MX2007012821A - Formas de dosificacion de risedronato. - Google Patents

Formas de dosificacion de risedronato.

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MX
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dosage form
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Richard John Dansereau
David Ernest Burgio Jr
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Procter & Gamble
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Abstract

Las formas de dosificacion por via oral de un risedronato que comprenden una cantidad segura y eficaz de una composicion farmaceutica que comprende un bifosfonato, un agente quelante para permitir la administracion del risedronato y del agente quelante en el intestino delgado proporciona la liberacion inmediata de la composicion farmaceutica en el intestino delgado del mamifero y la absorcion farmaceutica efectiva del biofosfonato con o sin alimentos y bebida; la presente invencion practicamente mitiga la interaccion entre el risedronato y los alimentos o bebidas; esa interaccion hace que el ingrediente activo del bifosfonato no este disponible para la absorcion; por consiguiente, la forma de dosificacion por via oral obtenida puede administrarse con alimentos o en ayunas; ademas, la presente invencion facilita el suministro del risedronato y del agente quelante al intestino delgado, practicamente aliviando la irritacion del tracto GI superior asociada a las terapias con bifosfonato; estos beneficios simplifican los regimenes de tratamiento que antes eran complejos y permiten que el paciente cumpla adecuadamente con las terapias con bifosfonato.

Description

FORMAS DE DQSIF1CACDQN DE R1SEDRONATQ REMISIÓN A UMA SOLICITUD RELACIONADA Esta aplicación es una continuación, en parte, de la solicitud de patente de los EE.UU. núm. de serie 1 1/106,816, presentada el 15 de abril de 2005, que reivindica el beneficio de la solicitud de patente provisional con serie núm. 60/573,881 , del 24 de mayo de 2004.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a las formas de dosificación, por vía oral, de risedronato, que comprenden una cantidad segura y eficaz de una composición farmacéutica que comprende un bifosfonato, un agente quelante para permitir la administración de risedronato con alimentos o bebidas, medios para efectuar liberaciones postergadas de risedronato y de agentes quelantes en el intestino delgado, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Las formas de dosificación por vía oral de la invención suministran la composición farmacéutica al intestino delgado del mamífero y proporcionan una absorción farmacéuticamente eficaz del risedronato cuando se administra con alimentos o bebidas o sin ellos. La presente ¡nvención también se refiere a un método para tratar o prevenir enfermedades caracterizadas por el metabolismo anormal del calcio y fosfato; el método comprende la administración de la forma de dosificación por vía oral descrita en la presente a un ser humano u otro mamífero que necesita de ella.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los bifosfonatos se desarrollaron primero para formar complejos de calcio en agua dura con el objeto de mejorar el desempeño detergente. Se ha encontrado que los bifosfonatos son útiles para tratar y prevenir enfermedades o condiciones caracterizadas por el metabolismo anormal del calcio y del fosfato. Esas condiciones pueden dividirse en dos categorías amplias: 1. Condiciones caracterizadas por la movilización anómala del calcio y del fosfato que deriva en una pérdida ósea general o específica o en niveles de calcio y fosfato excesivamente altos en los fluidos corporales. Algunas veces esas condiciones se mencionan aquí como desmineralización patológica del tejido duro. 2. Condiciones que causan el depósito anómalo del calcio y del fosfato en el cuerpo o se derivan de dicho depósito. Algunas veces estas condiciones se mencionan aquí como calcificaciones patológicas. La primera categoría incluye la osteoporosis, una condición en la cual se pierde el tejido duro de los huesos en forma desproporcionada con relación al desarrollo del tejido duro nuevo. Se pierde una cantidad esencial del hueso esponjoso y los espacios de la médula y los huesos se agrandan reduciendo la resistencia del hueso esponjoso. El hueso también se torna menos denso y más frágil. La osteoporosis puede subclasificarse en senil, inducida por fármacos (por ejemplo, adrenocorticoide, como puede suceder cuando se aplica una terapia con esteroides), inducida por enfermedades (por ejemplo, artrítica y tumoral), etc.; sin embargo, las manifestaciones son similares. Otra condición incluida en la primera categoría es la enfermedad de Paget (osteítis deformans). En esta enfermedad, el hueso normal se desintegra y es reemplazado en forma desordenada por tejido blando y con pocos minerales, de modo que el hueso se deforma como resultado de la presión ejercida por el peso, especialmente en la tibia y el fémur. En e$ta primera categoría también se ¡ncluyen las siguientes condiciones: hiperparatiroidismo, hipercalcemia asociada a malignidad y metástasis ósea osteolítica. La segunda categoría se refiere a las condiciones resultantes del depósito anómalo de calcio y fosfato e incluye miositis osificante progresiva, calcinosis universal y afecciones tales como artritis, neuritis, bursitis, tendinitis y otras condiciones inflamatorias que predisponen al tejido involucrado a depositar fosfatos de calcio. Los bifosfonatos tienden a inhibir la resorción del tejido óseo y esto es beneficioso para los pacientes que padecen una pérdida ósea excesiva. Sin embargo, muchos de los primeros bifosfonatos, tales como ácido etano-1 ,1 -difosfónico (EHDP), ácido propano-3-amino-1-hidroxi-1 ,1 -difosfónico (APD) y ácido diclorometano difosfónico (CI2MDP) tienden a inhibir la mineralización ósea cuando se administran en dosificaciones altas. A pesar de que existen bifosfonatos con una mayor potencia biológica que pueden administrarse en dosificaciones menores (tales como ácido 1-hidroxi-2-(3-piridinil)-etiliden-1 ,1-bifosfónico (risedronato), alendronato, ¡bandronato y zoledronato), la administración de bifosfonatos por vía oral muchas veces produce quejas de los pacientes poco tiempo después de la dosificación. Los pacientes generalmente manifiestan sentir acidez, acidez del esófago, dolor o dificultad al tragar o dolor detrás del esternón o en medio de éste. Hipotéticamente, el malestar se produce cuando la tableta de bifosfonato se adhiere a los tejidos epiteliales y mucosos y los irrita. Para evitar la irritación del tracto gastrointestinal superior se instruye a los pacientes tratados con dosis de bifosfonatos por vía oral a ingerir su medicamento junto con un vaso lleno de agua y a permanecer de pie por al menos treinta minutos después de la ingestión. Se sabe que las dosis de bifosfonatos administradas por vía oral no se absorben adecuadamente (menos de 1 % de la dosis administrada por vía oral) en el tracto gastrointestinal (Gl, por sus siglas en inglés). Véase Ezra y col., Adv. Drug Del. Rev. 42: 175-95 (2000). Se han sugerido diversos métodos para aumentar la absorción de los bifosfonatos administrados por vía oral en todo el tracto Gl. Estos métodos incluyen la modificación de las propiedades de permeabilidad de la mucosa intestinal (por ejemplo, a través del uso de potenciadores de absorción) o la alteración de las propiedades físicas o químicas de los compuestos de bifosfonato (por ejemplo, a través de profármacos). Mientras que el uso de potenciadores de absorción, tal s como el ácido etilendiaminotetracético (EDTA) que aumentan la permeabilidad intestinal cuando se administran en dosis altas se ha propuesto como un medio para aumentar la absorción de bifosfonatos administrados por vía oral, la aplicabilidad del EDTA como agente farmacoterapéutico en humanos se ha considerado como "imposible" en vista de los efectos del EDTA sobre la integridad de la mucosa. Ezra y col., Adv. Drug Del. Rev. 42: 185 (2000). En otros casos se ha determinado que la cantidad alta de EDTA necesaria para aumentar la absorción en el Gl excluiría el uso del agente en las terapias de administración de bifosfonato por vía oral. Véase Janner y col., Calcif. Tissue Int. 49: 280-83 (1991 ). Mientras que el sitio principal de absorción del bifosfonato es el intestino delgado, los bifosfonatos, tales como el risedronato, se absorben de manera similar en todo el intestino delgado independientemente del lugar en donde se suministró. Véase Mitchell y col., Pharm Res., Vol. 15, núm. 2: 228-232 (1998). Por consiguiente, el suministro del bifosfonato solamente al intestino delgado no aumentaría su absorción o eficacia. Sin embargo, otros han intentado aumentar la absorción de bifosfonatos incrementando la permeabilidad de la mucosa intestinal a través del suministro de micropartículas de agentes quelantes y bifosfonato al sitio reportado de absorción (BR2001 -006601 ). Algunas entidades reguladoras han aprobado el uso de bifosfonatos como risedronato y alendronato para tratar eficazmente diversas patologías óseas. Sin embargo, las interacciones entre los bifosfohatos y los alimentos y minerales (especialmente cationes como alimentos o suplementos que contienen calcio, magnesio, aluminio y hierro) reducen la cantidad de bifosfonato que puede ser absorbido. Por ejemplo, en Mitchell y col. Br. J. Clin. Pharmacol. 48: 536-542 (1999), se demostró que al administrar risedronato dentro de los 30 minutos posteriores a la ingestión de una comida se redujo la cantidad absorbida en un 50 % comparado con la administración en ayunas. Para reducir este efecto producido por los alimentos, en la etiqueta de los productos de bifosfonato para administrar por vía oral se indica a los pacientes que deben tomar su medicamento al menos treinta minutos, o en el caso del Ibandronato, sesenta minutos, antes de la primera comida del día y también a tomar sus suplementos de calcio en otro momento del día o en un día en el cual no toman una dosis de bifosfonato por vía oral. Estas instrucciones relativas a la dosificación pueden parecer complejas e incómodas para el paciente y por ello probablemente no cumpla el tratamiento en la forma correcta. Existe una necesidad continua de desarrollar una forma de dosificación por vía oral de un bifosfonato que pueda tomarse solo o con alimentos o bebidas (es decir, cuya absorción sea farmacéuticamente eficaz independientemente de la ingesta de alimentos o bebidas) según la preferencia del paciente y que no produzca irritación del tracto gastrointestinal superior. Se ha encontrado que una composición farmacéutica que comprende risedronato, una cantidad suficiente de una agente quelante para ligar los iones y los minerales en los alimentos y un medio para liberar el risedronato y el agente quelante en el intestino delgado es útil para proporcionar una dosificación por vía la oral que proporciona una liberación inmediata de risedronato al intestino delgado, como también un? absorción farmacéuticamente eficaz de risedronato cuando se administra con o sin alimentos o bebidas. Las formas de dosificación por vía oral de |a presente invención pueden administrarse con alimentos o bebidas o sin ellos, simplificando así el tratamiento con bifosfonato y permitiendo un mayor cumplimiento y comodidad para el paciente. Además, las formas de dosificación por vía oral de la invención permiten la liberación retardada del risedponato y del agente quelante en el intestino delgado y ello puede aliviar la irritación del tracto gastrointestinal superior experimentada cuando se administran otras formas de dosificación de bifosfonato por vía oral y la necesidad de permanecer de pie por treinta minutos después de la administración de la dosis.
