HU227530B1 - Delayed-release compositions containing risedronate and process for their production - Google Patents
Delayed-release compositions containing risedronate and process for their production Download PDFInfo
- Publication number
- HU227530B1 HU227530B1 HU9401357A HU9401357A HU227530B1 HU 227530 B1 HU227530 B1 HU 227530B1 HU 9401357 A HU9401357 A HU 9401357A HU 9401357 A HU9401357 A HU 9401357A HU 227530 B1 HU227530 B1 HU 227530B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- risedronate
- active ingredient
- pharmaceutical composition
- coating
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
Risedronatot tartalmazó, késleltetett hatöanyagklfoocsátáeú gyógyszerkészítmények ip ---RROe^B^----ó-SAHPl;S---WAkmeBW2'Ckt8''T^e™'ll'ÖWl-Cn7'''''neW'York'i le-lte-lá-lúkl rxéMS-BBS'éV'--'R4.eÓar-ó'''S'®k;».-v--'--a-HBRB;lkks®', ^SHSll.---Rueóeavl----¥wks«-y-.-.now.XéSí
,.ΛΧΚΙ4^η.··-Ρθ0^1ζ:θ···'^^7πό7'''·η0Ε5?ΐ:ζ;Β; —kOW—síor-k·';.......•'lé4e'k'a-kA'á'''-kiiyUSU-.L'-l™At!l,sÓllüK..
A~-fee4-el-e«t<s”noya:
Os' ··<>........Zz nwa 51) aasrxkaizgyszöi;?'''MI3P5ök
14.-^0.04-3-0-.5-001:----065-01-0541-0-3--.-0-3081,4,5.,...2.0.2./.038-1-/-03.,3 88 tA ,41043.64403-1----00-3-3640041----0-000.6-:-....^-.43/-0-94-9.8
A találmány tárgyát új, orálisan (szájon át) adagolható, hatóanyagként íve?±ae>±iy«O”^A4<eoz<oAáA-'Wgya^^e^.-»x—1-híd ~ roxi-2- (3-píridíl) -etán-1,1-dífoszf.onsavat, a továbbiakban risedronatot pú tartalmazó gyógyszerkészítmények képezikSzak az új adagolási fonnák bélben oldódó bevonatot tartalmaznak, és ezáltal késleltetik a rlsedronat kibocsátását mindaddig, amíg a készítmény el nem éri a béltraktus alsóbb részeit, ily módon, védve a száj üreg, a garat, a gége és a nyelőcső felhámrétegét, illetve nyálkahártyáját — a rlsedronat szájon át történő alkalmazásakor egyes esetekben előforduló — kimaródástől, fekéiyesedéstdl, Illetve hasonló imitációktól, a.^-ak* -hlvt hatóanyagnak, a risedronatnak a szövetekkel történő, közvetlen kontaktusa hatására. lA''ta'lálmány't'liárá'St'''áe'';™á:e45ez:-á^e továbbá olyan, betegségek kezelésére.....ésrffégelözésére a találmány szerinti új , néIbéiy...eidodé bevonatú gyögyszefkészítméhyek segitségév^Lr-áSelyek. jellemzője a kóros kalcium- és .foszfátéy < ;· ' Ó >·: :
' mz:.... '&>$<· ><> ·\\ ,, tiltfeii 1
.............. , a f· e.-t.
•oyágeserej .. , * ' ÓV polifoszfonsavak és gyógyszerészeti szempontból elfő gadható' sóik előnyösen alkalmazhatók számos olyan, embereknél és más emlősöknél előforduló kóros állapotok kezelésére és megelőzésére, amelyekre a kalcium- és foszfátanyegcsere rendellenessége a jellemző. Az ilyenfajta kóros állapotok két nagy kategóriába sorolhatók:
1, Olyan állapotok, amelyekre a kalcium és a foszfor 'kórosan nagyfokú mobilizációja a jellemző, miáltal általános vagy specifikus csontvesztés, illetve a testnedvek rendkívül magas kalcium- és foszfát szint je a jellemző. Az ilyenfajta kö***** «φφφ * * Λ φ Λ ♦ \ **« ** *«< .., * * φφφ ros állapotokat patológiás csontszövet! demineralizációnak is nevezzük,
2. Olyan állapotok, melyek az omberi szervezetben a. kaidon és a foszfát kóros lerakódását okozzák, vagy annak kő vetkeztében jönnek létre. Az ilyenfajta kóros állapotokat a továbbiakban, kóros kaicifakácáénak is nevezzük.
Az első kategóriába tartozik az osteoporosis (csontrítkulés), az a megbetegedés, melynek. során az űj csontszövet képződéséhez viszonyítva aránytalanul fokozott a csontszövet pusztulása. A velőüreg és a csontban lévő csatornák kiszélesednek. csökken a fibrőzus kötőszövet mennyisége, és a tömör csont törékennyé válik. A csontritkulás típusai a következők lehetnek; menopauzával összefüggő, időskori, gyógyszerek (pólóéul. szteroidkezelés sorén, alkalmazott mellékvese-szteroídok) hatására fellépő, betegségek (Izületi megbetegedések és daganatok) által okozott osteoporosis, stb,; a különböző eredetű csontritkulásos folyamatok azonban lényegében azonosak. Az első kategóriába tartozik még a Paget-kór (esteitis önformáné) is. Ennek a megbetegedésnek az a jellemzője, hogy a normális csontszövetet rendellenes, lágy, gyengén mineralizélt szövet váltja fel, miáltal a csontok — elsősorban a sfpcsont és a combcsont — a testsúly okozta terhelés hatására deformálódik. Az első kategóriába sorolhatók továbbá a mellékpajzsmirigy túlműködése, a rosszindulatú daganatok okozta hiperkalcémia és az osztsoiitikus osontáttéteiek is,
A második csoportba azok a betegségek tartoznak, amelyekre a kőrös kalcium- és foszfátlerakódás jellemző., például myoX sitis ossificans progressíva, calcinosic universalis, arthritis, neuritis, bursítis, tehdinitis, valamint egyéb olyan gyulladásos folyamatok# amelyek hajlamossá teszik az érintett szövetet a kalcium-foszfátok lerakódására.
Esen a szakterületen elsősorban a difoszfonátok — például az 1-hidroxi-etán-1, l-difoszfonsav (SHDP), 3-amino-l-hidroxi-propán-1,i-difoszfonsav (APD) ás a dikiór~metándifőszfonsav (Cl kd?) képezték jelentős kutatás tárgyát. A Paget-kőrt és a heterotrop csontosodást napjainkban, sikeresen kezelik EHDP-v.el, A dilöszfonákok gátolják a csontszövet recepcióját, és ez előnyösen befolyásolja a túlzott mértékű csontvesztésben szenvedő' betegek állapotát. Az EKDP, apd és számos egyéb, korábban alkalmazott difoszfonát azonban — nagy dózisban alkalmazva — gátolja a csontok mineraüzációját.
A risedronat olyan, biológiailag hatékonyabb difoszfonát-vegyület, amely kisebb dózisokban is alkalmazható; ezek az aiacsonyabb dózisszintek, szélesebb biztonsági -tartománnyal járnak együtt, és csak kissé vagy egyáltalán nem gátolják a mineralizáciőt. A csont mineralizáció gátlásának az alacsony dóz is tartományok esetében megfigyelhető csökkenése azért lép fel, mivel a minerali-záció gátlása döntően a tömeggel összefüggő flzikokémiai hatás, ugyanakkor a reszorpciő -gátlása a szer és a sejtek közötti biológiai kölcsönhatás következménye. Emellett a kisebb dózisok alkalmazása azért is előnyös, mert ily módon elkerülhetők a — difoszfonátok orális adagolása esetén bizonyos esetekben előforduló — gyomor-bélrendszeri panaszok, például hányinger, hasmenés és hasi fájdalom.
*ΦΦΧ
φφφ
A risedronat esetében alkalmazható alacsony dózísszintek ellenére a vegyület orális (szájon át történő) alkalmazásakor a betegnél néha panaszok jelentkeznek röviddel a szer bevételét követően, amelyeket a betegek általában a kővetkezőképpen jellemeznek: gyomorégés, égő érzés a nyelőcsőben, nyelés! fájdalom és/vagy nyelén! nehézség és/vagy fájdalom a szegycsont mögött és/vagy a szegycsont közepe táján. Ezek a panaszok valószínűleg annak a nyelőcső-gyulladásnak, illetve nvelöcsö-Ír ritácíónak a következményei, amit a gyomor-bélrendszer felső részén ........ általában a száj és a nyelőcső között, még gyakrabban a nyelőcsőben ........ keletkező klmarődások, fekélyképződés és a felhám és a .nyálkahártya szöveteinek egyéb, hasonló írritácíója okoz. Feltételezhető, hogy az említett Írritácíö annak következtében jön s létre., hogy a risedronat aktív hatóanyaga közvetlen érintkezésbe kerül az említett felhám- és nyálkahártya-sejtekkel, és Ily módon azokban helyi írritáciöt vált ki.
A. fentiek érteimében szükségesnek tűnt a risedronat olyan, üj adagolási formáinak kifejlesztése, amelyek megakadályozhatják a rísedronat-vegyúlet kiboosájtását at említett szövetek területén. Esők az új, orális adagolási formák bélben oldódd bevonattal vannak ellátva, amely mindaddig késlelteti a risedronat hatóanyag leadásának kezdetét, amíg a készítmény ol nem ári a vékonybél, Illetve a. vastagbél bizonyos pontját, és ily módon védelmet, biztosít a száj, a garat és a nyelőcső szövetei számára. Az említett, bélben oldódó bevonattal ellátott, orális adagolási tormák lehetnek bélbon. oldódó bevonatú tabletták vagy bélben oldódó bevonattal ellátott szemcséket, illetve ré-
szöcskéket tartalmazó keményítő-, illetve zselatin-kapszulák....
ίο·/ · bilid
A találmány tárgyát olyan új , bélben oldódó bevonat&Zri~ sedronat fakóig; hatóanyagot tartalmazó, orálisan adagolható gyógyszerkészítmények képezik, amelyek risedronat aktív hatóanyagot és gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyagokát tartalmaznak biztonságos és hatékony mennyiségben. Szék az adagolási formák meggátolják az aktív hatóanyag, a risedronat szájüregben, garatban, nyelőcsőben és gyomorban történő kíboesájtását, és ily módon védik a fenti szervek felhám- és nyálkah.ártyarétegét a kimaradástól, kifekélyeeedéstől és .más hasonló iiritációktól, formák az ember vagy más emlős bélrendszerének alsóbb részében biztosítják az aktív hatóanyag, a risedronat biztonságos és hatékony mennyiségének leadásét, és lényegesen, csökkentik a — risedronat aktív hatóanyag orális alkalmazást bizonyos esetekben kísérő — nyelőesőgyulladást, illetve nyelőcső --imitációt,
A találmány eljárást ismerhet továbbá elvan megbetegedések kezelésére is, amelyekre jellemző a körös kalcium- és foszfátanyagcsere. A találmány szerinti eljárás során a fent említett típusú betegségben szenvedő embernek vagy más emlősnek a taiálmány,zázerinti, új gyógyszerkészítményt adagoljuk.
A találmány tárgya olyan, aktív hatóanyagként risedronatót tartalmazó új, bélben oldódó bevonattal ellátott, orális adagolási formában előállított gyógyszerkészítmény, amely az „,4k-SéV'—bamóanyag-4eagyógy-e-aemé&ee'éinsemnon-tból.......elfogadható·'.......
védőanyagok.....-ői^toa.ságm...4e'--batbkony-mennytxégeb.....tsxtaimaepav
Szék. az adagolási formák gátolják az aktív hatő^nyatC a risedronat kibocsátását a szájban, a garatban és a nyelőcsőben, és ezáltal megakadályozjá-k'·.....a fent említett szervek felhám- és nyáikahártyarétegének kimaródását, kifekélyesedését, illetve
Az említett adagolási formák. gátolják, továbbá an aktív hatóanyag, a risedronat gyomorban és a nyombél kezdeti részén történő kibocsátását,
A fentiek értelmében a találmány szerinti gyógyszerkészítmény az ember vagy más emlős bélrendszerének alsóbb részében biztosítja apakf±b hatóanyag, a risedronat biztonságos és hatékony mennyiségének leadásét, és lényegesen csökkenti a — risedronat aktív hatóanyag orális alkalmazását bizonyos esetekben kísérd — nyelőcső-gyulladást, illetve nyeldcső-irritéölöt.
sek kezelésére is, amelyekre jellemző a.........kórős kalcium- és foszfátanyagcsere. A találmány.....szerinti eljárás során a fent említett tipoad-bétegségben szenvedő embernek vagy más emlősoek:oá:'ialAlmámy-ozerin-tiT''ű-j.....pyögyöböfnösgTwényráüagöriW:i
A, A risedronat Mkt'iy: hatóanyag
A risedronat” kifejezés a találmány -értelmében az (A) képlettel jelölt dífo-szfonát-vegyületre, az 1-hidroxi-.3-(3-piridili -etán-i,.1-difoszfonsavra vonatkozik.
Rísedronatot tartalmazó gyógyszerkészítményt ismertetnek továbbá az alábbi, referenciaként tekintett közlemények, éspedig a következők: az .BF0 0,186,405 számú nyilvánosságra hozott
L.......................................................
európai szabadalmi bejelentés, valamint az An Conference, Biphosphonates: Current status and φ φ
X φ φ χ· φ ί
International
Betűre Prospects Nemzetközi Konferencia, Bifoszfonátok: Jelenlegi helyzet és jövőbeni kilátások — íhe Royal college of Bhysicians, London, Sngland, May 21 - 22, 1990; az IBC Teohnicai
Services szervezésében,
A risedronat jak-bár^ hatóanyag kifejezés a risedronatra, a rísedronat-sókra és a risedronat-észterekre, illetve a fentiek keverékére vonatkozik. Risedronat pkb±4 hatóanyagként bármilyen gyógyszerészeti szempontból elfogadható, nem-toxikus risedronat só vagy észter alkalmazható a találmány szerinti új orális gyógyszerkészítményben. A risedronat sói lehetnek sav — előnyösen sósav — hozzáadásával nyert sók, de .bérmilyen egyéb, gyógyszerészeti szempontból elfogadható, nem-toxikus szerves vagy szervetlen sav hozzáadásával keletkező só aikaimázható. Felhasználhatók továbbá karbonsav-csoport hozzáadásával nyert sók is, beleértve, de nem korlátozóiag, az alkáli fémek (K, ka) sóit és az alkáli földfémek (Ca, dg} sóit, amelyek közül a Ca- és a Na~sők tekinthetők előnyöseknek.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény pk-baal hatóanyagaként előnyösen felhasználható, egyéb risedronat-észterek közé sorolhatók az egyenes vagy elágazd láncú, I - 18 szénatomos alkil-észterek, beleértve, de nem korlátozóiag, a metil-, etil-, propli, izopropil-, but.il-, izobutíl-, am.il-, hex.il-, heptii-, oktil-, non.il-, deci!·-, lauril-, mirisztil-,· cetliés sztearil-észtereket; az egyenes vagy elágazó láncú, 2 - 18 szénatomos alkenil-észterek, beleértve, de nem korlátozóiag, a
Xx -í'··' s* X Λ vinil-, alkil-, undecil- és linóiénál-észtereket; a 3 - 8 szénatomos cikloalkil-észterek, beleértve, de nem korlátozőlag< a eiklopropil-, cíkiobutíl-, ciklopentíl-, o.ikiohexil-, cikloheptil- és ciklooktil-észtereket; az aril-éssterek, beleértve, de nem korlátozőlag, a fenil-, tolni!·-, xiiii- és na.it.il-észtereket; ez alicikiikus észterek, beleértve, de nem korlátozőlag, e mentil-észtereket? az aralkíl-észterek, beleértve, ée nem korlátozőlag, a benzíl- és fenetii-észtereket.
