JPH07501073A - リゼドロネート遅延放出組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は以下で“リゼドロネート″（【口ｅｄｒｏｎｇｊｅ）と称されるジホス ホネート化合物、即ち、３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビ スホスホン酸の新規経口剤形に関する。上記新規剤形は腸溶性コーティングされ ており、下部腸管に達するまでリゼドロネートの放出を遅らせ、それにより口及 び口腔前庭、咽頭、喉頭と食道の上皮及び粘膜組織をリゼドロネートの経口投与 に時々起因することがあるこれらの組織とりゼドロネート活性成分との直接接触 により起きるびらん、潰瘍又は他の同様の刺激から保護する。本発明は、本明細 書で記載されている新規な腸溶性コーティング剤形を用いて、異常なカルシウム 及びリン酸代謝により特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法にも更に関す る。

発明の背景 ポリホスホン酸及びそれらの薬学上許容される塩は、ヒト又は他の哺乳動物に影 響を与えてカルシウム及びリン酸代謝に関与するいくつかの病状の治療及び予防 で使用が提案されてきた。このような症状は２つの広いカテゴリーに分けられる ・ １、全身的な又は特定の骨喪失あるいは体液中で過度に高いカルシウム及びリン 酸レベルを起こす、カルシウム及びリン酸の異常代謝により特徴付けられる症状 。このような症状は病的な硬組織脱無機質化として本発明では時々称される。

２、体内で異常なカルシウム及びリン酸塩の沈着を起こすか又はそれに起因する 症状。これらの症状は病的な石灰化として本発明では時々称される。

第一のカテゴリーには、前便組織が新たな硬組織の成長とは釣り合わずに失われ る症状、骨粗眩症を含む。骨髄及び青空間は大きくなり、繊維結合性は減少し、 緻密骨は脆くなる。骨粗眩症は閉経性、老年性、薬物誘導性（例えば、ステロイ ド療法で生じるようなアドレノコルチコイド）、疾患誘導性（例えば、関節炎及 び腫瘍）等として細分類できるが、病状発現は本質的に同一である。

第一カテゴリーにおけるもう１つの症状はパンエツト病（変形性骨炎）である。

この疾患では正常骨の溶解が起き、しかる後それが軟質のほとんど無機質化され ていない組織で無秩序に置き換えられ、そのため骨は特に脛骨及び大腿骨で重量 支持の圧力がら変形してくる。上皮小体亢進症、悪性疾患の高カルシウム症、骨 溶解性骨転移も第一カテゴリーに含まれる症状である。

異常カルシウム及びリン酸塩沈着により発現される第二カテゴリー関連症状には 、進行性骨化性筋炎、汎発性石灰症と関節炎、神経炎、滑液包炎、鍵炎及び関連 組織をリン酸カルシウム沈着し易くする他の炎症症状のような病気も含む。

特に、エタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸（ＥＨＤＰ）　、プロパ ン−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸（Ａ　Ｐ　Ｄ）及びジ クロロメタンジホスホン酸（ＣＩ２ＭＤＰ）のような具体的なジホスホネート類 はこの分野における多大な研究努力の対象であった。パンエツト病及び異所性骨 化は現在ＥＨＤＰでうまく治療されている。ジホスホネート類は骨組織の吸収を 阻害する傾向があり、これは過度の骨喪失にかかった患者に利益がある。しかし ながら、ＥＨＤＰ、ＡＰＤ及び多くの他の先行技術ジホスホネート類は高投与量 レベルで投与されたときに骨無機質化を阻害する傾向を更に生物学上強力なジホ スホネート化合物である；これらの低い投与量レベルだと安全性の余地をもっと 広げ、無機質化阻害をほとんど又は全く起こさない。無機質化阻害は主に質量関 連の物理化学的効果であって、吸収阻害は細胞との生物学的な相互作用に起因す ることから、低投与量レベルで示される骨無機質化の阻害に関する減少が起きて いると考えられる。加えて、低投与量レベルはジホスホネート類の経口投与に時 々伴う悪心、下痢及び腹痛のような胃腸不快感を避けるためにも望ましい。

リゼドロネートで可能な低投与量レベルにもかかわらず、その化合物の経口投与 では投薬後間もなく患者の愁訴が起きる；上記愁訴は胸やけ、食道やけ、唖下時 の痛み及び／又は困難、及び／又は胸骨の裏及び／又は間に存在する痛みとして 患者により通常特徴付けられる。これらの愁訴は上部胃腸管、一般的には口から 食道まで、最も一般的には食道の上皮及び粘膜組織のびらん、潰瘍又は他の同様 の刺激により起きる食道炎又は食道刺激に起因していると考えられる。上記刺激 はりゼドロネート活性成分がそれらの上皮及び粘膜組織と直接接触することに起 因して、その局所刺激を起こしていると推測される。

したがって、上記組織の領域でリゼドロネート化合物の放出を防止するりゼドロ ネート化合物の新規経口剤形を開発することが望まれるようになった。上記の新 規経口剤形は腸溶性コーティングされており、小腸又は大腸のある箇所に達する までリゼドロネートの放出の開始を遅らせ、それにより口、咽頭及び食道の組織 を保護している。上記の新規な腸溶性コーティング経口剤形は腸溶性コーティン グ錠剤の形態でもあるいは腸溶性コーティングビーズ又は粒子を含有したデンプ ン又はゼラチンカプセルの形態であってもよい。

発明の要旨 本発明はりゼドロネート活性成分及び薬学上許容される賦形剤から構成されてい る安全有効量の医薬組成物から構成されているリゼドロネート活性成分の新規な 腸溶性コーティング経口剤形に関する。上記剤形は口腔前庭、咽頭、食道及び胃 でリゼドロネート活性成分の放出を妨げ、それによりそれらの上皮及び粘膜組織 をびらん、潰瘍又は他の同様の刺激から保護する。

したがって、本明細書で記載されている新規剤形は安全有効量のりゼドロネート 活性成分の上記ヒト又は他の哺乳動物の下部腸管への送達を行い、リゼドロネー ト活性成分の経口投与に時々伴う食道炎又は食道刺激を実質上軽減させる。

本発明は、異常なカルシウム及びリン酸代謝により特徴付けられる病気にかかっ たヒト又は他の哺乳動物に本明細書て記載されているような新規経口剤形を投与 することからなる、そのような疾患の治療方法も更に包含する。

本発明の詳細な説明 本発明は、リゼドロネート活性成分及び薬学上許容される賦形剤から構成されて いる安全有効量の医薬組成物から構成されている、リゼドロネート活性成分の新 規な腸溶性コーティング経口剤形に関する。上記剤形は口、咽頭及び食道でリゼ ドロネート活性成分の放出を妨げ、それによりそれらの上皮及び粘膜組織をびら ん、潰瘍又は他の同様の刺激から保護する。加えて、上記剤形は胃及び前部十二 指腸へのりゼドロネート活性成分の放出を阻害する。

したがって、上記剤形は安全有効量のりゼドロネート活性成分の上記ヒト又は他 の哺乳動物の下部腸管への送達を行い、リゼドロネート活性成分の経口投与に時 々伴う食道炎又は食道刺激を実質上軽減させる。

