkalcemię, zrzeszotnienie kości, zanikanie rozpływne kości na tle nowotworowym i chorobę Pageta.
Korzystnie w zastosowaniu używa się postać stosowania leku zawierającą część wewnętrzną zawierającą 2,5 mg substancji czynnej w mieszaninie ze środkami pomocniczymi pokrytą powłoką nie zawierającą substancji czynnej stanowiącą cienką warstwę zawierającą metylohydroksypropylocelulozę 2,057 mg (51,425%);
ditlenek tytanu 0,986 mg (24,65%);
glikol polietylenowy 0,600 mg (15,00%);
talk 0,357 mg (8,925%).
Korzystnie według zastosowaniu używa się postać stosowania leku zawierającą część wewnętrzną zawierającą 50 mg substancji czynnej w mieszaninie ze środkami pomocniczymi i powłokę nie zawierająca substancji czynnej stanowiącą cienką warstwę zawierającą metylohydroksypropylocelulozę 5,1425 mg (51,425%);
ditlenek tytanu 2,4650 mg (24,65%);
glikol polietylenowy 1,5000 mg (15.00%);
talk 0,8925 mg (8,925%).
Naniesienia tego rodzaju warstwy substancji pomocniczej dokonać można z wykorzystaniem typowych technik farmaceutycznych. Mimo, że warstwa pokrywająca rdzeń nie przeszkadza rozpuszczaniu się ibandronatu w żołądku, w badaniach klinicznych nie obserwuje się, i jest to zaskakujące, żadnych wyraźnych działań ubocznych, także w przypadku użycia wysokich dawek ibandronatu. Mimo faktu, że omawiane postacie stosowania leku pokryte są cienką warstewką szybko uwalniającą substancję aktywną, przy połykaniu tabletek nie dochodzi do podrażnień w przełyku, a także w ogóle nie występują stany zapalne przełyku. Oznacza to tę szczególną korzyść, że chorzy zmuszeni do leżenia w łóżku dobrze tolerują postacie stosowania leku według wynalazku.
Wynalazek dotyczy stałych doustnych preparatów ibandronatu. Stanowi je zawierający substancję aktywną rdzeń, pokryty nie zawierającą substancji aktywnej warstwą substancji pomocniczej, która w kontakcie z sokami trawiennymi albo przechodzi do roztworu albo odrywa sięod stałego preparatu doustnego. Dzięki temu zapewnia się względnie szybkie rozpadnięcie się postaci leku i uwolnienie w krótkim czasie substancji aktywnej, dzięki czemu uzyskuje się wysokie miejscowe stężenie substancji aktywnej.
Naniesienia powłoki dokonać można takimi sposobami, jak powlekanie błoną, powlekanie przez doprasowanie, drażerowanie, kapsułkowanie lub mikrokapsułkowanie. Uwolnienie substancji aktywnej z odpowiednio pokrytych stałych postaci stosowania leku przeznaczonych do podawania drogą doustną, takich jak, na przykład, tabletki powleczone cienką warstewką, drażetki, tabletki opłaszczone, kasułki lub mikrokapsułki, następuje w tempie przyspieszonym w porównaniu z uwalnianiem z postaci odpornych na działanie soków żołądkowych.
Według wynalazku, co najmniej 30%, korzystnie co najmniej 75%, a zwłaszcza co najmniej około 85% zawartej w preparacie dawki ibandronatu w obrębie fizjologicznego zakresu pH ulega szybkiemu uwolnieniu. Korzystnie, czas, w którym osiąga się wspomniane wartości procentowe odnoszące się do uwalniania substancji aktywnej, wynosi mniej niż 2 godziny, korzystniej poniżej 1 godziny, a szczególnie korzystnie około 1-30 minut. Szczególnie korzystnie, substancja aktywna uwalnia się w ilości około 80-90% w czasie od 1 do 15 minut. Poziom uwalniania się substancji aktywnej oznacza się, celowo, w ramach in vitro doświadczenia, przeprowadzonego według znanych metod standardowych.
Szybkie uwalnianie substancji aktywnej nie prowadzi, co jest zaskakujące, do niepożądanych działań ubocznych powszechnie znanych ze stosowania kwasu difosfonowego (jak to powyżej opisano)i to pomimo powstającego przy takim uwalnianiu wysokiego miejscowego stężenia substancji aktywnej. Przeciwnie, z pełnym zaskoczeniem stwierdzono, że pomimo szybkiego uwalniania substancji aktywnej unika się tu problemów związanych z występowaniem zakłóceń żołądkowo-jelitowych. Poza tym zaobserwowano, że w przypadku chorych leczonych z użyciem postaci stosowania ibandronatu według wynalazku stwierdza się wyraźnie mniejszą ilość przypadków mdłości, wymiotów, bólów lub biegunki, jakie dotychczas zauważa się przy podawaniu aminobisfosfonianów.