Általánosságban art mondhatjuk, hogy a risedronat ák-tífe hatóanyag megfelelő kiválasztásé as adott készítmény típusától a betegség fejtáj ától — különös tekitettel a betegség fellépési helyére és típusára —, valamint az aktív hatóanyag kívánt mértékű kibocsátásától függ. Továbbá, az aktív hatóanyag fizikái és kémiai, jellegzetéssé^oít is figyelembe keli Venni, amikor előnyős, gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyagokat választunk az új, risedronat aktív hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményben való alkalmazás céljára.
A risedronat fekaíd hatóanyag hatékony orális adagja a betegség súlyosságától függ, és felnőttek esetében általában naponta körülbelül Img és 40tvg között, előnyösen körülbelül 1 mg és 30mg között van. a szer folyamatos adagolása esetén az előnyös dózis 1 - IS mg ./nap, még előnyösebben 1 - 10 mg/nap. Amennyiben a készítményt ciklikusan alkalmazzák, az előnyős aPag 5 - 40 mg/nap, még előnyösebben 10 - 30 mg/nap.
B. A risedronat fektiM hatóanyag kibocsátási helye
A kalcium- és foszfátanyagcsere betegségeiben, illetve rendellenességeiben szenvedő esberek, illetve más emlősök sikeresen kezelhetők a risedronat aktív .hatóanyagnak az említett ember vegy mán emlős bélrendszerének alsóbb részében, előnyösen a vékonybélben történő kibocsátásával. Λ találmány szerinti űj orális, bélben, oldódó bevonatú gyógyszerkészítmények a bélrendszer alsóbb részében boesájtják ki hatóanyag-tartalmúkát; ugyanakkor megakadályozzák a risedronat nemkívánatos leadását a szájban, a garatban és/vagy a nyelőcsőben, és meggátol jak a risedronat aktív hatóanyag gyomorban történő kibocsátását is, megakadályozva ezáltal az említett szövetek felhám- és nyálkahártya-rétegének kimarödasát, kifekélyesedését, illetve más hasonló irritáoiőját. Bár általában előnyös a hatóanyagnak kizárólag a vékonybélben történő leadása, bizonyos körülmények között azonban kívánatos lehet a risedronat p-kbiM hatóanyagnak a teljes alsó bélszakaazbsn történő kibocsátása, a vékonybéltől kezdve egészen a vastagbélig; más esetekben az is előfordulhat, hogy a risedronat aktív hatóanyagnak csak a vastagbélben történd leadása az· előnyös. A találmány szerinti új, bélben oldódó bevonattal ellátott, orális gyógyszerkészítmény alkalmazása során a szakterületen jártas egyének szabadon, változtathatják a gyógyszerészeti szempontból elfogadható kötőanyagokat, bevonási eljárásokat, készítményeket és/vagy a bevonat vastagságát,
Λ gyomor--bélrendszer” kifejezés a találmányi leírásban a tápcsatornára vonatkozik, azaz arra a körülbelül 9 méter hosszú, izmos-hártyás falú csőre, amely a szájtól a végbélíg terjed.
** ΧΦφφ
A ” gyomor -bélrendszer felső része” kifejezés a száj üregre, a garatra, a nyelőcsőre és a gyomorra vonatkozik. A “gyomor-bélrendszer alsó része” kifejezés a találmányi leírásban a vékonybélre és a vastagbélre vonatkozik.
A szájüreg” kifejezés a szájra, Illetve szájüregre és az azt bélelő nyálkahártyára vonatkozik, amely folytonos összeköttetésben áll az ajkakat és a garatot boritő nyálkahártyával.
A “garat” kifejezés a gyomor-bélrendszer felső részének az orr, a száj és a gége mögött elhelyezkedő területére vonatkozik Bz a nyálkahártyával fedett, többrétegű cső körülbelül 10 cm hosszúságú, és elől a szájjal, hátul pedig a nyelőcsővel éli folytonos összeköttetésben, és nyálkahártya, rostos kötőszövet, valamint izomszövet alkotja.
A ••nyelőcső” kifejezés a találmány értelmében arra az izmos falú csatornára vonatkozik, amely körülbelül 23 cm hosszú, és a garattól a gyomorig terjed, A nyelőcsőnek bárom rétegű fala van: a belső nyáikahártyaréteg veszi korúi a lument, középen található a rostos kötőszövet, kívül pedig az .izomréteg.
A “gyomor” kifejezés a találmányi leírásban a gyomor-bélrendszer azon részére utal, amely a nyelőcső és a vékonybél között helyezkedik ei.
A “vékonybél kifejezés a találmányi leírásban a gyomor -bélrendszer alsó részének azt a szakaszát jelöli, amely a nyombélből, az éhbéiből és a csípőbélbői áll, azaz a bélrendszernek azt a részét, amely a gyomor tundusán található duódénális záróizömtől közvetlenül disztálisan, a vastagbéltől pedig proximális-an helyezkedik el.
*♦· φφφ* * φ *·*♦ φ * φ
ΦΦ φ.
A vastagbél* kifejezést a találmányi leírásban abban az értelemben használjuk, hogy az a gyomor-bélrendszer alsó részének a vékonybéltől közvetlenül dísztáiisan elhelyezkedő szakasza, amely a vakbéllel kezdődik, magába foglalja a felszálló vastagbelet, a haránt vastagbelet és a leszálló vastagbelet, a szigmabelet és a végbelet,
C. Öj, bélben oldódó bevonatú, orális gyógyszerkészítmény, amely a gyomor-bélrendszer alsó részében adja le aktív hatóanyagát, a rísedronatot.
.Amint azt az előzőkben már megállapítottuk, a találmány >
Oltó < u. «-ί·,.. Í x S (-ό.ΐ!; ϊ xx - l-W 1 1 ÍV ·· tárgyát olyan új , ;bélben....oldódó....hevonatbab™''-el létetb-f........öFHTsVWf ·,«.·€ gyógyszerkéssítmények képezik, amelyek iabtiaf hatóanyagukat, a'..............£ rísedronatot az emberi, illetve egyéb emlős szervezed gyomor-bélrendszerének alsó részén bocsátják kí, előnyösen a vékonybélben, és amelyek a risedronat aktiv hatóanyag biztonságos és hatékony mennyiségét, valamint gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyagokat tartalmaznak.
Az áj orális adagolási tormák lehetnek késleltetett hatóanyagkibocsátásű, illetve elhúzódó hatóanyagleadásű készítmények: ezek az orális adagolási formák gátolják a risedronat |akb±^ hatóanyag kibocsátását a készítményből mindaddig, amíg az el nem jut az egyén gyomor-bélcsatornájának alsó szakaszába.
Ennek megfelelően, a gyomor-bélrendszer felső részének szövetei ....... különös tekintettel a szájüreg, a garat, a nyelőcső és a gyomor felhám- és nyáikahártyarétegeire ........, nem kerülnek közvetlen kapcsolatba a risedronat aktiv hatóanyaggal. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények tehát lényegesen csők** frXfr XX * * . ***♦♦-·»· i ,5 kentik a nyelőosőgyulladás és irrítáció mértékét, ami bizonyos esetekben előfordul a rísedronat akt.lv hatóanyagot tartalmazó, szájon át adagolható gyógyszerkészítmények esetében. A találmány szerinti, előnyösen alkalmazható, orális gyógyszerkészítmények tehát lehetnek bélben oldódó bevonattal ellátott, késleltetett hatóanyagkibocsátésű vagy bélben, oldódó bevonatú, elnyújtott hatóanyagleadású készítmények. A találmány szerinti adagolási formák lehetnek tabletták vagy kapszulák, amelyek előnyös, a szakterületen jártas egyének számára jól ismert gyógyszerészeti kötőanyagokat tartalmazhatnak.
A gyógyszerkészítmény” kifejezés olyan orális adagolási formára vonatkozik, amely a rissdronat aktív hatóanyag biztonságos és hatékony mennyiségét és gyógyszerészeti szempontból elfogadható kötőanyagokat tartalmaz. A találmány leírásában izzói ismertett gyógyszerkészítmények körálbelül % és 40,SÖ % közötti mennyiségű, előnyösen 0,50 % és 30,00 % közötti men|~ nyiségű rísedronat ákt-íV hatóanyagot és körülbelül 60,00 % és 99,75 % közötti mennyiségű, előnyösen körülbelül 70,00 % és 99,50 ·% közötti mennyiségű gyógyszerészeti szempontból elfogadható kötőanyagot tartalmaznak.
A biztonságos és hatékony mennyiség kifejezést olyan értelemben használjuk, hogy az a vegyület, illetve készítmény azon mennyiségére vonatkozik, amely eléggé nagy ahhoz, hogy szignifikáns pozitív hatást gyakoroljon a kezelendő tünetekre és/vagy állapotra, ugyanakkor eléggé kicsiny ahhoz, hogy a komolyabb mellékhatások elkerülhetők legyenek (ésszerű előny/kockázat arány mellett), a helyes orvosi döntéshozatal keretein **Φ* Χχχφ Φ Φ , Φ ΦΦΦ * Φ Φ ** ΦΦίχ belül. Az aktív hatóanyagnak a találmány szerinti eljárás során felhasználandó biztonságos ás hatékony mennyisége az alábbi tényezők függvényében változhat:: az adott, kezelendő kóros állapot, a kezelendő beteg életkora és fizikai állapota, a betegség súlyossága, a kezelés időtartama, az egyidejűleg végzett kezelések típusa, az alkaimazaadb, meghatározott aktív hatóanyag, a felhasználandó, meghatározott, gyógyszerészeti szempontból elfogadható kötőanyagok és más hasonló, a kezelőorvos Ismereteinek és tapasztalatainak körébe tartozó tényezők,
A gyógyszerészeti szempontból elfogadható kötőanyag kifejezés a találmányi leírásban olyan, élettani szempontból semleges, gyógyszertani szempontból inaktív, a szakterületen jártas egyének szamara ismert anyagokra vonatkozik, amelyek kompatibilisek az alkalmazandó, meghatározott aktív hatóanyag, a risedronat fizikai és kémiai tulajdonságaival.. A gyógyszerészeti szempontból elfogadható kötőanyagok közé tartoznak, nem korlátozolag, a polimerek, a gyanták, a lágyítók, a töltőanyagok, a sikoaitószerek, az oldószerek, a társoldószerek (ko~ szolvensek), a pultérrendszerek, a felületaktív anyagok, a tartósítószerek, az édesítőszerek, az ízesítőszerek, a gyógyszerészeti minőségű színezékek, illetve festékek és viszkózétásnöveiő szerek, A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben. alkalmazott, gyógyszerészeti szempontból elfogadható valamennyi kötőanyagot vagy azok egy részét a találmány szerinti gyógyszerkészítményekben alkalmazandó, bélben oldódö bevonatok előállítására használjak fel.
Az orális adagolási forma kifejezés olyan gyógyszerréΦφφφ Φφφφ φ φ Α φ. φφφ χΦ ΦΦφΧ * φ φ
*.φφ -φ
S2ítményekre ural, amelyeket a kezelendő egyén gyomor-bélrendszerébe szájon keresztül viszünk be, és a találmány céljainak megfelelően alkalmazott győgyszerforma lehet tabletta (bélben oldéőó bevonattal ellátva), illetve olyan kapszula (bélben oldódó bevonatú vagy bevonat nélküli), amely risedronat aktív hatóanyagot tartalmazó, bélben oldódó bevonattal, ellátott szemeseket vagy bélben oldódó bevonatú granulákat tartalmaz,
A bélben oldódó bevonattal ellátott orális gyógyszerkészítmény kifejezés a leírás értelmében olyan óráidé adagolási formákra utal, amelyek bélben oldódó bevonatot tartalmaznak annak biztosítása céljából, hogy a risedronat aktív hatóanyag a gyomor-bélrendszer első szakaszában kerüljön kibocsátásra, A bélben oldódd bevonattal ellátott orális gyógyszerkészítmények lehetnek olyan sajtolt (bevonattal, ellátott vagy be nem vont) tabletták, amelyek olyan risedronat aktív hatóanyagból álló granulákat, illetve részecskéket tartalmaznak,, amelyek magok is lehetnek bevonattal ellátottak vagy bevonat nélküliek, A bélben oldódó bevonattal ellátott, orálisan adagolható gyógy· szerkészitmény lehet olyan zseiatinkapszula (bevont vagy be nem vont) , amely risedronat aktív hatóanyagot tartalmazó — bevont vagy be nem vont — szemcséket vagy granulákat tartalmaz ,
A bélben oldódó bevonat kifejezés a találmány értelmében a gyógyszerészeti szempontból elfogadható kötőanyagok olyan keverékére vonatkozik, amelyet a risedronat (ab-tőM. hatöa·· nyaora visznek rá, kombinálják vagy összekeverik vele, illetve Amás módon adják hozzá ah-aktáé hatóanyaghoz, bevonat ai··
kalmazható sajtolt tabletta, zselatihfcapszula és/vagy szemcsék, granulák, illetve olyan akeáM risedronat hatőanyagrészecskék formájában, amelyeket keményítő- vagy zselatínkapszulákba helyesünk, illetve amelyeket tablettákká sajtolunk.
