JP4605221B2 - キレート剤を含有するビスホスホネートの腸溶性で固形の経口剤形 - Google Patents

Description

本発明は、ビスホスホネート、ビスホスホネート活性成分を食物又は飲料と共に投与することができるようにするキレート剤、下部胃腸管でビスホスホネートおよびキレート剤の遅延放出を実施する手段、及び１つまたは複数の製薬上許容できる賦形剤を含む、安全且つ有効な量の医薬組成物から構成されるビスホスホネートの経口剤形に関する。本発明の経口剤形は、医薬組成物を哺乳動物被験者の下部胃腸管へ送達し、食物若しくは飲料と共に又は食物若しくは飲料なしで投与される時、ビスホスホネートが医薬的に有効に吸収されるようにする。本発明は、更に、異常なカルシウム及びリン酸の代謝により特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法であって、その必要のあるヒト又は他の哺乳動物に本明細書で記載される経口剤形を投与することを含む方法に関する。

ビスホスホネートは、最初、硬水中でカルシウムを錯体化して、洗剤の性能を改善するために開発された。ビスホスホネートは、それ以来、異常なカルシウム及びリン酸の代謝により特徴付けられる疾患又は状態の治療及び予防に有用であることが見出されてきた。そのような状態は、大きく２つに分類される可能性がある：
１．カルシウム及びリン酸の異常な動員により特徴付けられ、全身的な若しくは特定の骨減少又は体液中の過剰に高いカルシウム及びリン酸の濃度をもたらす状態。そのような状態は、本明細書において時々病理学的硬組織脱鉱質化と呼ばれる。
２．体内の異常なカルシウム及びリン酸の沈着を引き起こすか、又はその結果もたらされる状態。これらの状態は、本明細書において時々病理学的石灰化と呼ばれる。

第１の分類には、骨硬組織が新たな硬組織の発生に対して不均衡に失われる状態である、骨粗鬆症が挙げられる。不可欠な量の海綿骨が失われ、髄と骨の空間が大きくなり、海綿骨強度の低減をもたらす。また骨は密度が低下し、脆弱になる。骨粗鬆症は、老年性、薬剤誘発（例えば、副腎コルチコイド（adrenocorticoid）、ステロイド類の治療で起こることがある）、疾患誘発（例えば、関節炎及び腫瘍）などと下位分類できるが、発現は類似している。第１の分類の別の状態は、パジェット病（変形性骨炎）である。この疾患では、正常な骨の溶解が起こり、次に軟質で無機化不足の組織により漫然と置き換えられるので、骨が特に脛骨及び大腿骨において体重負荷の圧力で変形する。副甲状腺機能亢進症、悪性の高カルシウム血症、及び溶骨性骨転移も、第１の分類に含まれる状態である。

異常なカルシウム及びリン酸の沈着により発現された状態に関わる第２の分野には、進行性骨化性筋炎、汎発性石灰沈着症、及び関節炎、神経炎、滑液包炎、腱炎のような苦痛、並びに関わる組織がリン酸カルシウムの沈着を受けやすくなるようにする他の炎症性の状態が挙げられる。

ビスホスホネート類は、骨組織の吸収を阻害する傾向があり、これは、過剰な骨減少に苦しむ患者に有益である。しかし、エタン−１，１−ジホスホン酸（ＥＨＤＰ）、プロパン−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸（ＡＰＤ）、及びジクロロメタンジホスホン酸（Ｃｌ₂ＭＤＰ）のような、初期のビスホスホネート類のうち多くのものは、高投与レベルで投与される時、骨無機化を阻害する傾向を有する。より低投与レベルで投与できる生物学的により強力なビスホスホネート類が存在するが（例えば、１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（リセドロネート）、アレンドロネート、イバンドロネート、及びゾレドロネート）、ビスホスホネート類の経口投与は、時々、投与のすぐ後に患者の症訴をもたらす。これらの症訴は、通常、胸やけ、食道の灼熱、嚥下時の疼痛及び／又は困難、並びに／あるいは背中及び／又は胸骨中央に存在する疼痛として患者により特徴付けられる。この刺激は、上皮及び粘膜組織に付着しているビスホスホネート錠剤よってもたらされ、結果としてその局所刺激を生じるという、仮説が立てられる。胃腸上部を刺激する可能性を避けるために、ビスホスホネートを摂取している患者は、薬剤をコップ満杯の水と共に摂取し、ビスホスホネートの経口用量を摂取した後、少なくとも３０分間直立したままでいることを指示される。

ビスホスホネート類の経口投与は、胃腸（ＧＩ）管での吸収がよくないことが（経口用量の１％未満）知られている。エズラ（Ezra）ら、先進薬剤送達レビュー（Adv. Drug Del. Rev.）４２：１７５〜９５（２０００）を参照すること。幾つかの手法が、ＧＩ管全体を通して経口ビスホスホネートの吸収を増大させるために提案されてきた。これらの手法には、腸粘膜の浸透性を変えること（例えば、吸収増強剤の使用によって）、又はビスホスホネート化合物それ自体の物理的若しくは化学的特性を変えること（例えば、プロドラッグ類によって）が挙げられる。

高用量で腸の浸透性を増大させるエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）のような吸収増強剤の使用が、経口ビスホスホネートの吸収を増大させる方法として提案されているが、ヒトの薬物療法における剤としてのＥＤＴＡの適用性は、ＥＤＴＡの粘膜一体性に対する作用の見地から「不可能」であると考えられてきた。エズラ（Ezra）ら、先進薬剤送達レビュー（Adv. Drug Del. Rev.）４２：１８５（２０００）を参照すること。さらに他の者たちは、ＧＩ吸収の増大を生じるために必要とされる多量のＥＤＴＡが、この剤を経口ビスホスホネート治療に用いる候補として除外すると結論付けた。ヤナー（Janner）ら、国際石灰化組織（Calcif. Tissue Int.）４９：２８０〜８３（１９９１）を参照すること。