Powłoki szybko uwalniające substancję aktywną według niniejszego wynalazku można nanosić na wszelkie stosowne doustne postaci stosowania leków, takie jak tabletki, kapsułki, drażetki, peletki,
PL 191 910 B1 granulat lub proszek. Te postacie stosowania składają się z mieszanin substancji aktywnych z farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi lub z samych substancji aktywnych. Powleczenia dokonać można z wykorzystaniem rozmaitych zwykłych metod farmaceutycznych. W odpowiednich sposobach używa się, na przykład, bębnów drażetkarskich, urządzeń do powlekania błoną, tabletkarek do powlekania przez doprasowanie, aparatów do kapsułkowania lub urządzeń do mikrokapsułkowania, takich jak, na przykład, urządzenie do otrzymywania granulatów z rozpylonych kropel i produktów osadzania natryskowego oraz urządzenie do wytwarzania prostych lub złożonych koacerwatów.
Jako substancje błonotwórcze według wynalazku wchodzą w rachubę polimery zwykle stosowane w praktyce farmaceutycznej lub nie nasuwające obaw z fizjologicznego punktu widzenia. Substancje błonotwórcze według wynalazku wywodzą się, na przykład, z grupy obejmującej pochodne celulozy, dekstryny, skrobie i pochodne skrobi, polimery na bazie innych węglowodanów i ich pochodne, gumy naturalne, takie jak guma arabska, ksantan, alginiany, poli(kwas akrylowy), poli(alkohol winylowy), poli(octan winylu), poliwinylopirolidon, polimetakrylan i ich pochodne (Eudragit®), chitozan i jego pochodne, szelak i jego pochodne. Oprócz tych substancji błonotwórczych, do wytworzenia powłok według wynalazku można posłużyć się także substancjami wybranymi z grupy obejmującej woski i tłuszcze. W przypadku pochodnych celulozy, w rachubę wchodzą tu, korzystnie, rozpuszczalne pochodne alkilowe lub hydroksyalkilowe celulozy, takie jak, na przykład metyloceluloza, hydroksymetyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, metylohydroksyetyloceluloza, metylohydroksypropyloceluloza lub sól sodowa karboksymetylocelulozy.
W korzystnym sposobie wykonania wynalazku, wprowadza się metylohydroksypropylocelulozę. Jako odpowiednich substancji błonotwórczych na bazie celulozy, użyć można, zazwyczaj stosowanych w przeznaczeniach farmaceutycznych, pochodnych celulozy o różnym stopniu podstawienia i/lub różnej masie cząsteczkowej, odpowiednio do stopnia lepkości roztworu wodnego. Można także zastosować nierozpuszczalną pochodną celulozy, na przykład, etylocelulozę.
W przypadku polimetakrylanów, w rachubę wchodzą tu kationowe kopolimery metakrylanu dimetyloaminoetylu z obojętnymi estrami kwasu metakrylowego (Eudragit® E), kopolimery estrów kwasu akrylo- i metakrylowego z niewielką zawartością czwartorzędowych grup amoniowych (opisane w: „Ammonio Methacrylate Copolymer Type A bzw. Type B” USP/NF) i kopolimery akrylanu etylu i metakrylanu metylu o charakterze obojętnym (w postaci wodnego układu dyspersyjnego (opisane ® w: „Polyacrylate Dispersion 30 Per Cent” Ph. Eur., Eudragit® NE 30D).
Możliwe jest także zastosowanie substancji błonotwórczych zwykle stosowanych do otrzymywania cienkich warstewek odpornych na działanie soków żołądkowych, w takim zakresie, w jakim zapewnione jest (na przykład przez grubość warstwy stanowiącej powłokę lub w inny sposób, taki jak krańcowo wysoki udział substancji porotwórczej itd.) szybkie i niezależne od wartości pH uwalnianie substancji aktywnej z odpowiednio powleczonej postaci stosowanie leku, jak wyżej opisano. Jako tego rodzaju cienkie warstewki mogą tuw rachubę wchodzić: anionowe kopolimery kwasu metakrylowego i metakrylanu metylu (opisane w: „Methacrylic Acid Copolymer, type C” USP/NF, Eudragit® L lub S, albo w postaci wodnego układu dyspersyjnego Eudragit® L 30 D), kwasowe pochodne celulozy, takie jak octanoftalan celulozy, octanotrimelitan celulozy i ftalan metylohydroksypropylocelulozy, poli(ftalan acetylowinylu) itd.