Ennek megfelelően, as említett bélben oldódó bevonatot előnyösen olyan, sajtolt tablettára visszük rá, amely bkti-V hatóanyagot tartalmazó részecskékből, Illetve granulákból áll; abban az esetben azonban, ha a tablettává sajtolást megelőzően a részecskéket, illetve granulákat magukat is bélben oldódó bevonattal látjuk el, a sajtolt tabletta ilyen bevonása már tetszőleges- Azon, aktív hatóanyagot tartalmazó szemcséket és kis részecskéket is elláthatjuk bélben oldódó bevonattal, amelyeket azután keményítő· vagy .zselatin-kapszulákba helyezünk. Az ilyen kapszulákra is felvihetünk bélben oldódó bevonatot, amennyiben ez az· igény felvetődik. A bélben oldódó bevonatnak köszönhetőén ezek az új adagolási formák meggátolják a risedro.net bk-oéd hatóanyag nemkívánatos kibocsátását a gyomor-bélrendszer felső- részén, — elsősorban a száj, a garat és a nyelőcső — felhám- és nyálkahártya-szöveteiben, Sz a bevonat ugyanakkor biztosítja az aktív hatóanyagnak a gyomor-bélrendszer alsó részének olyan pontján történd kibocsátását, amelyet a szakterületen jártas egyének módosítani, képesek a bevonatot alkotó kötőanyagok, a bevonat típusának és/vagy vastagságának megfelelő kiválasztásával A késleltetett hatóanyagleadás” kifejezés a találmány leírásában a risedronat hatóanyagnak olyan kibocsátására
vonatkozik, amely oly módon jön létre, hogy ab—aktén| hatóanyag
gyögyszerkéssitmónyböl történő kibocsátása a gyomor-bélrendszer alsó szakaszának bizonyos, előre meghatározott helyén történjék, azon helyhez képest disztéliáufoban, ahol abban az esetben történne a hatéanyagleadás, ha nem módosítanánk a^-aktlfe hatóanyag kibocsátását, Ab-eköivf hatóanyag késleltetett kibocsátására szolgáló, előnyös eljárás során az aktív hatóanyagot olyan bevonattal látjuk el (vagy más módon kapszulázzu.k) , amely nera szívódik lei, és mis módon sem bomlik le a gyomor-bélnedvek hatására, és ezáltal ap.....a-ktíy hatóanyag kibocsátása sem történik előbb, mint akkor, amikor a gyógyszerkészítmény eléri a bélrendszer meghatározott pontját. A találmány szerint felhasználható·, legelőnyösebb típusú késleltetett ···<., hatóanyag-kibocsátású gyógyszerkészítmények áköi< hatóanyagot tartalmazó tabletták, kapszulák, illetve részecskék, granulák vagy szemcsék olyan anyaggal történő bevonásával állíthatók olo, amely pH-függő, vagyis a vékonybélre általában jellemző pH hatására bomlik le, és nem azon a pH-értéken, amely általában mérhető a száj üregben, a garatben, a nyelőcsőben, illetve a gyomorban. Ha azonban az a célunk, hogy a risedronat bktry hatóanyagot tartalmazó, orálisan adagolt gyógyszerkészítmény helyi kibocsátását csak a vastagbélben, illetve a. vékonybéltől kiindulva a teljes bélszakaszon keresztül biztosítsuk·, akkor a bevonó anyag és/vagy a bevonási eljárás megfelelő kiválasztása, illetve a risedronat aktív hatóanyag a választott bevonó anyaggal más módon történő kombinálása, illetve más, gyógyszerészeti szempontból elfogadható kötőanyagok változtatása vagy módosítása elvégezhető az itt leírtaknak megfelelően, vagy bármi18 **** «««Φ ♦ < *
Φ ΦΦ* m '* . * Φ X *Φ φφχ
Φφ
Φ Φ Φφ Φ
Φφ
Φφφ lyen egyéb, a szakterületen ismert eljárás szerint.
Az elhúzódó hatőanyagkibocsátás” kifejezés a jelen leírásban a hatőanyagkibocsátás azon mechanizmusára utal, amely afe-'-aktiy hatóanyag hosszú időn keresztül történő leadását biztosítja, ellentétben a késleltetett hatóanyagleadású adagolási típusokkal, A legelőnyösebb elhúzódó hatóanyag-kibocsátást biztosító, találmány szerinti eljárás sorén a risedronat aktív hatóanyagot tartalmazó granulákat olyan, pH-függő bevonattal látjuk el, amelyet — nem korlátozólag — az alábbi csoport tagjai közül választunk; etil-cellulóz, (hidroxi-propíi)-metil -cellulóz, metil-cellulóz, (hidroxi-metil)-cellulóz, (hidroxi-etil;-cellulóz és nátrium-(karboxi-metil)-cellulóz. A szakterületen jártas egyének könnyen előállíthatnak különböző, elhúzódó .hatóanyagleadású gyógyszerkészítményeket. amelyek segítségévei biztosítható a-risedronat hatóanyag - mind a vékonybélben, mind pedig a vastagbélben vagy pedig csak a vékonybélben, Illetve csak a vastagbélben történő kibocsátása, a különböző bevonó anyagok és/vagy bevonási vastagság megválasztásától függően.
Amint azt az előzőekben már ismertettük, a hatóanyag vékonybélben történő leadásának legtávolabbi helye és/vagy a kibocsátás sebessége .kielégítően szabályozható, .amennyiben megfelelő ismeretekkel rendelkezünk az adott szakterületen, illetve aa alábbi szempontok egyikének vagy közülük többnek a változtatásával;
(a) a megfelelő bkháb hatóanyag;
Cb) a bevonat típusa és az egyidejűleg alkalmazott, előnyös vastagsága és permeabilitása (duzzadási jellemzők):
*· «»4 ,** ♦ (cl magán a bevonaton és/vagy a tablettán, részecskén, szemcsén, illetve granulán belül észlelhető, idő-függő tulajdonságok?
(d) a granulált kktörg hatóanyag részeoskenagysága?
(e) magának a bevonatnak és/vagy a tablettán, részecskén, szemcsén, illetve granulán beiül észlelhető, pH-függő tulajdonságok.
Elsősorban a különböző áktlü risedronat hatóanyagok — például sav hozzáadásával nyárt sok, karboxíicsoporttal képzett sók, például alkálifémek sói, alkálifőidfémek sói, stb,, valamint észterek, például alkil-, alkenil-, aril-, aralkil-észterek — oldékonysága, aciditása és hidrolízisre való hajlamossága használható tel a megfelelő választás érdekében iránymutató paraméterként, Emellett, a bevonattal ellátott tablettákon, részecskéken, granulákon, illetve szemcséken belül megfelelő pH-értéket hozhatunk létre oly módon, hogy az aktív hatóanyaghoz valamilyen előnyős puffért adunk, összhangban az elérni kívánt hatóanyag-kibocsátási mintázattal,
A fent említett, megfelelő hatóanyag-leadási mintázat létrehozása érdekében alkalmazott módosításokon kívül a kötőanyagok 1a változtathatók mindaddig, amíg nem befolyásolják a választott risedronat aktív hatóanyag aktivitását.
Amint arról a fentiekben mér beszámoltunk, a gyógyszerészeti szempontból elfogadható kötőanyagok közé sorolhatók, de nem korlétozölag, az alábbi anyagok: polimerek, gyanták, .lágyítók, töltőanyagok, sikosítószerek, oldószerek, társoidószerek, felületaktív szerek, tartósítószerek, édesítőszerek, íze*·*? :** * «,.
* « » ♦ **? **» sí főszerek, pufférrendszerek, gyógyszerészeti minőségű színezékek, illetve festékek és viszkozitás-növelő szerek.
Az előnyös oldószer a víz,
A találmány szerinti gyógyszerkészítményben előnyösen alkalmazható Ízesítőszerek közé sorolhatók azok, amelyeket a referenciaként tekintett ''Remingtons Pharmaceutical Sciences” (ISth Baltion. Mack Publíshing Company. 1288 ~13öö,olő<, 1390) ismertet. A találmány szerinti gyógyszerkészítményben előnyösen felhasználható színezékek és festékek leírása megtalálható a szintén referenciaként tekintett ‘Tlanóbook of Pharmaceutical
Bxcipíents” kötetében (81 - 90.ölő., 1986. American Pharmacentical Association & the Pharmaceutical Society of Great britain)
Az előnyős társolöószerek közé tartoznak, nem. korlátozólag, az alábbiak: etanol, glicerin, propilén-glikol, poli(etilén -glikol } .
Az előnyös púifezrendszerek közé sorolhatók, nem korlátozőlag, az alábbiak: kálium-acetát, bórsav, karbonátok, foszforsav, borostyánkösav, almasav, borkősav, cítromsav, ecetsav. benzoesav, tej sav, glícerinsav, glükonsav, glutársav és glutamínsav. Különösen előnyős a foszforsav. a borostyánkősav, a citromsav és a kálium--ecetét alkalmazása,
Az előnyős felületaktív szerek között, nem korlátozólag,. az alábbiakat kell megemlíteni: polioxietílén-szorbitán-zsírsav·-és zterek, pol1οχie t ilén-monoalki1-éterek, s zaehardz-mono ~ észterek és lanolin-észterek és éterek.
Az előnyös tartósítószerek között, nem korlétozólag, az alábbiakat említhetjük: a fenol, a para-híóroxi-benzoesav alkíl-észterei, a benzoesav és sói, a bórsav és sói, a. szorbiasav és sói, a klór-butanol, a benzil-alkohol, s timerozai, a feni 1-higany-acetát és -nitrát, a. nitromerzol, a benzalkőniwa- klorid, a ootil-piridinium.-kioriá, a metil·-paraben és a propil-paraben.
Az előnyös édesítőszerek közé tartoznak, nem korlátozólag, a szacharóz, a glükóz, a szacharin és az aszpartám, Különösen előnyös a szacharóz és a szacharin.
Az előnyős víszkozításnövelő szerek közé sorolhatók, nem korlátozólag, az alábbiak: metil-cellulóz, nátrium-(karboxi-metil)-cellulóz, (hidroxi-propil)-metii-cellulóz, karbomer, povidon, akácmézga, guargumí, xantángumi és tragantmézga, Különösen előnyöseknek tekinthetők ezek közül a metil-cellulóz, a karbomer, a xantángumi, a guargumí, a povidon és a nátrium-(karboxi-metil)-cellulóz.
Az előnyös töltőanyagok közé sorolhatók, nem korlétozólag, a laktóz, a szacharóz, a maltodextrin és a mikrokristályos cellulóz.
Az előnyős lágyítók között kell megemlíteni, nem korlátozőlag, a polí (etilén-glikol) -t, a proiilén-glikolt, a díbutil-ftalálót, a ricinusolajat, az acetilerótt monoglicerideket és a triacefcint.
Az előnyös polimerek közé tartoznak, nem korlátozólag, az etilcellulóz, a (hidroxi-propil)-metil-collulöz-ítalát és a oeiltlöz-acotát-italát, a polívinil-acetát-italát, valamint az Suöraglt X.-3Ö-D , az Su.drag.it L-10Ö-S5 és az sudragit S 100, amelyeket a Rohm Pharma GmbH (Weiderstadt> West Germany) gyért.
*·*: r** «« » »»« £
Int., (West aoint, PA) kell megemlíteni, nem sztearinsavat és a tál 22 továbbá a Cotteric, amelyet a Coleroen gyárt,
Az előnyös síkosítöszerek között korlátézálog a magnézium-sztearátot, a kumot.
A találmány szerinti új gyögyszerkészítmények/aöagolási formák segítségével biztosítható a riseoronat bk-tiv hatóanyag megbízható módon történő leadása, adott esetben a gyomor-bélrendszer teljes alsó részén, illetve bármely egyéb területén, előnyösen a vékonybélben, ily módon gátolva meg a rlseöronat nemkívánt kibocsátását a száj üreg, a garat és/vagy a. nyelőcső és a gyomor felhám- és nyálkahártya-szöveteiben. Ezen gyógyszerkészítmények biztosítják ugyanakkor a rlseöronat ékkőn) úa~ tóanyag könnyé felszívódását a gyomor-bélrendszer alsó részéből, és igy lényegében semmiféle kapcsolat nem lép fel ap— teái hatóanyag és a száj , a garat, a nyelőcső, illetve a gyomor felhám- és nyálkahártya·'rétege között. A fentieknek megfelelően, a találmány szerinti új, bélben oldódó bevonata, orálisan adagolható gyógyszerkészítmények lényegesen enyhítik a nyelőcsö-gyulladás, illetve irritáoiő tüneteit, amelyek bizonyos esetekben felléphetnek a rlseöronat iaktlü hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények szájon ét történő adagolásakor.
A legelőnyösebb olyan orális gyógyszerkészítmény, amely biztosítja a vékonybélben történő hatóanyagieadást, rlseöronat bk'tú^ hatóanyagot tartalmaz, és valamilyen, részben észterezett metakrilsav-poXimerből álló, pH-függő., bélben oldódó anyagból készült bevonatot tartalmaz. Ez a szilárd orális készítmény e•X·· leállítható aktív hatóanyagot tartalmazó granulákböl vagy részecskékből sajtolt, bélben oldódó bevonatú tabletták vagy pedig olyan zseiatinkapszulák formájában, amelyek olyan, aktív hatóanyagot tartalmazó szemcsékből vagy kis részecskékből állnak, amelyek maguk ís bélben oldódó bevonattal vannak ellátva.
Bár a közvetlenül, ezt megelőzően ismertetett bevonási eljárás tekinthető előnyösnek, bármilyen egyéb olyan, bélben oldódó bevonat is alkalmazható a találmány szerinti eljárás esetében, amely 5,5-néi alacsonyabb ρκ-érfékeken oldhatatlan (vagyis azokon a pH-értékeken, amelyek általában a szájban, a garatban, a nyelőcsőben és a gyomorban uralkodnak), 5,5~ös pH-értéknél vagy felette azonban oldható (vagyis a vékonybél és a vastagbél pH-ja mellett)- Ennek megfelelően tehát, amikor a vékonybélben szeretnénk a rísedronat aktív hatóanyag helyi leadását biztosítani, bármely olyan bélben oldódó bevonat előnyősnek tekinthető, amely teljesen vagy részbe-n oldhatatlan az
5,5-nél alacsonyabb pH-érfékeknél, ugyanakkor 5,5-es pH/főiétt oldható,
A részben metil-észferezett metakrllsav-pollmert, amely előnyösen alkalmazható bélben oldódó bevonat céljára, megfelelőén vastag rétegben kell felvinni a sajtolt tablettákra, a zselatin-kapszulákra és/vagy az aktív hatóanyagot tartalmazó szemcsékre, részecskékre, illetve granulákra, annak érdekében, hogy a teljes bevonat ne oldódhasson fel az 5,5-nél alacsonyabb pH-jü gyomor-bélnedvekben, de feloldódjék az S,5-es vagy annál magasabb pH-értékeken.. A kötőanyag-bevonat feloldódása, illetve szétesése általában nem következik be mindaddig, amíg a beΦΦΧ* *
*φ <
X «Φ XX φ vont gyógyszerkészítmény bo non lép a vékonybélbe. Kőién meg kell említeni, hogy lényegében nem történik rísodrottat aktív hatóanyag leadás a nyombóltői felfelé oibeiyozkodő szakaszon.