本発明は、異常なカルシウム及びリン酸代謝により特徴付けられる病気にかかっ たヒト又は他の哺乳動物に本明細書で記載されているような新規経口剤形を投与 することからなる、そのような疾患の治療方法も更に包含する。

Ａ、リゼドロネート活性成分 本発明で用いられる“リゼドロネート”という用語はジホスホネート化合物、３ −ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸を表し、下記 構造化合物リゼドロネートはすべて参考のため本明細書に組み込まれる下記公開 文献で更に記載されている：ＢｅｎｅｄｉｃｊらからＴｈｅ　Ｐ＋ｏｃｊｅｒ　 ＆　Ｇｘｍｂｌｅ　Ｃｏ、に譲渡された、１９８６年７月２日付で公開されたＥ ＰＯ特許出願第１８６．４０５号；’Ａｎ　Ｉｎｔｅ「ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃｏ ｎｆｅｒｅｎｃｅ。

Ｂ１５ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ＋：　Ｃｕ＋＋ｅｎｔ　Ｈａｆｕｓ　ａｎｄ　Ｆ ｕｌｕ＋ｅＰｒｏ＋ｐｅｃ＋＋’、Ｔｈｅ　Ｒｏ７ａｌ　ＣｏＣｏ１１ｅ　ｏｌ 　Ｐｈ７ｓｉｃｉａｎｌｌＬｏｎｄｏｎ。

Ｅｎｇｌａｎｄ、　１ｌａｙ　２１−２２．１９９Ｌ　ＩＢＣＴｅｃｈｎｉｃａ ｌ　Ｓｅ【ｖｉｃｅｓ開催。

“リゼドロネート活性成分”という用語にはりゼドロネート、リゼドロネート塩 、リゼドロネートエステル又はそれらいずれかの混合物を含む。リゼドロネート のいかなる薬学上許容される無毒性の塩又はエステルも本発明の新規経口剤形で リゼドロネート活性成分として用いられる。リゼドロネートの塩には酸付加塩、 特に塩酸塩があるが、いかなる薬学上許容される無毒性の有機又は無機酸塩も用 いてよい。加えて、限定されないが、アルカリ金属塩（ＫＳＮａ）及びアルカリ 土類金属塩（Ｃａ。

Ｍｇ）を含めたカルボン酸基で形成される塩が使用でき、Ｃａ及びＮａ塩が好ま しい。

特に、本明細書て開示されている本発明で活性成分として使用に適したりゼドロ ネートの他のエステルは、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプ ロピル、ブチル、イソブチル、アミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル 、デシル、ラウリル、ミリスチル、セチル及びステアリルを含めた直鎖又は分岐 鎖Ｃ−ｃアルキルエステル；限定されないが、ビニル、アルキル、ウンデセニル 及びリルニルを含めた直鎖又は分岐鎖Ｃ−Ｃアルケニルエステル；限定されない が、シフ０プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ ヘプチル及びシクロオクチルを含めたＣ　−〇　シクロアルキルエステル；限定 されないが、フェニル、トルイル、キシリル及びナフチルを含めたアリールエス テル、限定されないが、メンチルを含めた脂環式エステル；限定されないが、ベ ンジル及びフェネチルを含めたアラルキルエステルである。

一般的に言えば、リゼドロネート活性成分の適正な選択は、処方の選択されたタ イプ、疾患パターン、特に疾患の部位及びタイプと活性成分の望ましい放出に依 存している。加えて、活性成分の物理的及び化学的特性もリゼドロネート活性成 分を含有した新規則形で使用に適した薬学上許容される賦形剤を選択するときに 考慮されねばならない。

リゼドロネート活性成分の有効な経口用量は疾患の程度に依存し、成人の場合で それは通常１日約１〜約４０ｇ１好ましくは１日約１〜約３０ｇの量である。用 量が継続的に投与される場合には、好ましい用量は１〜１５１０　ｇ　／’日、 好ましくは１〜１０ｍｇ／日である。用量が周期的に投与される場合には、用量 は好ましくは５〜４０ｍｇ／７日、好ましくは１０〜３０ｍｇ／日である。

Ｂ、リゼドロネート活性成分の送達部位カルシウム及びリン酸代謝に関連した疾 患又は障害のあるヒト又は他の哺乳動物は、そのヒト又は他の哺乳動物の下部腸 管、好ましくは小腸へのりゼドロネート活性成分の送達によりうまく治療できる 。本明細書で記載されている新規経口腸溶性コーティング剤形は下部腸管への送 達を行い、同時に口、咽頭及び／又は食道でリゼドロネートの望ましくない放出 を妨げ、しかも胃でリゼドロネート活性成分の放出を阻害し、それによりこれら 組織の上皮又は粘膜層のびらん、潰瘍又は他の同様の刺激を妨げている。小腸だ けへの送達が通常好ましいが、しかしながら一部のケースでは、小腸への送達か ら始まり大腸への送達まで続けて全下部腸管にリゼドロネート活性成分を送達す ることが望ましい；他のケースでは、大腸のみへのりゼドロネート活性成分の送 達が望ましい。

本明細書で記載されている新規腸溶性コーティング経口剤形を利用する場合、薬 学上許容される賦形剤、コーティング方法、処方及び／又は厚さは当業者であれ ば容易に変更することができる。

本明細書で用いられる“胃腸管”という用語は消化管、即ち口から肛門まで続く 長さが約３０フイート（約９ｍ）の筋組織膜管に関する。本明細書で用いられる “上部胃腸管”という用語は口腔前庭、咽頭、食道及び胃を意味する。本明細書 て用いられる“下部胃腸管”という用語は小腸及び大腸を意味する。

“口腔前庭”という用語は口又は口腔を意味し、それは唇の外皮及び咽頭の粘膜 内層と続く粘膜でライニングされている。

“咽頭”という用語は鼻、口及び喉頭の裏に位置する上部胃腸管の部分に関する 。それは長さが約４インチ（約１０　ｃｍ）の粘膜管であり、それは前に口及び 後ろに食道と続き、粘膜コート、繊維コート及び筋肉コートから構成されている 。

本明細書で用いられる“食道”という用語は、咽頭から胃まで続く長さが約９イ ンチ（約２３　ｃｍ）の筋肉管に関する。食道は３つのコート：管腔を包囲する 内部粘膜コート、中間輪紋状コート及び外部筋肉コートを有する。

本明細書で用いられる“胃”という用語は食道と小腸との間にある胃腸管の部分 を意味する。

本明細書で用いられる“小腸”という用語は十二指腸、空腸及び回腸からなる下 部胃腸管の部分、即ち胃の底部の十二指腸括約筋より遠位でかつ大腸より近位の 腸管の部分を意味する。

本明細書で用いられる“大腸”という用語は、小腸より遠位て、盲腸から始まり 、上行結腸、横行結腸、下行結腸、Ｓ状結腸及び直腸を含めた下部胃腸管の部分 を含んでいる。

Ｃ０下部腸へのりゼドロネート活性成分の送達用の新規前記のように、本発明は 安全有効量のりゼドロネート活性成分及び薬学上許容される賦形剤から構成され ている医薬組成物のヒト又は他の哺乳動物の下部腸、好ましくは小腸への送達を 行うためのりゼドロネート活性成分の新規腸溶性コーティング経口剤形に関する 。