Wszystkie substancje błonotwórcze można w zasadzie stosować oddzielnie, ale także w postaci mieszanin złożonych z dwu, lub większej ilości tych substancji.
W razie potrzeby, cienkie warstewki mogą zawierać substancje dodatkowe, takie jak zmiękczacze, substancje porotwórcze, substancje wypełniające, barwniki, pigmenty, środki przeciwpieniące, środki antyadhezyjne itd.
Jeśli chodzi o powlekanie przez doprasowanie, w sposobie według wynalazku w grę wchodzi użycie polimerów oraz substancji pomocniczych opisanych w poprzednim ustępie, w takim zakresie, jaki umożliwia obróbkę metodą powlekania przez doprasowanie. Zgodnie z wynalazkiem, można tu dodatkowo użyć wszelkich zwykłych farmaceutycznych lub fizjologicznie tolerowanych substancji pomocniczych, nadających się do utworzenia na otoczkowanej postaci leku, w trakcie powlekania przez doprasowanie, zamkniętej otoczki. Do substancji takich należą w szczególności substancje pomocnicze zwykle stosowane przy typowym tabletkowaniu, a zwłaszcza substancje wypełniające z grupy obejmującej węglowodory, takie jak laktoza, sacharoza, glukoza i inne cukry, celuloza mikrokrystaliczna, skrobie i pochodne skrobi, alkohole cukrowe, takie jak, na przykład, mannit, sorbit i ksylit, nieorganiczne substancje wypełniające, takie jak, na przykład fosforany i węglany. Oprócz substancji wypełniających, w tabletkach zawarte być mogą także i inne substancje pomocnicze, potrzebne do wytwo6
PL 191 910 B1 rzenia typowych tabletek, takie jak lepiszcza, środki rozsadzające, środki przeciwdziałające zbrylaniu, środki antyadhezyjne zapobiegające przywieraniu tabletek do form, środki poprawiające smak, pigmenty i barwniki.
W przypadku drażerowania, do wytworzenia drażetek według wynalazku można wykorzystać substancje pomocnicze dotychczas stosowane i opisane w tym przeznaczeniu. Dodatkowo można przy drażerowaniu zastosować zgodnie z wynalazkiem specjalne środki pomocnicze, takie jak palatynit, bentonit i siarczan wapnia w charakterze substancji wypełniających, glikol polietylenowy lub ester poli(glikolu etylenowego) i kwasu tłuszczowego w charakterze środka zapobiegającego przywieraniu tabletek do form, koloidalny kwas krzemowy w charakterze środka suszącego i substancji tworzącej strukturę, tlenku magnezu jako zasypki, oraz zwykle stosowane w farmacji lub fizjologicznie tolerowane tłuszcze i woski w charakterze środków nadających połysk.
Jako kapsułki według wynalazku, wchodzą tu w grę wszelkie farmaceutycznie typowe kapsułki, takie jak, na przykład, kapsułki żelatynowe twarde, kapsułki żelatynowe miękkie i kapsułki skrobiowe. Kapsułki mogą być napełnione proszkami, granulatami, peletkami lub tabletkami. Ogólnie, kapsułki według wynalazku można napełniać wszelkimi typowymi preparatami stałymi, płynnymi i półstałymi.
Jeśli chodzi o mikrokapsułkowanie substancji aktywnej lub preparatów substancji aktywnej, zgodnie z wynalazkiem zastosować można wszelkie dotychczas znane polimeryczne substancje błonotwórcze. Użyć tu można zarówno poszczególnych polimerów osobno, jak mieszanin złożonych z większej ilości polimerów, w razie potrzeby także łącznie z innymi substancjami pomocniczymi.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania postaci stosowania leku, charakteryzujący się tym, że nie zawierającą substancji czynnej powłokę otrzymuje się za pomocą powlekania błoną, powlekania przez doprasowanie, drażerowania, kapsułkowania lub mikrokapsułkowania.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie powyżej określonej nowej postaci stosowania leku do leczenia chorób związanych z metabolizmem wapnia, a zwłaszcza zrzeszotnienia kości i nadmiaru wapnia w krwi.
Wynalazek objaśniają następujące przykłady wykonania, nie ograniczające zakresu wynalazku w jakikolwiek sposób.
Substancję aktywną ibendronat wprowadza się, przykładowo, w ilości mieszczącej się w zakresie od 0,1 do 100 mg/pojedynczą jednostkę dawkowania. Korzystnie, dawkowanie przewiduje obecność co najmniej 1 mg, 5 mg, 10 mg lub 20 mg substancji aktywnej jako dolnej granicy jej ilości w pojedynczej postaci stosowania leku. Granica górna znajduje się na poziomie około 250 mg, a zwłaszcza 100 mg lub 50 mg.