Azt várhatnánk, hogy bármely olyan anionos polimer, amelynek jellemzője a megkívánt, pH-függő oldékonytagi profil, felhasználható bélben oldódó bevonó anyagként a találmány szerinti gyógyszerkészítmény esetében, annak érdekében, hogy biztosítsuk a risedronat aktív hatóanyagnak a gyomor-bólrendszer alsóbb részében történő .leadásét»,-Ök.,·választott bevonatnak kom1 patíbiiisnek kell lennie az adott, alkalmazni kívánt rlsedrenat aktív hatóanyaggal, A találmány szerinti gyógyszerkóssítményekben előnyősön alkalmazható polimerek az anionos karboxil-polimerek, Különösen előnyös esetben a polimerek akr.il-polimerek, még előnyösebben részben metál-éssteresett-metakrilsav-polimerek, amelyekben az anionos szabad karboxilcsoportok aranya az észtarosoportokhoz körülbelül 1:1,
Különösen előnyős metakrilsav-kopolimer az Eudragit b főként pedig az Eudragit t-30-D és az Budragit 100-55 (Rohm Pbarma GmbH, Weiterstadt, West Germany). Az Budragít L-3Ü-D eaeteben a szabad karboxilcsoportok és az észtercsoportok aránya körülbelül 1:1. Az is ismert továbbá, hogy az említett kopolimer az 5,5-es pH alatti, általában pH 1,5 és 5,5 közötti gyomor-bélnedvekben — azaz a gyomor-bélrendszer felső részén e~ lőíorduiö nedvekben általában — oldhatatlan, az 5,S-es pH-értékek felett azonban — vagyis a gyomor-bélrendsser alsóbb részein. található nedvekben általában — könnyen oldódik.
Egy további olyan metakrilesv-kopolimer, amely előnyösen alkalmazható a találmány szerinti orális oyóovszerkészítménvek
... A,.· .
ható ^kfeáv/hatöanyagot· tartalmazó granulák, részecskék, illetve szemcsék bevonására, önmagában vagy valamilyen más bevonó anyaggal, kombinálva, az Eudragit S (Rohm Pharma GmbH, Weiterstadt, West Garmany) . Az Budrag.it S csak abban különbözik az Eudragit L-30-.D-től, hogy a szabad karboxilcsoportok és az észtarcsoportok, aránya körülbelül 1:2-nek felel meg. Az Eudragit S — hasonlóan az Eudragit L-30-D-hez —, 5,5 alatti pH-értéken — vagyis a gyomornedvre általában jellemző 1,5 és 5,5 közötti pH értékek mellett — oldhatatlan, az Budrag.it L-3v-.D -töl eltérően azonban rosszul oldódik az 5,5 és ?,ö közötti pH-értékekkel jellemezhető gyomor-bélnedvekben, azaz a vékonybélben, Ez a kopolimer 7,0-es vagy annál magasabb pH-értéken oldódik, vagyis a vastagbélre általában jellemző pH mellett.
Az Endragit S önmagában is használható bevonatként, miáltal biztosítható a risedronat ^k-tdod hatóanyag vastagbéltől kezdődő kibocsátása (vagyis a csípőbél végső szakaszától ölsztálisanl, a késleltetett hatóanyagleadási mechanizmus révén. Emellett a.z Bu.dra.git S — amely rosszul oldódik a ?,ö-esnél alacsonyabb pK-jű bélnedvekben —, az Eudragit L-30-D-vel kombinálva is alkalmazható, amely már az 5,5 feletti ρΗ-jú bélnedvekben is oldódik, olyan, késleltetett hatóanyag-kibocsátású gyógyszerkészítmények előállítása céljából, amelyek a bélrendszer különböző részeiben adják le kkti-vj- hatóanyag-tartalmukat; minél több Eudragit 1,-50 D- t használunk, annál proxímá\ lisabb -szakaszon kezdődik meg a hatóanyag leadása, illetve mi♦ *·<·♦ Ay
ΦΦΦ nél nagyobb az alkalmazott Endragit S mennyisége, annál disztálisabb részen kezd felszabadulni a készítmény hatóanyag-tartalma ,
A bevonat tartalmazhat — és általában tartalmaz is valamilyen, lágyítót és lehetőleg egyéb adalékanyagokat is, például színezőanyagokat, talkumot és/vagy magnézíum-sztearátot, amelyek közöl sok anyag jói ismert a bevonó anyagok szakterületén. Az anionos karboxíl-akrll-polimerek például általában 10 - 25 tömegé lágyitőszert tartalmaznak, előnyösen dibutilftalátot, poli(etilén-glikol)~t, trietil-eitrátot és tríacetint A bevonat felvitele valamilyen hagyományos bevonási eljárással történhet, például permetezéssel vagy üstben történő bevonás alkalmazásával. Amint azt az előzőekben már említettük, a készített bevonat vastagságának elegendően nagynak kell lennie ahhoz, hogy biztosíthassuk az orális adagolási forma sértetlenségét mindaddig, amíg a gyógyszerkészítmény el nem jut a. gyomor-bélrendszer alsó részében lévő, megfelelő hatóanyag-kibocsátási helyre.
Amint azt a fentiek során már említettük, a szilárd orális adagolási forma lehet olyan, bevonattal ellátott, sajtolt tabletta, amely risedronat (aktéM hatóanyagot tartalmazó részecskékből, illetve granulákből áll, vagy pedig lehet olyan — bevonattal ellátott vagy be nem. vont — zselatin-kapszula, amely olyan, risedronat Mrtlű hatóanyagból álló szemcséket tartalmaz, amelyek maguk is bélben oldódó bevonattal vannak ellátva.
A. BÉLBEN OLDÓDÓ BEVONATTAL ELLÁTOTT TABLETTÁK
Előnyős, risedronat pktmvjhatóanyag orális adagolási fórmáit tartalmazó, űj gyógyszerkészítmények a bélben oldódó bevonattal ellátott tabletták. A tabletták előállítása úgy történik, hogy kombináljuk, összekeverjük, illetve más módon hozzáadjuk a risedronat hkbíy hatóanyagot a. megfelelő, előnyös gyógyszerészeti adalékanyagokhoz, beleértve, de nem korlátozólag, az alábbiakat: szacharóz, maltodextrin, laktóz, mikrokristályos cellulóz, talkum, magnézíum-sztearát, crospovádon, és nátrium-keményítő-glíkolát. Ezt a keveréket azután tablettákká sajtoljuk, különböző — a szakterületen ismert ........ tablettázási eljárások segítségével, A sajtolt tablettákat ezt. kővetően o~ lyan, bélben oldódó bevonatottai látjuk al, amelyet előnyös gyógyszerészeti adalékanyagokból készítünk, beleértve, de nem. korlátozőlag az Eudragit b-t, az Eudragit L-30-D-t, ez Eudragit lÖQ-SS-öt, az Eudragit S-t, a (hídroxi-propíl)-metil-eellulőz-ftalátot, a cellulóz-acetát-ftalátot, a poli(viníl-acetát)-ftalátot, a cellulóz-acetát-trimellatátot, a poli(etilén-glíkol) 400-8000-t, a tríacetint, a dibutíl-ftalátot, az ecetilesett monoglicerideket, a trietíi-nitrátot, a taíkumot és a vas-ősidőt. Ezt követően a bélben oldódó bevonatot ........ a szakterületen Ismert számtálán permetezési eljárás valamelyikével — rávisszük a sajtolt tablettára.
A tabletták beiben, oldódó bevonata a szájban, garatban, nyelőcsőben, illetve a gyomorban található nedvekben nem oldódik, és ezáltal meggátolja a risedronat kibocsátását mindaddig, amíg a gyógyszerkészítmény ei nem jut a gyomor-bélrendszer alsó részébe, előnyösen a vékonybélbe. Bár nem tekinthető előnyős adagolási formának, az egyik olyan, megfelelő gyógyS2erkészitmény, amely biztosítja a risedronat aktív hatóanyag· nak a gyomor-bélrendszer alsó részében történd kibocsátásét, és ezáltal megvédi a száj , a nyelőcső és a gyomor nyálkahártyáját, az olyan, bevonat nélküli, sajtolt tabletta, amely risedronat aktív hatóanyagot tartalmazó, bélben oldódó bevonató, szemcsékből, granulákból, illetve részecskékből áll.
Az előállítás megkönnyítése és a költségek csökkentése érdekében azonban az itt Ismertetett, előnyös gyógyszerkészítmények olyan, bélben oldódó bevonatú, sajtolt tablettákból állnak, amelyekben risedronat bkóék hatóanyagot tartalmazd, bevoV nat nélküli részecskék, illetve granuiák van.nak,^JimelJ^en^bl^ zonyos aktív hatőo.n^-aggk^érmékehye.k a nedvességre^ ésjobb haA.z itt ismertetett, metiX-akríiát kopolimereket alkalmazó, előnyős bevonási eljárás esetében, amikor az előnyös hatóanyagleadási hely a vékonybél, azt tapasztaltuk, hogy általában 2.0 és 100 gm bevonási vastagságra van szükség, A bevonási vastagság előnyösen 30 ás 75 ym között van, még előnyösebben 30 és 50 pm között, A risedronat Kktiő hatóanyagot tartalmazó, sajtolt tabletták bevonása során alkalmazott, előnyös eljárás — amely biztosítja ab-ukbíb hatóanyag vékonybélben törtért kibocsátását —tekintetében lásd az alábbiakban bemutatott. 1.
és 2,(példát, ,-h'\
A risedronat jakbíg hatóanyag vastagbélben történd helyi hatóanyagleadánát biztosító további, késleltetett hatóanyagkibocsátásé sajtolt tabletta előállítása során egy olyan anyagot — előnyösen gyantát ........ használunk, amelynek oldódása időfüggő.
ellentétben a korábban említett metakrilsav-kopolímer típusú bevonatokkal, amelyek pH-függők. Ezen hatóanyagnak a vékonybélben történő kibocsátása oly módon történhet, hogy at p-k.hif hatóanyagot tartalmazó, egyes részecskéket egy olyan, lassú szétesést, illetve lassan oldódó gyantába ágyazzuk bele, amelynek olyan az oldódási profilja, hogy az aktív hatóanyagot — a kezelt egyén száján, garatján, nyelőcsövén és gyomrán történő áthaladás folyamán — az alkalmazott anyag lényegében megvédi, amikor pedig a^--aktén| hatóanyag eléri a vékonybelet, szinte teljesen kibocsátásra kerül. Az ilyen típusú adalékanyagok alkalmazása során előnyös gyantának tekinthető a nagy viszkozitásfokú, módosított vinii-acetát gyanta, például a Geiva C3-V30 (The Monsanto CO, , st.louis, Missouri). Egyéb előnyös gyanták a karboxilezett poli (vinii-acetát) -ok, a. poli (vinii-acetát)/maleinsavanhidrid-kopolimerek, az etil-cellulóz, a cellulóz-polimerek, a metakrilsav/'metil-metakrilát-kopo'limerek, a viaszok és a fentiek keverékei, beleértve a sáliakkal alkotott keverékeket is.
Bar az itt ismertetett, előnyös orális adagolási forma a rísedronat bktahj hatóanyagot tartalmazó, bevonattal ellátott, késleltetett hatóanyagleadású tabletta, amelynél a hatóanyagkibocsátás legelőnyösebben a vékonybélben kezdődik, más módszerek is felhasználhatók a rísedronat aktív hatóanyag vékonybélben történő leadásának biztosítására. Például, előnyös gyógyszerformának tekinthetők azok a bélben oldódó bevonattal ellá1
..χ'Χ tott., rísedronatot tartalmazó granuIák vagy részecskék, amelyek elhúzódó hatóanyag-kibocsátású tablettákban vannak elhelyezve, >·* «Αα <· X A és amelyek esetében bevonó anyagként valamilyen polimert alkalmazunk; ezt a polimert előnyösen az alábbi csoport tagjai kézül választjuk ki; etil-cellulóz, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, {.hidroxi--metil)-cellulóz, metil-cellulóz, hidroxi-cellulöz és nátrium-{karboxi-metil)-cellulóz, előnyösen etil- cellulóz.
További olyan, elhúzódó hstöanyagleadásű, orális gyógyszerkészítmények —- amelyek előnyösen biztosítják a. risedronat Üneáiár hatóanyag bélrendszerben történő leadását — lehetnek az olyan tabletták, amelyeknek magja risedronat aktív hatóanyagot tartalmaz előnyösen valamilyen gyenge bázis vagy gyenge sav formájában, amely magon egy első, belső diffúziós membránréteg található, amely etil-cellulózból és/vagy poli(euil-akrilát), metil-metakrilát, (trimetil-ammönium/etil -metakrliát)-kloríd.
kopolímerekből, illetve ezek keverékeiből áll, üzen a belső rétegen továbbá egy második, olyan réteg található, amely segédanyagokból , előnyösen olyan anionos polimerekből, zsírsavakból, illetve ezek keverékeiből áll, amelyek pka értéke körülbelül 4,5 és 7,0 között, előnyösen körülbelül ü,ü és S,S között van. Amikor ez a külső réteg leoldőöík — a készítménynek a magasabb pH-jú vékonybélbe történő bejutásakor —, lassú, de szabályozott risedronat aktív hatóanyag-kibocsátás történik a magbői a diffúziós membránon keresztül, a membrán két oldala között fennálló koncentráció-különbség következtében,
3, BÉLBEN OEDöüQ BEVONATÚ GBENÜSÉX VAGY ÖRANULÁN.
Sgy további űj , a risedronat iak'bid hatóanyag orális alkalmazására szolgáld adagolási forma olyan zselatin-, illetve bevo>χχ·* «·*«« φχ φφ φ φ-χ * ' <· χ- χ « ·> ♦ xx· ·>** ίί·Η * * * ν φ * χ η ... ** *♦♦ XX »+ X keményítő-kapszulákat tartalmaz, amelyek, bélben oldódó nattal ellátott, aktív .hatóanyagot tartalmazó, bélben oldódó bevonatú szemcsékből, Illetve granulákból állnak. Szükség esetén magukat a zselatin-, illetve keményítő-kapszulákat is elláthatjuk bevonattal, A bélben oldódó bevonattal ellátott szemcséket tartalmazó kapszulák használata általában nem előnyös az előállítás költségei és nehézségei szempontjából. faár•zony-es''''dxttv Kaöőáhysuoómst -azokban'--------amelyeket-—v-ts-zomyia.ga§3y----débiemm----kei%«^^^^t-'-^'--smkkk0k----nehe.ZdXk..Xéhüh...XüdÍotték--'· .ká-s-aj.tc.lxü.4 Amellett, különösen abban az esetben, ha ád-akt-á< hatóanyag irritálja a nyálkahártyát, előnyös lehet a hatóanyag olyan zselatin.- vagy keményítő-kapszulákba történő belehelyezése, amelyek kisebb, bélben oldódó bevonatú részecskéket, szemcséket, illetve granulákat tartalmaznak, a bélben oldódó bevonatú tablettákhoz képest. Emellett, amikor a táplálékkal együtt lenyeljük ezeket, a tabletták gyakran mindaddig a gyomorban maradnak, amíg a táplálék megemésztése hatására a pylorus záróizma, ki nem nyílik, és a. tablettát tovább nem juttatja a nyombélbe. Amikor bevonat nélküli zselatin- vagy Reményitő-kapszulákat használunk, a zselatin, illetve a keményítő a gyomorban leválik, és ezáltal kikerülnek belőle a bélben oldódó bevonatú szemcsék, A szemcsék a táplálék jelenlététől függetlenül Is keresztüljuthatnak a pyioruson, és ilyenkor kisebb a kockázata annak, hogy nagy mennyiségű aktív risedronat bármilyen időtartamra is közvetlen kapcsolatba kerülhessen a felhámén a nyálkahártya - szövetekkel. A szemcsék” kifejezés a leírásban olyan, aktív hatóanyagot tartalmazó részecskékre vonatko32 sík, amelyeket oly módon állítunk elő, hogy a risedronat UktíM hatóanyagot semleges szubsztrát-gömbökre, illetve szemcsékre visszük fel, előnyösen polimerfilm felhasználásával.