新規経口剤形は遅延放出性処方又は徐放性処方のいずれてあってもよい；上記経 口、網形は、それが個体の下部腸管に達するまで、その網形からのりゼドロネー ト活性成分の送達を妨げる。したがって、上部胃腸管の組織、特に口腔前庭、咽 頭、食道及び胃の上皮及び粘膜層はりゼドロネート活性成分との直接接触から保 護される。したがって、上記経口剤形はりゼドロネート活性成分を含有した医薬 組成物の経口投与時に時々起きる食道炎又は食道刺激を実質上軽減する。したが って、本発明で使用に適した経口剤形は腸溶性コーティング遅延放出性処方でも 又は腸溶性コーティング徐放性処方であってもよい。

その網形は、以下で記載されている当業者に周知の適切な製薬賦形剤と一緒にし て、錠剤又はカプセルとして処方される。

“医薬組成物”という用語は安全有効量のりゼドロネート活性成分及び薬学上許 容される賦形剤から構成されている経口剤形を意味する。本明細書で記載されて いる医薬組成物は０．１５〜４０．００％、好ましくは０．５０〜３０．００％ のりゼトロネート活性成分と６０．００〜９９．７５％、好ましくは７０．００ 〜約９９．５０％の薬学上許容される賦形剤から構成されている。

本明細書で用いられる“安全有効量”という語句は、健全な医学的判断の範囲内 （妥当な利益／危険比）で、治療される症状及び／′又は状態を有意に改善する 上で十分に高く、しかも重篤な副作用を避ける上で十分に低い化合物又は組成物 の量を意味する。本発明の方法で使用上、活性成分の安全有効量は、治療される 具体的な症状、治療される患者の年齢及び身体条件、症状の程度、治療期間、併 用療法の性質、用いられる具体的な活性成分、利用される具体的な薬学上許容さ れる賦形剤と担当医の知識及び熟練に属する同様のファクターに応じて変わる。

本明細書て用いられる“薬学上許容される賦形剤”という用語には、使用上選択 される具体的なりゼドロネート活性成分の物理的及び化学的特性と適合する、当 業者に公知のあらゆる生理学上不活性で薬理学上不活性な物質を含む。薬学上許 容される賦形剤としては限定されず、ポリマー、樹脂、可塑剤、充填剤、滑沢剤 、溶媒、共溶媒、緩衝系、界面活性剤、保存剤、甘味剤、香味剤、医薬グレード 色素又は顔料と粘度剤がある。本明細書で記載された医薬組成物中に含有される 薬学上許容される賦形剤の全部又は一部は、本明細書で記載された新規経口剤形 で利用される腸溶性コーティングを施すために用いられる。

本明細書で用いられる“経口剤形”という用語は個体の口から個体の胃腸管に投 与されるように意図されたあらゆる医薬組成物を意味し、本発明の目的にとり、 送達される形態はりゼドロネート活性成分の顆粒又は粒子を含有した（好ましく は、腸溶性コーティングされた）錠剤でも、あるいはりゼドロネート活性成分の 腸溶性コーティングビーズ又は腸溶性コーティング顆粒を含有した（腸溶性コー ティングされた又はコーティングされていない）カプセルの形態であってもよい 。

本発明で用いられる“腸溶性コーティング経口剤形”とは、下部腸管でリゼドロ ネート活性成分の放出を行うために腸溶性コーティングを利用した、本明細書で 記載されるような医薬組成物を含有した経口剤形に関する。

腸溶性コーティングされた経口剤形は、自らコーティングされた又はコーティン グされていないリゼドロネート活性成分の顆粒又は粒子を含有した（コーティン グされた又はコーティングされていない）圧縮錠剤であってもよい。腸溶性コー ティングされた経口剤形は、自らコーティングされた又はコーティングされてい ないリゼドロネート活性成分のビーズ又は顆粒を含有した（コーティングされた 又はコーティングされていない）ゼラチンカプセルでもよい。

本明細書で用いられる“腸溶性コーティングという用語は、リゼドロネート活性 成分に適用された、それらと組み合わされた、混和された又はそれらに加えられ た、薬学上許容される賦形剤の混合物に関する。上記コーティングはりゼドロネ ート活性成分の圧縮錠剤、ゼラチンカプセル及び／′又は、デンプン又はゼラチ ンカプセル中に封入されるか又は錠剤に圧縮されるリゼドロネート活性成分のビ ーズ、顆粒又は粒子に適用される。

したがって、上記腸溶性コーティングは活性成分の粒子又は顆粒を含有した圧縮 錠剤に適用されることが好ましい；しかしながら、粒子又は顆粒自体が錠剤に圧 縮される前に腸溶性コーティングされる場合には、圧縮錠剤自体の腸溶性コーテ ィングは任意である。腸溶性コーティングはデンプン又はゼラチンカプセル中に 封入される活性成分のビーズ又は小さな粒子に適用してもよい。その際に、上記 カプセルも所望であれば上記腸溶性コーティングで被覆してよい。それらの腸溶 性コーティングのおかげで、これらの新規則形は上部胃腸管、特に口、咽頭及び 食道の粘膜及び上皮組織へのりゼドロネート活性成分の望ましくない送達を妨げ る。上記コーティングは、コーティングを形成する賦形剤、そのタイプ及び／又 はその厚さを選択することで当業者により操作しうる部位で下部胃腸管への活性 剤の送達も行う。

本明細書で用いられる“遅延放出”という用語は、活性成分の送達に変更がなけ れば行われていた位置よりも遠位にある下部腸管の通常予想されるある位置で放 出が行われるように、医薬組成物で活性成分を処方することにより行われるリゼ ドロネート活性成分の送達に関する。

活性成分の遅延放出を行う上で好ましい方法は、腸管で特定の望ましい部位に達 するまで胃腸液により吸収又は崩壊されて上記活性成分を放出することがない物 質で上記活性成分をコーティングする（封入する）ことからなる。本発明で使用 上最も好ましいタイプの遅延放出処方は、活性成分の錠剤、カプセル、粒子、顆 粒又はビーズを、ｐＨ依存性である、即ち小腸で通常存在するｐＨで崩壊するが 、口、咽頭、食道又は胃で通常存在するｐＨで崩壊しない物質でコーティングす ることにより行われる。しかしながら、リゼドロネート活性成分を含有した医薬 組成物の経口投与により大腸のみへの又は小腸で始まる腸管の全長への局所送達 を行うことが望まれるならば、コーテイング物質の選択及び／又はリゼドロネー ト活性成分を選択されたコーテイング物質又は他の薬学上許容される賦形剤でコ ーティングするか又はそれらと組み合わせる方法は、本明細書で記載されたよう に又は当業者に公知のいずれかの方法により変化又は変更させてもよい。

本明細書で用いられる“徐放性”という用語は、遅延放出タイプ用量の送達と対 比されるように、長時間にわたり活性成分の送達を行うように考えられた放出メ カニズムのタイプを意味する。本発明で使用上最も好ましい徐放性タイプ方法は 、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース 、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びナトリウムカ ルボキシメチルセルロースに限定されないが、それらを含めた群から選択される ｐＨ依存性コーティングによるリゼドロネート活性成分の顆粒のコーティングか らなる。様々なコーテイング物質及び／又はコーティング厚さの選択に依存して 、小腸及び大腸双方、小腸のみ又は大腸のみへのりゼドロネート活性成分の放出 を行える様々な徐放性側形は当業者により容易に作製することができる。