Przykład 1
Rdzeń zawierający ibandronat:
Dawka ibandronatu [mg] w rdzeniu
200 mg tabletek 10,0 20,0 50,0
Powłoka nie zawierająca ibandronatu [mg]:
Metylohydroksypropyloceluloza
| 5,1425 | 5,1425 (51,425%) | 5,1425 | |
| Ditlenek tytanu | 2,4650 | 2,4650 (24,65%) | 2,4650 |
| Macrogol | 1,5000 | 1,5000 (15,00%) | 1,5000 |
| Talk | 0,8925 | 0,8925 (8,925%) | 0,8925 |
Nałożona cienka warstewka ogółem:10,0000 10,0000 10,0000. Powlekanie błoną w aparaturze powszechnie używanej. Warunki przeprowadzenia powlekania:
wsad tabletek 140kg temperatura powietrza wlotowego 60°C.
Przykład 2
Rdzeń zawierający ibandronat:
Dawka ibandronatu [mg]
| w rdzeniu 100 mg tabletek | 0,1 2,5 | 5,0 | |
| Powłoka nie zawierająca ibandronatu [mg]: | |||
| Metylohydroksypropyloceluloza | 2,057 | 2,057 (51,425%) | 2,057 |
| Ditlenek tytanu | 0,986 | 0,986 (24,65%) | 0,986 |
| Macrogol | 0,600 | 0,600 (15,00%) | 0,600 |
| Talk | 0,357 | 0,357 (8,925%) | 0,357 |
PL 191 910 B1
Nałożona cienka warstewka ogółem: 4,000 4,000 4,000 Powlekanie błoną w typowym 250-litrowym bębnie drażetkarskim.
Warunki przeprowadzenia powlekania:
Wsad tabletek: 144 kg.
P r zyk ł a d 3
Rdzeń zawierający ibandronat:
Dawka ibandronatu [mg] w rdzeniu
| 200 mg tabletek | 10,0 | 20,0 | 50,0 |
| Powłoka nie zawierająca ibandronatu | [mg]: | ||
| Talk | 2,00 | 2,00 | 2,00 |
| Laktoza | 1,40 | 1,40 | 1,40 |
| Metylohydroksypropyloceluloza | 0,80 | 0,80 | 0,80 |
| Ditlenek tytanu | 0,80 | 0,80 | 0,80 |
| Macrogol | 0,40 | 0,40 | 0,40 |
| Kopolimer metakrylanu etylometylu* | 0,04 | 0,04 | 0,04 |
| Polysorbat | 0,04 | 0,04 | 0,04 |
| Nałożona cienka warstewka ogółem: | 5,48 | 5,48 | 5,48 |
* Wprowadzony jako Eudragit ™ NE 30 D w postaci wodnego układu dyspersyjnego.
Powlekanie błoną w typowym 15-litrowym bębnie drażetkarskim.
Warunki przeprowadzenia powlekania:
Wsad tabletek: 13,0 kg.
P r zyk ł a d 4
Rdzeń zawierający ibandronat:
Dawka ibandronatu [mg) w rdzeniu mg tabletek 20
Powłoka nie zawierająca ibandronatu [mg]:
Ftalan metylohydroksypropylocelulozy 4,580
Triacetyna 1,374
Polysorbat 0,046
Nałożona cienka warstewka ogółem: 6,00
Powlekanie błoną w typowym 5 litrowym bębnie drażerskim. Warunki przeprowadzenia powlekania:
Wsad tabletek: 0,25 kg
P r zyk ł a d 5
Rdzeń zawierający ibandronat:
Dawka ibandronatu [mg] w rdzeniu mg tabletek 10
Powłoka nie zawierająca ibandronatu [mg]:
Sacharoza 37,844
Glinka kaolinowa 8,138
Talk 1,000
Macrogol 2,848
Syrop glukozowy 2,035
Ditlenek tytanu 1,628
Poliwinylopirolidon 0,407
Wosk montanoglikolowy 0,100
Powłoka drażetki ogółem: 54,000
Drażerowanie w typowym 15-litrowym bębnie drażetkarskim z rurą nurkową.
P r zyk ł a d 6
Rdzeń zawierający ibandronat:
Dawka ibandronatu [mg] w 400 mg granulacie 20 mg i 50 mg
PL 191 910 B1
Powłoka nie zawierająca ibandronatu [mg]: Kapsułka żelatynowa twarda wielkość 0, biała, nieprzezroczysta.
Kapsułkowanie masy środka leczniczego odbywa się w urządzeniu do wytwarzania kapsułek typu Harro-Hofliger.