A szubsztrátszemcsét tehát olyan semleges szubsztrátként használjuk, amelyre a risedronat iaktíQ hatóanyag felvihető, A szemcsék előállítása történhet egy- az alábbi csoport tagjai közül nem korlátozőlag választott anyagból vagy néhány ilyen anyag keverékéből: szacharóz, mannit, Iaktőz, dextróz, szerbit, cellulóz és keményítő. A semleges szabsztrátszemcsék nagysága előnyösen a 0,25 m és 2,00 ars. közötti, még előnyösebben a 4,00 mm és 7,00 mm közötti tartományba esik, Emellett megfelelő semleges szubsztrátszemcsék kaphatók a kereskedelemben., előkészített állapotban, mint például a non-pareii PG szemek, a Crompton and Knowles (Mahwah, hl a.}, illetve az Edward Eendell Co. (Patterson,· P.J.) gyártmányaként,
A risedronat hí-tí^ hatóanyagot valamilyen módon rögzíteni kell a semleges szubszfrátszemekre. A legelőnyösebb módszer af ák't'i%( hatóanyagnak a szubsztrátszemre. történő erősítésére valamilyen polimerfilm alkalmazása. Emellett figyelembe kell venni azt is, hogy amennyiben ab—aktív hatóanyag folyósodé jellegű, a polimerfilm megakadályozza, hogy nedvességet vehessen fel Ha ah-afehiá hatóanyag valamilyen szempontból instabil, a pol.imerfilm bizonyos stabilitást kölcsönözhet neki. A polimerfilm előnyösen az alábbi anyagok valamilyen keverékét tartalmazza: (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, etil-cellulóz, polivinil-pírról időn, (hidroxi~prop.il)-cellulóz és/vagy etil-cellulóz, elő, ; nyösen (hidroxi-propil)-metil-cellulóz és etil-cellulóz, valaU,.b;
Φ*ΦΦ· Φφφχ- φφ ΦΧ ΧΦΦφ
Φ Φ X Φ φ χ φ ·* >· Φ φ Φ χχ· ΦΦΦ ν * ν φ χ Φ φ „ '5 φ* ** ν χ φ * mint egy előnyős lágyitőszer, A filmben felhasználható, előnyős lágyítószerek lehetnek például, de nem korlátszólag, az alábbiak: poli(etilén-glikol), propilén-giikoi, triacetih, acetilezett monoglíceridek, ftalát-észterek, ricinusolaj, díbutil-szebacát, trietil-citrát vagy a fentiek valamilyen, választott keveréke. A lágyitőszer előnyös mennyisége előnyösen a polimerfilm mennyiségének 5 és 40 %-a között, még előnyösebben 20 és 40 %-a között van.
A risedronat hbtnnf hatóanyag mellett a po.limer.film tartalmazhat adott esetben alkalmazott töltőanyagokat, színezékeket és festékeket is, a fent leírtaknak megfelelően,
A polimer, illetve polimerkeverek előnyösen bármilyen o~ lyan kombinációt is tartalmazhat, amely védelmet nyújt a nedvesség felvételével és/vagy az oxigén-átadással szemben, és úgy van megválasztva, hogy az aktív hatóanyagot azonnal leadja a bélnedv hatására. A semleges sznbs2trátszemekre alkalmazandó risedronat aktív hatóanyag mennyisége a végtermék, kívánt koncentrációjának függvényében változhat. A szubsstrátszemekre felvitt polimerfilm tömege 5 és 50 tömegé között, előnyösen 5 és 25, még előnyösebben 5 és 10 tömegé között változhat.
A semleges szubsztrátszemek aktív hatóanyaggal történt bevonása után ereket bélben oldódó bevonattal, keli ellátni. A bélben oldódó bevonat felvitele történhet különböző, a szakterületen ismert permetezési eljárással. Ezt a bevonatot 20 - 100 gm vastagságban alkalmazzuk at aktív hatóanyagot tartalmazó szemcsékre, előnyösen 30 - 75 prp még előnyösebben pedig 30 - 50 ym vastagságban.
φ φ * φ
Φ**Φ φ·χ.χ.φ > φ φ φ-χ-φ * *: φ Λ* Χφφ φ**
Φ
Φ*
A rlsedronat bktiM' hatóanyagnak a semleges szubsztrátszemekre történő rápermetezése helyett előnyös lehet a rlsedronat pAtÁM hatóanyagot tartalmazó granulák bevonattal való ellátása Is. A granulák a találmányi leírás értelmében olyan részecskéket jelentenek, amelyekben ab-^aktlsj hatóanyag valamilyen előnyős, gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyaggal kombinálva található- amint ant a fentiekben ismertettük. Bár előnyösen a bélben oldódó bevonatú granulákat keményítő- vagy zselatin-kapszulákban helyezzük, orálisan, adagolandó gyógyszerkészítmények tablettákká sajtolt granulák formájában is alkalmazhatók .
A granulák előállítása történhet oly módon, hogy a nedves, összegyúrt masszát sajtoljuk- majd szferoidizáljuk (gömbbé alakatjuk) és szárítjuk. Előnyösek a szabályosan sajtolt granuiák, például a pálca alakúak, a hengeresek- különösen pedig a gömb alakúak, Előnyösnek tekinthetők a körülbelül 0,30 és 1,50 mm közötti átmérőjű, gömb alakú, labdacs típusú granulák, még előnyösebbek pedig azok, amelyeknek átmérője .körülbelül 0,50 és
1,25 mm között van,
A találmány szerinti új gyógyszerkészítményekben felhasználható granulák előállításához előnyösen alkalmazható, gyógyszerészeti szempontból elfogadható alkotórészek lehetnek, nem 'korlátozóié®, az alábbiak: laktóz, cellulóz, mannát, szacharóz és keményítő.
Az előállított^ hatóanyagot tartalmazó granulákat ezt követően olyan, bélben oldódó bevonattal látjuk el, amelyet gyógyszerészeti szempontból elfogadható adalékanyagokból
Ψ'ΧΧ φ
X χ>
XX **·♦* *'«#· *·
Φ XX ·;« ΦΦΧν készítünk, különböző, a szakterületen Ismert bevonási eljárások segítségétől, Szt a bevonatot 20 ·· 100 μην-es vastagságban, előnyösen 30 - 75 /a-es, még előnyösebben pedig 30 - SO gm-es vastagságban visszük fel az említett, aktív hatóanyagot tartalmazó granulákra.
Az alábbi példák, nem koriátozólag, tovább szemléltetik a találmány szerinti, űj gyógyszerkészítményeket.
Aj:
BÉLBEN OLDÓDÓ BEVONATÓ RISEDRONAT-TABLETTÁK.
A bélben oldódó bevonatú, rlsedronatot tartalmazó tabletták előállítása oly módon történik, hogy először a risedronat hatóanyagot tartalmazó, sajtolt tablettákat és a bevonó keveréket, készítjük el, majd ezt a bevonó keveréket rávisszük az amiitett tablettákra.
Bélben oldódó bevonó keveréket állítunk elő lakk formájában tablettánként az alábbi mennyiségű összetevőkből:
A. Bélben oldódó bevonó .szuszpenzió
Segédanyagok
Eudragit X,~3ö~D | 33,400 | mg | |
(gyártó: Rohm Pharma GmbH, | |||
Weiterstadt, West | Germany) | ||
Boli(etilén-glikol) | 1,000 | mg | |
Talkum | 2,500 | mg | |
Sárga vasoxid | 0,034 | mg | |
\ í Λ\νίΥ^,:Η>' pí-’-'h -Ú-ÍÓ ΐ | :?.y ,·· | 0,800 | |
S íme th í cbné'VéŰulzlo | mg |
Tisztított víz { ·Λ < · -A: 1 űkJ
7S,ÖÖ0 mg
A bélben oldódó bevonat előállítása az alábbi eljárás szerint történik;
A talkumot és a sárga vasoxídot hozzáadjuk a tisztított víz egy részéhez, majd mindaddig keverjük, amíg homogénné nem válik. Ezután folytonos keverés közben hozzáadjuk a poli(etilén -glikol) 8000-t és a simethicone emulziót. Az ily módon keletkező festékszuszpenziót ezt követően szűrőn, juttatjuk keresztül, vagy pedig egy megfelelő őrlőberendezésben
szekr.e..,,.a...;nagy^alma«o3c^e\ Az Eudragit ΰ-30-b-t megszűrjük, majd egy megfelelő edénybe tesszük, és a tisztított víz egy részével hígítjuk. A festékszuszpenziót ezt követően hozzáadjuk a hígított Eudragit szuszpenzióhoz, és mindaddig keverjük, amíg homogénné nem válik.
Egy megfelelő bevonó üstben, az ........ alábbiakban leírtak szerint előállított -· risedronat-nátrium tablettákat körülbelül
- 40°c hőmérsékletre melegítjük. A bélben oldódó bevonó szuszpenzíőt ezt követően rápermetezzük a tablettákra, körülbelül 50 gramm percenkénti sebességgel. A permetezési ciklus végén a hőmérsékletet csökkentjük, és a tablettákat eltávolítjuk, majd körülbelül 1 őrén keresztül 30 - 40°C hőmérsékleten szárítj uk.
mg/cm^-es (tehát körülbelül 45 ym vastagságú) szárított lakk-szubsztanciát viszünk fel a fenti készítmény rápermetezésével a s. részben leírtaknak megfelelően előállított, risedronat aktív hatóanyagot tartalmazó tablettákra.
B. Risedronat--nátriumot tartalmazó sajtolt tabletták.
0 mg
zó, kerek tabletták, amelyek mindegyike 250 mg tömeg! és az alábbi összetételű;
Aktit Hatóanyag
Risedronat-' bAty <«.. o
Segédanyagok
Laktóz
X* ΦΦΦΧ
0,0 0 mg *
156,00 mg
Mikrokristályos cellulóz
Crospovidont
Magúé zí .um - s z tea r á t
7,40 mg
1,18 mg
A risedronat-nátrium ezen mennyiségét kísérlettel állapítottuk meg, és a risedronat·-nátrium, vízmentes anyagra- számított tervezett adagolási szintjéhez igazítottuk.
A fent ismertetett összetételű tablettákat az alábbiak szerint állítjuk elő:
A tabletták előállítása úgy történik, hogy a. risedronat AktiM hatóanyagot összekeverjük a mikrokristályos cellulózzal egy ikertércsés keverőberendezésben. A kapott keveréket ezután egy 60 mesh lyukbőségd rázószitán juttatjuk keresztül. Ezt kővetően a megőrült keveréket — a laktözzai és a crospovidonn&I együtt — visszahelyezzük az iker tárcsás keverőberendezésbe, és mindaddig keverjük, amíg homogénné nem válik. Hozzáadjuk a magnézium-sztearátot, majd mindaddig keverjük, amíg megfelelő slkosítö hatást el nem érünk, A tablettákat azt követően tárcsás rendszerű tablettasajtoló berendezésben préseljük.
RJSélő&i.
BÉLBEN OLDÓDÓ BEVONATÚ SZEMCSÉKET TARTALMAZÓ KAPSZULÁK.
Bélben oldódó bevonattal ellátott szemcséket tartalmazó *· Se φφφφ kapszulákat állítunk elő oly módon, hogy a bélben oldódó bevonató. szemcsék létrehozása után ezeket zselatin-kapszulába tölt jük, A szemcsék olyan, semleges cukorgömbökből állnak, amelyeket rísedronat-nátriumot tartalmazó — az A. részben ismertetett eljárással előállított — polimerfilmmel vonunk be. Ezt követően, a szemcséket bélben oldódó hevonatbal látjuk el a B.. részben leírt eljárás alkalmazásával.
A, Rísedronat-nátriummal bevont szemcsék.
Összetevők mg/kapszula.
Risedronat-nátrium 30,0' *
Cukorgyöngyök, 20 ·· 25 mesh szemeseméret 115,6 (Hidroxi-propil)-metíi-cellulóz 12,0
Pali(etilén-glikol) 3350 2,4
Tisztított víz y A«iri<h<Ut vCa-) 155,6
A risedronat-nátrium ezen mennyiségét kísérlettel állapítottuk meg, és a risedronat-nátrium vízmentes anyagra számított tervezett adagolási szintjéhez igazítottuk.
A risedronattal bevont szemcsék előállítása az alábbiak szerint történik:
A tisztított vizet feimeiegitjük, majd lassan hozzáadjuk a (hidroxi-propil) -x^etil-cellulózt. Amikor a (hidroxi-propil)-metil-cellulóz diszpergálődott, hozzáadjuk a poi.i(etilén-glikol)-t, majd az oldatot 30°C vagy annál, alacsonyabb hőmérsékletre hagyjuk hűlni. A rísedronat-nátriumot lehűtjük, majd őriőberendezésbe helyezzük, és
ΦΦ*
Xφ φ· magokat—íiy7aA~mődö-Akiu^^ máj d mindaddi g keverjük a polimer-oldattal,· amíg homogénné nem vélik.
Egy megfelelő bevonó oszlopban a cukcrgőmbőket körülbelül 25°C hőmérsékletre melegítjük, majd a fenti, rísedronatot tartalmazd bevond szuszpenziöt rápermetezzük a szemcsékre, 5 mg/cm2 száraz lakkanyag felhasználásával, körülbelül 50 pm vastagságban. A permetezési ciklus végén a levegő befúvást abbahagyjuk, ás a szemcséket szobahőmérsékletűre lehűtjük.
8, Bélben oldódó bevonatú szemcsék, összetevők mg/kapszu.ia
Risedronatnátrium 160,0
Bevont szemcsék {az A, részben leírtak szerint előállítva)
Endragit L-38-D | (nedves tömegre | * s\ φ1 V t U | |
számítva ) | |||
Talkum USP | 16, | 30 | |
Tríetil-cítrát NE | 3, | 20 | |
Simethicone emulzió US? | z# , | 10 | |
Sárga vasoxid NE | 0,04 | ||
V.i. ŐV:· A'· A\. A TiSZtitOte/'VAZ | ; / t ,>· | ··> '7 £ Z.· x<í 7 | 00 |
A talkumot, majd a sárga vasoxídot hozzáadjuk a tisztított vis egy részéhez, majd mindaddig keverjük, amíg homogénné nem válik. A trietil-eitrátot és a síméthicone-emulziót folytonos keverés közben adjuk hozzá. Ezt követően a keletkezett festékiv szuszpenziöt egy szűrőn vagy agy megfelelő örlőberendezé^én y*fr> frfrje.fr ψ'χ j^fr frfrfrfr fr S fr xfr fr fr fr frX.y frfrfr frfrfr fr * * X fr *fr χ Λ ·** *«·♦ xx fr* <·
- Αρη(y j<ú'!Ö W | jiuttptínk.—kemmmóü-l—a-nagyeW'45á4^asek-»fe4^^tása—-oólyébőÁv-— Az Eudragit L--3ö--D~t megszűrjük, majd egy megfelelő edénybe téve a tisztított víz egy részével hígítjuk. Ezután hozzáadjuk a festékszus2penzíót a hígított Sndragit--szuszpenzíóhoz, ás folytatjuk a keverést.