前記のように、腸管における局所送達の最終部位及び／′又は速度は、下記のう ちいずれか１以上：（ａ）適正な活性成分； （ｂ）コーティングのタイプとそれに付随するそのコーティングの望ましい厚さ 及び浸透性（膨潤性質）；（Ｃ）コーティング自体及び／又はコーティングされ た錠剤、粒子、ビーズ又は顆粒の時間依存性条件。

（ｄ＋造粒された活性成分の粒度：及び１）コーティング自体及び／又はコーテ ィングされた錠剤、粒子、ビーズ又は顆粒のｐＨ依存性条件：を操作することで 、当業者により満足のいくようにコントロールすることができる。

特に、酸付加塩、カルボン酸基で形成された塩、例えばアルカリ金属塩、アルカ リ土類金属塩等及びエステル、例えばアルキル、アルケニル、アリール、アラル キルのような異なるリゼドロネート活性成分の溶解性、酸性及び加水分解感受性 も適正な選択のためのガイドラインとして用いてよい。加えて、適切なｐＨ条件 は、望ましい放出パターンに従い活性成分に適切な緩衝剤を加えることにより、 コーティングされた錠剤、粒子、顆粒又はビーズ内で確立させてもよい。

望ましい放出パターンを得るために上記バリエーション以外にも、賦形剤が選択 される具体的なりゼドロネート活性成分の活性に影響を与えないかぎり、それら も変更してよい。

前記のように、薬学上許容される賦形剤としては限定されず、ポリマー、樹脂、 可塑剤、充填剤、滑沢剤、溶媒、共溶媒、界面活性剤、保存剤、甘味剤、香味剤 、緩衝系、医薬グレード色素又は顔料と粘度剤がある。

好ましい溶媒は水である。

香味剤として本発明で有用なものには、参考のため本明細書に組み込まれるＲｅ ｍｉｎｇｔｏｎ’＋　Ｐｂａ＋ｍａｃｅｌｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ５１Ｈｈ　Ｅ ｄＮｉｏｎ、Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎ７，１９９Ｇ。

ｐｐ、　１２８８−１３００で記載されているものがある。色素又は顔料として 本発明で有用なものには、参考のため本明細書に組み込まれるＨａ＋＋＋１ｂｏ ｏｋ　ｏｆ　Ｐｈａ＋ｍａｃｅｕｌｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎ＋ｓ、　ｐｐ、　 ８１−９０．１９８６．　Ａｍｅ＋１ｃａｎ　Ｐｈａ＋ｍａｃｅｌｉｃａｌＡ＋ ＋ｏｃｉａ＋ｉｏｎ　＆　ｔｈｅ　Ｐｈａ＋ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｏｃｉｅ ｔｙ　ｏｌ　Ｇ＋ｅａｌＢｒｉｔａｉｎで記載されているものがある。

好ましい共溶媒としてはエタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリ エチレングリコールがあるが、それらに限定されない。

好ましい緩衝系としては酢酸カリウム、ホウ酸、炭酸、リン酸、コハク酸、リン ゴ酸、酒石酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、乳酸、グリセリン酸、グルコン酸、 グルタル酸及びグルタミン酸かあるが、それらに限定されない。

リン酸、酒石酸、クエン酸及び酢酸カリウムが特に好ましい。

好ましい界面活性剤としてはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポ リオキシエチレンモノアルキルエーテル、スクロースモノエステルとラノリンエ ステル及びエーテルがあるが、それらに限定されない。

好ましい保存剤としてはフェノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステ ル、安息香酸及びその塩、ホウ酸及びその塩、ソルビン酸及びその塩、クロルブ タノール、ベンジルアルコール、チメロサール、フェニル酢酸及び硝酸水銀、ニ トロメルゾール、塩化ヘンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、メチルパラ ベンとプロピルパラベンがあるが、それらに限定されない。安息香酸の塩、塩化 セチルピリジニウム、メチルパラベン及びプロピルパラベンが特に好ましい。

好ましい甘味剤としてはスクロース、グルコース、サッカリン及びアスパルテー ムがあるが、それらに限定されない。スクロース及びサッカリンが特に好ましい 。

好ましい粘度剤としてはメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロ ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー、ポビドン、アカシア 、グアーガム、キサンタンガム及びトラガヵントがあるが、それらに限定されな い。メチルセルロース、カルボマー、キサンタンガム、グアーガム、ポビドン及 びナトリウムカルボキシメチルセルロースが特に好ましい。

好ましい充填剤としてはラクトース、スクロース、マルトデキストリン及び微結 晶セルロースがあるが、それらに限定されない。

好ましい可塑剤としてはポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジブ チルフタレート、ヒマシ油、アセチル化モノグリセリド及びトリアセチンがある が、それらに限定されない。

好ましいポリマーとしてはエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ ースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタ レートと西ドイツ、パイダーシュタツッのローム・ファーマ社（Ｒｏｈｍ　Ｐｈ ａ＋ｍａ　ＧｍｂＨ］により製造されるニードラジット（Ｅｏｄ＋ａｇｉｌＯ） 　Ｌ　−３０−Ｄ、ニードラジットし一■ １００−５５　及ヒユードラジット５０１００．ＰＡ。

ウェストポイントのカラーコン社（Ｃｏｌｏ＋ｃｏｎ、　Ｉｎｃ、　）により製 造されるコーチリックｆｃｏａｌｅ＋ｉｃ）があるが、それらに限定されない。

好ましい滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルクが あるが、それらに限定されない。

本発明の新規経口剤形を利用すると、リゼドロネート活性成分は特に全下部腸管 又はそのいずれかの部分、好ましくは小腸に確実に送達され、それにより口、咽 頭及び／又は食道の粘膜及び上皮組織でリゼドロネートの望ましくない暴露を妨 げ、胃でその放出を抑制する。上記網形はりゼドロネート活性成分を下部胃腸管 から吸収させ易くし、口、咽頭、食道又は胃の上皮及び粘膜組織で活性成分の接 触か実質上ない。したがって、本発明の新規腸溶性コーティング経口剤形はりゼ ドロネート活性成分を含む医薬組成物の経口投与に時々起因する食道炎又は食道 刺激の症状を実質上軽減する。

小腸への送達を行う最も好ましい経口剤形はりゼドロネート活性成分から構成さ れ、部分的にメチルエステル化されたメタクリル酸ポリマーからなるｐＨ依存性 腸溶性コーテイング物質を利用する。上記固体経口剤形は、活性成分の顆粒又は 粒子から構成されている腸溶性コーティング圧縮錠剤の形態でも、あるいは自ら 腸溶性コーティングされた活性成分のビーズ又は小さな粒子を含有したゼラチン カプセルの形態であってもよい。

すぐ上で記載されているコーティング方法が好ましく、５．５以下の（即ち、口 、咽頭、食道及び胃で通常みられる）ｐＨて不溶性だが、ｐＨ５，５以上（即ち 、小腸及び大腸で存在する）で可溶性であるいかなる腸溶性コーティングも本発 明の実施に用いることができる。したがって、小腸へのりゼドロネート活性成分 の局所送達を行うことが望まれる場合には、５．５以下のｐＨで全部又は一部不 溶性でかつｐＨ５，５以上で可溶性であるいかなる腸溶性コーティングも適して いる。