P r z y k ł a d 7
Ibandronat w tabletce płaszczowej
Rdzeń zawierający ibandronat:
Masa końcowa:
Rozmiaryi kształt rdzenia:
Dawka ibandronatu w rdzeniu tabletki: Powłoka nie zawierająca ibandronatu:
Laktoza:
Celulozamikrokrystaliczna:
Matryca do prasowania:
Masa końcowa tabletki płaszczowej:
mg średnica 7 mm, płaski, fasetowany 10 mg
270 mg 90 mg średnica 12 mm 446 mg.
Prasowania dokonuje się przy użyciu prasy ręcznej z zastosowaniem zwykłego sposobu postępowania.
Claims (10)
1. Doustna farmaceutyczna postać stosowania leku zawierająca jako substancję aktywną ibandronat lub jego fizjologicznie tolerowaną sól, znamienna tym, że zawiera część wewnętrzną zawierającą substancję aktywną, pokrytą nie zawierającą substancji aktywnej cienką powłoką zawierającą metylohydroksypropylocelulozę ditleneku tytanu glikol polietylenowy talk
51,425% wagowych; 24,65% wagowych; 15,00% wagowych;
8,925% wagowych, przy czym co najmniej 30% zawartej substancji aktywnej, zostaje uwolnione w warunkach kontaktu ze środowiskiem wodnym, przy pH od 1 do 7,4,w ciągu 2 godzin.
2. Postać stosowania leku według zastrz. 1, znamienna tym, że część wewnętrzna zawiera 2,5 mg substancji czynnej w mieszaninie ze środkami pomocniczymi i powłoka nie zawierająca substancji czynnej stanowi warstwę zawierającą metylohydroksypropylocelulozę 2,057 mg (51,425%);
ditlenek tytanu 0,986 mg (24,65%);
glikol polietylenowy 0,600 mg (15,00%);
talk 0,357 mg (8,925%).
3. Postać stosowania leku według zastrz. 1, znamienna tym, że część wewnętrzna zawiera 50 mg substancji czynnej w mieszaninie ze środkami pomocniczymi i powłoka nie zawierająca substancji czynnej stanowi warstwę zawierającą metylohydroksypropylocelulozę 5,1425 mg (51,425%);
ditlenek tytanu 2,4650 mg (24,65%);
glikol polietylenowy 1,5000 mg (15,00%);
talk 0,8925 mg (8,925%).
4. Postać stosowania leku według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamiennatym, że co najmniej 75% zawartej dawki substancji aktywnej zostaje uwolnione w warunkach kontaktu ze środowiskiem wodnym, przypH od 1 do 7,4, w ciągu 2 godzin.
5. Postać stosowania leku według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamiennatym, że co najmniej 75% zawartej dawki substancji aktywnej zostaje uwolnione w warunkach kontaktu ze środowiskiem wodnym, przypH od 1 do 7,4, w ciągu 1 godziny
6. Postać stosowania leku według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że jej część wewnętrzna zawierająca substancję aktywną stanowi tabletkę, kapsułkę, granulat, peletkę lub proszek,
PL 191 910 B1 które to formy utworzone są albo z mieszaniny substancji aktywnej z substancjami pomocniczymi, alboz samej czystej substancji aktywnej.
7. Sposób wytwarzania postaci stosowania leku określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że nie zawierającą substancji czynnej powłokę otrzymuje się za pomocą powlekania błoną, powlekania przez doprasowanie, drażerowania, kapsułkowania lub mikrokapsułkowania.
8. Zastosowanie postaci stosowania leku określonej w zastrz. 1 do leczenia chorób związanych z metabolizmem wapnia, a zwłaszcza zrzeszotnienia kości i nadmiaru wapnia w krwi, wybranej z grupy obejmującej: hiperkalcemię, zrzeszotnienie kości, zanikanie rozpływne kości na tle nowotworowymi chorobęPageta.
9. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że używa się postać stosowania leku zawierającą część wewnętrzną zawierającą 2,5 mg substancji czynnej w mieszaninie ze środkami pomocniczymii powłokę nie zawierającą substancji czynnej stanowiącą warstwę zawierającą metylohydroksypropylocelulozę 2,057 mg (51 ,425%);
ditlenektytanu 0,986 mg(24,65%);
glikol polietylenowy 0,600 mg(15,00%);
talk 0,357mg (8,925%).
10. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że używa się postać stosowania leku zawierającą część wewnętrzną zawierającą 50 mg substancji czynnej w mieszaninie ze środkami pomocniczymii powłokęniezawierającasubstancji czynnej stanowiącą warstwę zawierającą metylohydroksypropylocelulozę 5,1425mg(51,425%);
ditlenektytanu 2,4650mg(24,65%);
glikol polietylenowy 1,5000 mg(15,00%);
talk 0,8925 mg (8,925%).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19615812A DE19615812A1 (de) | 1996-04-20 | 1996-04-20 | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Diphosphonsäuren zur oralen Applikation |
| PCT/EP1997/001940 WO1997039755A1 (de) | 1996-04-20 | 1997-04-21 | Orale pharmazeutische zubereitung enthaltend ibandronat |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL191910B1 true PL191910B1 (pl) | 2006-07-31 |
Family
ID=7791961
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL369034A PL191910B1 (pl) | 1996-04-20 | 1997-04-21 | Doustna farmaceutyczna postać stosowania leku zawierająca ibandronat, sposób wytwarzania postaci stosowania leku i zastosowanie postaci stosowania leku |
| PL329347A PL191363B1 (pl) | 1996-04-20 | 1997-04-21 | Doustny preparat farmaceutyczny zawierający ibandronat i zastosowanie tabletek zawierających ibandronat |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL329347A PL191363B1 (pl) | 1996-04-20 | 1997-04-21 | Doustny preparat farmaceutyczny zawierający ibandronat i zastosowanie tabletek zawierających ibandronat |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6143326A (pl) |
| EP (2) | EP1658852B1 (pl) |
| JP (2) | JP5037746B2 (pl) |
| CN (1) | CN101152160A (pl) |
| AR (2) | AR006652A1 (pl) |
| AT (1) | ATE404207T1 (pl) |
| AU (1) | AU722516B2 (pl) |
| BR (1) | BR9708785A (pl) |
| CA (1) | CA2251886C (pl) |
| CO (1) | CO4820394A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ297341B6 (pl) |
| DE (2) | DE19615812A1 (pl) |
| DK (1) | DK0936913T4 (pl) |
| ES (1) | ES2313735T5 (pl) |
| HU (1) | HU228389B1 (pl) |
| IL (2) | IL126655A (pl) |
| NO (1) | NO319162B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ332314A (pl) |
| PA (1) | PA8427301A1 (pl) |
| PL (2) | PL191910B1 (pl) |
| PT (1) | PT936913E (pl) |
| RU (1) | RU2193881C2 (pl) |
| SI (1) | SI0936913T2 (pl) |
| TR (1) | TR199802108T2 (pl) |
| WO (1) | WO1997039755A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA973331B (pl) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19615812A1 (de) * | 1996-04-20 | 1997-10-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Diphosphonsäuren zur oralen Applikation |
| ES2226128T3 (es) * | 1997-06-11 | 2005-03-16 | THE PROCTER & GAMBLE COMPANY | Comprimido revestido con una pelicula para una seguridad del tracto gastrointestinal superior mejorada. |
| EP0998932A1 (de) | 1998-10-09 | 2000-05-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Feste pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Diphosphonsäure oder deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| AR024462A1 (es) * | 1999-07-01 | 2002-10-02 | Merck & Co Inc | Tabletas farmaceuticas |
| US6881420B2 (en) | 2000-06-23 | 2005-04-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Compositions and dosage forms for gastric delivery of irinotecan and methods of treatment that use it to inhibit cancer cell proliferation |
| US6476006B2 (en) * | 2000-06-23 | 2002-11-05 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Composition and dosage form for delayed gastric release of alendronate and/or other bis-phosphonates |
| US7674480B2 (en) * | 2000-06-23 | 2010-03-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Rapidly expanding composition for gastric retention and controlled release of therapeutic agents, and dosage forms including the composition |
| KR100863146B1 (ko) * | 2000-07-17 | 2008-10-14 | 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 | 경구 흡수 개선 의약 조성물 |
| AR034199A1 (es) * | 2001-02-01 | 2004-02-04 | Riderway Corp | Composicion farmacologica liquida para el tratamiento de enfermedades oseas y procedimientos para su elaboracion |
| JP2002332235A (ja) * | 2001-02-01 | 2002-11-22 | Riderway Corp | 骨疾患治療用液体医薬組成物 |
| EP1392325B1 (en) * | 2001-05-02 | 2006-06-21 | Novartis AG | Method of administration of bisphosphonates by inhalation in the treatment or prevention of bone resorption and osteoporosis |