Ezt követően taikuzfszuszpenziót készítünk oly módon, hogy a talkumot a tisztított víz egy részében diszpergáljuk, és mindaddig keverjük, amíg a szuszpenzió homogénné nem válik.
Egy megfelelő bevonó oszlopon a rísedronat-nátriummal bevont szemcséket a szükséges hőmérsékletre melegítjük., A B. részben ismertetett összetételű, bélben oldódó bevonó szuszpenziőt rápermetezzük a szemcsékre. Ezt kővetően a talkumszuszpenziót répermetezzük a bélben oldódó bevonattal ellátott szemcsékre. A permetezési ciklus végén a levegőéramot elzárjuk. A bevont szemcséket «'kapszulába helyezés előtt 40 - 5ö~C hőmérsékleten tároljuk legalább 12 órán keresztül. A szemcséket ezután keményfalú kapszulákba töltjük megfelelő kapszulatöltő berendezés segítségével.
X^vélóan.
BÉLBEN OLDÓDÓ BEVONATTAL ELLÁTOTT RTSEBRONAT-TABLETTÁK,
Bélben oldódó bevonattal ellátott risedonat--tablettákat állítunk elő az alábbi leírásnak megfelelően, az 1. példában ismertetett eljárással.
Elkészítjük a bevonó oldatot tablettánként az alábbi menynyiségü segédanyagokat tartalmazó lakk felhasználásával:
* φφφ φφφ χ >' φ φ φ
3,0 mg 3,0 mg
167,0 mg
Coateric(gyártó:: Colorcon, Inc.,
West Poínt, PA)
Tri ecet.in
Titán ~di oxid.
Tisztított víz
10,3 tömegé-nyi tömegű szárított lakk-szubsztanciát viszünk fel (körülbelül ?S pm vastagságban) hagyományos bevonó üstben a 10 mg-os rísedronat-tablettákra. íiy módon ovális ala kú, egyenként 33Ö mg tömegű tablettákat kapunk. Az egyes tabletták összetétele a kővetkező:
Aktisj Hatóanyag
Rí s edron a t -· nát r ium | .1 v |
Segédanyagok | |
Szerbit | 142 mg |
keményítő 1S0Ö | 14 2 mg |
Szílicium-dioxiö | 1 mg |
Sztearinsav | 15 mg |
BÉLBEN OLDÓDÓ BEVONATTAL ELLÁTOTT RÉSZECSKÉKET TARTALNAEÖ
KAPSZULÁÉ,
Délben oldódó bevonattal ellátott részecskéket tartalmazó kapszulákat készítünk oly módon, hogy először a. risedronat-nát rium aktív hatóanyagot tartalmazó részecskéket állítjuk elő, majd. ezeket zselatin-kapszulába töltjük. A részecskék ósszeté* *·!>
*
X X -Λ
XX* Φί φ
ΧΦΦ telét az alábbiakban ismertetjük; Akblfe Hatóanyag
Rí.sedron&t-nátrium
Segédanyagok
Laktóz
Mikrokristályos cellulóz mg/kapszüla 25 mg
Sö mg 50 mg
A rlsedronat-nátrlum., a laktóz ás a mikrokristályos cellulóz keverékét vízzel megnedvesltjük, majd összegyűrjük, sejtoljuk és szleronizáljuk {gömbétekékké alakítjuk). A szárított részecskéket ezt kővetően bélben, oldódó bevonattal látjuk el, a lupéidéban leírtak szerint..
A bélben oldódó bevonat összetétele a következő;
összetevők;
Sudzag11 L-3ö-D 90,0
Trietil-citrát 21,0
Antífoam A? 2,0 (habzásgátió)
Talkum ?,ö
Víz 275.0
A fent ismertetett összetételű részecskéket egy iaminásorban (réteges bevond készülék) a lenti összetételű bevonó keverékkel vonjuk be.
A bélben, oldódó bevonatot a 2. példában ismertetett eljárás szerint készítjük, el. Megfelelő bevonó oszlopon a részecskéket körülbelül 25°C hőmérsékletre melegítjük lei, majd a bél
-A ben oldódó bevonó oldatot t el visszük a részecskékre oly módon., hogy 5 mg/cm2 szárított, bevonó lakk-szubsztanciát viszünk rá körülbelül SO um vastagságban a részecskékre, A permetezési ciklus végén a levegőáramot leállítjuk, és a részecskéket szobahőmérsékletre kötjük,
A lakkal bevont részecskéket talkummal szórjuk be, és 0 'U ,...
^mérető·kapszulákba töltjük a kereskedelemben kapható (Hafliger és karg gyártmányú) töltőberendezés segítségévei.
φ* φφ **<« φ φ >
X φφφ
Szab adta. Xm.í igánygyozíbok
Claims (2)
1, Eljárás risedronatot vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját tartalmazó tabletta előállítására, azzal j e 11 eme zve, ή o g y (1; a ri sedronatot. zagy gvőgyszereszeti.leg elfogadható sóját összekeverjük egy töltőanyaggal, egy viszkozitásnöve lő szerrel és adott esetben egy vagy több további gyógyszerészeti segédanyaggal. az alábbiak közűi; puffer-rendszerek, izesitöszerek, lágyítók, gyanták, oldószerek, társoidőszorek, féldietaktiv szerek, édesítőszerek és tartósítószerek;
(ii; egy árkosítészért adunk hozzá, és (iáid ez igy-kapott keveréket tablettává sajtoljuk, z, Az 1. igénypont szerinti ejárás, azzal jellemezve, hogy töltőanyagként laktózt, szacharózt, maltonextrrnt vagy mikrokristályos cellulózt vagy ezek keverékét alkalmazzak,
3, Az Ι, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy viszkozitásnöveló szerként metil-oel.lulózt, nátrium- ; ka rboxi -me ti 1.; - cet kalózt, {had roxi. -o r ont 1; -me ti 1 -ce 11 u lé z s, kardomért, povidont, skácmézgát, guargumit, xantángumit vagy tregantmézgát vagy ezek keverékét alkalmazzuk,
4, Az 1, igénypont szerinti eljárás, azzal, jellemezve, hogy viszkozitásnöveló szerként met.il.'-cellulózt, karbomert, xantángumit, guargumit, povidont vagy nátrium-· (karboxi-metild -cellulózt vagy ezek keverékét alkalmazzak,
5, Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hegy sikesitószerként. magnézium-sztearátot, sztearinsavat vagy talkumot vagy ezek keverékét alkalmazzuk.
ΦΦΧ* φ
φφφ φφφφ φφ Φ X
6, Α 3, icjánypont szerinti eljárás, ezrei jellemezve, hogy sikositdszerként magnézium-sztearátot és/vagy le lkomét alkalmasunk.
m Az. igénypont szerinti el jár ás, ezzel jellemezve, kegy 'töltőanyagként mikrokristályos cellulózt és/vagy laktózt használunk .
1 A 3. igénypont szerinti eljárás, ezzel jellemezve, hogy viszkozitásnövei.d szerként metii-caliutózt, .nátrium- (karboxi-metil) -cellulózt, (niérozl-propii} -metii-ceiiulőzt, karcomért, povidont, akácmézgát, guargumit, xantángumit vagy tragsntmezgát vagy ezek keverékét alkalmazzak,
2. A 3., Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy viszketitáscovelo ezerként merii-cellalézt, kardomért, zanténgnmit, guargumit, povidont vagy nátrium-(kardozi-metil;-cellulózt vagy ezek keverékét alkalmazzuk,
10, A 2, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy s ikos11ós z e r kent ma gné z1nm-s zt e ará tot, sztearinsavat, taikomot vagy ezek keverékéi alkalmazzuk.
11, A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy sikositostor ként magnésium-sztearátet és/vagy talkumot n a a z. n a z u /1 k <
12, A 7, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy viszkozitásnövelö szerként metil-celialozé, kardomért, zanian-gumit, goargumi t, povidont, nátrium-(karboni-űzeti 1 h--cellulózt vagy ezek keverékét alkalmazzak,
13, A 12. igénypont szerinti, eljárás, azzal, jellemezve, hogy slkositóazerként magnézium-sztearátot és/vagy talkumot használunk, φφφφ φ* * φ
Φ Φ Φ φφφ φ φφφφ φ
ΦΦΦ Φ ΧΦΦ
ΧΦ φφφφ
*.·» X*
14, Αζ 1-13, Igénypontok bármelyike szerinti eljárás tisadronatot vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját tartalmazó tabletta előállítására, azzal jellemezve, hogy (i) a risedronatot vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját Összekeverjük mikrokristályos cellulózzal;
(ii) laktózt és crospovidont adónk a risedronat. vagy sójának és mikrokristályos cellulóznak a keverékéhez addig, amíg egy egységes keverék képződik?
(iii) megnézi^m-sztearátoi adónk a keverékhez addig, amíg sikositást érünk el; én (iv) a keveréket tedd ettávé préseljük,
15, Gyógyszerkészi Leány, amely 0,25-40,00 tömeg), risedronat hatóanyagot és 50, 00-55,75 tömegé iaktöz-monohidráé, mikrokristályos cellulóz, otospovióon és magnézium-sztearát kötőanyagokat tartalmaz,
15, A 15, igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely 0,5-35,0 tdmegi risedronat hatóanyagot és 70,5-03,5 tömeg), említett kötőanyagot tartalmaz,
17. A 15, Igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely 11,75 terepi risedronat hatóanyagot és 55,24 tömeg! esdített kötőanyagot tartalmaz <
10, A 15, igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy bélben oldódó bevonattal ellátott orális adagolási forrna, amely megakadályozza a risedronat hatóanyag felszabadulását az adagolási formából, amíg az el n.em éri a béltraktus alsóbb részét,
13. A 10, igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a bélben oldódó bevonat egy pH~függe bevonat, előnyösen amelybe?; a bélben oldódó bevonat 5,5-nel alacsonyabb pH-értéknéi *♦«!·* oldhatatian, de 5,5 pH-értaken vagy e felett oldható, és at orális adagolási forma egy késiéiletett hatőanyagkibooaátásá gyógyszerkészítmény,
50, A IS, vagy 19, igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a bélben oldódó bevonat oldhatatlan, a száj üreg, garat, nyelőcső és gyomor intesztinális folyadékaiban, de oldható a vékony- ős vastagbél intesztináiis folyadékaiban.
