RU2120798C1 - Твердая фармацевтическая композиция для перорального введения - Google Patents

Твердая фармацевтическая композиция для перорального введения Download PDF

Info

Publication number
RU2120798C1
RU2120798C1 RU94027277A RU94027277A RU2120798C1 RU 2120798 C1 RU2120798 C1 RU 2120798C1 RU 94027277 A RU94027277 A RU 94027277A RU 94027277 A RU94027277 A RU 94027277A RU 2120798 C1 RU2120798 C1 RU 2120798C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
risedronate
active component
coating
enteric
enteric coating
Prior art date
Application number
RU94027277A
Other languages
English (en)
Other versions
RU94027277A (ru
Inventor
Джон Данзеро Ричард
Юкер Мошер Рассел
Вейн Аксельрод Дуглас
Кендалл Ситсима Уильям
Original Assignee
Проктер энд Гэмбл Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25167443&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2120798(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Проктер энд Гэмбл Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Проктер энд Гэмбл Фармасьютикалз, Инк.
Publication of RU94027277A publication Critical patent/RU94027277A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2120798C1 publication Critical patent/RU2120798C1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается твердой фармацевтической композиции ризедроната для перорального введения. Сущность изобретения заключается в том, что содержит в качестве активного ингредиента ризедронат и покрыта энтеросолюбильной оболочкой, состоящей из анионного карбоксильного полимера толщиной 20 - 100 мкм. Изобретение обеспечивает возможность снизить риск возникновения эзофагита или раздражения пищевода, иногда сопутствующих пероральному введению ризедроната. 7 з.п.ф-лы.

Description

Настоящее изобретение относится к новым пероральным дозированным формам дифосфонатного производного, а именно 3-пиридил-1-гидлроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, далее называемой "ризедронатом".
Новые дозированные формы имеют энетеросолюбильную оболочку и задерживают выделение ризедроната до момента попадания в нижнюю часть кишечника с защитой в результате эпителиальной ткани и слизистой оболочки рта и предверия рта, глотки, гортани и пищевода от эрозии, изъязвления и других раздражений, возникающих при непосредственном контакте тканей с активным компонентом ризедронатом, которое может иногда произойти при пероральном приеме ризедроната.
Изобретение кроме того относится к способу лечения или профилактики заболеваний, характеризующихся ненормальным метаболизмом кальция и фосфатов, применением новых дозированных форм с энтеросолюбильной оболочкой, раскрытых ниже.
Полифосфоновые кислоты и их фармацевтически приемлемые соли предложены для лечения и профилактики ряд патологических состояний, которые могут поразить человека или других млекопитающих, и включающих метаболизм кальция и фосфатов. Такие состояния можно разделить на две большие группы.
1. Состояния, характеризующиеся ненормальной мобилизацией кальция и фосфата и ведущие к общему или специфическому уменьшению костной ткани, или чрезмерно высокому содержанию кальция и фосфатов в биологических жидкостях организма. Подобные состояния иногда называются патологической деминерализацией твердой ткани.
2. Состояния, причиной или результатом которых является ненормальное отложение кальция и фосфатов в организме. Такие состояния иногда называются патологической кальцификацией.
Первая группа включает остеопороз, т.е. состояние, при котором потери твердой костной ткани происходит диспропорционально развитию новой твердой ткани.
Полости кости и костного мозга становятся больше, связывание волокнами уменьшается и костная масса становится хрупкой.
Остеопороз может быть подразделен на менопаузный, старческий, вызванный приемом лекарств (напр. , адренокортикоидный, который может возникнуть при лечении стероидами), вызванный болезнью (напр.; артритный или опухолевый) и т.д., однако проявления во всех случаях одинаковые.
К другим состояним первой группы относится болезнь Педжета (деформирующий остоз). При протекании этой болезни происходит растворение нормальной кости, которая затем неуклонно замещается мягкой, слабо минерализованной тканью, в результате чего кость деформируется под давлением действующего на нее веса, в частности в области большеберцовой кости и бедренной кости.
В первую группу включены также гиперпаратиреоз, злокачественная гиперкальциемия и остеолические метастазы кости.
Вторая группа, включающая состояния, проявляющиеся в ненормальном отложении кальция и фосфатом, включает: myositis ossificans progressiva, calcinosis universalis и такие недуги, как артрит, неврит, бурсит, тендонит и другие воспалительные состояния, которые предрасполагают к отложению в тканях фосфатов кальция.
Дифосфонаты, в частности, такие как этан-1-гидрокси-1,1-дифосфоновая кислота (ЭГДФ), пропан-3-амино-1-гидрокси-1,1-дифосфоновая кислота (АПД) и дихлорметандифосфоновая кислота (Cl2MDФ) оказались объектом усиленных исследований и в данной области.
Болезнь Педжета и гетеротопная оссификация в настоящее время успешно поддаются лечению ЭГДФ. Дифосфонаты имеют тенденцию к ингибированию ресорбции костной ткани, что оказывает благоприятное воздействие на больных, страдающих от чрезмерных потерь костной ткани.
Однако ЭГФД, АПД и многие другие дифосфонаты известного уровня техники имеют склонность ингибировать минерализацию костей при их приеме в повышенной дозировке.
Ризедронат является более биологически активным дифосфонатным производным, которое может вводиться при низких уровнях дозировки, а также сниженные дозировки приводят к более широким пределам безопасности и к незначительному или отсутствию ингибирования минерализации.
Полагают, что снижение ингибирования минерализации костей при низких уровнях дозировки связано с тем, что ингибирование минерализации преимущественно относится к физико-химическому процессу, имеющему отношение к массе, в то время как ингибирование ресорбции возникает при биологическом взаимодействии с клетками.
Кроме того, низкие дозировки желательны еще и потому, что позволяют избежать дискомфорт в желудочно-кишечном тракте, например рвоту, понос, боли в области живота, которые иногда возникают при пероральном введении дифосфонатов.
Несмотря на возможность принимать ризедронат в низких дозировках, пероральное введение соединения иногда ведет к жалобам больного вскоре после приема, такие жалобы характеризуются больными как жжение в области сердца, в области пищевода, боли и/или затруднения глотания, и/или боли, возникающие сзади и/или посреди грудины.
Полагают, что эти явления вызваны эзофагитом или раздражением пищевода, вызванных эрозией, изъязвлением и другими аналогичными раздражениями эпителиальной ткани и слизистой оболочки верхней части желудочно-кишечного тракта, как правило от рта и до пищевода, более обычно пищевода.
Выдвинута гипотеза, что подобные раздражения являются результатом непосредственного контакта ризедроната в качестве активного компонента с эпителиальной тканью и слизистой указанных областей, ведущего к их местному раздражению.
Соответственно, желательно создание новых пероральных дозированных форм ризедроната, способных предотвратить выделение ризендроната в области указанных тканей.
Такие новые дозированные пероральные формы имеют энтеросолюбильную оболочку и замедляют начало выделения ризедроната до того момента, пока не будет достигнута некоторая точка тонкой кишки или толстой кишки, в результате чего создается защита тканей рта, глотки и пищевода.
Указанные новые пероральные дозированные формы с энтеросолюбильной оболочкой могут иметь вид таблеток с энтеросолюбильной оболочкой, крахмальных или желатиновых капсул, содержащих шарики или частички с энтеросолюбильной оболочкой.
Настоящее изобретение направлено на новые пероральные дозированные формы ризедроната в качестве активного компонента, имеющие энтеросолюбильную оболочку и содержащие безопасное и эффективное количество фармацевтического препарата, содержащего в качестве активного компонента ризедронат и фармацевтически приемлемые наполнители.
Такие дозированные формы препятствуют выделению ризедроната в ротовой полости, глотке, пищеводе и желудке и защищают их эпителиальные ткани и слизистые оболочки от эрозии, изъязвления и других аналогичных раздражений.
Соответственно, новые раскрываемые здесь дозированные формы позволяют доставлять в нижнюю часть кишечника человека и других млекопитающих безопасное и эффективное количество ризедроната в качестве активного компонента и существенно облегчать эзофагит или раздражение пищевода, иногда сопутствующих пероральному введению ризедроната в качестве активного компонента.
Изобретение, кроме того, направлено на способ лечения заболеваний, характеризующихся ненормальным метаболизмом кальция и фосфатов; способ заключается во введении человеку или другому млекопитающему, страдающему таким заболеванием, новой пероральной дозированной формы.
Настоящее изобретение относится к новым пероральным дозированным формам ризедроната в качестве активного компонента, имеющим энтеросолюбильную оболочку и содержащим безопасное и эффективное количество фармацевтического препарата, включающего в качестве активного компонента ризедронат и фармацевтически приемлемые наполнители.
Такая дозированная форма препятствует выделению ризедроната во рту, глотке и пищеводе и защищает в результате их эпителиальные ткани слизистой оболочки от эрозии, изъязвления и прочего раздражения.
Кроме того, такие дозированные формы ингибируют выделение ризедроната в качестве активного компонента в желудке и передней части двенадцатиперстной кишки.
Соответственно, указанные дозированные формы влияют на поступление в нижнюю часть кишечника человека иди другого млекопитающего безопасного и эффективного количества ризендроната в качестве активного компонента и тем самым существенно снижают риск эзофагита или раздражения пищевода, иногда сопутствующих пероральному введению ризедроната.
Изобретение, кроме того, включает способ лечения заболеваний, характеризующихся ненормальным метаболизмом кальция и фосфатов; способ состоит во введении человеку или другому млекопитающему, страдающему таким заболеванием, раскрываемой здесь новой пероральной дозированной формы.
Название "ризедронат" в применяемом здесь значении относится к дифосфонатному производному, а именно 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоте, следующей формулы:
Figure 00000001