| ES2233876T3 (es) * | 2001-12-19 | 2005-06-16 | Astrazeneca Ab | Nuevo recubrimiento de pelicula que contiene un copolimero acrilato de etilo/metacrilato de metilo y poli (acetato de vinilo). |
| CA2469779C (en) * | 2001-12-21 | 2008-02-12 | The Procter & Gamble Company | Method for the treatment of bone disorders |
| EP1476139B1 (en) | 2002-02-21 | 2017-05-17 | Valeant Pharmaceuticals Luxembourg S.à.r.l. | Controlled release dosage forms |
| CN1939314A (zh) * | 2002-05-10 | 2007-04-04 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 用于治疗和预防骨质疏松症的二膦酸 |
| GB0229258D0 (en) * | 2002-12-16 | 2003-01-22 | Boots Healthcare Int Ltd | Medicinal compositions |
| SI1596870T2 (sl) | 2002-12-20 | 2011-07-29 | Hoffmann La Roche | Formulacija z visokim odmerkom ibandronata |
| TR200300510A2 (tr) * | 2003-04-18 | 2004-11-22 | Sanovel �La� Sanay� Ve T�Caret A.�. | Dağılan alendronat mikropartikül formülasyonu |
| RU2262923C2 (ru) * | 2003-12-25 | 2005-10-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации | Иммобилизованная форма доксорубицина |
| GB0403628D0 (en) * | 2004-02-18 | 2004-03-24 | Arrow Group Ltd | Compression-coated tablets and the manufacture thereof |
| US7645459B2 (en) * | 2004-05-24 | 2010-01-12 | The Procter & Gamble Company | Dosage forms of bisphosphonates |
| US7645460B2 (en) * | 2004-05-24 | 2010-01-12 | The Procter & Gamble Company | Dosage forms of risedronate |
| US20080286359A1 (en) * | 2004-05-24 | 2008-11-20 | Richard John Dansereau | Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts |
| US20080287400A1 (en) * | 2004-05-24 | 2008-11-20 | Richard John Dansereau | Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts |
| US8012949B2 (en) * | 2004-10-08 | 2011-09-06 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Bisphosphonate compounds and methods with enhanced potency for multiple targets including FPPS, GGPPS, and DPPS |
| EP1802641B8 (en) * | 2004-10-08 | 2012-03-07 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Bisphosphonate compounds and methods for bone resorption diseases, cancer, bone pain, immune disorders, and infectious diseases |
| US20070191315A1 (en) * | 2006-02-16 | 2007-08-16 | Bengt Bergstrom | Method for administering ibandronate |
| JP2009530414A (ja) * | 2006-03-17 | 2009-08-27 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ ユニヴァーシティー オブ イリノイ | ビスホスホネート化合物及び方法 |
| WO2008013084A1 (fr) * | 2006-07-25 | 2008-01-31 | Kowa Company, Ltd. | Préparation enrobée de sucre et son procédé de fabrication |
| GB0616794D0 (en) * | 2006-08-24 | 2006-10-04 | Arrow Int Ltd | Solid dosage form |
| US20080139514A1 (en) * | 2006-11-29 | 2008-06-12 | Subhash Pandurang Gore | Diphosphonic acid pharmaceutical compositions |
| CA2570949A1 (en) * | 2006-12-12 | 2008-06-12 | Apotex Pharmachem Inc. | Ibandronate sodium propylene glycol solvate and processes for the preparation thereof |
| WO2009075601A1 (fr) * | 2007-12-12 | 2009-06-18 | Alexander Valerievich Melnik | Moyen d'indication d'une éventuelle prédisposition de chats à une maladie (variantes) et procédé de détermination de troubles de la santé chez les chats |
| EP2210596A1 (en) | 2009-01-22 | 2010-07-28 | Laboratorios Liconsa, S.A. | Pharmaceutical composition of ibandronate sodium salt or a hydrate thereof |
| HUE041795T2 (hu) * | 2010-08-31 | 2019-05-28 | Toray Industries | Bevonószer szilárd gyógyszerészeti készítményhez, gyógyszerészeti filmkészítmény, és bevonatos szilárd gyógyszerészeti készítmény |
| RU2599023C2 (ru) | 2011-06-17 | 2016-10-10 | Эвоник Рем ГмбХ | Покрывающая композиция, подходящая для фармацевтических или нутрицевтических лекарственных форм |
| RU2485957C1 (ru) * | 2012-03-16 | 2013-06-27 | Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Российская медицинская академия последипломного образования" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России) | Средство для лечения низкообменного варианта заболевания скелета у больных с хронической почечной недостаточностью |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE965825C (de) | 1949-10-30 | 1957-06-19 | Walter Kloepfer Dipl Ing Dr In | Zur Antennenebene senkrecht polarisierter Strahler |
| US4820698A (en) * | 1985-11-04 | 1989-04-11 | The Procter & Gamble Company | Antimicrobial agents and process for their manufacture |
| DE3623397A1 (de) * | 1986-07-11 | 1988-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US5098717A (en) * | 1987-12-09 | 1992-03-24 | Thames Pharmacal Co., Inc. | Method of treatment for pruritus |