ビスホスホネート吸収の一次作用点は小腸であるが、リセドロネートのようなビスホスホネート類は、それがどこに放出されたかに関係なく小腸の全体にわたって同様に吸収される。ミッチェル（Mitchell）ら、薬理学研究（Pharm Res.）、第１５巻、Ｎｏ．２：２２８〜２３２（１９９８）を参照すること。従って、小腸へのビスホスホネート単独の標的送達が、ビスホスホネートの吸収又は効能を増大することはないであろう。しかし、他の者たちは、報告された吸収部位へのキレート剤及びビスホスホネートの微粒子の送達を介して腸粘膜の浸透性を増大させることで、ビスホスホネートの吸収を増大させることを試みてきた（ＢＲ２００１−００６６０１）。

リセドロネート及びアレンドロネートのようなビスホスホネート類は、種々の骨の病理の治療に有効であると、多数の規制当局によって承認されてきた。しかし、ビスホスホネート類と、食物及びミネラル類（特に、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムのようなカチオン類、及び鉄含有食物又は栄養補助食品）との間の相互作用は、より少ないビスホスホネートしか吸収のために利用可能としない。例えば、ミッチェル（Mitchell）ら、臨床薬理学英国ジャーナル（Br. J. Clin. Pharmacol.）４８：５３６〜５４２（１９９９）では、食事の３０分以内でのリセドロネートの投与は、空腹時での投与と比較して、吸収量を５０％減少したことが示された。この食物の作用を低減するために、経口ビスホスホネート製品のラベルは、患者にその日の最初の食物の少なくとも３０分前、イバンドロネート（Ibandonate）の場合では少なくとも６０分前に薬剤を摂取するように指示し、患者は、カルシウム栄養補助食品をその日の別の時間か、又は経口用量のビスホスホネートを摂取していない日に摂取するように指示される。これらの投与指示は、患者にとって複雑で不便であると思われることがあり、患者が服薬をあまり順守しないことがある。

患者が選択し、且つ胃腸上部を刺激しない、食物若しくは飲料と共に又は食物若しくは飲料なしで摂取できる（すなわち、食物又は飲料摂取に関係なく医薬的に有効な吸収を有する）ビスホスホネートの経口剤形を開発する、継続的な必要性がある。

ビスホスホネート、食物中のイオン類及びミネラル類に結合する十分な量のキレート剤、並びに下部胃腸管でビスホスホネート及びキレート剤の遅延放出を実施する手段を含む医薬組成物は、ビスホスホネートの下部胃腸管への送達をもたらすこと、並びに食物若しくは飲料と共に又は食物若しくは飲料なしで投与された時、ビスホスホネートの医薬的に有効な吸収をもたらすことに有用であることが見出された。本発明の経口剤形は、食物若しくは飲料と共に又は食物若しくは飲料なしで摂取されてもよく、従ってビスホスホネート治療療法を簡素化し、患者の服薬順守及び利便性の増大をもたらす。更に、本発明の経口剤形は、下部胃腸管においてビスホスホネート及びキレート剤の遅延放出をもたらし、これは、他の経口ビスホスホネート剤形で経験する胃腸上部の刺激及び用量投与後３０分間直立したままでいる必要性を軽減する可能性がある。

本発明は、安全且つ有効な量の医薬組成物を含むビスホスホネート活性成分の経口剤形であって、
（ａ）ビスホスホネートと、
（ｂ）約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇのキレート剤と、
（ｃ）下部胃腸管でビスホスホネート及びキレート剤を放出する遅延放出機構と
を含む経口剤形に関する。

本発明の剤形は、ビスホスホネート及びキレート剤を、哺乳動物被験者の下部胃腸管へ送達し、食物若しくは飲料と共に又は食物若しくは飲料なしで投与された時、医薬的に有効に吸収されるようにする。

本発明は、ビスホスホネート類と食物との間の相互作用を実質的に軽減するが、この相互作用は、ビスホスホネート活性成分の吸収の低下をもたらす。従って、得られる新規経口剤形は、食物若しくは飲料と共に又は食物若しくは飲料なしで摂取されてもよいが、これは、以前の複雑な治療レジメンを簡素化し、ビスホスホネート療法への服薬順守の増大を可能にし、患者が協力的である場合は、患者の疾患をより良好に治療できる。本発明は、ビスホスホネート及びキレート剤が下部胃腸管に達するまでビスホスホネート活性成分の放出を遅延することにより、ビスホスホネート類の経口剤形の即時放出に関する胃腸上部の刺激の可能性を更に軽減する。

本発明は更に、異常なカルシウム及びリン酸の代謝により特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法であって、その必要のあるヒト又は他の哺乳動物に本明細書で記載される経口剤形を投与することを含む方法に関する。

本発明は、更に、本発明の１つまたは複数の経口剤形及び本発明の方法による服薬順守を促進する手段を含むキットに関する。

用語の定義及び用法
本明細書で使用する時、用語「ボーラス」は、相当な量のビスホスホネート類及び／又はキレート剤の放出が、開始／放出部位で達成されることを意味する。

本明細書で使用する時、用語「継続的な」又は「継続的に」は、定期的な特定の間隔を意味する。例えば、毎週１度の投与レジメンに従った継続的なスケジュールは、活性物質が、週に１回不特定の時間の間、又は治療が必要な限り与えられることを意味する。

本明細書で使用する時、用語「栄養素」は、ビタミン類、ミネラル類、アミノ酸類、ハーブ類若しくは他の植物類、又は濃縮物、代謝産物類、構成成分類、抽出物類、又はこれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されないあらゆる栄養補助剤又は栄養補助食品を意味する。

本明細書で使用する時、用語「医薬組成物」は、安全且つ有効な量のビスホスホネート活性成分と、少なくとも１つのキレート剤を含む１つまたは複数の製薬上許容できる賦形剤から構成される経口剤形を意味する。本明細書で記載される医薬組成物は、０．５％〜７５％、好ましくは１％〜４０％のビスホスホネート活性成分と、２５％〜９９．５％、好ましくは６０％〜９９％の、少なくとも１つのキレート剤を含む製薬上許容できる賦形剤から構成される。