腸溶性コーティングとして使用上好ましい部分的にメチルエステル化されたメタ クリル酸ポリマーは、全コーティングが５．５以下のｐＨで胃腸液に溶解せず、 ５．５以上のｐＨで溶解するような十分な厚さで、活性成分の圧縮錠剤、ゼラチ ンカプセル及び／又はビーズ、粒子又は顆粒に適用されねばならない。賦形剤コ ーティングの溶解又は崩壊は、小腸中へのコーティング剤形の進入まで通常起き ない。特に、十二指腸の上流でリゼドロネート成分の放出は実質上ない。

必要なｐＨ依存性溶解プロフィルを示すあらゆるアニオン性ポリマーが、下部腸 へのりゼドロネート活性成分の送達を行うために、本発明の実施上腸溶性コーテ ィングとして使用できると予想される。選択されるコーティングは、選択された 具体的なりゼドロネート活性成分と適合できねばならない。本発明で使用上好ま しいポリマーはアニオン性カルボン酸ポリマーである。特に好ましくはポリマー はアクリル系ポリマー、最も好ましくは部分的にメチルエステル化されたメタク リル酸ポリマーであって、その場合にアニオン性遊離カルボキシル基対エステル 基の比率は約１：１である。

特に適切なメタクリル酸コポリマーは西ドイツ、パイターシュタッツのローム・ ファーマ社により製造される■ ニードラジットＬ　１特にニードラジットＬ−３０−Ｄｏ及びニードラジット１ ００−５５０である。ニードラジットＬ−３０−Ｄｏにおいて、遊離カルボキシ ル基対エステル基の比率は約１．１である。更に、上記コポリマーは５．５以下 、通常１．５〜５．５、即ち上部胃腸管の液で通常存在するｐＨを有した胃腸液 に不溶性だが、５．５より上、即ち下部胃腸管の液で通常存在するｐＨで易溶性 であることが知られている。

本明細書で記載されている治療方法で使用しうる活性成分の経口剤形及び／又は 顆粒、粒子又はビーズをコーティングする上で使用に適したもう１つのメタクリ ル酸コポリマーは、単独で又は他のコーティングと組合せて、西ドイツ、バイタ ーシュタッツのローム・ファーマ社により製造されるニードラジットＳｏである 。ニードラジットＳｏは、遊離カルボキシル基対エステル基の比率が約１・２で あるというだけで、ニードラジットし−３０−Ｄｏとは異なる。ニードラジット ＳｏはニードラジットＬ−３０−Ｄｏと同様に胃液で存在するような５．５以下 、通常１．５〜５．５のｐＨで不溶性であるが、ニードラジットＬ　−３０−Ｄ ｏとは異なり、小腸液で存在するような５．５〜７．０のｐＨを有する胃腸液に 難溶性である。上記コポリマーはｐＦ（’７．０以上、即ち結腸で通常存在する ｐＨで可溶性である。

ニードラジットＳＯは、遅延放出メカニズムにより大腸（末端回腸より遠位）で 始まるリゼドロネート活性成分の送達を行うコーティングとして単独で用いるこ とができる。加えて、ｐＨ７，０以下で腸液に難溶性であるニードラジットＳ■ は、腸管の様々な部分で活性成分を送達するように処方しうる遅延放出組成物を 得るために、ｐＨ５，５以上の腸液に可溶性であるニードラジットＬ−３０−Ｄ ｏと組合せて用いることができる；用いられるニードラジットＬ　−３０−Ｄｏ が多くなるほど、より近位で放出及び送達が始まり、用いられるニードラジット ５（８１が多くなるほど、より遠位で放出及び送達が始まる。

コーティングは可塑剤と可能であれば着色剤、タルク及び／′又はステアリン酸 マグネシウムのような他のコーティング賦形剤を含有することができ、通常は含 有し、その多くはコーティング業界で周知である。特に、アニオン性カルボン酸 アクリル系ポリマーは通常１０〜２５重量％の可塑剤、特にジブチルフタレート 、ポリエチレングリコール、トリエチルシトレート及びトリアセチンを含有する 。スプレー又はパンコーティングのような慣用的コーティング技術がコーティン グを適用するために用いられる。前記のように、コーティング厚さは、経口剤形 が下部腸管の望ましい局所送達部位に達するまでそのまま留まることを保証する 上で十分でなければならない。

前記のように、固体経口剤形はりゼドロネート活性成分の粒子又は顆粒を含有し たコーティング圧縮錠剤の形態でも、あるいは自ら腸溶性コーティングされたり ゼドロネート活性成分のビーズを含有するコーティングされた又はコーティング されていないゼラチンカプセルの形態でもよい。

Ｄ、腸溶性コーティング錠剤 好ましいりゼトロネート活性成分の新規経口剤形の１つは腸溶性コーティング圧 縮錠剤である。錠剤は、限定されないが、スクロース、マルトデキストリン、ラ クトース、微結晶セルロース、タルク、ステアリン酸マグネシウム、クロスポビ ドン及びデンプングリコール酸ナトリウムを含めた適切な製薬賦形剤にリゼドロ ネート活性成分を混合し、混和し又は加えることにより得られる。

次いで、その混合物は当業者に利用しうる様々な錠剤化技術を用いて錠剤に圧縮 される。次いで、圧縮錠剤は、［株］ 限定されないか、ニードラジットし　、ニードラジット−ｏ。

Ｌ−３０Ｄ　、ニードラジット１００−５５　、ニー■ ドラジットＳ　１ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロース アセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテー トトリメラテート、ポリエチレングリコール４００−８０００、トリアセチン、 ジブチルフタレート、アセチル化モノグリセリド、トリエチルシトレートタルク 及び酸化鉄を含めた適切な製薬賦形剤で調製された腸溶性コーテイング物質でコ ーティングされる。次いて、腸溶性コーテイング物質は当業者に利用しうる様々 なスプレー技術を用いて圧縮錠剤に適用される。

錠剤の腸溶性コーティングは口、咽頭、食道又は胃の液に不溶性であり、それに より下部腸、好ましくは小腸に達するまでリゼトロネートの放出を妨げる。それ は好ましい網形ではないが、下部腸管にリゼドロネート活性成分の送達を行い、 それにより口、食道及び胃の粘膜組織を保護する１つの適切な網形は、リゼドロ ネート活性成分の腸溶性コーティングビーズ、顆粒又は粒子を含有した非コーテ イング圧縮錠剤である。

しかしながら、製造の容易性及び原価効率のためには、本明細書で記載された好 ましい新規網形はりゼドロネート活性成分の非コーテイング粒子又は顆粒を含有 した腸溶性コーティング圧縮錠剤からなる。加えて、一部の活性成分は感湿性で あり、錠剤網形で送達されるとうまく働く。

メチルアクリレートコポリマーを利用する本明細書で記載された好ましいコーテ ィング法の場合には、望ましい送達部位が小腸であるとき、２０〜１００ミクロ ンのコーティング厚さが通常要求されるとわかった。好ましくはコーティング厚 さは３０〜７５ミクロンであり、最も好ましくは３０〜５０ミクロンである。小 腸への上記活性成分の送達を行うリゼドロネート活性成分含有圧縮錠剤をコーテ ィングする上で使用に適した方法の例と関しては、例Ｉ及び１１参照。