Ризедронат описан в следующих публикациях, каждая из которых вводится здесь в качестве ссылки: EPO Патентная заявка 0186405 на имя Benedict и др., опубликованная 2 июля 1986 г., и "Междунароная конференция по бисфосфонатам. Современное состояние и перспективы." Королевский колледж врачей, Лондон, Англия, 21 - 22 мая 1990 г., организована технической службой фирмы JBC.
Выражение "ризедронат в качестве активного компонента" включает ризедронат, соли ризедроната, сложные эфиры ризедроната и их любые смеси.
В новых пероральных дозированных формах настоящего изобретения в качестве активного компонента могут быть использованы любые фармацевтические приемлемые соли или эфиры ризедроната.
Соли ризедроната могут быть представлены солями, образованными добавлением кислот, в частности, гидрохлоридом, но могут быть использованы любые другие фармацевтически приемлемые нетоксичные соли с органическими или неорганическими кислотами.
Кроме того, могут быть использованы соли, образованные реакцией с какрбоксильной группой, в том числе, но без ограничения только ими: соли щелочных металлов (K, Na) и соли щелочноземельных металлов (Ca, Mg), из которых предпочтительные Ca- и Na-соли.
К сложным эфирам ризедроната, применимым в качестве активных компонентов, относятся, в частности, алкиловые C1-C18-эфиры с нормальной или разветвленной цепью, в том числе, но без ограничения только ими: метиловый, этиловый, пропиловый, изопропиловый, бутиловый, изобутиловый, амиловый, гексиловый, гептиловый, октиловый, ноноловый, дециловый, лауриловый, миристиловый, цетиловый и стеариловый; алкениловые C2-C18-эфиры с нормальной или разветвленной цепью, в том числе но без ограничения только ими: виниловый, алкиловый ундецениловый и линолениловый; циклоалкиловые C3-C8-эфиры, в том числе, но без ограничения только ими: циклопропиловый, циклобутиловый, циклопентиловый, циклогексиловый, циклогептиловый и циклоактиловый; ариловые эфиры, в том числе, но без ограничения только ими: фениловый, толиловый, ксилиловый, нафтиловый; алициклические эфиры, в том числе, но без ограничения только этим, ментиловый и аралкиловый эфиры, в том числе, но без ограничения только ими: бензиловый и фенэтиловый.
В общем смысле правильный выбор активного компонента ризедроната зависит от избранного типа состава, протекания болезни, места и типа заболевания и желаемого выделения активного компонента.
Кроме того, физические и химические характеристики активного компонента следует принимать во внимание при подборе приемлемых фармацевтических наполнителей, предназначенных для применения в новых дозированных формах, содержащих ризедронат в качестве активного компонента.
Эффективные пероральные дозы ризедроната в качестве активного компонента зависят от глубины заболевания и для взрослых обычно составляют от 1 до 40 г ежедневно, предпочтительно от 1 до 30 г в день.
При непрерывном введении дозы рекомендуемая доза составляет 1 - 15 мг/день, предпочтительно 1 - 10 мг/день. При циклическом введении дозы рекомендуемая доза составляет 5 - 40 мг/день, предпочтительно 10 - 30 мг/день.
Человек или другое млекопитающее, страдающее от заболеваний или нарушений, включающих метаболизм кальция и фосфатов, могут успешно подаваться лечению при поступлении ризедроната в качестве активного компонента в нижнюю часть кишечника человека или млекопитающего, предпочтительно в тонкую кишку.
Новые раскрываемые здесь пероральные дозированные формы с энтеросолюбильной оболочкой осуществляют поступление дозированной формы в нижнюю часть кишечника, одновременно препятствуя нежелательному поступлению ризедроната в рот, глотку и/или пищевод, а также ингибируют выделение ризедроната в качестве активного компонента в желудок и тем самым препятствуют возникновению эрозии, изъявления или других аналогичных раздражений эпителиальной ткани или слизистой оболочки в этих областях.
Хотя поступление только в тонкую кишку в целом предпочтительно, в некоторых случаях, однако, может оказаться желательным поступлением ризедроната в качестве активного компонента во всю нижнюю часть кишечника, начиная с поступления в тонкую кишку с продолжением поступления до толстой кишки, а в отдельных случаях оказаться желательным поступление ризедроната в качестве активного компонента только в толстую кишку.
При изготовлении новых раскрываемых здесь пероральных дозированных форм, имеющих энтеросолюбильную оболочку, специалист может легко варьировать фармацевтически приемлемые носители, способ создания оболочки, состав и/или толщину оболочки.
Термин "желудочно-кишечный тракт" в применяемом здесь значении относится к пищеварительному каналу, т.е. мышечно-мембранной трубе длиной около тридцати фунтов (9 м), проходящей от рта до анального отверстия.
Термин "верхняя часть желудочно-кишечного тракта" в применяемом здесь значении означает преддверие рта, глотку, пищевод и желудок.
Термин "нижняя часть" "желудочно-кишечного тракта" в применяемом здесь значении означает тонкую кишку и толстую кишку.
Термин "преддверие рта" означает рот или ротовую полость, покрытую слизистой оболочкой, проходящей непрерывно от наружного покрова губ до слизистой оболочки глотки.
Термин "глотка" относится к той части желудочно-кишечного тракта, которая расположена позади носа, рта и гортани. Глотка представляет собой мембранно-слизистую трубу длиной около 4 (10 см) дюймов, прилегающую ко рту и заканчивающуюся пищеводом; состоит из слизистой оболочки, волоконной оболочки и мышечной оболочки.
Термин "пищевод" в применяемом здесь значении означает мышечный канал длиной около девяти дюймов (23 см), проходящий от глотки до желудка. Глотка имеет три оболочки: внутреннюю слизистую оболочку, окружающую просвет, среднюю ареолярную и внешнюю мышечную оболочку.
Термин "желудок" в применяемом здесь значении относится к той части желудочно-кишечного тракта, которая расположена между пищеводом и тонкой кишкой.
Термин "тонкая кишка" в применяемом здесь значении означает ту часть желудочно-кишечного тракта, которая включает двенадцатиперстную кишку, тощую кишку и подвзодшную кишку, т.е. кишечника, непосредственно дистальный к дуоденальному сфинктеру дна желудка и проксимальный к толстой кишке.
Термин "толстая кишка" в применяемом здесь значении включает ту часть желудочно-кишечного тракта, которая непосредственно дистальная к тонкой кишке, начинается со слепой кишки, включая восходящую ободочную кишку, поперечную ободочную кишку, нисходящую ободочную кишку, сигмоидную ободочную кишку и прямую кишку.
Как указано выше, настоящее изобретение направлено на новые пероральные дозированные формы ризедроната в качестве активного компонента, имеющие энтеросолюбильную оболочку, предназначенные для доставки в нижнюю часть кишечника человека или другого млекопитающего, предпочтительно в тонкую кишку фармацевтического препарата, содержащего в качестве активного компонента ризедронат и фармацевтически приемлемые наполнители.
Новые пероральные дозированные формы могут представлять собой либо препараты с замедленным выделением, либо препараты длительного выделения, и такие пероральные дозированные формы препятствуют поступлению ризедроната в качестве активного компонента до момента попадания дозированной формы в нижнюю часть кишечника индивидуума.
Соответственно, исключается прямой контакт тканей верхней части желудочно-кишечного тракта, особенно эпителиальной ткани и слизистой оболочки предверия рта, глотки, пищевода и желудка с ризедронатом в качестве активного компонента.
Таким образом, указанные пероральные дозированные формы значительно снижают риск эзофагита или раздражения пищевода, происходящих иногда при пероральном введении фармацевтических препаратов, содержащих в качестве активного компонента ризедронат.
Соответственно, пероральные дозированные формы, пригодные для применения в настоящем изобретении, представляют собой препараты с энтеросолюбильной оболочкой и замедленным выделением или препараты с энтеросолюбильной оболочкой и длительным выделением.
Дозированные формы могут иметь вид таблеток или капсул, включающих приемлемые фармацевтические наполнители, хорошо известные специалистам и раскрываемые ниже.
Термин "фармацевтическая композиция" означает пероральную дозированную форму, содержащую в качестве активного компонента безопасное и эффективное количество ризедроната в смеси с фармацевтическими наполнителями.
Раскрываемые здесь фармацевтические композиции содержат в качестве активного компонента 0,15 - 40%, предпочтительно 0,5 - 30% ризедроната и 60 - 99,75%, предпочтительно 70 - 99,5% фармацевтически приемлемых наполнителей.
Выражение "безопасное и эффективное количество" означает количество соединения или препарата, достаточно высокое для положительного изменения симптомов и/или состояний, подлежащих лечению, но достаточно низких, чтобы избежать серьезных побочных эффектов (при приемлемом соотношении выгода/риск) в пределах здравого с медицинской точки зрения смысла.
Безопасное и эффективное количество активного компонента, предназначенного для применения в способе настоящего изобретения, будет меняться в зависимости от конкретного состояния, подлежащего лечению, возраста и физического состояния подлежащего лечению больного, тяжести состояния, продолжительности лечения, характера проводимого одновременно лечения, конкретного применяемого активного компонента, конкретных используемых фармацевтически приемлемых наполнителей и аналогичных факторов, определяемых знаниями и опытом лечащего врача.
Термин "фармацевтически приемлемые наполнители" в применяемом здесь значении включает любые физиологически инертные, фармакологически неактивные вещества, известные специалистам и совместимые с физическими и химическими характеристиками ризедроната, применяемого в качестве активного компонента.
Фармацевтически приемлемые наполнители включают (но без ограничения только ими): полимеры, смолы, пластификаторы, носители, смазки, растворители, сорастворители, буферные системы, поверхностно-активные вещества, консерванты, подслащивающие вещества, корригенты, фармацевтические красители или пигменты и вязкостные добавки.
Все или часть фармацевтически приемлемых наполнителей, содержащихся в раскрываемых здесь фармацевтических препаратах, применяют для создания энтеросолюбильной оболочки, предназначенной для использования в новых раскрываемых здесь пероральных дозированных формах.
Термин "пероральная дозированная форма" в применяемом здесь значении относится к любой фармацевтической композиции, предназначенной для введения в желудочно-кишечный тракт индивидуума через его рот, и для целей настоящего изобретения вводимая форма может быть изготовлена в виде таблетки (предпочтительно с энтеросолюбильной оболочкой), содержащей в качестве активного компонента частички или гранулы ризедроната, или капсулы (с энтеросолюбильной оболочкой или без), содержащей в качестве активного компонента шарики с энтеросолюбильной оболочкой или гранулы с энтеросолюбильной оболочкой ризедроната.
Термин "пероральная дозированная форма с энтеросолюбильной оболочкой" относится к пероральной дозированной форме, содержащей раскрываемый здесь фармацевтический препарат, в котором для осуществления выделения ризедроната в качестве активного компонента в нижней части кишечника применяется энтеросолюбильная оболочка.
Пероральные дозированные формы с энтеросолюбильной оболочкой могут иметь вид прессованных таблеток (с оболочкой или без), содержащих гранулы или частички ризедроната в качестве активного компонента, которые в свою очередь имеют или не имеют оболочку.
Пероральные дозированные формы с энтеросолюбильной оболочкой могут представлять собой желатиновые капсулы (с оболочкой или без), содержащие шарики или гранулы ризедроната в качестве активного компонента, которые в свою очередь имеют или не имеют оболочку.
Термин "энтеросолюбильная оболочка" в применяемом здесь значении относится к смеси фармацевтически приемлемых наполнителей, которую наносят, объединяют, смешивают или каким-то иным образом добавляют к ризедронату в качестве активного компонента.
Такая оболочка может быть нанесена на прессованную таблетку, желатиновую капсулу и/или шарики, гранулы или частички ризедроната в качестве активного компонента, которые капсулируют в крахмальные или желатиновые капсулы или прессуют в таблетки.