BREVE DESCRBPCDQN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una forma de dosificación por vía oral de un ingrediente activo del risedronato, la dosificación comprende una cantidad segura y eficaz de una composición farmacéutica que comprende: (a) de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 250 mg de risedronato; (b) de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 970 mg de un agente quelante; y (c) un mecanismo de liberación retardada para liberar inmediatamente el risedronato y el agente quelante en el intestino delgado; en donde la composición es un tamaño de tableta de no más de un gramo. Las formas de dosificación de la presente invención suministran la liberación inmediata de risedronato y el agente quelante al intestino delgado del mamífero y proporcionan una absorción farmacéuticamente eficaz del ingrediente activo del risedronato cuando se administra con alimentos o bebidas, o sin ellos. La presente invención alivia sustancialmente la interacción entre el risedronato y la comida, cuya interacción resulta en la absorción reducida de risedronato. Por consiguiente, la forma de dosificación por vía oral obtenida puede administrarse junto con alimentos o bebidas o sin ellos, simplificando así los regímenes de tratamiento complejos anteriores y permitiendo un mayor cumplimiento del paciente con las terapias con bifosfonato y por ende, un mejor tratamiento de su enfermedad. La invención también mitiga la irritación potencial del tracto gastrointestinal superior asociada con las formas de dosificación por vía oral de liberación inmediata de los bifosfonatos retardando la liberación del ingrediente activo del bifosfonato hasta que el bifosfonato y el agente quelante lleguen al intestino delgado. La presente invención también se refiere a un método para tratar o prevenir enfermedades caracterizadas por el metabolismo anormal del calcio y fosfato; el método comprende la administración de la forma de dosificación por vía oral descrita en la presente a un ser humano u otro mamífero que necesita de ella. La invención también se refiere a un estuche que óomprende una o más formas de dosificación por vía oral de la presente invención y a los medios para facilitar el cumplimiento de los métodos de esta invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones y usos de términos El término "liberación inmediata", como se utiliza en la presente, se refiere a la disolución de la tableta principal en menos de 60 minutos, cuando se mide de acuerdo con las definiciones de la Farmacopea de los Estados Unidos. Por ejemplo, la Farmacopea de los Estados Unidos especifica que todas las tabletas y cápsulas están sujetas a un estándar de disolución general de que menos de 75 % del contenido central se disuelve en no más de 45 minutos en 900 ml de agua, utilizando el aparato, los procedimientos y las interpretaciones presentadas en el capítulo de la Farmacopea de los Estados Unidos, Disolución, página 959. Con este fin, 75 % es Q, y la conformidad está demostrada tanto con el Aparato 1 a 10.5 rad/s (100 rpm) como con el Aparato 2 a 5.2 rad/s (50 rpm)." Como se utilizan aquí, los términos "continuo" o "continuamente" significan a intervalos regulares especificados. Por ejemplo, un programa continuo de conformidad con un régimen de dosificación de una vez a la semana significa que el activo se suministra una vez a la semana por un período no especificado o por el tiempo de tratamiento necesario, El término "liberación retardada o suministro retardado", como se utiliza en la presente, se refiere a la formulación de una composición farmacéutica que comprende risedronato y el agente quelante de manera que su liberación será alcanzada en alguna ubicación generalmente predecible en el intestino delgado. El término "nutriente", como se utiliza en la presente, significa cualquier suplemento dietético o nutricional que incluye, pero no se limita a, vitaminas, minerales, aminoácidos, hierbas u otros productos botánicos, concentrados, metabolitos, constituyentes, extractos, o combinaciones de estos. El término "composición farmacéutica;' como se utiliza en la presente, se refiere a una forma de dosificación por vía oral compuesta por una cantidad segura y eficaz de risedronato y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables incluyendo al menos un agente quelante. Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente están compuestas de 0.5 % a 75 %, de preferencia de 1 % a 40 % de risedronato y de 25 % a 99.5 %, de preferencia de 60 % a 99 % de excipientes farmacéuticamente aceptables incluyendo al menos un agente quelante. Como se utiliza aquí, el término "cantidad segura y eficaz" significa una cantidad de un compuesto o composición lo suficientemente alta como para modificar en forma positiva los síntomas o la condición a tratar, pero lo suficientemente reducida como para evitar efectos colaterales serios (en una proporción riesgo/beneficio razonable), dentro del marco del acertado juicio del médico. La cantidad segura y eficaz del ingrediente activo útil en el método de la presente invención variará en función de la condición específica que se trata, la edad y la condición física del paciente a tratar, la gravedad de la condición, la duración del tratamiento, la clase de terapia simultánea, el ingrediente activo específico utilizado, los excipientes farmacéuticamente 1 aceptables específicos utilizados y factores similares dentro del alcance del conocimiento y la experiencia del médico que atiende al paciente. Como se utiliza aquí, el término "absorción farmacé¡uticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto quelante lo suficientemente alta como para ligar bastante los iones metálicos y los minerales en los alimentos, pero lo suficientemente baja como para no modificar demasiado la absorción del risedronato comparado con la absorción en ayunas. Esto es, la absorción es similar con alimentos o sin ellos. Dada la alta variabilidad de la absorción del bifosfonato, se considera que una absorción, después de la ingestión de alimentos, dentro del 50 % de la absorción en ayunas es farmacéuticamente eficaz. Como se utiliza aquí, el término "forma de dosificación por vía oral" se refiere a cualquier composición farmacéutica que se suministra o libera a través de la boca del intestino delgado de un ser humano o mamífero. Para los fines de la presente invención, la forma de suministro puede ser en forma de una tableta comprimida que contiene granulos o partícula de risedronato y un agente quelante El término "dosis unitaria" o "dosificación unitaria" significa una forma de dosificación que contiene un activo farmacéutico p nutriente adecuado para administrar en una sola dosis, según la práctica médica razonable. La presente invención es particularmente útil para la adrrjiinistración de dosis unitarias en la forma de tabletas y cápsulas. Como se utiliza aquí, el término "tracto gastrointestinal" o "tracto Gl" se refiere al canal alimentario, es decir el tubo músculo membranoso de aproximadamente treinta pies de longitud que se extiende desde la boca hasta el ano. Como se utiliza aquí, el término "tracto gastrointestinal superior" se refiere a la cavidad bucal, faringe, esófago y estómago. Como se utiliza aquí, el término "tracto gastrointestinal inferior" se refiere al intestino delgado y al intestino grueso. Como se utiliza aquí, el término "intestino delgado" se refiere a la parte del tracto gastrointestinal inferior que comprende el duodeno, yeyuno e íleon, es decir, la porción del tracto intestinal distal al esfínter duodenal del fondo del estómago y proximal al intestino grueso. El término "intestino grueso," como se utiliza en la presente, se refiere a una parte del tracto gastrointestinal inferior incluyendo el colon ascendente, el colon transversal, el colon descendente, el colon sigmoideo y el recto.
Risedronato Como se utilizan aquí, los términos "bifosfonato" y "d¡ifosfonato" incluyen ácidos, sales, esteres, hidratos, polimorfos, hemihidratos, solvatos y derivados de éstos. Los bifosfonatos de la presente invención incluyen aquellas formas de 1 -hidroxilo-2-(3-piridinilo)-etilideno-1 ,1 -ácido biisfosfónico (risedronato) como se describen en la patente de los EEJUU. núm. 5,583, 122, otorgada a Benedict y col. el 10 de diciembre 1996; núm. 6,410,520 B2, otorgada a Cazer y col. el 25, 2002 Los ejemplos no limitantes de sales útiles aquí injcluyen las seleccionadas del grupo que comprende álcali metal, metal alcalino, amonio y amonio mono, di, tri o tetra-C Cso-alquil-sustituido. Las sales preferidas se seleccionan del grupo que comprende sales de sodio, potasio y amonio. La cantidad del risedronato contenida en las formas de dosificación por vía oral de la presente invención dependerá del risedronato específico seleccionado y del programa de dosificación continua utilizado para administrar el risedronato al paciente. Los ejemplos no limitantes de regímenes de dosificación adecuados para utilizar con las formas de dosificaúión por via oral de la presente invención son los programas de dosificación continua diaria, semanal, de dos veces al mes, de tres veces al mes y de una vez al mes. El término "tres veces al mes" significa que una forma de dosificación por vía oral se administra tres veces durante un mes calendario. En un programa de tres veces al mes, las formas de dosificación por vía oral pueden administrarse en tres días consecutivos o una vez cada nueve a once días. El término "dos veces al mes" significa que una forma de dosificación por vía oral se administra dos veces durante un mes calendario. En un régimen de dos veces al mes, las formas de dosificación por vía oral pueden administrarse en días consecutivos o una vez cada catorce a dieciséis días. Los términos "mensual" o 'Juna vez al mes" significan que una forma de dosificación por vía oral se administra una vez durante un mes calendario, es decir cada 28 a 31 días. Los expertos en la técnica actualmente utilizan una nomenclatura mixta, por ejemplo, la referencia a un peso o porcentaje específico de un ingrediente activo del bifosfonato se basa en una sal monosódica anhidra para el risedronato. Para la presente invención, la frase "aproximadamente 35 mg de risedronato, las sales farmacéuticamente aceptables de allí y las mezclas de éstos, sobre una base de sales monosódicas anhidras" se refiere a la cantidad de compuesto risedronato seleccionado que se calcula en base a aproximadamente 35 mg de sal monosódica de risedronato anhidro. Generalmente, las formas de dosificación por vía oral de la presente invención contendrán de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 250 mg de risedronato sobre una base de sal monosódica de risedronato anhidro. Una forma de dosificación por vía oral diaria de la presente invención contiene de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg de risedronato sobre una base de sal monosódica de risedronato anhidro. Una forma de dosificación por vía oral que comprende de aproximadamente 10 a aproximadamente 70 mg de risedronato sobre una base de sal monosódica de risedronato anhidro, preferiblemente de 15 a aproximadamente 55 mg de risedronato, con mayor preferencia, de aproximadamente 35 mg a aproximadamente 50 mg de risedronato. Una forma de dosificación por vía oral dos veces al mes que Contiene de aproximadamente 20 a aproximadamente 120 mg de risedronato, preferiblemente, de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 90 mg de risedronato sobre una base de sal monosódica de risedronato anhidro. Una forma de dosificación por vía oral administrada tres veces al mes pontiene de aproximadamente 15 a aproximadamente 90 mg de risedronato, de preferencia de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 75 mg de risedronato sobre una base de sal monosódica anhidra de risedronato. Una forma de dosificación por vía oral administrada mensualmente contiene de aproximadamente 50 a aproximadamente 280 mg de risedronato, de preferencia de aproximadamente 100 a aproximadamente 250 mg de risedronato y con más preferencia, de aproximadamente 150 a aproximadamente 200 mg de risedronato sobre una base de sal rnonosódica anhidra de risedronato. En una modalidad de la invención la forma de dosificación comprende aproximadamente 100 % de la cantidad efectiva de risedronato como agente no quelante equivalente que contiene tabletas de risedronato de liberación inmediata y no retardada. En una modalidad de la invención la forma de dosificación comprende aproximadamente 145 % de la cantidad efectiva de risedronato como agente no quelante equivalente que contiene tabletas de risedronato de liberación inmediata y no retardada.