大腸へのりゼドロネート活性成分の局所送達を行う上で適したもう１つの遅延放 出タイプの圧縮錠剤では、ｐＨ依存性である前記メタクリル酸コポリマータイプ コーティングとは違って、溶解が時間依存性である物質、最も好ましくは樹脂を 用いる。小腸への上記活性成分の送達は、粒子が個体の口、咽頭、食道及び胃を 移動する間は活性成分が物質により実質上保護され、粒子が小腸に達したときに 活性成分が実質上完全に暴露されるような特殊な溶解プロフィルを有した、徐々 に崩壊する又は徐々に溶解する樹脂中に上記活性成分の個々的粒子を埋め込むこ とにより行われる。特に、このタイプの賦形剤物質を用いたときに使用上好まし い樹脂は、ミズーリ州セントルイスのモンサント社（Ｔｈｅ　１Ｊｏｎｓａｎｌ ｏ　Ｃｏ、）により製造されるゲルバ（Ｇｅｌｖａｌ　Ｃ３−Ｖ　３０■のよう す高粘度グレード改質ビニルアセテート樹脂である。他の適切な樹脂はカルボキ シル化ポリビニルアセテート、ポリビニル７′無水マレイン酸コポリマー、エチ ルセルロース、セルロースポリマー、メチルアクリル酸／メチルアクリル酸メチ ルコポリマー、ロク及びセラックとの混合物を含めたそれらの混合物である。

本明細書で記載された好ましい経口剤形はりゼドロネー４活性成分を含有するコ ーティングされた遅延放出錠剤、最も好ましくは小腸で放出が始まる錠剤である が、腸管へのりゼドロネート活性成分の送達を保証するために用いられる他の方 法ももちろん利用できる。例えば、適切な網形は徐放性錠剤でリゼドロネートの 腸溶性コーティング顆粒又は粒子からなり、コーテイング物質としてポリマーを 利用する；そのポリマーは好ましくはエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメ チルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースからなる群より選択され 、好ましくはエチルセル適したもう１つの徐放性経口剤形は、好ましくは弱塩基 又は弱酸の形でリゼドロネート活性成分を含むコアで特徴付けられる錠剤であり 、そのコア上にはエチルセルロース及び／又はポリエチルアクリレート、メチル メタクリレート、トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド又はそ れらの混合物のコポリマーから構成される拡散膜の第一内層が形成されている。

更に、その内層上には、約４．５〜約７．０１好ましくは約６．０〜約６．５の ｐＫ　を有する賦形剤物質、好ましくはアニオン性ポリマー、脂肪酸又はそれら の混合物の第二層が形成されている。この外層がもっと高いｐＨの小腸で組成物 通過時に溶解により除去されたとき、拡散膜からの拡散によりコアからりゼドロ ネート活性成分の徐々だが制御された放出が上記膜の両側における濃度差に基づ きリゼドロネート活性成分の経口投与用のもう１つの新規経口剤形は、活性成分 の腸溶性コーティングビーズ又は顆粒を含有したゼラチン又はデンプンカプセル からなる。次いて、ゼラチン又はデンプンカプセル自体が所望であればコーティ ングされる。腸溶性コーティングビーズを含有したカプセルの使用は、製造コス ト及び困難性の観点から通常好ましいわけてはない。しかしながら、比較的高い 用量で投与されねばならない一部の活性成分は錠剤に圧縮することが時々難しい 。加えて、特に活性成分が粘膜組織を刺激するときには、腸溶性コーティング錠 剤よりも、腸溶性コーティングされた小さな粒子、ビーズ又は顆粒を含有したゼ ラチン又はデンプンカプセルとして薬物を送達することが好ましい。加えて、食 物と一緒に摂取するとき、食物の消化が幽門括約筋を開けて、錠剤を十二指腸に 押込むまで、錠剤は胃内にしばしば滞留する。非コーテイングゼラチン又はデン プンカプセルが用いられる場合、ゼラチン又はデンプンは胃で崩壊し、腸溶性コ ーティングビーズを放出する。そのビーズは食物の存在とは無関係に幽門を通っ て移動でき、多量の活性リゼドロネート剤が上皮及び粘膜組織と直接接触しなが らしばらく滞留するリスクは減少する。本発明で用いられる“ビーズとは、リゼ ドロネート活性成分を不活性基体球体又はビーズに適用して、好ましくはポリマ ーフィルムを利用して製造される、活性成分を含有した粒子に関する。

したがって、基体ビーズはりゼドロネート活性成分が適用される不活性基体とし て用いられる。そのビーズは、限定されないが、スクロース、マンニトール、ラ クトース、デキストロース、ソルビトール、セルロース及びデンプン、最も好ま しくはスクロース及びデンプンから選択される群の１つ又は混合物から調製され る。不活性基体ビーズの好ましいサイズは０．２５〜２．００ｍｍ、好ましくは ４．００〜７．００ｍ＋ｎの範囲内である。加えて、適切な不活性基体ビーズは 、Ｎ、Ｊ、、マーワーのクロンプトン噛アンド喀ノールズ代ＴｏｍｐＩｏｎ　ａ ｎｄ　Ｋｎｏｖｌｅｓｌ又はＮ、Ｊ、、パダーリンのニドワード・メンデル社（ Ｅｄｖａ＋ｄ　Ｍｅｎｄｅｌｌ　Ｃｏ、）により製造される、前調製された、例 えばノンパレイル（ｎｏｎ−ｐａ＋ｅｉｌ）　Ｐ　Ｇビーズとして購入される。

リゼドロネート活性成分は不活性基体ビーズに付着させなければならない。活性 成分を基体ビーズに付着させる最も好ましい方法はポリマーフィルムの使用であ る。

加えて、潮解性である活性成分が選択されるならば、ポリマーフィルムは活性剤 が水分を吸収しないように機能する。選択された活性成分がとにかく不安定であ るならば、ポリマーフィルムは安定性を少しは与えるであろう。

ポリマーフィルムは好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセ ルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース及び／又はエ チルセルロース、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース及びエチルセ ルロースの混合物と適切な可塑剤を含む。フィルムで使用に適した可塑剤として は限定されず、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリア セチン、アセチル化モノグリセリド、フタル酸エステル、ヒマシ浦、セバシン酸 ジブチル、クエン酸トリエチル及びそれらの選択された混合物がある。可塑剤の 好ましい量はポリマーフィルムの量の５〜４０％、更に好ましくは２０〜４０％ である。

リゼドロネート活性成分に加えて、ポリマーフィルムは前記のような任意の充填 剤、顔料及び色素を含有してもよい。

好ましくは、ポリマー又はポリマーミックスは、水分吸収及び／又は酸素移行か ら保護してかつ腸液による活性成分の即時放出用に考えられたあらゆる組合せか らなる。不活性基体ビーズに適用されるリゼドロネート活性成分の量は、最終製 品で望まれる濃度に応じて変えてよい。しかしながら、基体ビーズ上に適用され るフィルムの重量は５〜５０％重量増、好ましくは５〜２５％重量増、最も好ま しくは５〜１０％重量増となる量である。