本明細書で使用する時、「安全且つ有効な量」は、健全な医学的判断の範囲内で、治療される症状及び／又は状態を著しくよい方向に変えるのに十分多いが、深刻な副作用を回避するのに（妥当な危険性／受益性比率で）十分に少ない、化合物又は組成物の量を意味する。本明細書の発明の方法で用いる活性成分の安全且つ有効な量は、治療される特定の状態、治療される患者の年齢及び身体的状態、状態の重篤度、治療の持続時間、併用療法の性質、用いられる特定の活性成分、利用される特定の製薬上許容できる賦形剤などの要因によって、主治医の知識及び専門的技術の範囲内で変わる。

用語「持続放出性」は、ビスホスホネート及び／又はキレート剤が開始の部位で実質的に放出されるのではなく、開始部位からＧＩ管の残りの部分の全体にわたって放出され続けることを意味する。

本明細書で使用する時、用語「医薬的に有効な吸収」は、キレート化合物の量が、食物中で金属イオン類及びミネラル類に著しく結合するほど多いが、空腹時での吸収と比較して、ビスホスホネートの吸収を著しく変えないほど少ないことを意味する。すなわち、吸収は、食物と共であっても、食物なしでも同様である。ビスホスホネート吸収の高い変動性を考えると、空腹時の暴露の約５０％以内の摂食時暴露が、医薬的に有効な吸収であると予測される。

本明細書で使用する時、用語「経口剤形」は、ヒト又は他の哺乳動物の下部胃腸管へ、前記ヒト又は他の哺乳動物の口を介して投与されることが意図されるあらゆる医薬組成物を意味する。本発明の目的において、送達形態は、ビスホスホネート及びキレート剤の顆粒又は粒子を含有する圧縮錠剤、ビスホスホネート及びキレート剤のビーズ、粒子又は懸濁液を含有するカプセル剤（例えば、デンプン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースから成る軟質ゼラチン又は硬質ゼラチン）、あるいは水で再構成懸濁液を作製するための、ビスホスホネート及びキレート剤の顆粒又は粒子を含有するドライミックスの形態（例えば、サッシュ）であることができる。

用語「服用量」又は「単位投与量」は、健全な医療行為に従った、単回用量での投与に好適な医薬活性物質又は栄養素の量を含有する剤形を意味する。本発明は、錠剤又はカプセル剤の形態での服用量の投与に特に有用である。

本明細書で使用する時、用語「胃腸管」又は「ＧＩ管」は、消化管に関し、すなわち、口から肛門まで伸びている、長さ約３０フィート（約９メートル）の菌粘膜管に関する。本明細書で使用する時、用語「上部胃腸管」は、口腔、咽頭、食道、及び胃を意味する。本明細書で使用する時、用語「下部胃腸管」は、小腸及び大腸を意味する。

本明細書で使用する時、用語「小腸」は、十二指腸、空腸、及び回腸から成る下部胃腸管の部分、すなわち、胃の基底部の十二指腸括約筋のすぐ遠位から大腸の近位までの部分を意味する。

本明細書で使用する時、用語「大腸」は、盲腸から始まり、上行結腸、横行結腸、下行結腸、Ｓ状結腸、及び直腸を含む、小腸のすぐ遠位の下部胃腸管の部分を意味する。

ビスホスホネート活性成分
本明細書で使用する時、用語「ビスホスホネート」及び「ジホスホネート」は、その酸類、塩類、エステル類、水和物類、多形体類、半水和物類、溶媒和物類、及び誘導体類を包含する。本発明のビスホスホネート類は、窒素原子を含有するこれらの好ましい化合物を包含する。本明細書で有用なビスホスホネート類の非限定例には、以下が挙げられる：米国特許第５，５８３，１２２号（ベネディクト（Benedict）ら、１９９６年１２月１０日発行）；米国特許第６，４１０，５２０Ｂ２号（カゼル（Cazer）ら、２００２年６月２５日発行）で記載されている１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−エチリデンー１，１−ビスホスホン酸（リセドロネート）；米国特許第４，６２１，０７７号（ロッシーニ（Rosini）ら、１９８６年１１月４日発行）；米国特許第６，２８１，３８１Ｂ１号（フィンケルスタイン（Finkelstein）ら、２００１年８月２８日発行）；米国特許第６，００８，２０７号（ブレナー（Brenner）ら、１９９９年１２月２８日発行）；米国特許第５，８４９，７２６号（ブレナー（Brenner）ら、１９９８年１２月１５日発行）；米国特許公報２００１／００２１７０５Ａ１（ブレナー（Brenner）ら、２００１年９月１３日公開）；米国特許第４，９２２，００７号、キーチャイコフスキ（Kieczykowski）ら、１９９０年５月１日発行）；米国特許第５，０１９，６５１号（キーチャイコフスキ（Kieczykowski）、１９９１年５月２８日発行）で記載されている４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸（アレンドロン酸又はアレンドロネート）；米国特許第４，６３９，３３８号（スタール（Stahl）ら、１９８７年１月２７日発行）で記載されている３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（パミドロネート）；米国特許第４，８７６，２４８号（ブレリール（Breliere）ら、１９８９年１０月２４日発行）で記載されている（４−クロロフェニル）チオメタン−１，１−ジホスホン酸（チルドロネート）；米国特許第３，４２２，０２１号で記載されている１，１−ジクロロメチレン−１，１−ジホスホン酸（クロドロネート）；米国特許第４，９７０，３３５号（イソムラ（Isomura）ら、１９９０年１１月１３日発行）で記載されているシクロヘプチルアミノメチレン−１，１−ビスホスホン酸（シマドロネート）；米国特許第４，９２７，８１４号（１９９０年５月２２日発行）で記載されている１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（イバンドロネート）；１−ヒドロキシ−２−（イミダゾール−１−イル）エタン−１，１−ビスホスホン酸（ゾレドロネート）；及び１−（Ｎ−フェニルアミノチオカルボニル）メタン−１，１−ビスホスホン酸。

本発明の１つの実施形態において、ビスホスホネートは、リセドロネート、アレンドロネート、パミドロネート、チルドロネート、シマドロネート、イバンドロネート、クロドロネート、ゾレドロネート、並びにこれらの塩類、エステル類、水和物類、半水和物類、多形体類、及び溶媒和物類、並びにこれらの組み合わせから成る群から選択される。