Agente quelante El término "agente quelante", como se utiliza en la presente, significa una molécula que contiene dos o más átomos donadores de electrones que pueden formar enlaces coordinados con un solo ion metálico. Se entiende que el término "agente quelante" incluye el agente quelante y también las sales del mismo. Por ejemplo, el término "agente quelante" incluye el ácido cítrico y también sus formas de sal. Los agentes quelantes de uso más amplio y común se coordinan con átomos metálicos mediante átomos donadores de oxígeno o nitrógeno, o de ambos. Otros agentes quelantes menos comunes se coordinan a través del azufre en la forma de grupos -SH (tiol o mercapto). Después de la formación del primer enlace coordinado, cada átomo donante sucesivo que se une forma un anillo que contiene el átomo metálico. Un agente quelante puede ser bidentado, tridentado, tetradentado, etc., dependiendo de si contiene dos, tres, cuatro o más átomos donantes capaces de unirse al átomo metálico. Véase Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology (Enciclopedia de tecnología química de Kirk-Othmer) (4a. ed. 2001 ). En los diluyentes homogéneos, la constante de equilibrio para la formación del complejo desde iones metálicos solvatados (por ejemplo, calcio) y del agente quelante en su forma completamente disociada se denomina constante de formación o de estabilidad K. La importancia práctica de las constantes de formación es que un valor alto del log K significa una proporción alta del ion metálico quelado al no quelado (o libre) cuando la cantidad del ion metálico es equivalente a la cantidad del agente quelante. Para que casi todo el ion metálico y no el bifosfonato se compleje con el agente quelante se prefieren proporciones más altas (o la diferencia, si K se expresa en unidades log) de las constantes de complejación del agente quelante y del bifosfonato. Por ejemplo, cuando la cantidad molar del bifosfonato es igual a la del agente quelante, para que el 99 % de los iones metálicos se complejen con el agente quelante, éste último debe tener un log K mínimo de 4 unidades más que el complejo bifosfonato-ión metálico. La otra técnica útil para favorecer la formación del complejo agente quelante-ión metálico sobre el complejo de bifosfonato-ión metálico consiste en añadir una cantidad molar mayor del agente quelante basada en la ley de acción de masas. A pesar de que el pH y la concentración de la solución pueden afectar la constante de formación, por lo general, el log K del agente quelante es, preferentemente, al menos igual al del bifosfonato. En otros casos, el log K del agente quelante es de 2 a 5 unidades más que el correspondiente al bifosfonato. En otros casos, la cantidad molar del agente quelante es mayor que la cantidad molar del bifosfonato. En esos casos, la proporción molar mínima del agente quelante al bifosfonato es de 2:1. El agente quelante y la forma en que se administra e al menos 50 % tan soluble en agua como el risedronato. En otras instancias, el agente quelante y la forma en que se administra puede tener una solubilidad comparable o superior a la del risedronato. En una modalidad, el agente quelante se selecciona del grupo que comprende EDTA, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartáirico, ácido láctico, ácido adípico, ácido succínico, lisina, hexametafosfato de sodio, y combinaciones de éstos. En otra modalidad, el agente quelante es sodio de EDTA disódico, ácido cítrico o hexametafosfato de sodio. La cantidad de agente quelante en una forma de dosificación por vía oral de la presente invención dependerá del agente quelante o de los agentes quelantes (es decir, mezclas de agentes quelantes) seleccionados, la cantidad del ingrediente activo del bifosfonato en la forma de dosificación por vía oral, y la porción específica del tracto Gl inferior en donde se suministrará y liberará el agente quelante o ingrediente activo del bifosfonato. En la industria se ha demostrado que después de ingerir leche, la concentración de calcio disminuye a lo largo del tracto Gl inferior, comenzando con el intestino delgado y siguiendo a través de él hasta el final del intestino grueso. Mahe, J. y col., Gastroileal nitrogen and electrolyte movements after bovine milk ingestión in humans (Movimientos gastroentéricos de los electrólitos y nitrógeno en el ser humano después de ingerir leche de origen bovino), Am. J. Clin. Nutr. 56: 410-16 (1992). La concentración de calcio en el estómago es aproximadamente 10 pliegues más alta que la concentración en el yeyuno y aproximadamente 40 veces más que en el íleon. De este modo, si el risedronato y el agente quelante se liberan en el estómago (con comida), la cantidad de agente quelante de la presente invención será suficiente para superar el efecto del calcio en la absorción de la droga. La concentración de calcio en el yeyuno y el íleo es inferior y mediante la liberación apuntada de la forma de dosificación en estas regiones en donde la cantidad de calcio es menor, el agente quelante es más efectivo al aglutinar la mayoría del calcio que si se liberara en el estómago. Es preferible además no sólo tener una liberación apuntada de la tableta en el intestino delgado sino después de que el recubrimiento disuelve el agente quelante y el risedronato de las liberaciones de la tableta principal de una forma de liberación inmediata. Esto hace que la concentración local del agente quelante en relación con la del calcio en el intestino delgado sea mayor. El suministro lento o prolongado del agente quelante en el intestino delgado no alcanza la concentración local deseada del agente quelante y este tipo de suministro no superará el efecto de la comida. Por lo general, las formas de dosificación por vía oral de la presente invención contendrán una cantidad segura y eficaz de un agente quelante adecuado para obtener el efecto esperado, es decir, la quelación de los iones metálicos residuales de los alimentos presentes en el sitio de suministro del tracto gastrointestinal sin afectar demasiado la absorción del bifosfonato si los alimentos no hubieran estado presentes. En una modalidad, la forma de dosificación oral comprende de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg de un agente quelante por dosis unitaria. En otra modalidad, las formas de dosificación oral comprenden de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg de un agente quelante por dosis unitaria. Cuando el agente quelante es EDTA disódico, el intervalo preferido es de aproximadamente 55 mg a aproximadamente 500 mg, de preferencia de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 250 mg por dosis unitaria. Cuando el agente quelante es ácido cítrico, el intervalo preferido es de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 970 mg, de preferencia de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 500 mg por dosis unitaria.
Suministro retardado al intestino delqado Un experto en la técnica puede controlar adecuadamente el último sitio del intestino delgado o la velocidad de suministro en él por rtiedio de la manipulación de uno o más de los siguientes elementos: (a) El ingrediente activo propiamente dicho; (b) el tipo y la concentración del desintegrante; (c) el tipo de recubrimiento, el tipo y cantidad de excipientes añadidos en el recubrimiento y el grosor y la permeabilidad concomitantes seleccionadas (propiedades de dilatación) para el recubrimiento; (d) las condiciones de tiempo dependientes del recubrimiento o incluidas en la tableta, partícula, glóbulo o granulo recubiertos; (e) el tamaño de la partícula del ingrediente activo granulado; (f) las condiciones pH dependientes del recubrimiento o incluidas en la tableta, partícula, glóbulo o granulo recubiertos. (g) el tamaño de la partícula o la solubilidad del agente quelante; (h) la velocidad de disolución del recubrimiento; (j) tamaño o forma de la tableta. Además del efecto farmacodinámico de las tabletas, después de una dosificación múltiple deberá ser de entre al menos 75 % de la- tableta de liberación inmediata comparable.
Liberación retardada en el intestino delqado Un ser humano u otro mamífero que padece enfermedades o trastornos debido al metabolismo del calcio y fosfato puede tratarse con éxito si se suministra el risedronato al intestino delgado de ese ser humano o mamífero. Las formas de dosificación nuevas descritas en la presente efectúan una liberación inmediata en el intestino delgado y evitan la liberación no deseada de éste en la boca, faringe, esófago o estómago, y de ese modo evitan la erosión, ulceración u otra irritación similar de las capas epiteliales o mucosas de esos tejidos. El quelante y el risedronato se liberan rápidamente y lo más simultáneamente posible. Esto hace que la concentración local del agente quelante en los alimentos sea mayor respecto de los iones metálicos. Una concentración local más alta del agente quelante en el ambiente en el cual se libera el activo puede complejar con mayor eficacia los metales en los alimentos y facilitar la absorción del bifosfonato. Esto puede realizarse adecuadamente con una sola tableta. En la presente invención pueden utilizarse diversos medios para liberar el risedronato y el agente quelante en el intestino delgado. Los ejemplos no limitantes de los medios de suministro al intestino delgado incluyen sistemas de suministro de pH activado y sistemas de suministro tiempo dependientes.