不活性基体ビーズが活性成分でコーティングされた後、それらは腸溶性コーティ ングされねばならない。その腸溶性コーティングは当業者に公知の様々なスプレ ー技術を利用して適用される。上記コーティングは２０〜１００ミクロン、好ま しくは３０〜７５ミクロン、最も好ましくは３０〜５０ミクロンの厚さで活性成 分のビーズに適用される。

不活性基体ビーズを活性成分でスプレーする代わりに、リゼドロネート活性成分 の顆粒をコーティングすることが望ましいこともある。本発明で用いられる顆粒 とは、前記のような適切な薬学上許容される賦形剤と組合された活性成分の粒子 を意味する。経口剤形としての投与用にデンプン又はゼラチンカプセルを用いて 腸溶性コーティング顆粒を封入することが好ましいが、顆粒は錠剤に圧縮しても よい。

顆粒は湿式混練塊の押出し、しかる後球形化及び乾燥により得ることができる。

規則的な形状、例えば棒形又は円筒形、特に球形の顆粒が好ましい。径が約０， ３０−１．５０ｍｍ、好ましくは約０．５０〜１．２５ｍｍの球形ペレットタイ プ顆粒が好ましい。

本明細書で記載された新規側形で用いられる顆粒を調製する上で適した薬学上許 容される成分としては限定されず、ラクトース、セルロース、マンニトール、ス クロース及びデンプンがある。

次いで、調製された活性成分の顆粒は、当業者に公知の様々なコーティング技術 を利用して、薬学上許容される賦形剤から調製された腸溶性コーテイング物質で コーティングされる。上記コーティングは２０〜１００ミクロン、好ましくは３ ０〜７５ミクロン、最も好ましくは３０〜５０ミクロンの厚さで活性成分の上記 顆粒に適用される。

下記非制限例は本発明の新規経口剤形を更に説明する上で役立つ。

例Ｉ 腸溶性コーティングされたりゼドロネート錠剤は、コーティング組成物及びリゼ ドロネート活性成分を含有した圧縮錠剤を調製し、しかる後上記コーティング組 成物を上記錠剤に適用することにより製造する。

腸溶性コーティング組成物は錠剤当たり下記賦形剤を含有したラッカーの形態で 調製する： ポリエチレングリコール　１．０００ｍｇタルク　２．５００ｍｇ 黄色酸化鉄　０．０３４ｍｇ シメチコシンマルジョン　０．８Ｈｍｇ精製水　７５．０００ｍｇ 腸溶性コーティングは下記方法を利用して調製する：タルク及び黄色酸化鉄を一 部の精製水に加え、均一になるまで混和する。ポリエチレングリコール８０００ 及びシンチコンエマルジョンを継続的に混ぜながら加える。

次いで得られた顔料懸濁物を篩又は適切なミルに通して、凝集物を粉砕する。ユ ードラジッｈＬ−３０−Ｄｏを篩にかけ、しかる後適切な容器に加え、一部の精 製水で希釈する。次いで顔料懸濁物を希釈されたニードラジット懸濁物に加え、 均一になるまで混和する。

適切なコーティングパンで、下記のように調製されたりゼドロネートナトリウム 錠剤を約３５〜４０℃に加温する。腸溶性コーティング懸濁液を約５０　ｇ／ｍ ｉｎで錠剤上にスプレーする。スプレーサイクルが終了したとき、温度を下げ、 錠剤を取出し、３０〜４０℃で約１時間乾燥させる。

乾燥ラッカー物質４ｍｇ／ａｌのコーティング（即ち、約４５ミクロン厚）は下 記パートＢで調製されたりゼドロネート活性成分錠剤上に上記組成物をスプレー することにより適用する。

Ｂ、リゼドロネートナトリウム圧縮錠剤３０ｍｇリゼドロネート丸形錠剤であっ て、各々重量２５０ｍｇであり、各々以下を含有する：活性成分 リゼドロネート３０．　Ｈｍｇ’ 賦形剤 ラクトース　１５６．０θｍｇ 微結晶セルロース　６０．５０ｍｇ クロスポビドン　７．４０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　１．　ｌｔ１ｍｇ３このリゼドロネートナトリウム の量をアッセイにより調べ、しかる後無水ベースで所定投薬レベルのリゼドロネ ートナトリウムを与えるように調整する。

上記組成を有する錠剤は下記のように製造する：錠剤はツインシエルブレンダー でリゼドロネート活性成分を微結晶セルロースと混和することにより調製する。

そのブレンドを６０メツシユ篩装備の振動器に通す。次いで粉砕されたブレンド をラクトース及びクロスポビドンと一緒にターンシエルブレンダーに戻し、均一 になるまで混和する。ステアリン酸マグネシウムを加え、適当な滑沢性が得られ るまで混和する。次いで錠剤を回転錠剤プレスで圧縮する。

腸溶性コーティングビーズを含有したカプセルは、腸溶性コーティングビーズを 調製し、しかる後ゼラチンカプセルを用いてそれらを封入することにより製造す る。

ビーズは、リゼドロネートナトリウムを含有したポリマーフィルムでコーティン グされて、下記パートＡの操作を利用して調製された不活性糖球体からなる。次 いでビーズは下記パートＢで記載されている操作を利用して腸溶性コーティング する。

Ａ、リゼドロネートナトリウムコーティングビーズリゼドロネートナトリウム　 ３０．０＊糖球体、２０〜２５メツシユ　１１５．６ヒドロキシプロピルメチル セルロース　１２，０ポリエチレングリコール３３５０　２．４精製水　１５５ ．６ １このリゼドロネートナトリウムの量をアッセイにより調べ、しかる後無水ベー スで所定投薬レベルのりゼドロネートナトリウムを与えるように調整する。

リゼドロネートコーティングビーズは下記のように調製する： 精製水を加熱し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを徐々に加える。ヒドロ キシプロピルメチルセ／ｌ、ロースが分散したときにポリエチレングリコールを 加え、溶液を３０℃以下に冷却する。リゼドロネートナトリウムを冷却し、しか る後必要であればミルに通して凝集物を粉砕し、しかる後向−になるまでポリマ ー溶液と混和する。

適切なコーティングカラムで、糖球体を約２５℃まで加温し、しかる後上記で調 製されたりゼドロネートコーティング懸濁液は乾燥う・ツカ−物質５ｍｇ、／ｃ ｎｆのコーティングを約５０ミクロン厚でビーズに適用すること１こより吹き付 ける。スプレーサイクルが終了したとき、空気を止め、ビーズを室温まで冷却す る。

Ｂ、腸溶性コーティングビーズ ニー　トラ’）　ットＬ−３０−Ｄｏ（ｉｌｌｉヘースベー　ＬＧ６．０タルク ＵＳＰ　１６．９０ クエン酸トリエチルＮＦ　３．２０ シメチコンエマルジゴンＵＳＰ　２．１（１黄色酸化第二鉄ＮＦ　０．０４ 精製水　２２５．００ タルクを加え、黄色酸化第二鉄を一部の精製水に加え、均一になるまで混和する 。クエン酸トリエチル及びシンチコンエマルジョンを継続的に混ぜながら加える 。次いで得られた顔料懸濁物を篩又は適切なミルに通して、凝集物を粉砕する。