21. a 15-20, igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészitmény, amelyben a bélben oldódó bevonat aníonos karboxllpolimereket tartalmaz, előnyösen olyan aníonos karboxilpolimere., amely részben m e 111 - á s z t e r e z e 11 - mát a k r i s a v - ρ o 11 me r, amelyben az anionon szabad karboxilesöpörtök aránya az észter csoportokhoz kor kibei 51 1:1,
22. A 18. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a bélben oldódd bevonat egy pk-fkggó bevonat, es előnyösen amelyben a bélben, oldódó bevonar 1,0-nél alacsonyabb oáértéknél oldhatatlan, es 1,0 pá-értéken. vagy a felett oldható, és az orális adagolási forma egy késleltetett hatóanyagkibocsátásé gyógyszerkészítmény,
25, A 22. Igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a bélben olddáó bevonat oldhatatlan a száz drog, garat, nyelőcső, gyomor és vékonybél intesztinsiis folyadékaiban, de oldható a vastagbél, intesztináiis folyadékaiban,
21. A 22, vagy 25, igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a beiben oldódó bevonat aníonos karboxi.l-polimereket tartalmaz, és előnyösen, amelyben az aníonos karbox.il-polimer egy részben met 11-és zterezett-metakri.sav-poiimerg amelyben az aníonos szabad karbonélesöpörtök aránya az észtercsoportokboz kördlbelnl 1:2, *Η*' ί s.n **\
ΦΦΧ Φ «ΦΦ φφφφ «φ s Φ Φ φ φ * « φ φφφφ
23, Α 18, igénypont szerinti gyógyszerkészítményy amelyben a béloen oioódb bevonat egy pH-függő bevonat és az orális adagolási torma egy Késleltetett hatéanyagkiboesátású gyógyszerré sztonécy, és előnyösen, amelyben a bélben oldódó bevonat egy polimer kiválasztva a következőkből; etii-cellaldz, (bidroxipropii) -metil-tel lelet és (karboxi -met ii j -oe 11 előz .,
26, A ié-25. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, ahol az orális adagolási forma egy sajtolt tabletta, amely risendronat hatóanyag részecskéket és gyógyszerészetiben elfogadható segédanyagokat tartalmaz.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US79615191A | 1991-11-22 | 1991-11-22 | |
PCT/US1992/009385 WO1993009785A1 (en) | 1991-11-22 | 1992-11-02 | Risedronate delayed-release compositions |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9401357D0 HU9401357D0 (en) | 1994-08-29 |
HUT67681A HUT67681A (en) | 1995-04-28 |
HU227530B1 true HU227530B1 (en) | 2011-07-28 |
Family
ID=25167443
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9401357A HU227530B1 (en) | 1991-11-22 | 1992-11-02 | Delayed-release compositions containing risedronate and process for their production |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5622721A (hu) |
EP (1) | EP0613373B1 (hu) |
JP (2) | JPH07501073A (hu) |
KR (1) | KR100274734B1 (hu) |
AT (1) | ATE195075T1 (hu) |
AU (1) | AU661080B2 (hu) |
BR (1) | BR9206797A (hu) |
CA (1) | CA2122479C (hu) |
CZ (1) | CZ282760B6 (hu) |
DE (1) | DE69231313T2 (hu) |
DK (1) | DK0613373T3 (hu) |
ES (1) | ES2149781T3 (hu) |
FI (1) | FI113240B (hu) |
GR (1) | GR3034373T3 (hu) |
HU (1) | HU227530B1 (hu) |
NO (1) | NO941894L (hu) |
NZ (1) | NZ245214A (hu) |
PT (1) | PT101085B (hu) |
RU (1) | RU2120798C1 (hu) |
SK (1) | SK279589B6 (hu) |
WO (1) | WO1993009785A1 (hu) |
Families Citing this family (163)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6096342A (en) * | 1997-03-12 | 2000-08-01 | The Procter & Gamble Company | Dosage forms of risedronate |
ES2149781T3 (es) * | 1991-11-22 | 2000-11-16 | Procter & Gamble Pharma | Composiciones de risedronato de liberacion retardada. |
US5580578A (en) * | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
US7070806B2 (en) | 1992-01-27 | 2006-07-04 | Purdue Pharma Lp | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
JP2916978B2 (ja) * | 1993-08-25 | 1999-07-05 | エスエス製薬株式会社 | 放出開始制御型製剤 |
US5431920A (en) * | 1993-09-21 | 1995-07-11 | Merck Frosst, Canada, Inc. | Enteric coated oral compositions containing bisphosphonic acid antihypercalcemic agents |
GB9412394D0 (en) * | 1994-06-21 | 1994-08-10 | Danbiosyst Uk | Colonic drug delivery composition |
US5733575A (en) * | 1994-10-07 | 1998-03-31 | Bpsi Holdings, Inc. | Enteric film coating compositions, method of coating therewith, and coated forms |
GB9620709D0 (en) * | 1996-10-04 | 1996-11-20 | Danbiosyst Uk | Colonic delivery of weak acid drugs |
DE19719680A1 (de) | 1997-05-09 | 1998-11-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von Diphosphonsäuren zur präventiven Behandlung von Spätfolgen bei Harnblasenerweiterung oder Harnblasenersatz |
TR200000111T2 (tr) * | 1997-06-11 | 2000-05-22 | The Procter & Gamble Company | Gelişmiş üst gastrointestinal traktus güvenliği için film kaplı tablet. |
US20010031244A1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
US6432932B1 (en) | 1997-07-22 | 2002-08-13 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
ES2253136T1 (es) * | 1997-07-22 | 2006-06-01 | MERCK & CO. INC. | Procedimiento para inhibir la resorcion osea. |
US5994329A (en) | 1997-07-22 | 1999-11-30 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
EP0998932A1 (de) * | 1998-10-09 | 2000-05-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Feste pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Diphosphonsäure oder deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
EP0998933A1 (de) * | 1998-10-09 | 2000-05-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Herstellung von bisphosphonathaltigen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen Applikation |
CA2363123C (en) * | 1999-02-22 | 2011-09-06 | Kenneth Iain Cumming | Solid oral dosage form containing an enhancer |
US7658938B2 (en) | 1999-02-22 | 2010-02-09 | Merrion Reasearch III Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
US6761903B2 (en) | 1999-06-30 | 2004-07-13 | Lipocine, Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions containing a therapeutic agent |
US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
EP1064938A1 (en) * | 1999-06-28 | 2001-01-03 | Sanofi-Synthelabo | Pharmaceutical dosage forms for controlled release producing at least a timed pulse |
US20030236236A1 (en) * | 1999-06-30 | 2003-12-25 | Feng-Jing Chen | Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs |
US6458383B2 (en) | 1999-08-17 | 2002-10-01 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical dosage form for oral administration of hydrophilic drugs, particularly low molecular weight heparin |
US6982281B1 (en) * | 2000-11-17 | 2006-01-03 | Lipocine Inc | Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs |
US6309663B1 (en) | 1999-08-17 | 2001-10-30 | Lipocine Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents |
US6387403B1 (en) * | 1999-09-15 | 2002-05-14 | Alza Corporation | Dosage forms and methods for providing effective reboxetine therapy with once-a-day dosing |
AR021347A1 (es) | 1999-10-20 | 2002-07-17 | Cipla Ltd | Una composicion farmaceutica que contiene acido(s) bisfosfoncio o sal(es) del mismo y un proceso de preparacion de la misma |
AU2127200A (en) * | 1999-11-02 | 2001-05-14 | Cipla Limited | A pharmaceutical composition containing bisphosphonic acid(s) or salt(s) thereofand a process of preparing thereof |
DE19954421A1 (de) * | 1999-11-12 | 2001-05-31 | Lohmann Therapie Syst Lts | Filmförmige Zubereitung zur biphasigen Freisetzung pharmakologisch wirksamer oder anderer Substanzen |
PE20011061A1 (es) * | 2000-02-01 | 2001-11-20 | Procter & Gamble | Cristalizacion selectiva del acido 3-piridil-1-hidroxi-etiliden-1,1-bisfosfonico sodio como el hemipentahidrato o el monohidrato |
US6468559B1 (en) | 2000-04-28 | 2002-10-22 | Lipocine, Inc. | Enteric coated formulation of bishosphonic acid compounds and associated therapeutic methods |
ES2243457T3 (es) * | 2001-01-23 | 2005-12-01 | Gador S.A. | Composicion que comprende bifosfonatos para la prevencion y/o tratamiento de trastornos metabolicos de huesos, procedimiento de preparacion de dicha composicion y usos de la misma. |
ES2268086T3 (es) * | 2001-05-02 | 2007-03-16 | Novartis Ag | Metodo de administracion de bisfosfonatos por inhalacion en el tratamiento o prevencion de la resorcion osea y la osteoporosis. |
AU4061702A (en) * | 2001-05-15 | 2003-04-03 | Mcneil-Ppc, Inc. | Dip coating compositions containing starch or dextrin |
US20030070584A1 (en) * | 2001-05-15 | 2003-04-17 | Cynthia Gulian | Dip coating compositions containing cellulose ethers |
US20030072729A1 (en) * | 2001-05-15 | 2003-04-17 | Christopher Szymczak | Simethicone as weight gain enhancer |
US20030072731A1 (en) * | 2001-05-15 | 2003-04-17 | Cynthia Gulian | Dip coating compositions containing starch or dextrin |
US8309118B2 (en) * | 2001-09-28 | 2012-11-13 | Mcneil-Ppc, Inc. | Film forming compositions containing sucralose |
GB0203296D0 (en) | 2002-02-12 | 2002-03-27 | Glaxo Group Ltd | Novel composition |
CA2480814A1 (en) * | 2002-04-05 | 2003-10-23 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption with an alendronate and vitamin d formulation |
US20030195170A1 (en) * | 2002-04-11 | 2003-10-16 | Judith Aronhime | Novel polymorphs and pseudopolymorphs of risedronate sodium |
BR0308901A (pt) * | 2002-05-10 | 2005-01-04 | Hoffmann La Roche | ácidos bisfosfÈnicos para tratamento e prevenção de osteoporose |
US8637512B2 (en) | 2002-07-29 | 2014-01-28 | Glaxo Group Limited | Formulations and method of treatment |
US7429619B2 (en) * | 2002-08-02 | 2008-09-30 | Mcneil Consumer Healthcare | Polyacrylic film forming compositions |
US20040097468A1 (en) * | 2002-11-20 | 2004-05-20 | Wimalawansa Sunil J. | Method of treating osteoporosis and other bone disorders with upfront loading of bisphosphonates, and kits for such treatment |
US7115283B2 (en) * | 2003-05-06 | 2006-10-03 | Access Business Group International Llc | Preparations for sustained release of nutraceuticals and methods of controllably releasing nutraceuticals |
US20050002996A1 (en) * | 2003-07-02 | 2005-01-06 | Milan Sojka | Sustained release compositions and controlled delivery method |
ATE493423T1 (de) * | 2003-07-30 | 2011-01-15 | Warner Chilcott Co Llc | Verfahren zur steuerung der kristallstruktur von risedronat |
US20060003002A1 (en) * | 2003-11-03 | 2006-01-05 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release |
WO2005107714A2 (en) * | 2004-05-05 | 2005-11-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of forming microparticles that include a bisphosphonate and a polymer |
US20050261250A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-11-24 | Merck & Co., Inc., | Compositions and methods for inhibiting bone resorption |
US7645460B2 (en) | 2004-05-24 | 2010-01-12 | The Procter & Gamble Company | Dosage forms of risedronate |
US20080286359A1 (en) | 2004-05-24 | 2008-11-20 | Richard John Dansereau | Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts |
US7645459B2 (en) | 2004-05-24 | 2010-01-12 | The Procter & Gamble Company | Dosage forms of bisphosphonates |
US20080287400A1 (en) * | 2004-05-24 | 2008-11-20 | Richard John Dansereau | Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts |
CA2566798A1 (en) * | 2004-05-24 | 2005-12-08 | The Procter & Gamble Company | Enteric solid oral dosage form of bisphosphonate containing a chelating agent |
US8158153B2 (en) * | 2005-03-17 | 2012-04-17 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Nanoparticulate bisphosphonate compositions |
US20070014847A1 (en) * | 2005-07-05 | 2007-01-18 | Ahmed Salah U | Coated capsules and methods of making and using the same |
GB2430156A (en) * | 2005-09-16 | 2007-03-21 | Selamine Ltd | Bisphosphonate formulation |
US7473684B2 (en) | 2005-09-16 | 2009-01-06 | Selamine Limited | Bisphosphonate formulation |
US8187639B2 (en) | 2005-09-27 | 2012-05-29 | Tissue Tech, Inc. | Amniotic membrane preparations and purified compositions and anti-angiogenesis treatment |
CA2949643C (en) * | 2005-09-27 | 2018-05-15 | Tissuetech, Inc. | Amniotic membrane preparations and purified compositions and methods of use |
AP3071A (en) | 2005-11-28 | 2014-12-31 | Marinus Pharmaceuticals | Ganaxolone formulations and methods for the makingand use thereof |
WO2007117706A2 (en) | 2006-04-07 | 2007-10-18 | Merrion Research Iii Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
US20080014257A1 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Par Pharmaceutical, Inc. | Oral dosage forms |
ATE510538T1 (de) | 2006-08-11 | 2011-06-15 | Univ Johns Hopkins | Zusammensetzungen und verfahren für nervenschutz |
GB0616794D0 (en) | 2006-08-24 | 2006-10-04 | Arrow Int Ltd | Solid dosage form |
NZ601278A (en) | 2006-09-22 | 2013-09-27 | Pharmacyclics Inc | Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase |
JP2010513475A (ja) | 2006-12-20 | 2010-04-30 | ランドシュタイナー サイエンティフィック エッセ アー デ シー ヴイ | リセドロネートおよびビタミンd組成物 |
DE102007030370A1 (de) | 2007-06-29 | 2009-01-02 | Ratiopharm Gmbh | Essigsäure-Solvate von Risedronat, Polymorph hiervon, deren Herstellung und Verwendung sowie pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend diese |
JP5060192B2 (ja) * | 2007-07-18 | 2012-10-31 | 京セラドキュメントソリューションズ株式会社 | 現像装置および画像形成装置 |
CN101854933A (zh) | 2007-09-10 | 2010-10-06 | 钙医学公司 | 调节细胞内钙的化合物 |
EP2257220B1 (en) * | 2008-03-13 | 2017-06-14 | Liebel-Flarsheim Company LLC | Multi-function, foot-activated controller for imaging system |
CA2723541A1 (en) | 2008-05-07 | 2009-11-12 | Merrion Research Iii Limited | Compositions of peptides and processes of preparation thereof |
WO2010027875A2 (en) | 2008-08-27 | 2010-03-11 | Calcimedica Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
DK2421901T3 (en) | 2009-04-24 | 2016-01-11 | Tissue Tech Inc | Compositions comprising HC-HA complex, and methods of use thereof |
US7718662B1 (en) | 2009-10-12 | 2010-05-18 | Pharmacyclics, Inc. | Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
WO2011120033A1 (en) | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Merrion Research Iii Limited | Pharmaceutical compositions of selective factor xa inhibitors for oral administration |
EP2558866B1 (en) | 2010-04-15 | 2016-08-17 | Tracon Pharmaceuticals, Inc. | Potentiation of anti-cancer activity through combination therapy with ber pathway inhibitors |
WO2011139765A2 (en) | 2010-04-27 | 2011-11-10 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
JP6112486B2 (ja) | 2010-04-27 | 2017-04-12 | カルシメディカ,インク. | 細胞内カルシウムを調節する化合物 |
AU2011261185A1 (en) | 2010-06-03 | 2013-01-10 | Pharmacyclics, Inc. | The use of inhibitors of Bruton's tyrosine kinase (Btk) |
CN103180316A (zh) | 2010-08-27 | 2013-06-26 | 钙医学公司 | 调节细胞内钙的化合物 |
US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
BR112013017169A2 (pt) | 2011-01-07 | 2016-10-04 | Merrion Res Iii Ltd | composições farmacêuticas de ferro para administração oral |