Соответственно, такую энтеросолюбильную оболочку наносят на прессованную таблетку, содержащую частицы или гранулы активного компонента, однако в том случае, если на частицы или гранулы перед прессованием уже было нанесено энтеросолюбильное покрытие, нанесение такого покрытия на прессованную таблетку необязательно.
Энтеросолюбильная оболочка может быть нанесена на шарики или небольшие частицы активного компонента, которые затем могут быть капсулированы в крахмальные или желатиновые капсулы.
После этого при желании на капсулы может быть нанесена энтеросолюбильная оболочка. За счет своей энтеросолюбильной оболочки такие новые дозированные формы препятствуют нежелательному попаданию ризедроната в качестве активного компонента на слизистую и эпителиальную ткань верхней части желудочно-кишечного тракта, особенно рта, глотки и пищевода.
Такая оболочка, кроме того, позволяет доставлять активный компонент в нижнюю часть желудочно-кишечного тракта в ту его точку, которая может быть выбрана специалистом подбором образующих оболочку наполнителей, типа оболочки и/или ее толщины.
Термин "замедленное выделение" в применяемом здесь значении относится к доставке ризедроната в качестве активного компонента, которую осуществляют введением активного компонента в состав фармацевтического препарата таким образом, что выделение активного компонента будет происходить в некотором, в целом предсказуемом месте нижней части кишечника, более удаленном от того места, где могло произойти выделение, если бы не был изменен способ доставки активного компонента.
Предпочтительный способ замедления выделения активного компонента состоит в нанесении на активный компонент покрытия (или капсулировании каким-то иным путем) из вещества, не абсорбируемого или разрушаемого каким-то другим способом желудочно-кишечным соком с выделением активного компонента до момента, пока не будет достигнута определенная целевая точка кишечника.
Наиболее рекомендуемый тип препарата с замедленным выделением, предназначенным для использования в настоящем изобретении, получают нанесением на таблетки, капсулы или частицы, гранулы или шарики активного вещества покрытия из pH-зависимого вещества, т.е. вещества, разрушающегося при значениях pH, обычных для тонкой кишки, но не разрушающегося при значениях pH, характерных для рта, глотки, пищевода и желудка.
Однако, если при пероральном введении фармацевтического препарата, содержащего в качестве активного компонента ризедронат, хотят осуществить доставку местно и только в толстую кишку или по всей длине кишечника, начиная с тонкой кишки, в этом случае подбор материала оболочки и/или способ нанесения покрытия или соединения каким-то иным образом ризедроната в качестве активного компонента с выбранным материалом оболочки или другими фармацевтически приемлемыми носителями может быть модифицирован или изменен так, как это предлагается в данном описании, или иным известным специалисту путем.
Термин "замедленное выделение" относится к тому механизма выделения, который предназначен для осуществления доставки активного компонента в течение продолжительного периода времени, в чем и заключается отличие от доставки дозы с замедленным выделением.
Наиболее предпочтительный для применения в настоящем изобретении тип способа продления выделения состоит в нанесении на гранулы ризедроната в качестве активного компонента pH-независимого покрытия, выбранного из группы, включающей (но без ограничения только ими): этилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлзу, гидроксиэтилцеллюлозу, и натрийкарбоксиметилцеллюлозу.
Разнообразные дозированные формы с длительным выделением могут быть легко смоделированы специалистом, которым может быть достигнута доставка ризедроната в качестве активного компонента как в тонкую кишку, так и в толстую кишку, только в тонкую кишку или только в толстую кишку, в зависимости от выбора материала оболочки и/или толщины оболочки.
Как указано выше, точное место и/или скорость доставки местно в желудочно-кишечном тракте могут с успехом регулироваться манипулированием одного или нескольких следующих факторов:
(a) выбором подходящего активного компонента;
(b) типом оболочки и одновременно целевой толщиной и проницаемостью (способность набухать) оболочки;
(c) зависимым от времени состоянием самой оболочки и/или в пределах имеющих оболочку таблеток, частиц, шариков или гранул;
(d) размером частиц гранулированного активного компонента и
(e) зависимым от pH состоянием самой оболочек и/или в пределах имеющих покрытие таблеток, частиц, шариков или гранул.
В частности, растворимость, кислотность и склонность к гидролизу различных производных ризедроната в качестве активного компонента, таких как соли с кислотами, соли, образованные с карбоксильной группой, например соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов и т.д. и сложные эфиры, напр.: алкиловые, алкениловые, ариловые, аралкиловые могут служить указанием для правильного выбора производного.
Кроме того, в соответствии с намеченным путем выделения добавлением к активному компоненту приемлемого буфера в имеющей покрытие таблетке, частице, грануле или шарике должны быть созданы приемлемые условия pH.
Кроме вышеупомянутых вариаций, имеющих целью достижение намеченного пути выделения, можно также менять наполнители, если это не влияет на активность выбранного в качестве активного компонента производного ризедроната.
Как указано выше, фармацевтически приемлемые наполнители включают (но без ограничения только ими): полимеры, смолы, пластификаторы, носители, смазки, растворители, сорастворители, поверхностно-активные вещества, консерванты, подслащивающие вещества, корригенты, буферные системы, фармацевтические красители или пигменты и вязкостные добавки.
В качестве растворителя рекомендуется вода.
Применимые в настоящем изобретении корригенты включают корригенты, приведенные в Remington's Tharmaceutical Sciences, 18-ое издание, Мак Паблишинг Компэни, 1990 г., стр. 1288-1300, которая вводится здесь в качестве ссылки.
К применимым в настоящем изобретении красителям или пигментам относятся красители и пигменты, указанные в Справочнике фармацевтических наполнителей, стр. 81-90, 1986 г, изданном Американской фармацевтической ассоциацией и Фармацевтическим обществом Великобритании, который вводится здесь в качестве ссылки.
Рекомендуемые сорастворители включают (но без ограничения только ими): этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль.
Рекомендуемые буферные системы включают (но без ограничения только ими): калийацетатную, борную, карбоновую, фосфорную, янтарную, яблочную, винную, лимонную, уксусную, бензойную, молочную, глицериновую, глуконовую, глутаровую и глуконовую. Особенно рекомендуется фосфорная, винная, лимонная и калийацетатная буферные системы.
Предпочтительные поверхностно-активные вещества включают (но без ограничения только ими): сложные эфиры полиоксиэтиленсорбита с жирными кислотами, простые моноалкиловые эфиры полиоксиэтилена, сложные моноэфиры сахарозы, простые и сложные эфиры линолина.
Предпочтительные консерванты включают (но без ограничения только ими): фенол, алкиловые эфиры п-гидроксибензойной кислоты, бензойную кислоту и ее соли, борную кислоту и ее соли, сорбиновую кислоту и ее соли, хлорбутанол, бензиловый спирт, тимерозаль, ацетат фенилртути, нитрат фенилртути, нитромерзоль, хлорид бензалькония, хлорид цетилпиридиния, метилпарабен, пропилпарабен.
Особенно рекомендуются соли бензойной кислоты, хлорид цетилпиридиния, метилпарабен и пропилпарабен.
Предпочтительные подслащивающие вещества включают (но без ограничения только ими): сахарозу, глюкозу, сахарин и аспартам. Особенно рекомендуются сахароза и сахарин.
Предпочтительные вязкостные добавки включают (но без ограничения только ими): метилцеллюлозу, натрикарбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбомер, повидон, камедь акации, камедь рожкового дерева, ксантановую камедь и трагакант.
Особенно рекомендуются метилцеллюлоза, карбомер, ксантановая камедь, камедь рожкового дерева, повидон и натрийкарбоксиметилцеллюлоза.
Предпочтительные носители включают (но без ограничения только ими): лактозу, сахарозу, мальдекстрин и микрокристаллическую целлюлозу.
Предпочтительные пластификаторы включают (но без ограничения только ими): полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, касторовое масло, дибутилфталат, ацетилированные моноглицериды и триацетин.
Предпочтительные полимеры включают (но без ограничения только ими): этилцеллюлозу, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетатфталат, Эйдраджит L-30 D®, Эйдраджит L-100- 55® производства Роом Фарма ГмВХ, Вайдерштадт, ФРГ, Коттерик производства Колоркон, Инк., Вест Пойнт, шт. ПА.
Предпочтительные смазки включают (но без ограничения только ими): стеарат магния, стеариновую кислоту и тальк.
Применением новых пероральных дозированных форм настоящего изобретения ризедронат в качестве активного компонента может быть гарантированно доставлен в любую точку нижней части желудочно-кишечного тракта, предпочтительно в тонкую кишку, препятствуя тем самым нежелательному воздействию ризедроната на слизистую и эпителиальную ткань рта, глотки и/или пищевода и ингибируя его выделение в желудке.
Указанные дозированные формы придают ризедронату в качестве активного компонента способность легко поглощаться в нижней части желудочно-кишечного тракта, при этом не происходит какого-либо контакта активного компонента с эпительной тканью и слизистой рта, глотки, пищевода или желудка.
Соответственно, новые пероральные дозированные формы с энтеросолюбильной оболочкой существенно облегчают симптомы эзофагита или раздражения пищевода, иногда возникающие при пероральном введении фармацевтического препарата, содержащего в качестве активного компонента ризедронат.
Наиболее предпочтительная пероральная дозированная форма, позволяющая осуществлять доставку в тонкую кишку, содержит в качестве активного компонента ризедронат, и в ней применяется pH-зависимый энтеросолюбильный материал оболочки, изготовленный из частично этерифицированного полимерного метилового эфира метакриловой кислоты.
Такая твердая пероральная дозированная форма может иметь вид прессованных таблеток с энтеросолюбильной оболочкой, изготовленных из гранул или частиц активного компонента, или желатиновых капсул, содержащих шарики или небольшие частицы активного компонента, которые в свою очередь заключены в энтеросолюбильную оболочку.
Хотя вышеприведенный способ создания оболочки предпочтителен, тем не менее в практике настоящего изобретения может быть использовано любое энтеросолюбильное покрытие, нерастворимое при pH ниже 5,5 (т.е. при значениях pH, обычных для рта, глотки, пищевода и желудка), но растворимое при pH 5,5 или выше (т.е. при характерных для тонкой кишки и толстой кишки значениях pH).
Соответственно, если желательно осуществить доставку местно ризедроната в качестве активного компонента в тонкую кишку, применяют любое энтеросолюбильное покрытие, полностью или частично нерастворимое при pH ниже 5,5 и растворимое при pH 5,5 или выше.
Частично этерифицированный полимерный метиловый эфир метакриловой кислоты, рекомендуемый в качестве энтеросолюбильной оболочки, должен быть нанесен на прессованную таблетку, желатиновую капсулу и/или шарики, частички или гранулы активного компонента слоем достаточной толщины с тем, чтобы вся оболочка не оказалась растворенной в желудочно-кишечном соке при pH ниже 5,5, но растворилась при pH 5,5 или выше.
Растворение или разрушение оболочки из наполнителя, как правило, не происходит, пока дозированная форма в оболочке не попадет в тонкую кишку.
В частности, никакого выделения ризедроната по существу не происходит в восходящем направлении от двенадцатиперстной кишки.
Ожидается, что в практике настоящего изобретения для достижения доставки ризедроната в качестве активного компонента в тонкую кишку может быть использован любой анионный полимер, обладающий требуемой pH-зависимой растворимостью и образующий энтеросолюбильную оболочку.