| PH27186A (en) * | 1989-09-07 | 1993-04-16 | Ciba Geigy Ag | Double-coated granules of disodium pamidronate |
| EP0550385A1 (de) * | 1991-12-19 | 1993-07-07 | Ciba-Geigy Ag | Peroral zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzungen, die Methandiphosphonsäure-Derivate und 18-Krone-6 Ether enthalten |
| TW237386B (pl) * | 1992-04-15 | 1995-01-01 | Ciba Geigy | |
| US5358941A (en) * | 1992-12-02 | 1994-10-25 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose |
| RU2134103C1 (ru) * | 1993-05-15 | 1999-08-10 | Берингер Маннхайм ГмбХ | Таблетка с улучшенной биодоступностью биологически активного вещества и вещество, повышающее биодоступность |
| US5431920A (en) * | 1993-09-21 | 1995-07-11 | Merck Frosst, Canada, Inc. | Enteric coated oral compositions containing bisphosphonic acid antihypercalcemic agents |
| TW390813B (en) * | 1994-04-29 | 2000-05-21 | Merck & Co Inc | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids |
| DE19615812A1 (de) | 1996-04-20 | 1997-10-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Diphosphonsäuren zur oralen Applikation |
| US5803321A (en) * | 1996-11-12 | 1998-09-08 | Randy Hangers, Lll | Hanger with ganging element |
| US20060045865A1 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-02 | Spherics, Inc. | Controlled regional oral delivery |
-
1996
- 1996-04-20 DE DE19615812A patent/DE19615812A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-04-08 CO CO97017783A patent/CO4820394A1/es unknown
- 1997-04-15 AR ARP970101504A patent/AR006652A1/es active IP Right Grant
- 1997-04-17 PA PA19978427301A patent/PA8427301A1/es unknown
- 1997-04-18 ZA ZA973331A patent/ZA973331B/xx unknown
- 1997-04-21 EP EP06001911.4A patent/EP1658852B1/de not_active Revoked
- 1997-04-21 PL PL369034A patent/PL191910B1/pl unknown
- 1997-04-21 SI SI9730781T patent/SI0936913T2/sl unknown
- 1997-04-21 IL IL12665597A patent/IL126655A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-04-21 IL IL16393097A patent/IL163930A0/xx unknown
- 1997-04-21 CN CNA2007101536726A patent/CN101152160A/zh active Pending
- 1997-04-21 PL PL329347A patent/PL191363B1/pl unknown
- 1997-04-21 TR TR1998/02108T patent/TR199802108T2/xx unknown
- 1997-04-21 WO PCT/EP1997/001940 patent/WO1997039755A1/de not_active Ceased
- 1997-04-21 AT AT97918146T patent/ATE404207T1/de active
- 1997-04-21 CZ CZ0336498A patent/CZ297341B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-04-21 AU AU26382/97A patent/AU722516B2/en not_active Expired
- 1997-04-21 DE DE59712959T patent/DE59712959D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-21 CA CA002251886A patent/CA2251886C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-21 DK DK97918146.8T patent/DK0936913T4/da active
- 1997-04-21 JP JP53771197A patent/JP5037746B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-21 BR BR9708785A patent/BR9708785A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-04-21 NZ NZ332314A patent/NZ332314A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-21 ES ES97918146T patent/ES2313735T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-21 PT PT97918146T patent/PT936913E/pt unknown
- 1997-04-21 EP EP97918146A patent/EP0936913B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-21 RU RU98120909/14A patent/RU2193881C2/ru active
- 1997-04-21 HU HU9903407A patent/HU228389B1/hu unknown
- 1997-04-21 US US09/147,149 patent/US6143326A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-10-19 NO NO19984881A patent/NO319162B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-09-12 US US10/660,785 patent/US20050089573A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-04-24 AR ARP060101621A patent/AR054350A2/es unknown
-
2008
- 2008-07-08 JP JP2008178294A patent/JP5557989B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL191910B1 (pl) | Doustna farmaceutyczna postać stosowania leku zawierająca ibandronat, sposób wytwarzania postaci stosowania leku i zastosowanie postaci stosowania leku | |
| RU2120798C1 (ru) | Твердая фармацевтическая композиция для перорального введения | |
| KR100400053B1 (ko) | 향상된 상부 위장관 안전용 필름 피복 정제 | |
| US6096342A (en) | Dosage forms of risedronate | |
| US20040208925A1 (en) | Dispersible alendronate microparticle formulation | |
| KR100482931B1 (ko) | 이반드로네이트를함유하는경구용약제학적제제 | |
| HK1118714A (en) | Oral pharmaceutical preparation containing ibandronat | |
| HK1020684A (en) | Oral pharmaceutical preparation containing ibandronat |