Sistemas de suministro activados por pH Una modalidad de la presente invención incluye el recubrimiento (o de cualquier otra forma, la encapsulación) del risedronato y los agentes quelantes con una sustancia que no se descompone por los fluidos gastrointestinales para liberar el risedronato y el agente quelante hasta alcanzar un punto específico del tracto intestinal. En una modalidad, la liberación retardada de la composición farmacéutica se alcanza mediante el recubrimiento de la tableta, cápsula, partículas o granulos del risedronato y del agente quelante con una sustancia que depende del pH, es decir se descompone o disuelve al pH generalmente existente en el intestino delgado, pero que no está presente en él tracto Gl superior (es decir, la boca, cavidad bucal, faringe, esófago o estómago). En algunos casos puede ser conveniente que el risedronato y el agente quelante se liberen en un lugar específico del intestino delgado o grueso. En otros casos puede ser conveniente liberar el risedronato y el agente quelante de manera independiente en distintos lugares dentro del intestino d lgado. Por ejemplo, puede desearse liberar el agente quelante en el yeyuno y el itisedronato en el íleo. Cuando se desea la liberación apuntada del risedronato y el agente quelante juntos o separados en lugares determinados dentro del irtitestino, la selección del material de recubrimiento o el método de recubrimiento o de cualquier otra forma la combinación del risedronato y el agente quelante con el material de recubrimiento seleccionado u otros excipientes farmacéuticamente aceptables puede ser variada o alterada como se describe en la presente o mediante cualquier método conocido por el experto en la técnica.
La solubilidad, acidez y susceptibilidad a la hidrólisis de los distintos ingredientes activos del risedronato tales como las sales de adición acidas, sales formadas con el grupo fosfónico (por ejemplo, sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos, etc.) y esteres (por ejemplo, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo) pueden utilizarse como guías para la elección adecuada de recubrimiento. Además, las condiciones de pH adecuadas podrían establecerse dentro de las tabletas, partículas, granulos o glóbulos recubiertos mediante la adición de un amortiguador adecuado en el ingrediente activo de conformidad con el patrón de liberación esperado. Una modalidad de la presente invención se suministra al intestino delgado utilizando un material de recubrimiento entérico pH dependiente elaborado con un polímero de ácido metacrílico parcialmente esterificado con metilo. La forma de dosificación por vía oral pu de ser en forma de tableta comprimida de recubrimiento entérico hecha de granulo o partículas de ingrediente activo. Cualquier recubrimiento entérico insoluble a un pH inferior a 5.5 (es decir, que generalmente se encuentra en la boca, faringe, esófago y estómago), pero soluble entre un pH de aproximadamente 5.5 y un pH de aproximadamente 6.5 (es decir, que está presente en el intestino delgado) puede utilizarse en la práctica de la presente invención. En consecuencia, para suministrar el bifosfonato y el agente quelante al intestino delgado puede utilizarse cualquier recubrimiento entérico siempre que sea total o parcialmente insolubíe a un pH menor que 5.5 y soluble a un pH de 5.5 a un pH de aproximadamente 6.5.
El recubrimiento entérico debe aplicarse a la tableta comprimida o cápsula (por ejemplo, gelatina, almidón o hidroxipropilmetilcelulosa) en un grosor suficiente, de manera que todo el recubrimiento no se disuelva eni los fluidos gastrointestinales a un pH inferior a 5.5, pero se disuelve a un pH superior a aproximadamente 5.5 e inferior a un pH de aproximadamente 6.5. La disolución o desintegración del excipiente que recubre generalmente no se produce hasta la entrada de la forma de dosificación recubierta al intestino delgado. Se espera que cualquier polímero aniónico con él perfil de solubilidad pH dependiente necesario pueda utilizarse como un recubrimiento entérico en la práctica de la presente invención para suministrar el bjfosfonato y el agente quelante al intestino delgado. El recubrimiento seleccionado debe ser compatible con el ingrediente activo del risedronato específico seleccionado. Los polímeros preferidos para utilizarse en la presente invención son los polímeros carboxílicos aniónicos. En especial se prefiere que los polímeros sean polímeros acrílicos, con más preferencia polímeros de ácido metacrílico parcialmente esterificados con metilo, en donde la proporción de grupos libres de carboxilos aniónicos a los grupos éster es de aproximadamente 1 ;1. Un copolímero de ácido metacrílico especialmente adecuado es Eudragit L®, en particular Eudragit L 30 D-55® y Eudragit L 100-55® elaborados por Rohm Pharma GmbH and Co. KG, Darmstadt, Al mania. La proporción de grupos libres de carboxilo a grupos éster en el Eudrajgit L 30 D-55® es de 1 :1. Además, se sabe que ese copolímero es insol?)ble en los fluidos Gl que tienen un pH menor que 5.5, por lo general 1.5-5.5, es decir el pH generalmente existente en el fluido del tracto Gl superior, pero rápidamente soluble cuando el pH es mayor que 5.5, es decir el pH generalmente existente en el fluido del intestino delgado. Por lo general, el recubrimiento contiene un plastificante y posiblemente otros excipientes de recubrimiento, tales como agentes colorantes, surfactante, talco o estearato de magnesio, muchos dé los cuales son bien conocidos en la industria del recubrimiento. En particular, los polímeros carboxílicos acrílicos aniónicos por lo general contendrán de 10 a 25 % de un plastificante, en peso, en especial citrato de trietilo, citrato de tributilo, citrato de acetiltrietilo, ftalato de dibutilo, ftalato de dietilo, polietilenglicol, monoglicéridos acetilados, propilenglicol y triacetina. El recubrimiento se aplica mediante técnicas convencionales, tales como el recubrimiento en lecho fluidizado o en planchas. El grosor del recubrimiento debe ser suficiente para que la forma de dosificación por vía oral permanezca básicamente intacta hasta alcanzar el sitio de suministro en el intestino delgado. La forma de dosificación sólida por vía oral puede ser un comprimido recubierto que contiene partículas o granulos del ingrediente activo del bifosfonato y del agente quelante o una cápsula blanda o dura (por ejemplo, gelatina, almidón o hidroxipropilmetilcelulosa), con recubrimiento o |sin él, que contiene glóbulos o partículas del ingrediente activo del bifosfonato y del agente quelante recubiertos de manera entérica. En una modalidad de la invención, las tabletas están comprimidas y la tableta tiene un recubrimiento entérico. Los materiales de recubrimiento entérico adecuados incluyen Eudragit L-100®, Eudragit L 30 D-55®, ftalato de acetato de celulosa, goma laca o cualquier material de recubrimiento entérico que se disuelve a aproximadamente pH 5.5 a aproximadamente 6.5. El recubrimiento entérico se aplica por medio de diversas técnicas de rocío conocidas por las personas de habilidad en la industria. El recubrimiento entérico también puede comprender uno o más excipientes farmacéuticamente aceptabl s, pero sin limitarse a, talco, citrato de trietilo, polietilenglicol, Tween 80® (mopooleato de sorbitán polioxietilenado distribuido por Sigma Chemical CO., St. Louis, MO), aceite de ricino. El recubrimiento entérico se aplica al núcleo de la tableta para proporcionar un aumento de peso de 2.5 % a 40 %. El núcleo de la tableta comprende un ingrediente activo del bifosfonato y un agente quelante y puede comprender uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes adecuados incluyen, pero no se limitan a, celulosa cristalina, lactosa, fosfato hidrógeno calcico, polivinilpirrolidona, estearato magnesio, sacarosa, almidón, óxido de magnesio, glicolato de almidón sódico y laurilsulfato de sodio.
Sistemas de suministro tiempo dependientes En otra modalidad de la invención, el risedronato y el agente quelante se suministran al intestino delgado utilizando un sistema dé suministro tiempo dependiente. La liberación del fármaco o agente quelante puede estar dirigida a los distintos segmentos del intestino delgado en función df un tiempo de tránsito específico posterior al vaciado gástrico. Los métodos de Ips sistemas de suministro tiempo dependientes adecuados para utilizarse en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, los dispositivos tales como Pulsincap™ (Scherer DDS, Strathclyde, R.U.), Time Clock™ (Zambón Group, Milán, Italia) y SyncroDose™ (Penwest, Patterson, NY) y también a los diversos recubrimientos que se degradan con el tiempo para liberar el contenido de la tableta, tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o cualquier hidrogel adecuado. En una modalidad de la invención, el dispositjvo tiempo dependiente Pulsincap™ se utiliza para dirigir el suministro del lingrediente activo y del agente quelante al intestino delgado. El ingrediente activo y otros excipientes, incluyendo el agente quelante están dentro de la cápsula ¡nsoluble en agua Pulsincap™ , en un tapón de hidrogel cubierto por un casquete soluble en agua. La forma de dosis completa opcionalmente se recubre con un material de recubrimiento entérico para protegerla frente a la degradación mientras transita a través del tracto Gl superior. Cuando el paciente ingiere la forma de dosificación Pulsincap™ , el casquete soluble en agua se disuelve y expone el tapón de hidrogel a los fluidos gástricos y/o intestinales. El casquete de hidrogel luego se dilata y sale del cuerpo de la cápsula, liberando así el contenido de ésta. Cuando el contenido de la cápsula se libera puede dirigirse a regiones específicas del intestino delgado modificando las propiedades del tapón de hidrogel. Watts, Peter J. & lllum, Lisbeth, Drug Dev. and Indus. Pharm., 23(9): 893-91 7 (1997). En una modalidad de la invención, se aplica un requbrimiento tiempo dependiente sobre un comprimido y luego se aplica un recubrimiento entérico sobre el recubrimiento tiempo dependiente. De este modo, el suministro del ingrediente activo y del agente quelante se dirigen al intestino delgado. El ingrediente activo y otros excipientes, incluyendo el agente quelante están contenidos dentro del núcleo de la tableta. La forma de dosis completa incluye un recubrimiento tiempo dependiente y luego un recubrimiento entérico. El material de recubrimiento entérico debe proteger a la forma de dosis frente a la degradación mientras transita a través del tracto Gl superior. Cuando el paciente ingiere la forma de dosificación, el recubrimiento entérico se disuelve después de que la dosificación sale del estómago y luego, el núcleo de la tableta comienza a dilatarse. Al final, después de un tiempo predeterminado, el recubrimiento tiempo dependiente se rompe y libera el contenido del núcleo de la tableta en el los fluidos del intestino delgado. La liberación del contenido del núcleo de la tableta puede dirigirse a regiones específicas del intestino delgado modificando el núcleo de la tableta, el recubrimiento tiempo dependiente o el recubrimiento entérico.