Выбранная оболочка должна быть совместима с конкретным, применяемым в качестве активного компонента производным ризедроната. К рекомендуемым для применения в настоящем изобретении полимерам относятся анионные карбоксильные полимеры.
Особенно рекомендуются акриловые полимеры, из которых наиболее предпочтительны частично метилэтерифицированные полимеры метакриловой кислоты, имеющие отношение анионных свободных карбоксильных групп к сложноэфирным группам примерно 1:1.
К особенно пригодным сополимерам метакриловой кислоты относится Эйдраджит L®, в частности, Эйдраджит L-30-D® и Эйдраджит 100-55® производства Роом Фарма ГмбХ, Вайтерштадт.
В Эйдраджите L-30-D® отношение свободных карбоксильных групп к сложноэфирным группам равно примерно 1:1.
Кроме того, известно, что этот сополимер нерастворим в желудочно-кишечных жидкостях, имеющих pH ниже 5,5, как правило, в пределах 1,5-5,5, т.е. при значениях pH, обычных для жидкости верхней части желудочно-кишечного тракта, но легко растворим при pH выше 5,5, т.е. при значениях pH, обычных для жидкости нижней части желудочно-кишечного тракта.
Другой сополимер метакриловой кислоты, пригодный для создания оболочки пероральных дозированных форм и/или гранул, частиц или шариков активного компонента, которые могут быть использованы с способе лечения настоящего изобретения, представлен Эйдраджитом S® производства Роом Фарма ГмбХ, Вайтерштадт, ФРГ.
Эйдраджит S® применяют как в чистом виде, так и сочетании с другими покрытиями. Эйдраджит S® отличается от Эйдраджита L-30-D® только тем, что в нем отношение свободных карбоксильных групп к сложноэфирным группам равно примерно 1:2.
Эйдраджит S® также, как Эйдраджит L-30-D® нерастворим при pH ниже 5,5, как правило, в интервале 1,5-5,5, т.е. при значениях pH, характерных для желудочного сока, и в отличие от Эйдраджит L-30-D® слабо растворим в желудочно-кишечных жидкостях, имеющих pH в интервале 55,5-7,0 например, при pH, характерных для сока тонкой кишки. Указанный полимер растворим при pH 7 и выше, т.е. при значениях pH, характерных для толстой кишки.
Эйдраджит S® в качестве покрытия может быть использован в чистом виде, что обеспечивает доставку ризедроната в качестве активного компонента, начиная с толстой кишки (в точке более удаленной, чем конец подвздошной кишки), по механизму замедленного выделения.
Кроме того, Эйдраджит S®, слабо растворимый в кишечном соке с pH ниже 7, может быть использован с Эйдраджитом L-30- D®, растворимым в кишечном соке с pH выше 5,5, с целью приготовления препарата с замедленным выделением, способного доставить активный компонент в различные участки кишечника, при этом, чем в большем количестве применяют Эйдраджит L-30-D®, тем, ближе начинается выделение и происходит доставка препарата, и чем в большем количестве применяют Эйдраджит S®, тем дальне начинается выделение и происходит доставка препарата.
Оболочка может содержать и обычно содержит пластификатор и возможно другие наполнители оболочки, например краситель, тальк и/или стеарат магния, применение которых для создания оболочки хорошо известно.
В частности, анионные акриловые полимеры с карбоксильными группами обычно содержат 10-25% по массе пластификатора, в особенности дибутилфталат, полиэтиленгликоль, триэтилцитрат и триацетин.
Для нанесения покрытия применяют обычную технологию, например опрыскиванием или нанесением покрытия в ванне. Как упомянуто выше, толщина оболочки должна быть достаточной для гарантирования того, что пероральная дозированная форма останется целой, пока не будет достигнут целевой участок доставки местно в нижней части кишечника.
Как указано выше, твердая пероральная дозированная форма может иметь вид прессованной таблетки в оболочке, содержащей в качестве активного компонента частицы или гранулы ризедроната, или желатиновой капсулы (с оболочкой или без), содержащей в качестве активного компонента шарики ризедроната, которые в свою очередь имеют энтеросолюбильную оболочку.
А. Таблетки в энтеросолюбильной оболочке
Одна из рекомендуемых новых пероральных дозированных форм представлена прессованными таблетками в энтеросолюбильной оболочке.
Таблетки изготавливают соединением, смешиванием или добавлением каким-то иным путем ризедроната в качестве активного компонента к приемлемым фармацевтическими наполнителям, в том числе (но без ограничения только ими): сахарозе, мальтодекстрину, лактозе, микрокристаллической целлюлозе, тальку, стеарату магния, кросповидону и гликоляту натрийкрахмала.
Полученную смесь затем прессуют с помощью различных методик таблетирования, доступных специалисту. Прессованные таблетки затем заключают в энтеросолюбильную оболочку из материала, приготовленного из приемлемых фармацевтических наполнителей, в том числе (но без ограничения только ими): Эйдраджит L®, Эйдраджит L-30-D®, Эйдраджит 100-55®, Эйдраджит S®, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетатфталат, ацетаттримеллат целлюлозы, полиэтиленгликоль 400-8000, триацетин, дибутилфталат, ацетилированные моноглицериды, триэтилцитрат, тальк и оксид железа.
После этого материал энтеросолюбильной оболочки с помощью многочисленной имеющейся в распоряжении специалиста техники распыления наносят на прессованные таблетки.
Энтеросолюбильная оболочка таблетки нерастворима в жидкостях рта, глотки, пищевода и желудка, в силу чего препятствует выделению ризедроната, пока не будет достигнута нижняя часть кишечника, предпочтительно тонкая кишка
Одной из приемлемых дозированных форм (менее предпочтительной), позволяющей доставлять ризедронат в качестве активного компонента в нижнюю часть желудочно-кишечного тракта с защитой в результате слизистой оболочки рта, пищевода и желудка, являются не имеющие оболочки прессованные таблетки, содержащие в качестве активного компонента, гранулы или частицы ризедроната, заключенные в энтеросолюбильную оболочку.
Однако с точки зрения простоты и дешевизны изготовления рекомендуемая новая дозированная форма представляет собой таблетки, содержащие в качестве активного компонента ризедронат в виде частиц или гранул без оболочки.
Кроме того, некоторые производные активного компонента чувствительны к влаге, и их действие проявляется лучше при их поставке в таблетированной дозированной форме.
При предпочтительном способе создания оболочки с применением метакрилатных сополимеров, и если местом доставки является тонкая кишка, найдено, что толщина оболочки должна быть в пределах 20 - 100 мкм. Рекомендуемая толщина оболочки 30 - 75 мкм, наиболее предпочтительно 30 - 50 мкм.
Способ, приемлемый для создания оболочки прессованной таблетки, содержащей в качестве активного компонента ризедронат и способной осуществить доставку активного компонента в тонкую кишку, см. примеры I и II.
Другой тип прессованных таблеток с замедленным выделением, пригодных для доставки ризедроната местно в толстую кишку в качестве активного компонента, получают применением материала (наиболее предпочтительно смолы), растворение которого зависит от времени, в отличие от pH-зависимого типа оболочки из сополимера метакриловой кислоты, упомянутого ранее.
Доставку активного компонента в тонкую кишку осуществляют заделкой отдельных частиц активного компонента в медленно разрушающуюся или медленно растворяющуюся смолу, обладающий характерными особенностями растворения, в результате чего активный компонент остается защищенным во время движения частиц через рот, глотку, пищевод и желудок, и в момент попадания в тонкую кишку частицы активного компонента оказываются полностью освобожденными.
В частности, рекомендуемой смолой, применимой в материале наполнителя данного типа, является высоковязкая модифицированная винилацетатная смола, например Джельва C3 - V30® производства Монсанто Ко., Сан-Луи, Миссури.
К другим приемлемым смолам относятся карбоксилированные поливинилацетаты, сополимеры поливинила с малеиновым ангидридом, этилцеллюлоза, полимеры целлюлозы, сополимеры метакриловой кислоты с метилметакрилатом, воски их смеси, в том числе смеси с шеллаком.
Хотя рекомендуемой пероральной дозированной формой являются таблетки с замедленным выделением в оболочке, содержащие в качестве активного компонента ризедронат, и наиболее предпочтительно, если выделение начинается в тонкой кишке, несомненно могут быть использованы и другие способы, гарантирующие доставку в кишечник ризедроната с оболочкой в таблетке длительного выделения, и в качестве материала оболочки применяется полимер, причем полимер выбирают из группы, включающей этилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксицеллюлозу и натрийкарбоксиметилцеллюлозу, предпочтительно этилцеллюлозу.
Другая пероральная дозированная форма с длительным выделением, пригодная для доставки ризедроната в качестве активного компонента в кишечник, представляет собой таблетку, характеризующуюся наличием в ней ядра, состоящего из ризедроната в качестве активного компонента, и это ядро заключено в первый внутренний слой диффузионной мембраны, состоящей из этилцеллюлозы и/или сополимеров полэтилакрилата, метилметакрилата, хлорида триметиламмонийэтилметакрилата или их смесей.
Кроме того, на внутреннем слое предусмотрен второй слой материала наполнителя, предпочтительно анионного полимера, жирных кислот или их смесей, имеющих pКа 4,5 - 7,0 предпочтительно 6,0 - 6,5.
После того, как внешний слой удаляется путем растворения при прохождении препарата в тонкую кишку с более высоким значением pH, происходит медленное, но регулируемое выделение из ядра ризедроната в качестве активного компонента за счет диффузии через мембрану вследствие разницы в концентрации по обоим сторонам мембраны.
В. Шарики или гранулы в энтеросолюбильной оболочке
Другая новая дозированная форма для перорального введения ризедроната в качестве активного компонента представляет собой желатиновые или крахмальные капсулы, содержащие шарики или гранулы активного компонента в энтеросолюбильной оболочке.
При желании желатиновые или крахмальные капсулы также могут быть заключены в оболочку. Применение капсул, содержащих шарики в энтеросолюбильной оболочке вследствие трудности и стоимости изготовления в целом не рекомендуется.
Однако некоторые производные активного компонента, которые должны быть введены в сравнительно высоких дозах, с трудом поддаются прессованию в таблетки.
Кроме того, особенно, если активный компонент способен оказывать раздражающее действие на слизистую оболочку, может оказаться предпочтительной доставка лекарственного средства в желатиновых или крахмальных капсулах, содержащих более мелкие частицы, шарики или гранулы в энтеросолюбильной оболочке, а не таблетки в оболочке.
Кроме того, при усвоении с пищей таблетки часто застревают в желудке, пока переваривание пищи не заставляет открыться пилорический сфинктер с проталкиванием таблетки в двенадцатиперстную кишку.
При использовании не имеющих оболочки желатиновых или крахмальных капсул желатин или крахмал в желудке разрушается с выделением шариков в энтеросолюбильной оболочке.
Шарики способны пройти через привратник вне зависимости от наличия пищи, в результате чего уменьшается риск нахождения больших количеств активного ризедроната в течение неопределенного времени в прямом контакте с эпителиальной тканью и слизистой оболочкой.
В применяемом здесь значении "шарики" относятся к частицам, содержащим активный компонент и приготовленным нанесением ризедроната в качестве активного компонента на сферы или шарики инертного субстрата, предпочтительно с использованием полимерной пленки.
Соответственно в качестве субстрата применяют шарики, на которые в качестве активного компонента наносят ризедронат.
Шарики могут быть изготовлены из одного вещества или смеси веществ, выбранных из группы, включающей (но без ограничения только ими): сахарозу, маннит, лактозу, дестрозу, сорбит, целлюлозу и крахмал, из которых наиболее предпочтительны сахароза и крахмал. Рекомендуемый размер шариков инертного субстрата находится в интервале 0,25 - 2 мм, предпочтительно 4 - 7 мм.
Кроме того, могут быть использованы готовые шарики инертного субстрата, например превосходные ПГ шарики производства Кромптон энд Ноулс, Махвай, шт. Нью-Йорк или Эдвард Мендель КО., Паттерсон, шт. Нью-Йорк.