ニードラジットＬ３０Ｄｏを篩にかけ、しかる後適切な容器に加え、一部の精製 水で希釈する。

次いで顔料懸濁物を希釈されたニードラジット懸濁物に加え、混和を続ける。

タルクスラリーはタルクを一部の精製水に分散させて、タルクが均一になるまで 混和することにより調製する。

適切なコーティングカラムで、リゼドロネートナトリウムコーティングビーズを 適温まで加温する。パートＢで記載されている組成を有した腸溶性コーティング 懸濁液をビーズ上にスプレーする。タルクスラリーを腸溶性コーティングされた ビーズ上にスプレーする。スプレーサイクルが終了したとき、空気を止める。コ ーティングされたビーズを封入前に４０〜５０℃で少くとも１２時間貯蔵する。

ビーズは適切なカプセル充填機を用いて硬殻ゼラチンカプセルを利用して封入す る。

例ＩＩ＋ 腸溶性コーティングリゼドロネート錠剤腸溶性コーティングリゼドロネート錠剤 は例■で記載されている方法を利用して下記のように製造する。

コーティング組成物は錠剤当たり下記賦形剤を含有したラッカーから調製する： （ＰＡ、　ウェストポイントのカラーコン社製）トリアセチン　３．０ｍｇ 二酸化チタン　３．　［１ｍｇ 精製水　１６７．０＋ｎｇ コーティング重量の１０’、Ｏｖ／ｖ％乾燥ラッカー物質（約７５ミクロン厚） を１０ｍｇリゼドロネート錠剤に慣用的パンコーティングで適用し、こうして各 重量が３００ｍｇの卵形錠剤を得る。各錠剤の組成は下記のとおりである： 活性成分 リゼドロネートナトリウム　１０ｍｇ 賦形剤 ソルビトール　＋４２ｆｆ１ｇ デンプン１５００　１４２ｍｇ 二酸化ケイ素　１ｍｇ ステアリン酸　１５ａ＋ｇ 例１ｖ 腸溶性コーティング粒子を含有したカプセル腸溶性コーティング粒子を含有した カプセルはりゼドロネートナトリウム活性成分の粒子を調製し、しかる後それら をゼラチンカプセル中に封入することにより製造する。粒子は下記組成を有する ： 活性成分　ｍｇ／カプセル リゼドロネートナトリウム　２５ｍｇ 微結晶セルロース　５ＧＩＩＩｇ リゼドロネートナトリウム、ラクトース及び微結晶セルロースの混合物を水で湿 潤させ、混練し、押出し、球形化する。次いで、乾燥された粒子を例１１１で記 載されているように調製された腸溶性コーテイング物質でコーティングする。

腸溶性コーティングは下記組成を有する：成分 ニーＦラシットＬ−３０−Ｄｏ、　９０．０クエン酸トリエチル　２１，０ 消泡剤ＡＦ　２．０ 前記のような組成を有する粒子は上記組成を有するコーティング混合物でラミネ ーターによりコーティングする。

腸溶性コーティングは例ＩＩで記載されている操作を利用して調製する。適切な コーティングカラムで、粒子を約２５℃まで加温し、腸溶性コーティング溶液は 乾燥ラッカー物質５ｍｇ１ａｄのコーティングを約５０ミクロン厚で粒子にスプ レーすることにより粒子に適用する。スプレーサイクルが終了したとき、空気を 止め、粒子を室温まで冷却する。

ラッカー塗布粒子をタルクで粉末化し、市販カプセル充填機〔ハフリガー・アン ド・カーブ（Ｈａｆｌｉｇｅ＋　ａｎｄにａｒｇ）　］でカプセル（カプセルサ イズ０）を利用して封入する。

国際調査報告　６．ｊ／ＩＩ（６’）／ｎｏ’４ｔａｒ。

国際調査報告 フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ （ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ， ＳＮ、　ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，Ｆ Ｉ、　ＨＵ。

Ｊ　Ｐ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　Ｎｏ、　ＰＬ、　 Ｒ○、ＲＵ、５Ｄ （７２）発明者　アクスルロッド、ダグラス　ウエイジアメリカ合衆国ニューヨ ーク州、ノーウィッチ、ボックス、６３７−１２、アール、ディー、　１ （７２）発明者　シーツエマ、ウィリアム　ケンダルアメリカ合衆国ニューヨー ク州、ノーウィッチ、キング、ニス、ロード、ボックス、４６６エー、アール、 アール、３

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．安全有効量、好ましくは０．２５〜４０．００％のりゼドロネート活性成分 を含む経口剤形であって、腸溶性コーティングされていて、安全有効量、好まし くは６０．００〜９９．７５％の薬学上許容される賦形剤を更に含むことを特徴 とする剤形。
2. ２．腸溶性コーティングがｐＨ依存性コーティングであり、好ましくは腸溶性コ ーティングが５．５以下のｐＨで不溶性だがｐＨ５．５以上で可溶性であり、経 口剤形が遅延放出性医薬組成物である、請求項１に記載の剤形。
3. ３．腸溶性コーティングが口腔前庭、咽頭、食道及び胃の胃腸液に不溶性であり 、小及び大腸の胃腸液に可溶性である、請求項１又は２に記載の剤形。
4. ４．コーティングがアニオン性カルボン酸ポリマー、好ましくはアニオン性遊離 カルボキシル基対エステル基の比率が約１：１である部分的にメチルエステル化 されたメタクリル酸ポリマーであるアニオン性カルボン酸ポリマーから構成され ている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の剤形。
5. ５．腸溶性コーティングがｐＨ依存性コーティングであり、好ましくは腸溶性コ ーティングが７．０以下のｐＨで不溶性だがｐＨ７．０以上で可溶性であり、経 口剤形が遅延放出性医薬組成物である、請求項１に記載の剤形。
6. ６．腸溶性コーティングが口腔前庭、咽頭、食道、胃及び小腸の胃腸液に不溶性 であり、大腸の胃腸液に可溶性である、請求項５に記載の剤形。
7. ７．コーティングがアニオン性カルボン酸ポリマーから構成され、好ましくは上 記アニオン性カルボン酸ポリマーが部分的にメチルエステル化されたメタクリル 酸ポリマーであって、その場合にアニオン性遊離カルボキシル基対エステル基の 比率が約１：２である、請求項５、６又は７に記載の剤形。
8. ８．腸溶性コーティングがｐＨ依存性コーティングであり、経口剤形が徐放性医 薬組成物であり、好ましくは腸溶性コーティングがエチルセルロース、ヒドロキ シプロピルメチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースからなる群より選 択されるポリマーである、請求項１に記載の剤形。
9. ９．剤形がリゼドロネート活性成分及び薬学上許容される賦形剤の粒子を含んだ 圧縮錠剤である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の剤形。
10. １０．異常カルシウム及びリン酸代謝により特徴付けられる疾患の治療用薬剤の 製造であって、このような治療の必要なヒト又は他の哺乳動物に、上記ヒト又は 他の哺乳動物に送達される安全有効量のリゼドロネート活性成分を、請求項１〜 ９のいずれか一項で記載されている経口剤形を利用して投与することを特徴とす る上記の製造。