本発明の治療薬を参照して本明細書で使用する時、用語「ビスホスホネート」及び「ビスホスホネート類」は、ジホスホネート類、ビスホスホン酸類（biphosphonic acids）、及びジホスホン酸類、並びにこれらの物質の塩類、エステル類、水和物類、多形体類、半水和物類、溶媒和物類、及び誘導体類を包含することも意図することが留意されるべきである。

本明細書で有用なビスホスホネート塩類の非限定例には、アルカリ金属、アルカリ土類金属（alkaline metal）、アンモニウム、及びモノ−、ジ−、トリ−、又はテトラ−Ｃ₁〜Ｃ₃₀−アルキル−置換アンモニウムから成る群から選択されるものが挙げられる。好ましい塩類は、ナトリウム、カリウム、及びアンモニウム塩から成る群から選択されるものである。

本発明の経口剤形に含有されるビスホスホネート活性成分の量は、選択される特定のビスホスホネート及びビスホスホネートが患者に投与される継続的な投与スケジュールに左右される。毎日、毎週、毎月２回、月に３回、及び毎月１回の継続的な投与スケジュールは、本発明の経口剤形の使用に好適な投与レジメンの非限定例である。用語「月に３回」又は「毎月３回」は、経口剤形が毎月の暦の期間に３度、すなわち３回投与されることを意味する。毎月３回のスケジュールでは、経口剤形は、３日間連続して、又は約９〜１１日毎に１回投与されてもよい。用語「月に２回」又は「毎月２回」は、経口剤形が毎月の暦の期間に２度、すなわち２回投与されることを意味する。毎月２回のレジメンでは、経口剤形は、連続した日にちで又は約１４〜１６日毎に１回投与されてもよい。用語「毎月」又は「毎月１回」は、経口剤形が毎月の暦の期間に１度、すなわち１回、換言すると約２８〜３１日毎に投与されることを意味する。

ビスホスホネート又はビスホスホネート類を参照する特定の命名法の使用は、特に指示のない限り、本発明の範囲を制限することを意図していない。混合命名法が当業者によって現在使用されており、例えば、ビスホスホネート活性成分の特定の重量又は百分率への参照は、リセドロネートでは無水一ナトリウム塩に基づき、アレンドロネートでは無水遊離酸に基づく。本発明では、語句「リセドロネート、製薬上許容できるその塩類、及びこれらの混合物から成る群から選択される、無水一ナトリウム塩に基づいて約３５ｍｇの骨吸収阻害ビスホスホネート」は、選択されるビスホスホネート化合物の量が、約３５ｍｇの無水リセドロネート一ナトリウム塩に基づいて計算されることを意味する。語句「アレンドロネート、製薬上許容できるその塩類、及びこれらの混合物から成る群から選択される、無水酸に基づいて約７０ｍｇの骨吸収阻害ビスホスホネート」は、選択されるビスホスホネート化合物の量が、約７０ｍｇの無水アレンドロン酸に基づいて計算されることを意味する。

一般に、本発明の経口剤形は、無水重量に基づき、約１ｍｇ〜約５００ｍｇのビスホスホネートを含有する。ビスホスホネートが毎日投与されるとき、経口剤形は、無水重量に基づき、約１ｍｇ〜約１００ｍｇのビスホスホネートを含有する。ビスホスホネートが毎週投与されるとき、経口剤形は、無水重量に基づき、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇのビスホスホネートを含有する。ビスホスホネートが毎月２回投与されるとき、経口剤形は、無水重量に基づき、約２０ｍｇ〜約３００ｍｇのビスホスホネートを含有する。ビスホスホネートが月に３回投与されるとき、経口剤形は、無水重量に基づき、約１５ｍｇ〜約２５０ｍｇのビスホスホネートを含有する。ビスホスホネートが毎月投与されるとき、経口剤形は、無水重量に基づき、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇを含有する。

ビスホスホネート活性成分がリセドロネートのとき、毎日の本発明の経口剤形は、リセドロネート無水一ナトリウム塩に基づき約１ｍｇ〜約１０ｍｇのリセドロネートを含有する。毎週の経口剤形は、リセドロネート無水一ナトリウム塩に基づき、約１０〜約５０ｍｇのリセドロネートを含有する。毎月２回の経口剤形は、リセドロネート無水一ナトリウム塩に基づき、約２０〜約１００ｍｇのリセドロネート、好ましくは約７５ｍｇを含有する。月に３回投与される経口剤形は、リセドロネート無水一ナトリウム塩に基づき、約１５〜約７５ｍｇのリセドロネート、好ましくは約５０ｍｇのリセドロネートを含有する。毎月の経口剤形は、リセドロネート無水一ナトリウム塩に基づき、約５０〜約２００ｍｇのリセドロネート、好ましくは約１００〜約１７５ｍｇのリセドロネート、より好ましくは約１５０ｍｇのリセドロネートを含有する。

キレート剤
本明細書で使用する時、用語「キレート剤」は、単一の金属イオンに配位結合を形成できる２つ以上の電子供与原子を含有する分子を意味する。用語「キレート剤」は、キレート剤、並びにその塩類を包含することが理解される。例えば、用語「キレート剤」は、クエン酸、並びにその塩形態を包含する。

最も一般的であり、広く使用されているキレート剤は、酸素若しくは窒素供与原子、又はその両方を介して金属原子と配位する。他のあまり一般的ではないキレート剤は、−ＳＨ（チオール又はメルカプト）基の形態の硫黄を介して配位する。(最初の配位結合が形成された後、結合した供与原子それぞれが連続して、金属原子を含有する環を作る。キレート剤は、金属原子に結合できる２個、３個、４個又はそれ以上の供与原子を含有するかどうかによって、二座、三座、四座などであってもよい。カーク・オスマーの工業化学百科事典（Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology）（第４版２００１年）を参照のこと。