Ризедронат в качестве активного компонента должен быть фиксирован на шариках инертного субстрата. Наиболее предпочтительный способ фиксации активного компонента на шариках субстрата состоит в применении полимерной пленки.
Кроме того, если выбранный активный компонент гигроскопичен, полимерная пленка служит для предотвращения поглощения активным компонентом влаги.
Если выбранный активный компонент неустойчив в тех или иных условиях, полимерная пленка может придать ему некоторую стабильность.
Полимерная пленка предпочтительно состоит из смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлозы, поливинилпирролидона, гидроксипропилцеллюлозы и/или этилцеллюлозы, предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозы и этилцеллюлозы и приемлемого пластификатора.
Примеры применимых в пленке пластификаторов включают (но без ограничения только ими) полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, триацетин, ацетилированные триглицериды, эфиры фталевой кислоты, касторовое масло, дибутилсебацинат, триэтилцитрат и их подобранные смеси.
Рекомендуемое количество пластификатора находится в интервале 5 - 40%, более предпочтительно 20 - 40% на количество полимерной пленки.
Помимо ризедроната в качестве активного компонента полимерная пленка возможно может содержать наполнители, пигменты и красители, упомянутые выше.
Рекомендуется, чтобы полимер или полимерная смесь состояла из любой комбинации, обеспечивающей защиту от поглощения влаги и/или переноса кислорода и предназначенной для немедленного выделения активного компонента под действием кишечного сока.
Количество ризедроната в качестве активного компонента, наносимого на шарики инертного субстрата, может меняться в зависимости от концентрации в конечном продукте.
Однако масса наносимого на шарики субстрата пленки будет находится в интервале 5 - 50% привеса, предпочтительно 5 - 25% привеса и наиболее предпочтительно 5 - 10% привеса.
После нанесения на шарики инертного субстрата покрытия из активного компонента они могут быть заключены в энтеросолюбильную оболочку.
Такая энтеросолюбильная оболочка может быть создана с помощью различных известных специалисту методом опрыскивания. Оболочку создают вокруг шариков с активным компонентом толщиной 20 - 100 мкм предпочтительно 30 - 75 мкм, наиболее предпочтительно 30 - 50 мкм.
Может оказаться желательным заключение в оболочку гранул ризедроната в качестве активного вместо опрыскивания шариков инертного субстрата активным компонентом.
Гранулы в применяемом здесь значении подразумевают частички активного компонента в смеси с приемлемыми фармацевтическими носителями, упомянутыми выше.
Хотя для введения в качестве пероральной дозированной формы рекомендуется капсулировать гранулы с энтеросолюбильной оболочкой в крахмальные или желатиновые капсулы, гранулы тем не менее могут быть также прессованы в таблетки.
Гранулы могут быть получены экструзией влажной замешанной массы с последующим формованием в сферы и сушкой. Рекомендуются гранулы упорядоченной формы, например в виде стержней, цилиндрической формы, в особенности сферической формы. Рекомендуется сферические гранулы диаметром 0,3-15 мм, предпочтительно 0,5-1,25 мм.
Приемлемые фармацевтические компоненты, применяемые для приготовления гранул, предназначенных для использования в новых дозированных формах настоящего изобретения, включают (но без ограничения только ими) лактозу, целлюлозу, маннит, сахарозу и крахмал.
Полученные гранулы активного компонента затем заключают в оболочку из энтеросолюбильного материала, приготовленного из фармацевтически приемлемых наполнителей.
Для создания оболочки применяют различные известные специалистам методы нанесения покрытия. Толщина оболочки вокруг гранул активного компонента 20-100 мкм, предпочтительно 30 - 75 мкм, наиболее предпочтительно 30 - 50 мкм.
Следующие не ограничивающие изобретение примеры служат для дальнейшей иллюстрации новых пероральных дозированных форм настоящего изобретения.
Пример I Таблетки ризедроната в энтеросолюбильной оболочке
Таблетки ризедроната в энтеросолюбильной оболочке получают приготовлением композиции оболочки и прессованием таблеток, содержащих в качестве активного компонента ризедронат, после чего композицию оболочки наносят на таблетки.
Состав энтеросолюбильной оболочки получают в виде лака, содержащего следующие наполнители (на таблетку):
A. Суспензия энтеросолюбильной оболочки
Наполнители, мг:
Эйтраджит L-30-D® (производства Роом Фарма ГмбХ, Вайтерштадт, ФРГ) - 33,4
Полэтиленгликоль - 1,00
Тальк - 2,500
Желтый оксид железа - 0,034
Эмульсия семетикона - 0,800
Очищенная вода - 75,000
Энтеросолюбильную оболочку получают следующим способом.
К части очищенной воды добавляют тальк и желтый оксид железа и перемешивают до однородного состояния. При непрерывном перемешивании прибавляют полиэтиленгликоль 8000 и эмульсию симетикона.
Полученную суспензию пигмента затем пропускают через сито или соответствующую мельницу с разрушением агломератов. Эйдраджит L-30-D® просеивают и затем в соответствующем сосуде разбавляют частью очищенной воды.
После этого к разбавленной суспензии Эйдраджита добавляют суспензию пигмента и перемешивают до однородного состояния.
В приемлемой ванне для нанесения покрытия таблетки ризедроната натрия, полученные по нижеприведенной методике, нагревают до 35-40oC.
Таблетки опрыскивают суспензией материала энтеросолюбильной оболочки со скоростью примерно 50 г в минуту. По завершении цикла опрыскивания температуру снижают, таблетки извлекают из ванны и сушат примерно 1 ч при 30-40oC.
Опрыскиванием таблеток ризедроната в качестве активного компонента, полученных по методике нижеследующей части B, вышеприведенной композицией получают оболочку в 4 мг/см2 высушенного вещества лака (т.е. толщиной около 45 мкм).
B. Прессование таблетки ризедроната натрия
На таблетку ризедроната (30 мг) круглой формы, каждая из которых весит 250 мг и содержит:
Активный компонент
Ризедронат 30,00 мг
Наполнители, мг:
Лактоза - 156,00*
Микрокристаллическая целлюлоза - 60,5
Кросповидон - 7,40
Стеарат магния - 1,10
*Указанное количество ризедроната натрия определяют анализом, после чего корректируют с обеспечением необходимого уровня дозировки ризедроната натрия на безводную основу.
Таблетки вышеприведенного состава получают следующим образом.
Таблетки получают смешиванием в двухкамерном смесителе ризедроната в качестве активного компонента с микрокристаллической целлюлозой.
Смесь пропускают через качалку, снабженную ситом на 60 меш. Помолотую смесь вместе с лактозой и кросповидоном возвращают в смеситель с вращающимся корпусом и смешивают до равномерного состояния.
Добавляют стеарат магния и перемешивают, пока не будет достигнута необходимая смазка. Затем в роторном таблетирующем прессе прессуют таблетки.
Пример II. Капсулы, содержащие шарики в энтеросолюбильной оболочке
Капсулы, содержащие шарики в энтеросолюбильной оболочке, получают приготовлением шариков в энтеросолюбильной оболочке с последующим их капсулированием в желатиновые капсулы.
Шарики представляют собой сферы инертного сахара, на которые наносят покрытие из полимерной пленки, содержащей ризедронат натрия и полученной использованием методики, приведенной в нижеследующей части A. После этого шарики использованием методики нижеследующей части B заключают в энтеросолюбильную оболочку.
A. Шарики ризедроната натрия в оболочке
Компонент, мг/капсулу:
Ризедронат натрия - 30*
Сферы из сахара, 20-25 меш - 115,6
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 12
Полиэтиленгликоль 3350 - 2,4
Очищенная вода - 155,6
*Указанное количество ризедроната натрия определяют анализом, после чего корректируют с обеспечением необходимого уровня дозировки ризедроната натрия на безводную основу.
Шарики ризедроната в оболочке получают следующим образом.
Нагревают очищенную воду и к ней медленно прибавляют гидроксипропилметилцеллюлозу.
После диспергирования гидроксипропилметилцеллюлозы добавляют полиэтиленгликоль и раствор оставляют охлаждаться до 30oC или ниже.
Ризедронат натрия охлаждают, затем при необходимости пропускают через мельницу для разрушения агломератов и смешивают с раствором полимера до однородного состояния.
В подходящей колонне для нанесения покрытия сферы сахара нагревают до 25oC, после чего шарики опрыскивают вышеприготовленной кроющей суспензией ризедроната с нанесением покрытия в 5 мг/см2 высушенного вещества лака толщиной примерно 50 мкм. По окончании цикла опрыскивания подачу воздуха прекращают и шарики охлаждают до комнатной температуры.
B. Шарики в энтеросолюбильной оболочке
Компонент, мг/капсулу:
Шарики ризедроната натрия в оболочке (получены по методике части A) - 160,0
Эйдраджит L-30- D® (на влажную основу) - 106,0
Тальк USP - 16,90
Триэтилцитрат NF - 3,20
Эмульсия симетикона USP - 2,10
Желтый оксид железа (III) NГ - 0,04
Очищенная вода - 225,00
К части очищенной воды добавляют тальк и желтый оксид железа (III) и перемешивают до однородного состояния. При непрерывном перемешивании добавляют триэтилцитрат и эмульсию симетикона.
Полученную суспензию пигмента пропускают через сито или приемлемую мельницу с дроблением агломератов. Эйдраджит L-30- D® просеивают, переносят в приемлемый сосуд и разбавляют частью очищенной воды. К разбавленной суспензии Эйдраджита добавляют суспензию пигмента и перемешивание продолжают.
Взвесь талька получают диспергированием талька в части очищенной воды и перемешиванием, пока не будет достигнуто однородное состояние талька.
В соответствующей колонне для нанесения покрытия шарики ризедроната натрия нагревают до необходимой температуры. Затем шарики опрыскивают суспензией материала оболочки, состав которой приведен в части B. Шарики в энтеросолюбильной оболочке опрыскивают взвесью талька.
По окончании цикла опрыскивания подачу воздуха прекращают. Перед капсулированием шарики в оболочке выдерживают минимум 12 ч при 40-50oC. Шарики капсулируют в желатиновые капсулы с твердой оболочкой использованием соответствующего устройства для заполнения капсул.
Пример III. Таблетки ризедроната в энтеросолюбильной оболочке
По методике, приведенной в примере , получают нижеохарактеризованные таблетки ризедроната в оболочке.
Кроющий состав получают из лака, содержащего следующие компоненты, мг/таблетку:
Коутерик® (производства Колоркон, Инк., Вест Пойнт, шт.ПА, США) - 24
Триацетин - 3
Диоксид титана - 3
Очищенная вода - 167
Таблетки ризедроната (10 мг) обычным способом нанесения покрытия в ванне заключают в оболочку из лакообразного вещества в количестве 10 мас./мас.% на сухое вещество (толщина оболочки около 75 мкм) и в результате получают таблетки овальной формы, каждая массой 300 мг. Таблетки имеют следующий состав:
Активный компонент
Ризедронат натрия 10 мг
Наполнители, мг:
Сорбит - 142
Крахмал 1500 - 142
Диоксид кремния - 1
Стеариновая кислота - 15
Пример IV. Капсулы, содержащие частички в энтеросолюбильной оболочке
Капсулы, содержащие частицы в энтеросолюбильной оболочке, получают приготовлением частичек ризедроната натрия в качестве активного компонента с последующим капсулированием в желатиновые капсулы. Частички имеют следующие состав:
Активный компонент, мг/капсулу:
Ризедронат натрия - 25
Наполнители, мг:
Лактоза - 50
Микрокристаллическая целлюлоза - 50
Смесь ризедроната натрия, лактозы и микрокристаллической целлюлозы увлажняют водой, замешивают, экструдируют и формуют в сферы. Высушенные частички затем заключают в энтеросолюбильную оболочку способом, приведенным в примере III.
Энтеросолюбильная оболочка имеет следующий состав:
Компонент
Эйдраджит L-30- D® - 90,0
Триэтилцитрат - 21
Антивспениватель AF - 2
Тальк - 7
Вода - 275
Частички вышеприведенной композиции заключат в наслаивателе в оболочку вышеприведенного состава.
Энтеросолюбильную оболочку получают по методике, приведенной в примере II. В подходящей колонне для нанесения покрытия частички нагревают до 25oC и на частички опрыскиванием наносят раствор материала энтеросолюбильной оболочки в количестве 5 мг/см2сухого лакообразного вещества при толщине оболочки примерно 50 мкм.
По окончании цикла опрыскивания подачу воздуха прекращают и частички охлаждают до комнатной температуры.
Частички в лаковой оболочке припудривают тальком и капсулируют в капсулы (размер капсул 0) с помощью промышленной установки для заполнения капсул (Хафлигер энд Карг).