Excipientes farmacéuticamente aceptables Los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, polímeros, resinas, plastificantes, cargas, lubricantes, diluyentes, aglutinantes, desintegrantes, solventes, cosolventes, surfactantes, sistemas amortiguadores, conservadores, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, tintes o pigmentos de grado farmacéutico, agentes quelantes, agentes de viscosidad y combinaciones de éstos. Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden incluirse en cualquier componente utilizado para elaborar la forma de dosificación por vía oral, es decir, el núcleo de la tableta o el recubrimiento de la tableta. Los agentes saborizantes y tintes y pigmentos útiles en la presente incluyen, pero no se limitan a, los descritos en Handbook of Pharmaceutical Excipients (Manual de excipientes farmacéuticos) (4a. Ed., Pharmaceutical Press 2003). Los cosolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, etanol, isopropanol y acetona. Los surfactantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, esteres de ácidos grasos de sorbitán polioxietilenado, éteres de polioxietileno monoalquilo, monoésteres de sacarosa, emulsión de simeticona, laurilsulfato de sodio, Tween 80® y esteres y éteres de lanolina. Los conservadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, fenol, alquiléster de ácido parahidroxibenzoico, ácido benzoico y las sales de éstos, ácido bórico y las sales de éstos, ácido sórbico y las sales de éstos, clorbutanol, alcohol bencílico, timerosal, nitrato y acetato fenilmercúrico, nitromersol, cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio, metilparabén y propilparabén. Los agentes de carga adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidón, lactosa, sacarosa, maltodextrina, y celulosa microcristalina. Los plastificantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, citrato de trietilo, polietilenglicol, propilenglicol, ftalato de dibutilo, aceite de ricino, monoglicérido acetilado y triacetina.
Los polímeros adecuados incluyen, pero no se limitan a, etilcelulosa, trimelitato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de polivinilacetato y Eudragit® L 30-D, Eudragit® L 100-55 (Rohm Pharma GmbH y Co. KG, Darmstadt, Alemania) y Acryl-EZE® y Sureteric® (Colorcon, Inc., West Point, Pa.). Los lubricantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio, ácido esteárico y talco.
Métodos de uso La presente invención también se refiere a un método para tratar o prevenir enfermedades caracterizadas por el metabolismo anormal del calcio y fosfato que comprende la administración a un ser hurriano u otro mamífero de una cantidad segura y eficaz de una composición farmacéutica suministrada a ese ser humano o mamífero a través de las , formas de dosificación por vía oral descritas en la presente. Las enfermedades caracterizadas por el metabolismo anormal del calcio y fosfato incluyen, pero no se limitan a, osteoporosis, enfermedad de Paget (osteítis deformans), hiperparatiroidismo, hipercalcemia asociada a malignidad, metástasis ósea osteolítica, miositis osificante progresiva, calcinosis universal y afecciones tales como artritis, neuritis, bursitis, tendonitis y otras condiciones inflamatorias que predisponen al tejido involucrado al depósito de fosfatos de calcio.
Las formas de dosificación por vía oral de la presente invención son adecuadas para administrarse a un paciente de conformidad con un intervalo continuo de dosificación de una vez al día, una vez a la semana, tres veces al mes, dos veces al mes y una vez al mes.
Estuches La presente invención también incluye estuches especialmente útiles para administrar las formas de dosificación por vía oral descritas en la presente de conformidad con un programa de dosificación continua diaria, semanal, tres veces al mes, dos veces al mes o una vez al mes. Esos estuches comprenden una o más formas de dosificación por vía oral que comprenden un risedronato y un agente quelante y un medio para facilitar el cumplimiento de los métodos de esta invención. Esos estuches proporcionan un medio conveniente y eficaz para asegurar que el sujeto tratado tome la forma de dosificación por vía oral apropiada en la dosificación y forma correcta. El medio de cumplimiento proporcionado por los estuches facilita la administración del activo de conformidad con un método de esta invención. Esos medios de cumplimiento incluyen instrucciones, envases y dispositivos de despacho y combinaciones de éstos. Los estuches pueden comprender tambiéh un medio para ayudar a la memoria que incluye, pero no se limita a, un listado de los días de la semana, números, ilustraciones, flechas, sistema Braille, calendarios para adherir, tarjetas de recordatorio u otros medios específicamente seleccionados por el paciente. Los ejemplos de medios de envase y despachó son bien conocidos en la industria e incluyen los descritos en las patentes de los EE.UU. núms. 4,761 ,406 otorgada a Flora y col. el 2 de agosto de 1988, y núm. 4,812,311 otorgada a Uchtman el 14 de marzo de 1989. De manera opcional, los estuches pueden comprender una o más formas de dosificación por vía oral que comprenden un risedronato y un agente quelante y una o más formas de dosificación por vía Oral de un nutriente. Los nutrientes preferidos son calcio o vitamina D. Entre las formas orales de calcio adecuadas para usarse en la presente invención s'e incluyen cápsulas, comprimidos, tabletas masticables y lo similar. Entre las formas de sales típicas de calcio adecuadas para usarse en la presente in ención se incluyen, pero sin limitarse a, carbonato de calcio, citrato de calcio, malato de calcio, malato y citrato de calcio, glubionato de calcio, gluceptato de calcio, gluconato de calcio, lactato de calcio, fosfato dibásico de calcio y fosfato tribásico de calcio. En una modalidad, los estuches de la presente invención pueden incluir tabletas que comprenden 400 mg a 1500 mg de calcio. El término "vitamina DJ como se utiliza en la presente! se refiere a cualquier forma de vitamina D que pueda administrarse a un mamífero como un nutriente. La vitamina D se metaboliza en el cuerpo para proporcionar lo que a menudo se conoce como formas "activadas" de vitamina D. El término "vitamina D" puede incluir formas activadas y no activadas de vitarriina D, así como precursores y metabolitos de estas formas. Los precursores de estas formas activadas incluyen vitamina D2 (ergocalcifero, producido por las plantas) y vitamina D3 (colecalciferol, que se produce en la piel y sejencuentra en fuentes de origen animal y se usa para fortificar los alimentos). Las vitaminas D2 y D3 tienen eficacia biológica similar en los humanos. Los metabolitos no activados de las vitaminas D2 y D3 incluyen formas hidroxiladas de las vitaminas D2 y D3. Los análogos de vitamina D activados no pueden administrarse en dosis grandes en un esquema intermitente, debido a la toxicidad que desarrolla en mamíferos. Sin embargo, la vitamina D2, vitamina D3 y sus metabolitos no activados pueden administrarse en dosis más grandes que las formas "activas" de la vitamina D en una base intermitente, sin toxicidad. En una modalidad, los estuches de la presente invención pueden incluir tabletas que comprenden 100 IU a 10,000 IU de vitamina D. En otra modalidad, los estuches de la presente invención pueden incluir una o más tabletas con nutrientes que comprenden calcio y vitamina D. En otra modalidad, la dosis unitaria de nutriente comprende aproximadamente 600 mg de calcio y aproximadamente 400 IU de vitamina D. Los siguientes son ejemplos no limitantes de formulaciones, procesos y usos de la presente invención.
EJEMPLOS EJEMPLO I Tabletas con recubrimieipto entérico que comprenden] risedflonato y EDTA Las tabletas con recubrimiento entérico que comprenden risedronato y EDTA se elaboran por medio de la preparación de una composición de recubrimiento y de comprimidos que comprenden risedronato y EDTA y aplicando luego esa composición de recubrimiento a esas tabletas. Una composición de recubrimiento entérico se prepara en forma de una laca que contiene los excipientes siguientes, por tableta: A. Suspensión de recubrimiento entérico Ingredientes Eudragit L 30 D-55® (base húmeda) 143 3 mg (fabpcado por Rohm Pharma GmbH and Co KG, Darmstadt, Alemania) Tpetilcitrato 6 45 mg Talco 21 5 mg Oxido de hierro rojo 0 22 mg Emulsión de simeticona (30 %) 0 43 mg Polisorbato 80 0 43 mg Agua purificada 307 7 mg El recubrimiento entérico se prepara mediante el método siguiente: Se prepara una suspensión de pigmentos agregando polisorbato 80, óxido férrico molido y talco en aproximadamente dos tercios del agua purificada mientras se mezcla. Se mezcla la suspensión por dos horas o más. Se agrega la emulsión de simeticona al 30 % y el agua restante en la su$pensión de pigmentos y se mezcla por 45 minutos como mínimo. Se combina la solución de Eudragit L 30 D-55 y el citrato de trietilo y mezclar por 45 minutos como mínimo. Se agrega luego la suspensión de pigmentos en la solución de Eudragit y se mezcla por 30 a 60 minutos. Se tamizar la suspensión de recubrimiento obtenida y se mezcla durante el proceso de recubrimiento. Se transfiere las tabletas a la placa de recubrimiento y se precalienta moviendo de vez en cuando. Las tabletas se recubren utilizando un proceso de recubrimiento en placa típico hasta que se haya aplicado la cantidad necesaria de la solución de recubrimiento. Se enfrían las tabletas y se recogen en recipientes adecuados. Se aumenta 30 % (sólidos totales) el peso del recubrimiento rociando la composición anterior sobre los comprimidos que comprenden risedronato y EDTA preparados en la Parte B incluida a continuación.
B. Comprimidos que comprenden risedronato y EDTA La suspensión de recubrimiento entérico preparada en la Parte A anterior se rocía sobre las tabletas de risedronato de 35 mg, cada una de las cuales pesa 240 mg y comprende: Ingredientes activos: Risedronato sódico 35 mg* Quelante: EDTA disódico 100 mg Excipientes Celulosa microcristalina 85.8 mg Glicolato sódico de almidón 6 mg Acido esteárico 12 mg Estearato de magnesio 1.2 mg * Esta cantidad se calcula sobre la base de una sal monosódica de risedrónato anhidro.