均質の希釈溶液において、溶媒和金属イオン（例えば、カルシウム）及びキレート剤からの、その完全に解離した形態での錯体の形成における平衡定数は、生成定数又は安定度定数Ｋと呼ばれる。生成定数の実際的な意義は、金属イオンとキレート剤の当量が存在するとき、高い対数Ｋ値は、キレート化された金属イオンとキレート化されない（遊離）金属イオンの大きな比率を意味することである。ほぼ全ての金属イオンをビスホスホネートとではなくキレート剤と錯化させるために、キレート剤とビスホスホネートの錯化定数の高い比率（又はＫが対数単位で表されている場合は、差異）が好ましい。例えば、ビスホスホネートとキレート剤の両方の当モル量では、金属イオンがキレート剤と９９％錯化するために、キレート剤は、ビスホスホネート−金属イオン錯体よりも少なくとも４単位高い対数Ｋを有さなければならない。ビスホスホネート−金属イオン錯体よりもキレート剤−金属イオン錯体を優先するために使用できる他の技術は、キレート剤−金属イオン錯体の形成を優先するため、質量作用の法則によってキレート剤の過剰モル量を添加することである。

ｐＨ及び溶液濃度は生成定数に影響を与えるが、一般に、キレート剤の対数Ｋは、好ましくはビスホスホネートのものと少なくとも等しい。他の場合では、キレート剤の対数Ｋは、ビスホスホネートのものよりも２〜５単位高い。他の場合では、キレート剤は、ビスホスホネートのものよりも過剰モル量で存在する。そのような場合、キレート剤は、キレート剤とビスホスホネートの少なくとも２：１モル比で存在する。

キレート剤は、食物中で金属イオンと錯化するのに容易に利用可能である限り、胃腸管で可溶性又は不溶性であってもよい。１つの場合では、胃腸管で可溶性であるキレート剤が使用されるが、それは、可溶性の乏しいキレート剤は、利用可能になるのが遅すぎて、同時投与された食物中のカルシウムの相当な部分と錯化できないからである。他の場合では、キレート剤は、ビスホスホネートの濃度と少なくとも等しい濃度でその錯化形態で存在できるように、ビスホスホネートの溶解度に相当するか又はそれを超える溶解度を有するべきである。

種々の部類のキレート剤が本発明における使用に適している。これらの部類の非限定例には、ポリホスフェート類（例えば、トリポリリン酸ナトリウム、ヘキサメタリン酸、酸性ピロリン酸ナトリウム、ピロリン酸ナトリウム、ピロリン酸四ナトリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム）；アミノカルボン酸類（例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、１，２−ビス（２−アミノ−フェノキシ）エタン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、エチレンビス（オキシエチレンニトリロ）四酢酸（ＢＡＰＴＡ）、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−エチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、Ｎ−ジヒドロキシエチルグリシン（２−ＨｘＧ）、エチレンビス（ヒドロキシフェニル−グリシン）（ＥＨＰＧ）、グルタミン酸、アスパラギン酸、グリシン、リジン）；１，３−ジケトン類（例えば、アセチルアセトン、トリフルオロアセチルアセトン、テノイルトリフルオロアセトン、アスコルビン酸）；ヒドロキシカルボン酸類（例えば、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、グルコン酸、フェルラ酸、乳酸、グルクロン酸）；ポリアミン類（例えば、ジエチレントリアミン、トリエチレントリアミン）；アミノアルコール類（例えば、トリエタノールアミン、Ｎ−ヒドロキシエチレン−ジアミン、アミノエチルエタノールアミン（ＡＥＥＡ）；フェノール類（例えば、ジスルホピロカテコール、クロモトロプ酸）；アミノフェノール類（例えば、オキシンスルホン酸）；シッフ塩基（例えば、ジサリチルアルデヒド１，２−プロピレンジイミン）；テトラピロール類（例えば、テトラフェニルポルフィン、フタロシアニン）；ケイ酸塩類（ケイ酸カルシウムアルミニウム（aluminum calcium silicate）、ケイ酸カルシウム、アルミノケイ酸ナトリウム、アルミノケイ酸カルシウムナトリウム（sodium calcium aluminosilicate）（水和物類）、ケイ酸三カルシウム）；硫黄化合物（例えば、エチルキサントゲン酸カリウム（potassium ethyl xanate）、ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム（sodium diethyldithiocarbamate）、ジエチルジチオリン酸、チオ尿素、硫酸マグネシウム）；合成大環式化合物（例えば、ヘキサメチル−〔１４〕−４，１１−ジエンＮ₄、２．２．２−クリプタート）；ポリマー類（例えば、ポリエチレンイミン類、ポリメタクリロイルアセトン、ポリ（ｐ−ビニルベンジルイミノ二酢酸））、リン酸類（例えば、ニトリロトリメチレンリン酸、エチレンジアミンテトラ−（メチレンリン酸）、ヒドロキシエチリデン二リン酸）が挙げられる。

１つの実施形態において、キレート剤は、ＥＤＴＡ、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、アジピン酸、コハク酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、ヘキサメタリン酸ナトリウム、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される。別の実施形態において、キレート剤は、ＥＤＴＡ、クエン酸、又はヘキサメタリン酸ナトリウムである。

本発明の別の実施形態において、多くの場合に金属イオン錯体として沈殿する単座キレート剤が、多座キレート剤の代わりに使用されてもよい。好適な単座錯化剤には、リン酸塩類（例えば、リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウムアルミニウム、リン酸ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二ナトリウム、一塩基性）及びカルボン酸類（例えば、酢酸）が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の経口剤形に存在するキレート剤の量は、選択される特定のキレート剤又は複数のキレート剤（すなわち、キレート剤の混合物）、経口剤形に存在するビスホスホネート活性成分の量、並びにキレート剤及び／又はビスホスホネート活性成分の放出が望ましい下部ＧＩ管の特定の部分に左右される。牛乳の摂取後、小腸から始まって、大腸の末端部まで続く、下部ＧＩ管の長さにわたってカルシウムの濃度が低下することが当該技術分野において証明されている。マエ（Mahe）、Ｊ．ら、ヒトにおける牛乳の摂取後の胃回腸の窒素及び電解質移動（Gastroileal nitrogen and electrolyte movements after bovine milk ingestion in humans）、米国臨床栄養ジャーナル（Am. J. Clin. Nutr.）５６：４１０〜１６（１９９２）。従って、例えば、ビスホスホネート活性成分が同じ用量であるとすると、同じ濃度の特定のキレート剤が、ビスホスホネートの回腸終末部への送達に必要とされるのに比較して、低濃度の特定のキレート剤が、ビスホスホネートの横行結腸への送達に必要とされる可能性がある。