Claims (8)

1. Твердая фармацевтическая композиция для перорального введения, включающая 0,25-40,0 мас.% ризедроната в качестве активного ингредиента и 60,0-99,75 мас. % фармацевтически приемлемых наполнителей, отличающаяся тем, что она покрыта энтеросолюбильной оболочкой, состоящей из анионного карбоксильного полимера толщиной 20-100 мкм для достижения замедленного высвобождения активного ингредиента.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что энтеросолюбильная оболочка является pH-зависимой оболочкой, причем такая оболочка нерастворима при pH ниже 5,5, но растворима при pH 5,5 или выше.
3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что энтеросолюбильная оболочка нерастворима в желудочно-кишечных жидкостях преддверия рта, глотки, пищевода и желудка, но растворима в желудочно-кишечных жидкостях тонкой и толстой кишки.
4. Композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что оболочка состоит из анионных карбоксильных полимеров, предпочтительно анионного карбоксильного полимера, который является частично метилэтерифицированным полимером метакриловой кислоты, и отношение анионных свободных карбоксильных групп к сложноэфирным группам равно примерно 1:1.
5. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что энтеросолюбильная оболочка является pH-зависимой оболочкой, причем такая оболочка нерастворима при pH ниже 7 и растворима при pH 7 или выше.
6. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что энтеросолюбильная оболочка нерастворима в желудочно-кишечных жидкостях преддверия рта, глотки, желудка, пищевода и тонкой кишки, но растворима в желудочно-кишечных жидкостях толстой кишки.
7. Композиция по п.5 или 6, отличающаяся тем, что оболочка состоит из анионных карбоксильных полимеров и предпочтительно анионный карбоксильный полимер является частично метилэтерифицированным полимером метакриловой кислоты, в котором отношение анионных свободных карбоксильных групп к сложноэфирным группам равно примерно 1:2.
8. Композиция по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, что имеет вид прессованных таблеток, содержащих частицы ризедроната в качестве активного компонента и фармацевтически приемлемые наполнители.
RU94027277A 1991-11-22 1992-11-02 Твердая фармацевтическая композиция для перорального введения RU2120798C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79615191A 1991-11-22 1991-11-22
US795.151 1991-11-22
US796,151 1997-02-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU94027277A RU94027277A (ru) 1996-01-27
RU2120798C1 true RU2120798C1 (ru) 1998-10-27