Las tabletas que tienen la composición establecida con anterioridad se preparan de la siguiente manera: Se pasa el risedronato sódico, edetato disódico, glicolato sódico de almidón y celulosa microcristalina a través de un molino y se agrega en un mezclador equipado con una barra intensificadora. Se mezcla por aproximadamente diez minutos con la barra intensificadora encendida. Se tamiza el ácido esteárico y el estearato de magnesio y se agrega en el mezclador. Se mezcla por aproximadamente 3 minutos con la barra intensificadora apagada. Se comprime la mezcla en tabletas utilizando una compresora adecuada.
EJEMPLO ll Tabletas con recubrimiento entérico que comprenden risedrjonato y EDTA Se preparan las tabletas con recubrimiento entérico que comprenden risedronato sódico, como se describe a continuación' utilizando un método similar al establecido en el Ejemplo I. Una composición de recubrimiento se prepara con uha laca que contiene los excipientes siguientes, por tableta: Ingredientes Acpl EZE (elaborado por 200 mg Colorcon, Ine , West Point, Pa ) solidos secos Agua purificada 950 mg Se aumenta 40 % el peso del recubrimiento aplicando un 5 recubrimiento en placa convencional a las tabletas que contienen 150 mg de risedronato y 75 % de EDTA para obtener tabletas ovaladas cada una de las cuales pesa 500 mg. La composición de cada tableta es la siguiente: Ingredientes activos Risedronato sódico 150 mg* Quelante H Q EDTA disodico 75 mg Excipientes Manitol 100 mg Almidón 1500 159 mg Dióxido de silicio 1 mg Acido esteárico 15 mg * Esta cantidad se calcula sobre la base de una sal monosodica de psedronato anhidro 15 EJEMPLO lll Tabletas con recubrimiento entérico que comprenden risedronato y EDTA Las tabletas con recubrimiento entérico que comprenden 20 risedronato y EDTA se elaboran por medio de la preparación de una composición de recubrimiento y de comprimidos que comprenden risedronato y EDTA y por la aplicación posterior de esa composición de recubrimiento a esas tabletas. Una composición de recubrimiento entérico se prepara en forma de una laca que contiene los excipientes siguientes, por tableta: A. Suspensión de recubrimiento entérico Ingredientes: Eudragit L 30 D-55® (base húmeda) 51.37 mg (fabricado por Rohm Pharma GmbH and Co. KG, Darmstadt, Alemania) Trietilcitrato 1.54 mg Talco 11.56 mg Oxido de hierro rojo 0.02 mg Emulsión de simeticona (30 %) 0.05 mg Polisorbato 80 0.15 mg Agua purificada 79.21 mg El recubrimiento entérico se prepara mediante el método siguiente: Se prepara una suspensión de pigmentos agregando polisorbato 80, óxido férrico molido y talco en aproximadamente dos tercios del agua purificada mientras se mezcla. Se mezcla la suspensión por dos horas o más.
Se agrega la emulsión de simeticona al 30 % y el agua restante en la suspensión de pigmentos y se mezcla por 45 minutos como mínimo. Se combinar la solución de Eudragit L 30 D-55 y el citrato de trietilo y se mezcla por 45 minutos como mínimo. Se agregan luego la suspensión de ¡pigmentos en la solución de Eudragit y se mezcla por un período de tiempo de 30 a 60 minutos. Se tamiza la suspensión de recubrimiento obtenida y se mezcla durante el proceso de recubrimiento. Se transfieren las tabletas a la placa de recubrimiento y se precalientan moviendo de vez en cuando. Las tabletas se recubren utilizando un proceso de recubrimiento en placa típico hasta que se haya aplicado la cantidad necesaria de la solución de recubrimiento.! Se enfriar las tabletas y se recogen en recipientes adecuados. Se aumenta aproximadamente 10 % (sólidos totales) el peso del recubrimiento rociando la composición anterior sobre los comprimidos que comprenden risedronato y EDTA preparados en la Parte B incluida a continuación.
B. Comprimidos que comprenden risedronato y EDTA La suspensión de recubrimiento entérico preparada en la Parte A anterior se rocía sobre las tabletas de risedronato de 35 mg, cada una de las cuales pesa 290 mg y contiene: Ingredientes activos Risedronato sódico 35 mg* Quelante EDTA disódico 100 mg Excipientes ProSolv SMCC 90 131 8 mg Acido esteárico 14 5 mg Glicolato sódico de almidón 7 25 Estearato de magnesio 1.5 mg * Esta cantidad se calcula sobre la base de una sal monosódica de psedrbnato anhidro Las tabletas que tienen la composición establecida con anterioridad se preparan de la siguiente manera: El risedronato sódico, edetato disódico, glicolato de almidón sódico, Vz de ProSolv SMCC90, 14 del ácido esteárico y 1 de estearato de magnesio se pasan a través de un molino y se agregan a un mezclador equipado con una barra intensificadora. La mezcla se combina durante aproximadamente veinte minutos con la barra intensificadora apagada y luego se procesa en el compactador a rodillos y se muele. El ProSolv SMCC90 restante y el ácido esteárico se agregan y mezclan por otros 10 minutos. Se tamiza el estearato de magnesio restante y se agrega en el mezclador con la granulación. Se mezcla por aproximadamente 3 minutos con la barra intensificadora apagada. Se comprime la mezcla en tabletas utilizando una compresora adecuada.
EJEMPLO ¡V Tabletas con recubrimiento entérico que comprenden ?risedf|?nato y EDTA Las tabletas con recubrimiento entérico que comprenden risedronato y EDTA se elaboran por medio de la preparación de una Composición de recubrimiento y de comprimidos que comprenden risedronato y EßTA y de la aplicación posterior de esa composición de recubrimiento a esas tabletas. Una composición de recubrimiento entérico se prepara en forma de una laca que contiene los excipientes siguientes, por tableta: A. Suspensión de recubrimiento entérico Ingredientes: Eudragit L 30 D-55® (base húmeda) 66.10 mg (fabricado por Rohm Pharma GmbH and Co. KG, Darmstadt, Alemania) Trietilcitrato 1.99 mg Talco 14.87 mg Oxido de hierro amarillo 0.02 mg Cromatono blanco 0.07 Emulsión de simeticona (30 %) 0.06 mg Pohsorbato 80 0.20 mg Agua purificada 101.89 mg El recubrimiento entérico se prepara mediante el método siguiente: Se prepara una suspensión de pigmentos agregando polisorbato 80, óxido férrico molido, Cromatono blanco y talco en aproximadamente dos tercios del agua purificada mientras se mezcla. Se mezcla la suspensión dos horas o más. Se agrega la emulsión de simeticona al 30 % y el agua restante en la suspensión de pigmentos y se mezcla por 45 minutos como mínimo. Se combina la solución de Eudragit L 30 D-55 y el citrato de trietilo y se mezclan por 45 minutos como mínimo. Se agrega luego la suspensión de pigmentos en la solución de Eudragit y se mezcla por un período de tiempo de 30 a 60 minutos. Se tamizar la suspensión de recubrimiento obtenida se mezcla durante el proceso de recubrimiento. Se transfieren las tabletas a la placa de recubrimiento y se precalientan moviendo de vez en cuando. Las tabletas se recubren utilizando un proceso de recubrimiento en placa típico hasta que se haya aplicado la cantidad necesaria de la solución de recubrimiento. Se enfrían las tabletas y se recogen en recipientes adecuados.
Se aumenta aproximadamente 9 % (sólidos totales) el peso del recubrimiento rociando la composición anterior sobre los comprimidos que comprenden risedronato y EDTA preparados en la Parte B incluida a continuación B. Comprimidos que comprenden risedronato y EDTA La suspensión de recubrimiento entérico preparada en la Parte A anterior se rocía sobre las tabletas de risedronato de 50 mg, cada una de las cuales pesa 414.3 mg y contiene: Ingredientes activos Risedronato sódico 50 mg* Quelante: EDTA disódico 142 9 mg Excipientes ProSolv SMCC 90 188 3 mg Acido esteárico 20 7 mg Glicolato de almidón sódico 10 4 Estearato de magnesio 2 0 mg * Esta cantidad se calcula sobre la base de una sal monosódica de nsedronato anhidro Las tabletas que tienen la composición establecida con anterioridad se preparan de la siguiente manera: El risedronato sódico, edetato disódico, glicolato de almidón sódico, Vz de ProSolv SMCC90, Vz del ácido esteárico y Vz de estearato de magnesio se pasan a través de un molino y se agregan a un mezclador equipado con una barra intensificadora La mezcla se combina durante aproximadamente veinte minutos con la barra intensificadora apagada y luego se procesa en el compactador a rodillos y se muele. El ProSolv SMCC90 restante y el ácido esteárico se agregan y mezclan por otros 10 minutos. Se tamiza el estearato de magnesio restante y se agrega en el mezclador con la granulación. Se mezcla por aproximadamente 3 minutos con la barra intensificadora apagada. Se comprime la mezcla en tabletas utilizando una compresora adecuada.
EJEMPLO V Tabletas con recubrimiento entérico que comprenden risedronato y EDTA Las tabletas con recubrimiento entérico que comprenden risedronato y EDTA se elaboran por medio de la preparación de una composición de recubrimiento y de comprimidos que comprenden risedronato y EDTA y de la aplicación posterior de esa composición de recubrimiento a esas tabletas. Una composición de recubrimiento entérico se prepara en forma de una laca que contiene los excipientes siguientes, por tableta: A. Suspensión de recubrimiento entérico Ingredientes Eudragit L 30 D-55® (base húmeda) 150 mg (fabncado por Rohm Pharma GmbH and Co KG, Darmstadt, Alemania) Tpetilcitrato 10 rrig Talco 30 mg Oxido de hierro negro 0 1 rng Agua purificada 250 mg El recubrimiento entérico se prepara mediante el método siguiente: Se agrega el talco y el óxido de hierro negro en una porción de agua purificada y se mezcla hasta que esté uniforme. Se agrega el trietilcitrato mezclando continuamente. Luego se pasa la suspensión de pigmentos obtenida a través de un tamiz o un molino adecuado para desintegrar los aglomerados. Se tamiza el Eudragit L 30 D-55® y se agrega luego a un recipiente adecuado y se diluye con una porción del agua purificada. Se agrega luego la suspensión de pigmentos a la suspensión de Eudragit diluida y mezclar hasta que esté uniforme. En una placa de recubrimiento adecuada, se calientan los comprimidos (10 k) que comprenden risedronato y EDTA, descritos a continuación, hasta aproximadamente 30 a 35 °C. Se rocía la suspensión de recubrimiento entérico sobre las tabletas, aproximadamente 30 gramos por minuto. Al completar el ciclo de rociado, la temperatura se reduce y las tabletas se retiran y secan a una temperatura de 30 a 35 °C por aproximadamente 1 hora. Se aumenta 35 % (sólidos totales) el peso del recubrimiento rociando la composición anterior sobre los comprimidos que comprenden risedronato y EDTA preparados en la Parte B incluida a continuación.