一般に、本発明の経口剤形は、所望のキレート化効果、すなわち、送達の部位で食物から胃腸管の中に現れる残留金属イオンを、まるで食物が存在しないように、ビスホスホネートの吸収に有意な影響を与えないでキレート化を達成するのに好適な、安全且つ有効な量のキレート剤を含有する。１つの実施形態において、経口剤形は、服用量当たり約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇのキレート剤を含有する。別の実施形態において、経口剤形は、服用量当たり約１０ｍｇ〜約５００ｍｇのキレート剤を含有する。キレート剤がＥＤＴＡ二ナトリウムのとき、好ましい範囲は、服用量当たり約５５ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは約７５ｍｇ〜約２５０ｍｇである。キレート剤がクエン酸であるとき、好ましい範囲は、服用量当たり約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約２５０ｍｇ〜約５００ｍｇである。

下部胃腸管における遅延放出
カルシウム及びリン酸の代謝に関わる疾患又は障害に苦しむヒト又は他の哺乳動物は、ビスホスホネート活性成分の、前記ヒト又は他の哺乳動物の下部ＧＩ管への送達によって、成功裏に治療できる。本明細書で記載されている新規剤形は、下部ＧＩ管へ送達し、口、咽頭、食道、及び／又は胃でのビスホスホネートの望ましくない放出を抑制し、これによって、これらの組織の上皮又は粘膜層のびらん、潰瘍形成、又は他の同様の刺激を抑制する。場合によっては、ビスホスホネート及びキレート剤を、小腸又は小腸の特定の区域（例えば、回腸終末部）へ送達することが望ましい可能性がある。他の場合では、ビスホスホネート及びキレート剤を、小腸への送達から始まり、必要であれば大腸への送達を続ける、下部ＧＩ管全体又はＧＩ管の区域へ送達することが望ましい可能性がある。なお別の場合では、ビスホスホネート及びキレート剤を、下部ＧＩ又は下部ＧＩ管の特定の区域へボーラス送達することが望ましい可能性がある。本発明の１つの実施形態において、小腸で始まって、大腸まで続ける活性物質の送達は、当業者に既知の持続放出性製剤の使用を介して達成されてもよい。そのような持続放出性製剤は、経口投与形態（oral dose form）が下部ＧＩ管を通って進むとき、ビスホスホネート及びキレート剤の放出を特定の時間の間遅くするように設計される。さらに別の場合では、ビスホスホネート及びキレート剤を、大腸又はその特定の区域（例えば、上行結腸）へ送達することが望ましい可能性がある。さらに別の場合では、ビスホスホネート及びキレート剤をボーラス量で大腸へ送達することが望ましい可能性がある。さらに別の場合では、キレート剤を下部ＧＩ管の一区域へ送達すること、及びビスホスホネートを下部ＧＩ管の異なる区域へ送達することが望ましい可能性がある。例えば、キレート剤を回腸終末部へ、ビスホスホネートを上行結腸へ送達することが望ましい可能性がある。

本明細書で使用する時、用語「遅延放出」は、ビスホスホネート活性成分及びキレート剤の送達を意味し、これは、ビスホスホネート及びキレート剤を含む医薬組成物を、これらの放出が、ビスホスホネート及びキレート剤の送達に変化がないとすると達成されるであろう場所よりも遠位の、一般に予想される下部ＧＩ管におけるある場所で達成されるように配合することによって、達成される。

本発明の別の実施形態において、ビスホスホネート及びキレート剤は、２つ以上の経口剤形によって哺乳動物の被験者に投与されてもよく、それぞれ、前記経口剤形の内容物を下部ＧＩ管に送達する手段を含む。例えば、患者は、ビスホスホネートの単位投与量を摂取し、続いてキレート剤を含有する別個の服用量を摂取してもよい。

さらに別の実施形態では、キレート剤及びビスホスホネートは、急速に、可能な限り同時に近く放出される。これは、食物中の金属イオンと比べてキレート剤の局所濃度を高くする。活性物質が放出される環境におけるキレート剤の高い局所濃度は、食物中の金属をより有効に錯化し、ビスホスホネートの吸収を促進する可能性がある。これは単一の錠剤で都合よく達成できる。

下部ＧＩ管におけるビスホスホネート及びキレート剤の標的放出のための種々の手段が、本発明での使用に適している。下部ＧＩ管への送達手段の非限定例には、薬剤の放出が細菌性酵素により誘発される投与形態である、ｐＨに誘発されるデリバリーシステム、及び時間依存性デリバリーシステムが挙げられる。

一部の場合では、ビスホスホネート及びキレート剤の送達を、主に十二指腸及び／又は空腸で始めることが望ましい可能性がある。他の場合では、ビスホスホネート及びキレート剤の送達を、主に空腸中部及び／又は回腸終末部で開始することが望ましい。なお他の場合では、ビスホスホネート及びキレート剤の持続放出を、主に空腸から回腸終末部までわたって提供することが望ましい可能性がある。主な結腸送達では、ビスホスホネート及びキレート剤の放出を、上行及び／又は横行結腸で開始することが望ましい可能性がある。

ｐＨに誘発されるデリバリーシステム
本発明の１つの実施形態は、放出される胃腸液で分解されない物質により、ビスホスホネート及びキレート剤(単数又は複数)をコーティング（そうでなければ封入）し、ビスホスホネート及びキレート剤が腸管の特定の所望の地点に到達するようにすることを含む。１つの実施形態において、医薬組成物の遅延放出は、錠剤、カプセル剤、又はビスホスホネート及びキレート剤の粒子、顆粒、若しくはビーズを、ｐＨ依存性である物質、すなわち一般に下部ＧＩ管では存在するが、上部ＧＩ管（すなわち、口、口腔、咽頭、食道、又は胃）では存在しないｐＨで分解又は溶解される物質によりコーティングすることによって達成される。