Family

ID=25167443

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU94027277A RU2120798C1 (ru) 1991-11-22 1992-11-02 Твердая фармацевтическая композиция для перорального введения

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5622721A (ru)
EP (1) EP0613373B1 (ru)
JP (2) JPH07501073A (ru)
KR (1) KR100274734B1 (ru)
AT (1) ATE195075T1 (ru)
AU (1) AU661080B2 (ru)
BR (1) BR9206797A (ru)
CA (1) CA2122479C (ru)
CZ (1) CZ282760B6 (ru)
DE (1) DE69231313T2 (ru)
DK (1) DK0613373T3 (ru)
ES (1) ES2149781T3 (ru)
FI (1) FI113240B (ru)
GR (1) GR3034373T3 (ru)
HU (1) HU227530B1 (ru)
NO (1) NO941894L (ru)
NZ (1) NZ245214A (ru)
PT (1) PT101085B (ru)
RU (1) RU2120798C1 (ru)
SK (1) SK279589B6 (ru)
WO (1) WO1993009785A1 (ru)

Families Citing this family (163)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK279589B6 (sk) * 1991-11-22 1999-01-11 Procter And Gamble Pharmaceuticals Farmaceutický prípravok s retardovaným uvoľňovaním
US6096342A (en) * 1997-03-12 2000-08-01 The Procter & Gamble Company Dosage forms of risedronate
US5580578A (en) * 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US7070806B2 (en) 1992-01-27 2006-07-04 Purdue Pharma Lp Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
JP2916978B2 (ja) * 1993-08-25 1999-07-05 エスエス製薬株式会社 放出開始制御型製剤
US5431920A (en) * 1993-09-21 1995-07-11 Merck Frosst, Canada, Inc. Enteric coated oral compositions containing bisphosphonic acid antihypercalcemic agents
GB9412394D0 (en) * 1994-06-21 1994-08-10 Danbiosyst Uk Colonic drug delivery composition
US5733575A (en) * 1994-10-07 1998-03-31 Bpsi Holdings, Inc. Enteric film coating compositions, method of coating therewith, and coated forms
GB9620709D0 (en) * 1996-10-04 1996-11-20 Danbiosyst Uk Colonic delivery of weak acid drugs
DE19719680A1 (de) 1997-05-09 1998-11-19 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von Diphosphonsäuren zur präventiven Behandlung von Spätfolgen bei Harnblasenerweiterung oder Harnblasenersatz
KR100400053B1 (ko) * 1997-06-11 2003-09-29 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 향상된 상부 위장관 안전용 필름 피복 정제
US20010031244A1 (en) * 1997-06-13 2001-10-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical aerosol composition
US6432932B1 (en) 1997-07-22 2002-08-13 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption
ID24096A (id) * 1997-07-22 2000-07-06 Merck & Co Inc Metode untuk menghambat resorpsi tulang
US5994329A (en) 1997-07-22 1999-11-30 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption
EP0998932A1 (de) 1998-10-09 2000-05-10 Boehringer Mannheim Gmbh Feste pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Diphosphonsäure oder deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0998933A1 (de) * 1998-10-09 2000-05-10 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur Herstellung von bisphosphonathaltigen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen Applikation
US7658938B2 (en) 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
EP1154761B1 (en) * 1999-02-22 2008-02-20 Merrion Research I Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6761903B2 (en) 1999-06-30 2004-07-13 Lipocine, Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions containing a therapeutic agent
EP1064938A1 (en) * 1999-06-28 2001-01-03 Sanofi-Synthelabo Pharmaceutical dosage forms for controlled release producing at least a timed pulse
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
US6458383B2 (en) 1999-08-17 2002-10-01 Lipocine, Inc. Pharmaceutical dosage form for oral administration of hydrophilic drugs, particularly low molecular weight heparin
US6982281B1 (en) * 2000-11-17 2006-01-03 Lipocine Inc Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
US20030236236A1 (en) * 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
US6387403B1 (en) * 1999-09-15 2002-05-14 Alza Corporation Dosage forms and methods for providing effective reboxetine therapy with once-a-day dosing
AR021347A1 (es) 1999-10-20 2002-07-17 Cipla Ltd Una composicion farmaceutica que contiene acido(s) bisfosfoncio o sal(es) del mismo y un proceso de preparacion de la misma
WO2001032185A1 (en) * 1999-11-02 2001-05-10 Cipla Ltd. A pharmaceutical composition containing bisphosphonic acid(s) or salt(s) thereof and a process of preparing thereof
DE19954421A1 (de) * 1999-11-12 2001-05-31 Lohmann Therapie Syst Lts Filmförmige Zubereitung zur biphasigen Freisetzung pharmakologisch wirksamer oder anderer Substanzen
PE20011061A1 (es) * 2000-02-01 2001-11-20 Procter & Gamble Cristalizacion selectiva del acido 3-piridil-1-hidroxi-etiliden-1,1-bisfosfonico sodio como el hemipentahidrato o el monohidrato
US6468559B1 (en) 2000-04-28 2002-10-22 Lipocine, Inc. Enteric coated formulation of bishosphonic acid compounds and associated therapeutic methods
MXPA03006565A (es) * 2001-01-23 2005-07-29 Gador Sa Composicion comprendiendo bisfosfonatos para la prevencion y/o tratamiento de enfermedades metabolicas de huesos, proceso para preparar tal composicion y el uso de la misma.
BR0209360A (pt) * 2001-05-02 2004-06-08 Novartis Ag Método de administração de bisfosfonatos por inalação no tratamento ou prevenção de reabsorção óssea e osteoporose
US20030072729A1 (en) * 2001-05-15 2003-04-17 Christopher Szymczak Simethicone as weight gain enhancer
US20030072731A1 (en) * 2001-05-15 2003-04-17 Cynthia Gulian Dip coating compositions containing starch or dextrin
AU4061702A (en) * 2001-05-15 2003-04-03 Mcneil-Ppc, Inc. Dip coating compositions containing starch or dextrin
US20030070584A1 (en) * 2001-05-15 2003-04-17 Cynthia Gulian Dip coating compositions containing cellulose ethers
US8309118B2 (en) * 2001-09-28 2012-11-13 Mcneil-Ppc, Inc. Film forming compositions containing sucralose
GB0203296D0 (en) 2002-02-12 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Novel composition
US20050176685A1 (en) * 2002-04-05 2005-08-11 Daifotis Anastasia G. Method for inhibiting bone resorption with an alendronate and vitamin d formulation
JP3803672B2 (ja) * 2002-04-11 2006-08-02 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 新規多形及び偽多形
MXPA04009586A (es) * 2002-05-10 2005-01-11 Hoffmann La Roche Acidos bisfosfonicos para el tratamiento y prevencion de la osteoporosis.
US8637512B2 (en) 2002-07-29 2014-01-28 Glaxo Group Limited Formulations and method of treatment
US7429619B2 (en) * 2002-08-02 2008-09-30 Mcneil Consumer Healthcare Polyacrylic film forming compositions
US20040097468A1 (en) * 2002-11-20 2004-05-20 Wimalawansa Sunil J. Method of treating osteoporosis and other bone disorders with upfront loading of bisphosphonates, and kits for such treatment
US7115283B2 (en) * 2003-05-06 2006-10-03 Access Business Group International Llc Preparations for sustained release of nutraceuticals and methods of controllably releasing nutraceuticals
US20050002996A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-06 Milan Sojka Sustained release compositions and controlled delivery method
CA2529470C (en) * 2003-07-30 2010-11-23 The Procter & Gamble Company Process for controlling crystal structure of risedronate
US20060003002A1 (en) * 2003-11-03 2006-01-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release
WO2005107714A2 (en) * 2004-05-05 2005-11-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of forming microparticles that include a bisphosphonate and a polymer
US20050261250A1 (en) * 2004-05-19 2005-11-24 Merck & Co., Inc., Compositions and methods for inhibiting bone resorption
US7645460B2 (en) 2004-05-24 2010-01-12 The Procter & Gamble Company Dosage forms of risedronate
US20080287400A1 (en) 2004-05-24 2008-11-20 Richard John Dansereau Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts
US20080286359A1 (en) 2004-05-24 2008-11-20 Richard John Dansereau Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts
US7645459B2 (en) * 2004-05-24 2010-01-12 The Procter & Gamble Company Dosage forms of bisphosphonates
ES2349584T3 (es) * 2004-05-24 2011-01-05 Warner Chilcott Company, Llc Forma de dosificación sólida entérica para administración oral de un bifosfonato que contiene un agente quelante.
CN101198316A (zh) * 2005-03-17 2008-06-11 伊兰制药国际有限公司 纳米微粒双膦酸盐组合物
US20070014847A1 (en) * 2005-07-05 2007-01-18 Ahmed Salah U Coated capsules and methods of making and using the same
US7473684B2 (en) 2005-09-16 2009-01-06 Selamine Limited Bisphosphonate formulation
GB2430156A (en) * 2005-09-16 2007-03-21 Selamine Ltd Bisphosphonate formulation
US8187639B2 (en) 2005-09-27 2012-05-29 Tissue Tech, Inc. Amniotic membrane preparations and purified compositions and anti-angiogenesis treatment
WO2007038686A2 (en) 2005-09-27 2007-04-05 Tissuetech, Inc. Amniotic membrane preparations and purified compositions and methods of use
AU2006318349B2 (en) 2005-11-28 2010-08-19 Marinus Pharmaceuticals Ganaxolone formulations and methods for the making and use thereof
US7704977B2 (en) 2006-04-07 2010-04-27 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US20080014257A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Par Pharmaceutical, Inc. Oral dosage forms
EP2056818B1 (en) 2006-08-11 2011-05-25 The Johns Hopkins University Compositions and methods for neuroprotection
GB0616794D0 (en) 2006-08-24 2006-10-04 Arrow Int Ltd Solid dosage form
PT2526933E (pt) 2006-09-22 2015-06-23 Pharmacyclics Inc Inibidores da tirosina-quinase de bruton
EP2127656A4 (en) * 2006-12-20 2010-03-03 Landsteiner Scient S A De C V COMPOSITIONS OF RISEDRONATE AND VITAMIN D3
DE102007030370A1 (de) 2007-06-29 2009-01-02 Ratiopharm Gmbh Essigsäure-Solvate von Risedronat, Polymorph hiervon, deren Herstellung und Verwendung sowie pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend diese
JP5060192B2 (ja) * 2007-07-18 2012-10-31 京セラドキュメントソリューションズ株式会社 現像装置および画像形成装置
CN101854933A (zh) 2007-09-10 2010-10-06 钙医学公司 调节细胞内钙的化合物
US8861813B2 (en) * 2008-03-13 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Multi-function, foot-activated controller for imaging system
WO2009137078A1 (en) 2008-05-07 2009-11-12 Merrion Research Iii Limited Compositions of peptides and processes of preparation thereof
KR101724161B1 (ko) 2008-08-27 2017-04-06 칼시메디카, 인크 세포내 칼슘을 조절하는 화합물
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
ES2559029T3 (es) 2009-04-24 2016-02-10 Tissue Tech, Inc. Composiciones que contienen al complejo HC.HA y metodos de uso de las mismas
US7718662B1 (en) 2009-10-12 2010-05-18 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US9089484B2 (en) 2010-03-26 2015-07-28 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of selective factor Xa inhibitors for oral administration
EP2558866B1 (en) 2010-04-15 2016-08-17 Tracon Pharmaceuticals, Inc. Potentiation of anti-cancer activity through combination therapy with ber pathway inhibitors
AU2011248579A1 (en) 2010-04-27 2012-11-29 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
AU2011248877B9 (en) 2010-04-27 2015-11-05 Calcimedica Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
EA201890869A3 (ru) 2010-06-03 2019-03-29 Фармасайкликс, Инк. Применение ингибиторов тирозинкиназы брутона (btk)
MX337711B (es) 2010-08-27 2016-03-15 Calcimedica Inc Compuestos que modulan el calcio intracelular.
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
KR20140026354A (ko) 2011-01-07 2014-03-05 메리온 리서치 Ⅲ 리미티드 경구 투여용 철의 제약 조성물
KR20120105738A (ko) * 2011-03-16 2012-09-26 현대약품 주식회사 장용코팅된 경구용 제제
WO2012149486A1 (en) 2011-04-28 2012-11-01 Tissuetech, Inc. Methods of modulating bone remodeling
WO2012170905A1 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Tissuetech, Inc. Methods of processing fetal support tissues, fetal support tissue powder products, and uses thereof
ES2627820T3 (es) 2011-09-13 2017-07-31 Pharmacyclics, Inc. Formulaciones de inhibidor de histona desacetilasa en combinación con bendamustina y usos de las mismas
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
CN107982266B (zh) 2012-01-06 2021-07-30 H.隆德贝克有限公司 氨基甲酸酯化合物及其制备和使用方法
CA3008794C (en) 2012-03-29 2021-03-16 Therabiome, Llc Gastrointestinal site-specific oral vaccination formulations active on the ileum and appendix
EP2841058A1 (en) * 2012-04-23 2015-03-04 Cadila Healthcare Limited Delazed release pharmaceutical compositions of salsalate
CA3015208C (en) 2012-06-04 2024-01-02 Pharmacyclics Llc Crystalline forms of a bruton's tyrosine kinase inhibitor
EP2872181B1 (en) 2012-07-11 2020-11-18 Tissuetech, Inc. Compositions containing hc-ha/ptx3 complexes and methods of use thereof
EP2900674B1 (en) 2012-09-28 2017-05-31 University of Washington through its Center for Commercialization Compounds and methods for preventing, treating and/or protecting against sensory hair cell death
US9512116B2 (en) 2012-10-12 2016-12-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CA2904389C (en) 2013-03-14 2018-09-18 Jerome J. Schentag Targeted gastrointestinal tract delivery of probiotic organisms and/or therapeutic agents
US9611263B2 (en) 2013-10-08 2017-04-04 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
EP3077388A1 (en) 2013-12-05 2016-10-12 Pharmacyclics, LLC Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
EP3134418A4 (en) 2014-04-23 2018-01-03 The Research Foundation for The State University of New York A rapid and efficient bioorthogonal ligation reaction and boron-containing heterocycles useful in conjuction therewith
TW201603818A (zh) 2014-06-03 2016-02-01 組織科技股份有限公司 組成物及方法
US20170246187A1 (en) 2014-08-28 2017-08-31 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
WO2016033556A1 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS
US9839644B2 (en) 2014-09-09 2017-12-12 ARKAY Therapeutics, LLC Formulations and methods for treatment of metabolic syndrome
US9359316B1 (en) 2014-11-25 2016-06-07 Concentric Analgesics, Inc. Prodrugs of phenolic TRPV1 agonists
JP7211704B2 (ja) 2015-01-29 2023-01-24 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ－１アゴニスト及び腸溶コーティングを含む錠剤
US10399994B2 (en) 2015-02-06 2019-09-03 University Of Washington Compounds and methods for preventing or treating sensory hair cell death
US10227333B2 (en) 2015-02-11 2019-03-12 Curtana Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of OLIG2 activity
WO2016138025A2 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Tissuetech, Inc. Apparatuses and methods for treating ophthalmic diseases and disorders
CN107530304A (zh) 2015-02-27 2018-01-02 科泰纳制药公司 Olig2活性的抑制
KR20170122220A (ko) 2015-03-03 2017-11-03 파마싸이클릭스 엘엘씨 브루톤 타이로신 키나제 저해제의 약제학적 제제
MA41827A (fr) 2015-03-27 2018-01-30 Pharmacyclics Llc Formes solvatées d'un inhibiteur de la tyrosine kinase de bruton
MA41828A (fr) 2015-03-27 2018-01-30 Pharmacyclics Llc Co-cristaux d'un inhibiteur de la tyrosine kinase de bruton
US10450302B2 (en) 2015-05-11 2019-10-22 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Methods of treating inflammation or neuropathic pain
US10342831B2 (en) 2015-05-20 2019-07-09 Tissuetech, Inc. Composition and methods for preventing the proliferation and epithelial-mesenchymal transition of epithelial cells
MA45973A (fr) 2015-08-31 2019-06-26 Pharmacyclics Llc Combinaisons d'inhibiteurs de btk pour le traitement du myélome multiple
EP4253412A3 (en) 2015-12-16 2023-11-22 The Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research Inhibition of cytokine-induced sh2 protein in nk cells
AU2017208472B2 (en) 2016-01-19 2022-09-01 Janssen Pharmaceutica Nv Formulations/compositions comprising a BTK inhibitor
US20190290650A1 (en) 2016-01-19 2019-09-26 Janssen Pharmaceutic Nv Formulations/compositions comprising a btk inhibitor
TW201733600A (zh) 2016-01-29 2017-10-01 帝聖工業公司 胎兒扶持組織物及使用方法
US10851123B2 (en) 2016-02-23 2020-12-01 Concentric Analgesics, Inc. Prodrugs of phenolic TRPV1 agonists
CN109310700A (zh) 2016-04-04 2019-02-05 希诺皮亚生物科学公司 使用曲匹地尔治疗锥体外系综合征
CA3062764A1 (en) * 2016-04-28 2017-11-02 Amplipharm Pharmaceuticals, LLC Temozolomide powder formulation
US10285987B2 (en) 2017-04-28 2019-05-14 Amplipharm Pharmaceuticals, LLC Device and kit for dosing and dispensing non-liquid medicine
US9949967B2 (en) 2016-04-28 2018-04-24 Amplipharm Pharmaceuticals, LLC Temozolomide powder formulation
WO2017205534A1 (en) 2016-05-25 2017-11-30 Concentric Analgesics, Inc. Prodrugs of phenolic trpv1 agonists in combination with local anesthetics and vasoconstrictors for improved local anesthesia
WO2017205769A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Pharmacyclics Llc Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase
WO2017205762A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Pharmacyclics Llc Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase
WO2017205766A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Pharmacyclics Llc Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase
WO2018000094A1 (en) 2016-06-29 2018-01-04 CannScience Innovations Inc. Decarboxylated cannabis resins, uses thereof and methods of making same
AU2017298142B2 (en) 2016-07-18 2021-11-11 Arthrosi Therapeutics, Inc. Compounds, compositions and methods for treating or preventing a symptom associated with gout or hyperuricemia
CA3035123A1 (en) 2016-08-26 2018-03-01 Curtana Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of olig2 activity
PT3541807T (pt) 2016-11-16 2021-12-09 H Lundbeck As Uma forma cristalina de um inibidor de magl
JOP20190108B1 (ar) 2016-11-16 2023-09-17 H Lundbeck As تركيبات صيدلانية
CA3078723A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Nachiappan Chidambaram Oral testosterone undecanoate therapy
CA3072347C (en) 2017-09-01 2024-03-26 University Of Washington Crystalline forms of compounds for preventing or treating sensory hair cell death
US10786596B2 (en) * 2018-01-12 2020-09-29 Boston Scientific Scimed, Inc. Powder for achieving hemostasis
US11685722B2 (en) 2018-02-28 2023-06-27 Curtana Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of Olig2 activity
JP2021521177A (ja) * 2018-04-12 2021-08-26 ビーピーエスアイ ホールディングス， エルエルシー 酸性化コーティング及びそれによってコーティングされた崩壊耐性基材
TW202019887A (zh) 2018-07-27 2020-06-01 美商同心止痛劑股份有限公司 酚系trpv1促效劑之聚乙二醇化前藥
JP2022516057A (ja) 2018-12-31 2022-02-24 バイオメア フュージョン，エルエルシー メニン－ｍｌｌ相互作用の不可逆的阻害剤
EP3937938A1 (en) 2019-03-15 2022-01-19 Unicycive Therapeutics Inc. Nicorandil derivatives
WO2021214550A1 (en) 2020-04-21 2021-10-28 H. Lundbeck A/S Synthesis of a monoacylglycerol lipase inhibitor
EP4263542A1 (en) 2020-12-16 2023-10-25 Biomea Fusion, Inc. Fused pyrimidine compounds as inhibitors of menin-mll interaction
CA3204457A1 (en) 2021-01-06 2022-07-14 Ben SESSA Mdma in the treatment of alcohol use disorder
WO2022238507A1 (en) 2021-05-11 2022-11-17 Awakn Ls Europe Holdings Limited Therapeutic aminoindane compounds and compositions
WO2022256720A2 (en) 2021-06-03 2022-12-08 Arcadia Medicine, Inc. Enantiomeric entactogen compositions and methods of their use
AU2022325861A1 (en) 2021-08-11 2024-02-29 Biomea Fusion, Inc. Covalent inhibitors of menin-mll interaction for diabetes mellitus
EP4387972A1 (en) 2021-08-20 2024-06-26 Biomea Fusion, Inc. Crystalline form of n-[4-[4-(4-morpholinyl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]phenyl]-4-[[3(r)-[(1-oxo -2-propen-1-yl)amino]-1-piperidinyl]methyl]-2-pyridinecarboxamide, an irreversible menin-mll inhibitor for the treatment of cancer
WO2023027966A1 (en) 2021-08-24 2023-03-02 Biomea Fusion, Inc. Pyrazine compounds as irreversible inhibitors of flt3
WO2023039240A1 (en) 2021-09-13 2023-03-16 Biomea Fusion, Inc. IRREVERSIBLE INHIBITORS OF KRas
WO2023086341A1 (en) 2021-11-09 2023-05-19 Biomea Fusion, Inc. Inhibitors of kras
US11945785B2 (en) 2021-12-30 2024-04-02 Biomea Fusion, Inc. Pyrazine compounds as inhibitors of FLT3
WO2023139163A1 (en) 2022-01-19 2023-07-27 Awakn Ls Europe Holdings Limited 1,3-benzodioxole esters and their therapeutic use
WO2023156565A1 (en) 2022-02-16 2023-08-24 Awakn Ls Europe Holdings Limited Bridged ring compounds and their therapeutic use as cns agents
WO2023235618A1 (en) 2022-06-03 2023-12-07 Biomea Fusion, Inc. Fused pyrimidine compounds as inhibitors of menin
WO2024011142A1 (en) 2022-07-06 2024-01-11 Oppilan Pharma Limited Crystalline forms of an s1p receptor modulator