B. Comprimidos que comprenden risedronato y EDTA La suspensión de recubrimiento entérico preparada en la Parte A anterior se rocía sobre las tabletas de risedronato de 5 mg, cada una de las cuales pesa 240 mg y contiene: Ingredientes activos: Risedronato sódico 5.0 mg* Quelante: EDTA disódico 75.0 mg Excipientes Celulosa microcristalina 149.5 mg Glicolato sódico de almidón 9 mg Acido esteárico 1.5 mg * Esta cantidad se calcula sobre la base de una sal monosódica de risedronato anhidro.
Las tabletas que tienen la composición establecida con anterioridad se preparan de la siguiente manera: Se preparan las tabletas tamizando el ingrediente activo del risedronato y la EDTA con la mitad de la celulosa microcristalina en un mezclador de tambores gemelos. Mezclar hasta que esté uniforme. Se agrega la mitad del ácido esteárico y mezclar. Compactar la mezcla a rodillos y moler. Se agrega la celulosa microcristalina restante y el glicolato sódico de almidón y mezclar hasta que esté uniforme. Se agrega el ácido esteárico restante y mezclar hasta que la lubricación sea la adecuada. Comprimir las tabletas utilizando una compresora rotativa.
EJEMPLO VI Tabletas tiempo dependientes con recubrimiento entérico que comprenden risedronato y citrato de sodio Las tabletas tiempo dependientes que comprenden risedronato y citrato de sodio se elaboran preparando una composición de recubrimiento de dos capas y comprimidos que comprenden risedronato y citrato de sodio y aplicando luego esa composición de recubrimiento en esas tabletas. La primera capa (capa de recubrimiento tiempo depehdiente) de la composición de recubrimiento se prepara en forma de un polímero que contiene los excipientes siguientes, por tableta: A. Capa de recubrimiento soluble en ácido Ingredientes: Etilcelulosa 40.0 mg Sebacato de dibutilo 8 mg Tolueno 250 mg Alcohol etílico 70 mg El recubrimiento soluble en ácido se prepara mediante el método siguiente: Se prepara una solución agregando la etilcelulosa en aproximadamente dos tercios de la mezcla tolueno: alcohol etílicq durante el mezclado. Se mezcla la solución por dos horas. Se agrega el sebacato de dibutilo y se mezcla por otras dos horas. Se tamiza la solución de recubrimiento obtenida y se mezcla durante el proceso de recubrimiento.
B. Suspensión de recubrimiento entérico Ingredientes: Eudragit L 30 D-55® (base húmeda 150 mg (fabricado por Rohm Pharma GmbH and Co. KG, Darmstadt, Alemania) Citrato de trietilo 6.0 mg Talco 15.0 mg BkrcßO/ibí ffl?ej® entérico sec a^p^ra mediante el método siguiente: Agua purificada 260 mg Se prepara una suspensión de pigmentos agregando óxido férrico molido y talco en aproximadamente dos tercios del agua purificada mientras se mezcla. Se mezcla la suspensión por dos horas o más. Se combina la solución de Eudragit L 30 D-55 y el citrato de trietilo y se mezcla por 45 minutos como mínimo. Se agrega luego la suspensión de pigmentos en la solución de Eudragit y se mezcla por 30 a 60 minutos. Se tamiza la suspensión de recubrimiento obtenida y se mezcla durante el proceso de recubrimiento. Se transfieren los comprimidos a la placa de recubrimiento y se precalientan moviendo de vez en cuando. Se recubren las comprimidos con el recubrimiento tiempo dependiente, luego con la suspensión de recubrimiento entérico utilizando un proceso de recubrimiento en placa típico hasta aplicar la cantidad necesaria de solución. Se enfrían las tabletas y se recogen en recipientes adecuados. Se aumenta 10 % el peso del recubrimiento tiempo dependiente y 13 % para el recubrimiento entérico (total de sólidos comparado con el correspondiente al peso de la tableta) rociando la composición anterior (A y B) sobre las comprimidos que comprenden risedronato y citrato de sodio preparados en la parte C siguiente.
C. Comprimidos que comprenden risedronato y citrato, de sodio El recubrimiento soluble en ácido y la suspensión de recubrimiento entérico preparados en la parte A y B anterior se rocían sobre tabletas de risedronato de 5 mg, cada una de las cuales pesa 500 mg y contiene: Ingredientes activos Risedronato sódico 5 mg* Quelante Citrato de sodio 250 mg Excipiente Celulosa microcpstalma 109.5 mg Croscarmelosa sódica 25.0 mg Manitol 100 mg Estearato de magnesio 0.5 mg Polivinilpirrolidona 10 mg Agua purificada 100 0 mg * Esta cantidad se calcula sobre la base de una sal monosódica de psedronato anhidro Las tabletas que tienen la composición establecida con anterioridad se preparan de la siguiente manera' Se pasa el risedronato sódico, citrato de sodio, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, manitol y polivinilpirrolidona a través de un molino y se agrega en un mezclador equipado con una barra intensificadora. Se mezcla por aproximadamente diez minutos con la barra intensificadora encendida y se granula con agua purificada por 15 minutos. Se seca la mezcla a 30 °C durante la noche pasándola a través de un molino. Se tamiza el estearato de magnesio y se agrega en el mezclador. Se mezcla por aproximadamente 3 minutos con la barra intensificadora apagada. Se comprime la mezcla en tabletas utilizando una compresora adecuada.
EJEMPLO Vil Tabletas de suministro tiempo dependientes que comprenden risedronato y EDTA Las tabletas tiempo dependientes que comprenden risedronato y EDTA se elaboran por medio de la preparación de una composición de recubrimiento y comprimidos que comprenden risedronato y EDTA y por la aplicación posterior de esa composición de recubrimiento a esas tabletas. La composición de recubrimiento preparada contiene los excipientes siguientes, por tableta: A. Suspensión de recubrimiento Excipientes Cera de carnauba 80 mg Cera de abejas 35 mg Monooleato de sorbitán polioxietilenado 1 1 mg Hidroxipropilmetilcelulosa 24 mg Agua purificada 500 ml El recubrimiento se prepara mediante el método siguiente: Se agregan la cera de carnauba, cera de abejas, monooleato de sorbitán polioxietilenado e hidroxipropilmetilcelulosa en el agua purificada a 60 °C y se mezclan por 3 horas. Se tamiza la mezcla de recubrimiento obtenida y se mezcla durante el proceso de recubrimiento. Se transfieren las tabletas a la placa de recubrimiento y se precalientan moviendo de vez en cuando. Se recubren las tabletas utilizando un proceso de recubrimiento en placa típico hasta aplicar la cantidad necesaria de solución (a 60 °C). Se enfrían las tabletas y se recogen en recipientes adecuados. Se aumenta 30 % (sólidos totales) el peso del recubrimiento rociando la composición anterior sobre los comprimidos que comprenden risedronato y EDTA preparados en la Parte B incluida a continuación.
B. Comprimidos que comprenden risedronato y EDTA La suspensión de recubrimiento preparada en la parte A anterior se rocía sobre tabletas de risedronato de 35 mg, cada una de las cuales pesa 500 mg y contiene: Ingredientes activos: Risedronato sódico 35 mg* Quelante- EDTA disódico 150 mg Excipientes Celulosa microcpstalina 50 mg Lactosa secada por aspersión 245 mg Glicolato sódico de almidón 15 mg Estearato de magnesio 5 mg * Esta cantidad se calcula sobre la base de una sal monosódica de risedronato anhidro.
Las tabletas que tienen la composición establecida con anterioridad se preparan de la siguiente manera: Se pasa el risedronato sódico, EDTA disódico, celulosa microcristalina, lactosa secada por aspersión y glicolato sódico de almidón a través de un molino y se agregan en un mezclador equipado con una barra intensificadora. Se mezclan aproximadamente diez minutos con la barra intensificadora encendida. Se tamiza el estearato de magnesio y se agrega en el mezclador. Se mezcla por aproximadamente 3 minutos con la barra intensificadora apagada. Se comprime la mezcla en tabletas utilizando una compresora adecuada.
EJEMPLO VIII Tabletas con recubrimiento entérico que comprenden risedrpnato y EDTA Las tabletas con recubrimiento entérico que comprenden risedronato y EDTA se elaboran por medio de la preparación de una composición de recubrimiento y de comprimidos que comprenden risedronato y EDTA y por la aplicación posterior de esa composición de recubrimiento a esas tabletas. Una composición de recubrimiento entérico se prepara en forma de una laca que contiene los excipientes siguientes, por tableta: A. Suspensión de recubrimiento entérico Ingredientes: Eudragit L 30 D-55® (base húmeda) 47.8 mg (fabricado por Rohm Pharma GmbH and Co. KG, Darmstadt* Alemania) Trietilcitrato 2.15 mg Talco 7.17 mg Oxido de hierro rojo 0.07 mg Emulsión de simeticona (30 %) 0.14 mg Polisorbato 80 0.14 mg Agua purificada 102.6 mg El recubrimiento entérico se prepara mediante el método siguiente: Se prepara una suspensión de pigmentos agregando polisorbato 80, óxido férrico molido y talco en aproximadamente dos tercios del agua purificada mientras se mezcla. Se mezcla la suspensión por dos horas o más. Se agrega la emulsión de simeticona al 30 % y el agua restante en la su$pensión de pigmentos y se mezcla por 45 minutos como mínimo. Se combina la solución de Eudragit L30 D-55® y el citrato de trietilo y se mezcla por 45 minutos como mínimo. Se agrega luego la suspensión de pigmentos en la solución de Eudragit y se mezcla por 30 a 60 minutos. Se tamiza la suspensión de recubrimiento obtenida y se mezcla durante el proceso de recubrimiento. Se transfieren las tabletas a la placa de recubrimiento y se precalientan moviendo de vez en cuando. Las tabletas se recubren utilizando un proceso de recubrimiento en placa típico hasta que se haya aplicado la cantidad necesaria de la solución de recubrimiento. Se enfrían las tabletas y se recogen en recipientes adecuados. La suspensión de recubrimiento entérico preparada en la parte A anterior se rocía sobre las tabletas de risedronato de 35 mg, cada una de las cuales pesa 240 mg y está preparada de conformidad con el Ejemplo IB.