一部の場合では、ビスホスホネート及びキレート剤は、小腸又は大腸の特定の位置で放出されることが望ましい可能性がある。別の場合では、ビスホスホネート及びキレート剤を下部ＧＩ管の中の独立した異なる位置で放出することが望ましい可能性がある。例えば、キレート剤を上行結腸に、ビスホスホネートを横行結腸に放出することが望ましい可能性がある。ビスホスホネート及びキレート剤の、下部ＧＩ管の中の特定の位置における一緒の又は別個の標的放出が望ましいとき、コーティング物質及び／又はコーティング方法の選択、ないしは別の方法でビスホスホネート及びキレート剤を選択されたコーティング物質と又は他の製薬上許容できる賦形剤と組み合わせることは、本明細書で記載されたように又は当業者に既知のあらゆる方法により、変更されても、改変されてもよい。

下部ＧＩ管中の送達最終部位及び／又は速度は、以下のいずれかの１つまたは複数を操作するとことにより、当業者によって十分に制御できる：
（ａ）活性成分の適切さ；
（ｂ）崩壊剤の種類及び濃度；
（ｃ）コーティングの種類、コーティングに添加される賦形剤の種類及び濃度、それに伴うコーティングの所望の厚さ及び浸透性（膨張性）；
（ｄ）コーティングそれ自体及び／又はコーティングされた錠剤、粒子、ビード、又は顆粒中の時間依存性の状態；
（ｅ）造粒活性成分の粒径；並びに
（ｆ）コーティングそれ自体及び／又はコーティングされた錠剤、粒子、ビード、又は顆粒中のｐＨ依存性の状態。

特に、酸付加塩類、ホスホン酸基で形成される塩類（例えば、アルカリ金属塩類、アルカリ土類金属塩類など）、及びエステル類（例えば、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル）のような、ビスホスホネート活性成分の異なる溶解度、酸性度、及び加水分解への感受性は、正確な選択にとっての指針として使用されてもよい。加えて、好適なｐＨ状態は、好適な緩衝剤を所望の放出パターンに従って活性成分に添加することにより、コーティングされた錠剤、粒子、顆粒、又はビーズの中に確立される可能性がある。

上記の変形のほかに、所望の放出パターンを得るため、選択された特定のビスホスホネートの活性に影響を与えない限り、賦形剤もまた変わってもよい。

本発明の１つの実施形態は、部分的にメチルでエステル化されたメタクリル酸ポリマーから作製されるｐＨ依存性の腸溶性コーティング物質を利用して、下部ＧＩ管に送達される。経口剤形は、活性成分の顆粒又は粒子から作製される腸溶圧縮錠剤の形態、あるいはそれら自体が腸溶的にコーティングされた活性成分のビーズ又は小型粒子を含有する、ゼラチンカプセル剤の形態であることができる。

５．５未満のｐＨ（すなわち、一般に、口、咽頭、食道、及び胃で見られるｐＨ）で不溶性であるが、５．５以上のｐＨ（すなわち、小腸及び大腸に存在するｐＨ)で可溶性である腸溶性コーティングが、本発明の実施で使用できる。それ故に、ビスホスホネート及びキレート剤の、小腸への送達を実施することが望ましいとき、５．５未満のｐＨで完全に又は部分的に不溶性であり、５．５以上のｐＨで可溶性である、あらゆる腸溶性コーティングが適している。

腸溶性コーティングは、圧縮錠剤、カプセル剤（例えば、ゼラチン、デンプン、又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）及び／又は活性成分のビーズ、粒子若しくは顆粒に、全てのコーティングが、５．５未満のｐＨで胃腸液に溶解しないが、５．５以上のｐＨでは溶解するように、十分な厚さで適用されなければならない。賦形剤コーティングの溶解又は離解は、一般に、コーティングされた剤形が小腸に入るまで起こらない。

必須のｐＨ依存性溶解度特性を示すあらゆるアニオン性ポリマーが、ビスホスホネート及びキレート剤を下部ＧＩ管へ送達するため、本発明の実施において腸溶性コーティングとして使用できる。選択されるコーティングは、選択される特定のビスホスホネート活性成分と適合性がなければならない。本発明での使用に好ましいポリマー類は、アニオン性カルボン酸ポリマー類である。ポリマー類は、アクリルポリマー類、より好ましくは部分的にメチルでエステル化されているメタクリル酸ポリマー類であり、遊離アニオン性カルボキシル基とエステル基の比率は、約１：１であることが、特に好ましい。

特に適切なメタクリル酸コポリマーは、ローム・ファーマ社（Rohm Pharma GmbH and Co. KG）（ドイツ、ダルムシュタット（Darmstadt））製のオイドラギット（Eudragit）Ｌ（登録商標）、特にオイドラギットＬ３０ Ｄ−５５（登録商標）及びオイドラギットＬ１００−５５（登録商標）である。オイドラギット（Eudragit）Ｌ３０ Ｄ−５５（登録商標）では、遊離カルボキシル基とエステル基の比率は約１：１である。更に、前記コポリマーは、５．５未満、一般に１．５〜５．５のｐＨ、すなわち一般に上部ＧＩ管の液で存在するｐＨを有するＧＩ液で不溶性であるが、５．５を超えるｐＨ、すなわち一般に下部ＧＩ管の液で存在するｐＨで容易に可溶性であることが知られている。

単独又は他のコーティングとの組み合わせのいずれかで、本明細書で記載される治療方法で使用できる経口剤形及び／又は活性成分の顆粒、粒子、又はビーズのコーティングの使用に好適である他のメタクリル酸コポリマーは、ローム・ファーマ社（Rohm Pharma GmbH and Co. KG）（ドイツ、ダルムシュタット（Darmstadt））製のオイドラギット（Eudragit）Ｓ（登録商標）及びオイドラギットＦＳ３０Ｄ（登録商標）である。オイドラギット（Eudragit）Ｓ（登録商標）は、遊離カルボキシル基とエステル基の比率が約１：２であることに限ってのみ、オイドラギットＬ３０ Ｄ−５５（登録商標）と異なる。オイドラギット（Eudragit）Ｓ（登録商標）はまた、オイドラギットＬ３０ Ｄ−５５（登録商標）と同様に、５．５未満のｐＨで実質的に不溶性であるが、オイドラギットＬ３０ Ｄ−５５（登録商標）と異なり、小腸液で存在するｐＨのような、５．５〜７．０のｐＨを有するＧＩ液での可溶性が乏しい。オイドラギット（Eudragit）Ｓ（登録商標）は、７．０以上のｐＨ、すなわち一般に回腸終末部及び結腸で存在するｐＨで可溶性である。