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1036368A (en) * 1963-10-31 1966-07-20 Nat Dairy Prod Corp Method for the manufacture of lactose-containing tablets
JPH0759499B2 (ja) * 1984-02-10 1995-06-28 ベンツォン ファーマ エイ／エス 拡散被覆された複合単位服用剤
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
US5047246A (en) * 1988-09-09 1991-09-10 Bristol-Myers Company Direct compression cyclophosphamide tablet
JP2525478B2 (ja) * 1989-03-01 1996-08-21 帝人株式会社 安定性の改良された活性型ビタミンｄ▲下３▼類固型製剤
MX21452A (es) * 1989-07-07 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Preparaciones farmaceuticas que se administran en forma topica.
PH27186A (en) * 1989-09-07 1993-04-16 Ciba Geigy Ag Double-coated granules of disodium pamidronate
FI89366C (fi) * 1990-12-20 1993-09-27 Leiras Oy Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat
SK279589B6 (sk) * 1991-11-22 1999-01-11 Procter And Gamble Pharmaceuticals Farmaceutický prípravok s retardovaným uvoľňovaním
US5358941A (en) * 1992-12-02 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose
US5431920A (en) * 1993-09-21 1995-07-11 Merck Frosst, Canada, Inc. Enteric coated oral compositions containing bisphosphonic acid antihypercalcemic agents
US5616571A (en) * 1995-06-06 1997-04-01 Merck & Co., Inc. Bisphosphonates prevent bone loss associated with immunosuppressive therapy
US5767124A (en) * 1995-10-27 1998-06-16 Merck & Co., Inc. Polymorphic forms of a growth hormone secretagogue

Also Published As

Publication number Publication date
SK279589B6 (sk) 1999-01-11
JP2005255687A (ja) 2005-09-22
WO1993009785A1 (en) 1993-05-27
DE69231313D1 (de) 2000-09-07
US5935602A (en) 1999-08-10
KR100274734B1 (ko) 2000-12-15
CA2122479C (en) 1998-08-25
HUT67681A (en) 1995-04-28
CZ282760B6 (cs) 1997-09-17
FI942366A (fi) 1994-05-20
EP0613373B1 (en) 2000-08-02
HU9401357D0 (en) 1994-08-29
US5622721A (en) 1997-04-22
SK59594A3 (en) 1995-03-08
AU3060492A (en) 1993-06-15
ATE195075T1 (de) 2000-08-15
NO941894L (no) 1994-07-19
AU661080B2 (en) 1995-07-13
FI942366A0 (fi) 1994-05-20
ES2149781T3 (es) 2000-11-16
FI113240B (fi) 2004-03-31
CZ123094A3 (en) 1994-11-16
HU227530B1 (en) 2011-07-28
NO941894D0 (no) 1994-05-20
NZ245214A (en) 1999-05-28
EP0613373A1 (en) 1994-09-07
DE69231313T2 (de) 2001-03-15
GR3034373T3 (en) 2000-12-29
JPH07501073A (ja) 1995-02-02
CA2122479A1 (en) 1993-05-27
DK0613373T3 (da) 2000-09-04
PT101085B (pt) 1999-11-30
BR9206797A (pt) 1995-10-31
PT101085A (pt) 1994-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2120798C1 (ru) Твердая фармацевтическая композиция для перорального введения
RU2193880C2 (ru) Покрытая пленкой таблетка улучшенной безопасности для верхних отделов желудочно-кишечного тракта
AU722516B2 (en) Oral pharmaceutical preparation containing ibandronat
WO2009110005A2 (en) Modified release pharmaceutical compositions comprising mycophenolate and processes thereof
PT1753395E (pt) Forma entérica sólida de dosagem oral de um bisfosfonato contendo um agente quelante
BG105203A (bg) Фармацевтична таблетка с разграждащо се в черватапокритие и метод за получаване
US6096342A (en) Dosage forms of risedronate
EA007571B1 (ru) Микрокапсулы для отсроченного и регулируемого высвобождения периндоприла
KR100482931B1 (ko) 이반드로네이트를함유하는경구용약제학적제제
CZ447299A3 (cs) Nová ústní dávkovači forma pro zvýšenou ochranu horního trávicího traktu
MXPA99011622A (en) Film-coated tablet for improved upper gastrointestinal tract safety