EJEMPLO IX Cápsulas blandas de gelatina con recubrimiento entérico; que comprenden risedronato y EDTA disódico Las cápsulas con recubrimiento entérico que comprenden risedronato y EDTA se elaboran por medio de la preparación de una composición de recubrimiento y de cápsulas blandas de gelatina que comprenden risedronato y EDTA y por la aplicación posterior de esa composición de recubrimiento en esas cápsulas blandas de gelatina. Una composición de recubrimiento entérico se prepara en forma de una laca que contiene los siguientes excipientes, por tableta: Suspensión de recubrimiento entérico Excipientes Eudragit L 30 D-55® (base húmeda) 200 0 mg (fabricado por Rohm Pharma GmbH and Co KG, Darmstadt, Alemania) Ftalato de dibutilo 10 0 mg Talco 30 0 mg Oxido de hierro rojo 0 25 mg Emulsión de simeticona (30 %) 0 50 mg Polisorbato 80 0 50 mg Agua purificada 350 mg El recubrimiento entérico se prepara mediante el método siguiente: Se prepara una suspensión de pigmentos agregando polisorbato 80, óxido férrico molido y talco en aproximadamente dos tercios del agua purificada mientras se mezcla. Se mezcla la suspensión por dos horas o más. Se agrega la emulsión de simeticona al 30 % y el agua restante en la suspensión de pigmentos y se mezcla por 45 minutos como mínimo. Se combina la solución de Eudragit L 30 D-55 y ftalato de dibutilo y se mezcla por 45 minutos como mínimo. Se agrega luego la suspensión de pigmentos en la solución de Eudragit y se mezcla por 30 a 60 minutos. Se tamiza la suspensión de recubrimiento obtenida y se mezcla durante el proceso de recubrimiento. Se transfieren las cápsulas de gelatina blanda a la placa de recubrimiento y se precalientan moviendo de vez en cuando. Se recubren las cápsulas blandas de gelatina utilizando un proceso de recubrimiento en placa típico hasta aplicar la cantidad necesaria de solución. Se enfrían las cápsulas y se recogen en recipientes adecuados. Se aumenta 13 % (sólidos totales) el peso del recubrimiento rociando la composición anterior sobre las cápsulas de gelatina que comprenden risedronato y EDTA preparadas en la parte B siguiente.
B. Cápsulas blandas de gelatina que comprenden risecjronato y EDTA Se rocía la suspensión de recubrimiento entérico preparada en la parte A anterior sobre cápsulas blandas de gelatina que contienen 50 mg, cada una de las cuales pesa 764 mg y contiene: Composición de carga Risedronato sódico 50 mg* Macrogol-6 glicépdos de oleilo 370 mg Dióxido de silicio coloidal 5 mg EDTA disodico 125 mg Total 550 mg Composición de la cubierta de gel Gelatina 123.4 mg Glicenna 44 1 mg Sorbitol líquido anhidnzado (sorbitol especial, 76 %) 27 1 mg Agua purificada 17 1 mg Dióxido de titanio 1.0 mg FD&C rojo núm 40, E129 0 96 mg FD&C azul num 1 , E133 0.30 mg Total 214 mg Peso total de la cápsula 764 mg Esta cantidad se calcula sobre la base de una sal monosódica de psedronato anhidro Las cápsulas blandas de gelatina que tienen la composición anterior se preparan de la siguiente manera: Se agrega los Macrogol-6 glicéridos de oleilo en un tanque de suspensión equipado con un mezclador superior. Se pasa el risedronato sódico, EDTA disódico y dióxido de silicio coloidal a través de un molino y se agrega en los Macrogol-6 glicéridos de oleilo mezclando continuamente. Se mezclan por aproximadamente 60 minutos. Se elimina el aire de la mezcla de modo que esté lista para cargarse dentro de las cápsulas. Se mezcla para combinar la glicerina, el sorbitol especial y el agua purificada en un recipiente al vacío calentado. Se aplica calor hasta que la temperatura alcance como mínimo 80 °C, luego se agrega la gelatina y se mezcla por 75 minutos. Se revisar la masa de gel para verificar que las partículas están completamente dísueltas. Si es necesario, continuar calentando y mezclando hasta que no se observen partículas sin disolver. Se elimina el aire de la masa de gel, luego se agrega el dióxido de titanio, FD&C rojo núm. 40 y FD&C azul núm. 1 mezclando en forma continua. Se descarga la masa de gel en tanques específicos calentados para su procesamiento posterior. Se encapsula luego el material de carga en una cápsula de gelatina blanda.
EJEMPLO X A una mujer de 65 k con un diagnóstico de osteoporosis postmenopáusíca se le indicó tomar una vez a la semana la forma de dosificación por vía oral con recubrimiento entérico del Ejemplo 1 , que comprende 35 mg de risedronato y 100 mg de EDTA disódico. La paciente ingirió la forma de dosificación por vía oral con el desayuno una vez a la semana. La cantidad de risedronato absorbido es equivalente a la de una tableta de liberación inmediata de 35 mg en estado de ayuno.
EJEMPLO XI A un hombre de 70 kg con un diagnóstico de cáncer de próstata y recambio óseo alto se le indicó tomar una vez a la semana l£ forma de dosificación por vía oral con recubrimiento entérico del Ejemplo 1 , que comprende 35 mg de risedronato y 150 mg de ácido cítrico. Él paciente ingirió la forma de dosificación por vía oral una vez a la semana inmediatamente antes de irse a dormir. El paciente no experimentó irritación del tracto Gl superior ni malestar.
EJEMPLO Xll A un grupo de mujeres con un diagnóstico de osteoporosis postmenopáusica se le indicó tomar una vez a la semana la forma de dosificación por vía oral con recubrimiento entérico del Ejemplo IV, que comprende 50 mg de risedronato, para tomar una vez a la semana. Las pacientes ingirieron la forma de dosificación por vía oral con el desayuno una vez a la semana. La cantidad de risedronato absorbido es equivalente a la de una tableta de 35 mg de liberación inmediata tomada 30 minutos antes de comer o beber algo. Todos los documentos citados se consideran incorporados en este documento en su parte relevante como referencia. La mención de cualquier documento no deberá interpretarse como una admisión de que éste corresponde a una industria anterior con respecto a la presente invención. Si bien se han ilustrado y descrito modalidades particulares de la presente invención, será evidente para los experimentados en la industria que pueden hacerse diversos cambios y modificaciones sin desviarse del espíritu y alcance de la ¡nvención. Se ha pretendido, por consiguiente, cubrir en las reivindicaciones anexas todos los cambios y modificaciones que están dentro del alcance de la invención.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Una forma de dosificación por vía oral de un risedronato, caracterizada porque comprende una cantidad segura y eficaz de una composición farmacéutica que comprende: (a) de 1 mg a 250 mg de risedronato; (b) de 10 mg a aproximadamente 970 mg de un agente quelante; y (c) un mecanismo de liberación retardado para liberar inmediatamente el risedronato y el agente quelante en el intestino delgado; en donde la composición pesa no más de 1 gramo.
2.- La forma de dosificación por vía oral de la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente quelante es al menos 50 % tan soluble en agua como el risedronato, y se selecciona de ácido etilenediaminetetraacetato (EDTA), ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido láctico, lisina, hexametafosfato sódico, las sales y las combinaciones de éstos, preferiblemente seleccionado de sodio o EDTA disódico, ácido cítrico, hexametafosfato sódico y combinaciones de éstos, con mayor preferencia, en donde el agente quelante es EDTA disódico.
3.- La forma de dosificación por vía oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque el medio de liberación retardada del bifosfonato y del agente quélante en el tracto grastrointestinal inferior se selecciona del grupo que comprende sistemas de suministro por el pH activado, sistemas de sistemas de suministro tiempo dependientes y mezclas de éstos.
4.- La forma de dosificación oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque el medio para la liberación retardada es un sistema de suministro activado por el pH, preferiblemente, el sistema de suministro activado por el pH comprende un recubrimiento entérico que se disuelve a un pH de 5.5.
5.- La forma de dosificación por vía oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque la composición farmacéutica comprende de 0.5 % a 75 % de risedronato y de 25 % al 99.5 % de excipientes farmacéuticamente aceptables.
6.- Una forma de dosificación por vía oral que comprende una cantidad segura y eficaz de una composición farmacéutica que se caracterizada porque comprende: (a) de 10 mg a 70 mg de risedronato; (b) de 25 mg a 500 mg de EDTA disódico; y (c) un recubrimiento entérico que libera el bifosfonato y la EDTA en el intestino delgado de un mamífero.
7.- La forma de dosificación por vía oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para su uso en el tratamiento o prevención de enfermedades definidas por el metabolismo anormal de calcio y fosfato, con preferencia, la enfermedad se selecciona de osteoporosis, enfermedad de Pagent, hiperparatiroidismo, hibercalcemia asociada con malignidad y metástasis ósea osteolítica, con mayor preferencia, la enfermedad es osteoporosis.
8.- La forma de dosificación por vía oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque la forma de dosificación por vía oral se administra de acuerdo con un programa continuo que tiene un intervalo de dosificación seleccionado del grupo que comprende dosificación diaria, semanal, tres veces por mes, dos veces por mes, preferiblemente, la forma de dosificación por ía oral se administra semanalmente.
9.- La forma de dosificación por vía oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque la forma de dosificación por vía oral se administra a un paciente con alimentos o en ayunas.
10.- Un estuche caracterizado porque comprende: (a) una o más formas de dosificación por vía oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes; y (b) medios para facilitar el cumplimiento.
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