KR20120105738A (ko) * | 2011-03-16 | 2012-09-26 | 현대약품 주식회사 | 장용코팅된 경구용 제제 |
WO2012149486A1 (en) | 2011-04-28 | 2012-11-01 | Tissuetech, Inc. | Methods of modulating bone remodeling |
US9682044B2 (en) | 2011-06-10 | 2017-06-20 | Tissuetech, Inc. | Methods of processing fetal support tissues, fetal support tissue powder products, and uses thereof |
US9492423B2 (en) | 2011-09-13 | 2016-11-15 | Pharmacyclics Llc | Formulations of histone deacetylase inhibitor in combination with bendamustine and uses thereof |
US8377946B1 (en) | 2011-12-30 | 2013-02-19 | Pharmacyclics, Inc. | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors |
HUE049690T2 (hu) | 2012-01-06 | 2020-10-28 | Lundbeck La Jolla Research Center Inc | Karbamátvegyületek és eljárások azok elõállítására és alkalmazására |
JP6203816B2 (ja) | 2012-03-29 | 2017-09-27 | セラバイオーム,エルエルシー | 回腸及び虫垂に対して活性の胃腸部位特異的経口ワクチン接種製剤 |
KR20150003859A (ko) * | 2012-04-23 | 2015-01-09 | 카딜라 핼쓰캐어 리미티드 | 살살레이트의 지연 방출성 약제학적 조성물 |
US9540382B2 (en) | 2012-06-04 | 2017-01-10 | Pharmacyclics Llc | Crystalline forms of a Bruton's tyrosine kinase inhibitor |
JP2015528001A (ja) | 2012-07-11 | 2015-09-24 | ティッシュテック,インク. | Hc−ha/ptx3複合体を含む組成物およびその使用方法 |
US9416141B2 (en) | 2012-09-28 | 2016-08-16 | University Of Washington Through Its Center For Commercialization | Compounds and methods for preventing, treating and/or protecting against sensory hair cell death |
US9512116B2 (en) | 2012-10-12 | 2016-12-06 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
JP6464142B2 (ja) | 2013-03-14 | 2019-02-06 | セラバイオーム,エルエルシー | プロバイオティクス生物及び/又は治療剤の標的化胃腸管デリバリー |
WO2015054283A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
KR20160093675A (ko) | 2013-12-05 | 2016-08-08 | 파마싸이클릭스 엘엘씨 | 브루톤 티로신 키나제의 억제제 |
EP3134418A4 (en) | 2014-04-23 | 2018-01-03 | The Research Foundation for The State University of New York | A rapid and efficient bioorthogonal ligation reaction and boron-containing heterocycles useful in conjuction therewith |
TW201603818A (zh) | 2014-06-03 | 2016-02-01 | 組織科技股份有限公司 | 組成物及方法 |
WO2016033556A1 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS |
US20170246187A1 (en) | 2014-08-28 | 2017-08-31 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
US9839644B2 (en) | 2014-09-09 | 2017-12-12 | ARKAY Therapeutics, LLC | Formulations and methods for treatment of metabolic syndrome |
US9359316B1 (en) | 2014-11-25 | 2016-06-07 | Concentric Analgesics, Inc. | Prodrugs of phenolic TRPV1 agonists |
US10265384B2 (en) | 2015-01-29 | 2019-04-23 | Novo Nordisk A/S | Tablets comprising GLP-1 agonist and enteric coating |
KR102557184B1 (ko) | 2015-02-06 | 2023-07-18 | 유니버시티 오브 워싱톤 | 감각 유모 세포 사멸을 예방 또는 치료하기 위한 화합물 및 방법 |
US10227333B2 (en) | 2015-02-11 | 2019-03-12 | Curtana Pharmaceuticals, Inc. | Inhibition of OLIG2 activity |
WO2016138025A2 (en) | 2015-02-23 | 2016-09-01 | Tissuetech, Inc. | Apparatuses and methods for treating ophthalmic diseases and disorders |
EA039121B1 (ru) | 2015-02-27 | 2021-12-07 | Куртана Фармасьютикалс, Инк. | ИНГИБИРОВАНИЕ АКТИВНОСТИ Olig2 |
RS65234B1 (sr) | 2015-03-03 | 2024-03-29 | Pharmacyclics Llc | Farmaceutske formulacije inhibitora brutonove tirozin kinaze |
MA41828A (fr) | 2015-03-27 | 2018-01-30 | Pharmacyclics Llc | Co-cristaux d'un inhibiteur de la tyrosine kinase de bruton |
MA41827A (fr) | 2015-03-27 | 2018-01-30 | Pharmacyclics Llc | Formes solvatées d'un inhibiteur de la tyrosine kinase de bruton |
CA2984480A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Abide Therapeutics, Inc. | Methods of treating inflammation or neuropathic pain |
EP3297645A4 (en) | 2015-05-20 | 2018-12-12 | Tissuetech, Inc. | Compositions and methods for preventing the proliferation and epithelial-mesenchymal transition of epithelial cells |
BR112018003836A2 (pt) | 2015-08-31 | 2018-12-04 | Pharmacyclics Llc | combinações de inibidor de btk para tratar mieloma múltiplo |
FI3827838T3 (fi) | 2015-12-16 | 2023-06-19 | Walter & Eliza Hall Inst Medical Res | Sytokiini-indusoidun sh2-proteiinin estäminen nk-soluissa |
US20190290650A1 (en) | 2016-01-19 | 2019-09-26 | Janssen Pharmaceutic Nv | Formulations/compositions comprising a btk inhibitor |
JP7109365B2 (ja) | 2016-01-19 | 2022-07-29 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | Btk阻害剤を含む製剤/組成物 |
TW201733600A (zh) | 2016-01-29 | 2017-10-01 | 帝聖工業公司 | 胎兒扶持組織物及使用方法 |
WO2017147146A1 (en) | 2016-02-23 | 2017-08-31 | Concentric Analgesics, Inc. | Prodrugs of phenolic trpv1 agonists |
EP3442538A4 (en) | 2016-04-04 | 2019-11-20 | Sinopia Biosciences, Inc. | TREATMENT OF EXTRAPYRAMIDAL SYNDROME WITH TRAPIDILE |
WO2017189995A1 (en) * | 2016-04-28 | 2017-11-02 | Amplipharm Pharmaceuticals, LLC | Temozolomide powder formulation |
US10285987B2 (en) | 2017-04-28 | 2019-05-14 | Amplipharm Pharmaceuticals, LLC | Device and kit for dosing and dispensing non-liquid medicine |
US9949967B2 (en) | 2016-04-28 | 2018-04-24 | Amplipharm Pharmaceuticals, LLC | Temozolomide powder formulation |
US10821105B2 (en) | 2016-05-25 | 2020-11-03 | Concentric Analgesics, Inc. | Prodrugs of phenolic TRPV1 agonists in combination with local anesthetics and vasoconstrictors for improved local anesthesia |
WO2017205766A1 (en) | 2016-05-27 | 2017-11-30 | Pharmacyclics Llc | Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase |
WO2017205769A1 (en) | 2016-05-27 | 2017-11-30 | Pharmacyclics Llc | Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase |
WO2017205762A1 (en) | 2016-05-27 | 2017-11-30 | Pharmacyclics Llc | Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase |
CN109475586A (zh) | 2016-06-29 | 2019-03-15 | 康纳塞斯创新公司 | 脱羧的大麻树脂、其用途和制备其的方法 |
JP2019524747A (ja) | 2016-07-18 | 2019-09-05 | アースローシ セラピューティクス,インク. | 痛風または高尿酸血症に関連する症状を処置または予防するための化合物、組成物、および方法 |
CA3035123A1 (en) | 2016-08-26 | 2018-03-01 | Curtana Pharmaceuticals, Inc. | Inhibition of olig2 activity |
CA3043609A1 (en) | 2016-11-16 | 2018-05-24 | Abide Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical formulations |
EA201991086A1 (ru) | 2016-11-16 | 2019-11-29 | Кристаллические формы ингибитора magl | |
JP2020503269A (ja) | 2016-11-28 | 2020-01-30 | リポカイン インコーポレーテッド | 経口ウンデカン酸テストステロン療法 |
WO2019046731A1 (en) | 2017-09-01 | 2019-03-07 | University Of Washington | CRYSTALLINE FORMS OF COMPOUNDS FOR PREVENTING OR TREATING DEATH OF SENSORY CILIC CELLS |
AU2019207880B2 (en) | 2018-01-12 | 2024-04-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Powder for achieving hemostasis |
US11685722B2 (en) | 2018-02-28 | 2023-06-27 | Curtana Pharmaceuticals, Inc. | Inhibition of Olig2 activity |
KR20200143724A (ko) * | 2018-04-12 | 2020-12-24 | 비피에스아이 홀딩스, 엘엘씨. | 산성화 코팅 및 코팅된 분해 저항성 기질 |
CA3107433A1 (en) | 2018-07-27 | 2020-01-30 | Concentric Analgesics, Inc. | Pegylated prodrugs of phenolic trpv1 agonists |
BR112021011578A2 (pt) | 2018-12-31 | 2021-08-31 | Biomea Fusion, Llc | Inibidores irreversíveis de interação menina-mll |
US20220265630A1 (en) | 2019-03-15 | 2022-08-25 | Unicycive Therapeutics Inc. | Nicorandil derivatives |
EP4139288A1 (en) | 2020-04-21 | 2023-03-01 | H. Lundbeck A/S | Synthesis of a monoacylglycerol lipase inhibitor |
EP4263542A1 (en) | 2020-12-16 | 2023-10-25 | Biomea Fusion, Inc. | Fused pyrimidine compounds as inhibitors of menin-mll interaction |
WO2022150525A1 (en) | 2021-01-06 | 2022-07-14 | Awakn Life Sciences | Mdma in the treatment of alcohol use disorder |
CA3218884A1 (en) | 2021-05-11 | 2022-11-17 | David Nutt | Therapeutic aminoindane compounds and compositions |
AU2022283967A1 (en) | 2021-06-03 | 2024-01-18 | Arcadia Medicine, Inc. | Enantiomeric entactogen compositions and methods of their use |
US20230120115A1 (en) | 2021-08-11 | 2023-04-20 | Biomea Fusion, Inc. | Covalent inhibitors of menin-mll interaction for diabetes mellitus |
TW202313004A (zh) | 2021-08-20 | 2023-04-01 | 美商拜歐米富士恩股份有限公司 | Menin-mll相互作用之不可逆抑制劑的結晶形式 |
WO2023027966A1 (en) | 2021-08-24 | 2023-03-02 | Biomea Fusion, Inc. | Pyrazine compounds as irreversible inhibitors of flt3 |
WO2023039240A1 (en) | 2021-09-13 | 2023-03-16 | Biomea Fusion, Inc. | IRREVERSIBLE INHIBITORS OF KRas |
WO2023086341A1 (en) | 2021-11-09 | 2023-05-19 | Biomea Fusion, Inc. | Inhibitors of kras |
WO2023129667A1 (en) | 2021-12-30 | 2023-07-06 | Biomea Fusion, Inc. | Pyrazine compounds as inhibitors of flt3 |
WO2023139163A1 (en) | 2022-01-19 | 2023-07-27 | Awakn Ls Europe Holdings Limited | 1,3-benzodioxole esters and their therapeutic use |
WO2023156565A1 (en) | 2022-02-16 | 2023-08-24 | Awakn Ls Europe Holdings Limited | Bridged ring compounds and their therapeutic use as cns agents |
WO2023235618A1 (en) | 2022-06-03 | 2023-12-07 | Biomea Fusion, Inc. | Fused pyrimidine compounds as inhibitors of menin |
WO2024011142A1 (en) | 2022-07-06 | 2024-01-11 | Oppilan Pharma Limited | Crystalline forms of an s1p receptor modulator |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1036368A (en) * | 1963-10-31 | 1966-07-20 | Nat Dairy Prod Corp | Method for the manufacture of lactose-containing tablets |
US4716041A (en) * | 1984-02-10 | 1987-12-29 | A/S Alfred Benzon | Diffusion coated multiple-units dosage form |
IL77243A (en) * | 1984-12-21 | 1996-11-14 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds |
GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
US5047246A (en) * | 1988-09-09 | 1991-09-10 | Bristol-Myers Company | Direct compression cyclophosphamide tablet |
JP2525478B2 (ja) * | 1989-03-01 | 1996-08-21 | 帝人株式会社 | 安定性の改良された活性型ビタミンd▲下3▼類固型製剤 |
MX21452A (es) * | 1989-07-07 | 1994-01-31 | Ciba Geigy Ag | Preparaciones farmaceuticas que se administran en forma topica. |
PH27186A (en) * | 1989-09-07 | 1993-04-16 | Ciba Geigy Ag | Double-coated granules of disodium pamidronate |
FI89366C (fi) * | 1990-12-20 | 1993-09-27 | Leiras Oy | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat |
ES2149781T3 (es) * | 1991-11-22 | 2000-11-16 | Procter & Gamble Pharma | Composiciones de risedronato de liberacion retardada. |
US5358941A (en) * | 1992-12-02 | 1994-10-25 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose |
US5431920A (en) * | 1993-09-21 | 1995-07-11 | Merck Frosst, Canada, Inc. | Enteric coated oral compositions containing bisphosphonic acid antihypercalcemic agents |
US5616571A (en) * | 1995-06-06 | 1997-04-01 | Merck & Co., Inc. | Bisphosphonates prevent bone loss associated with immunosuppressive therapy |
US5767124A (en) * | 1995-10-27 | 1998-06-16 | Merck & Co., Inc. | Polymorphic forms of a growth hormone secretagogue |
-
1992
- 1992-11-02 ES ES92924208T patent/ES2149781T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-02 RU RU94027277A patent/RU2120798C1/ru active
- 1992-11-02 HU HU9401357A patent/HU227530B1/hu unknown
- 1992-11-02 DE DE69231313T patent/DE69231313T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-02 AT AT92924208T patent/ATE195075T1/de active
- 1992-11-02 WO PCT/US1992/009385 patent/WO1993009785A1/en active IP Right Grant
- 1992-11-02 EP EP92924208A patent/EP0613373B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-02 JP JP5509287A patent/JPH07501073A/ja not_active Withdrawn
- 1992-11-02 KR KR1019940701714A patent/KR100274734B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-11-02 DK DK92924208T patent/DK0613373T3/da active
- 1992-11-02 CZ CZ941230A patent/CZ282760B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-11-02 BR BR9206797A patent/BR9206797A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-11-02 AU AU30604/92A patent/AU661080B2/en not_active Expired
- 1992-11-02 SK SK595-94A patent/SK279589B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-11-02 CA CA002122479A patent/CA2122479C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-20 PT PT101085A patent/PT101085B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-11-23 NZ NZ245214A patent/NZ245214A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-05-20 NO NO941894A patent/NO941894L/no unknown
- 1994-05-20 FI FI942366A patent/FI113240B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-09-14 US US08/307,495 patent/US5622721A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-03-12 US US08/820,430 patent/US5935602A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-09-08 GR GR20000402060T patent/GR3034373T3/el unknown
-
2005
- 2005-04-20 JP JP2005122540A patent/JP2005255687A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI113240B (fi) | 2004-03-31 |
HUT67681A (en) | 1995-04-28 |
DE69231313D1 (de) | 2000-09-07 |
AU661080B2 (en) | 1995-07-13 |
CZ123094A3 (en) | 1994-11-16 |
ES2149781T3 (es) | 2000-11-16 |
SK59594A3 (en) | 1995-03-08 |
JPH07501073A (ja) | 1995-02-02 |
JP2005255687A (ja) | 2005-09-22 |
AU3060492A (en) | 1993-06-15 |
FI942366A (fi) | 1994-05-20 |
WO1993009785A1 (en) | 1993-05-27 |
EP0613373A1 (en) | 1994-09-07 |
EP0613373B1 (en) | 2000-08-02 |
PT101085B (pt) | 1999-11-30 |
FI942366A0 (fi) | 1994-05-20 |
KR100274734B1 (ko) | 2000-12-15 |
SK279589B6 (sk) | 1999-01-11 |
RU2120798C1 (ru) | 1998-10-27 |
GR3034373T3 (en) | 2000-12-29 |
NZ245214A (en) | 1999-05-28 |
US5935602A (en) | 1999-08-10 |
DK0613373T3 (da) | 2000-09-04 |
NO941894D0 (no) | 1994-05-20 |
NO941894L (no) | 1994-07-19 |
US5622721A (en) | 1997-04-22 |
PT101085A (pt) | 1994-02-28 |
CZ282760B6 (cs) | 1997-09-17 |
HU9401357D0 (en) | 1994-08-29 |
ATE195075T1 (de) | 2000-08-15 |
CA2122479C (en) | 1998-08-25 |
BR9206797A (pt) | 1995-10-31 |
CA2122479A1 (en) | 1993-05-27 |
DE69231313T2 (de) | 2001-03-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU227530B1 (en) | Delayed-release compositions containing risedronate and process for their production | |
US6165513A (en) | Film-coated tablet for improved upper gastrointestinal tract safety | |
EP2269584B1 (en) | Enteric solid oral dosage form of a bisphosphonate containing a chelating agent | |
JP5788331B2 (ja) | 浸食マトリックス中に1またはそれ以上のフマル酸エステルを含む医薬製剤 | |
JP5037746B2 (ja) | イバンドロネートを含む経口薬理製剤 | |
US10420725B2 (en) | Solid dosage form of coated bisphosphonate particles | |
US6096342A (en) | Dosage forms of risedronate | |
WO2001032185A1 (en) | A pharmaceutical composition containing bisphosphonic acid(s) or salt(s) thereof and a process of preparing thereof | |
EP1617826B1 (en) | The dispersible alendronate microparticle formulation | |
JP7195354B2 (ja) | 浸食マトリックス中に1またはそれ以上のフマル酸エステルを含む医薬製剤 | |
CZ447299A3 (cs) | Nová ústní dávkovači forma pro zvýšenou ochranu horního trávicího traktu | |
MXPA99011622A (en) | Film-coated tablet for improved upper gastrointestinal tract safety |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
GB9A | Succession in title |
Owner name: WARNER CHILCOTT COMPANY, LLC, US Free format text: FORMER OWNER(S): THE PROCTER AND GAMBLE PHARMACEUTICALS, INC., US |