オイドラギット（Eudragit）Ｓ（登録商標）はまた、遅延放出機構を介して、主に大腸（回腸終末部より遠位）で始まる、ビスホスホネート活性成分の到達をもたらすコーティングとして単独で使用できる。加えて、ｐＨ７．０未満の腸液での可溶性が乏しいオイドラギット（Eudragit）Ｓ（登録商標）は、腸管の種々の区域で活性成分を放出するために配合できる遅延放出組成物を生じるため、ｐＨ５．５を超える腸液で可溶性であるオイドラギットＬ３０ Ｄ−５５（登録商標）と組み合わせて使用することができ、使用されるオイドラギットＬ３０ Ｄ−５５（登録商標）が多いほど、より多くの近位放出及び送達が始まり、使用されるオイドラギットＳ（登録商標）が多いほど、より多くの遠位放出及び送達が始まる。

コーティングは、可塑剤、並びに可能であれば、着色剤、界面活性剤、タルク、及び／又はステアリン酸マグネシウムのような他のコーティング賦形剤を含有することが可能であるし、また通常は含有するが、これらのうちの多くのものはコーティング技術分野で周知である。特に、アニオン性カルボン酸アクリルポリマー類は、通常１０〜２５重量％の可塑剤を含有し、特にクエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル（acteyltriethyl citrate）、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、ポリエチレングリコール、アセチル化モノグリセリド類、プロピレングリコール、及びトリアセチンを含有する。流動床又はパンコーティングのような従来のコーティング技術が、コーティングを適用するために使用される。コーティング厚は、経口剤形が、下部ＧＩ管の所望の送達部位に到達するまで実質的にそのままの形を保つことを確実にするため、十分でなければならない。

固形経口剤形は、ビスホスホネート活性成分及びキレート剤の粒子又は顆粒を含有するコーティングされた圧縮錠剤の形態、あるいはそれら自体が腸溶的にコーティングされているビスホスホネート活性成分及びキレート剤のビーズ若しくは粒子を含有する、コーティングされたか又はコーティングされていない軟質又は硬質カプセル剤（例えば、ゼラチン、デンプン、又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）の形態であってもよい。

ビスホスホネート及びキレート剤の持続放出では、持続放出性ポリマーが、剤形からのビスホスホネート及びキレート剤の溶解速度を制御するために必要である。ビスホスホネート及びキレート剤の両方が可溶性である場合（水中で３３ｍｇ／ｍＬ以上と定義される）、高濃度の持続放出性ポリマー類が必要となる。持続放出性ポリマー類には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（hydroxypropylmethycellulose）、ヒドロキシプロピルセルロース及びカルボマーが挙げられるが、これらに限定されない。

Ａ．腸溶錠剤
本発明の１つの実施形態において、経口剤形には腸溶圧縮錠剤が挙げられる。錠剤は、ビスホスホネート活性成分及びキレート剤を、スクロース、マルトデキストリン、ラクトース、セルロース、微結晶セルロース、タルク、ステアリン酸マグネシウム、クロスポビドン、デンプン、及びグリコール酸ナトリウムデンプンが挙げられるが、これらに限定されない好適な医薬賦形剤と組み合わせるか、混合するか、ないしは別の方法でそれに加えることによって製造される。次に混合物は、当業者に既知の種々の方法を利用して錠剤に圧縮される。次に圧縮錠剤は、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート１：１（オイドラギット（Eudragit）Ｌ（登録商標）１００）、ポリ（メタクリル酸（methyacrylic acid,）、アクリル酸エチル１：１（オイドラギットＬ３０ Ｄ−５５（登録商標）、オイドラギットＬ１００−５５（登録商標））、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート１：２（オイドラギットＳ（登録商標）、オイドラギットＦＳ３０Ｄ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、セラック、セルロースアセテートスクシネート（cellulose acetate succinate）、セルロースアセテートトリメラテート（cellulose acetate trimellatate）、ポリエチレングリコール４００〜８０００、トリアセチン、フタル酸ジブチル、アセチル化モノグリセリド類、クエン酸トリエチル、タルク、及び酸化鉄が挙げられるが、これらに限定されない、好適な医薬賦形剤で作製された腸溶性コーティング物質でコーティングされる。次に腸溶性コーティング物質は、当業者に入手可能な数多くの噴霧技術を利用して、圧縮錠剤に適用される。

錠剤の腸溶性コーティングは、口、咽頭、食道、又は胃の液で可溶性ではなく、そのため、経口剤形が下部ＧＩ管に達するまでビスホスホネート及びＥＤＴＡの放出を抑制する。メタクリレートコポリマー類を使用する本明細書で記載されているコーティング方法では、所望の送達部位が下部ＧＩ管であるとき、通常、約１０〜５００ミクロンのコーティング厚が必要とされることが見出された。本発明の１つの実施形態において、厚さは、約１０〜３０と約５０ミクロンの間である。別の実施形態において、厚さは、約２００〜約３５０ミクロンである。コーティングを特徴付ける別の方法は、元の錠剤重量に対するコーティング固形分の増量分としてコーティングの量を表すことである。本発明の１つの実施形態において、コーティング固形分の増量は、元の錠剤重量の５〜５０％であり、別の実施形態では、コーティング固形分の増量は５〜１５％であり、さらに別の実施形態では１５〜３０％であり、別では３０〜５０％である。

Ｂ．腸溶コーティングされたビーズ又は顆粒
本発明での使用に好適な別の経口剤形は、活性成分の腸溶コーティングされたビーズ又は顆粒を含有する、ゼラチン又はデンプンカプセル剤から成る。ゼラチン又はデンプンカプセル剤は、所望であればそれ自体腸溶コーティングされる。腸溶コーティングされたビーズを含有するカプセル剤の使用は、一般に製造コスト及び難しさの観点から好ましくない。しかし、比較的高用量で与えられなければならない活性成分には、時により錠剤に圧縮するのが困難なものがある。加えて、食物と共に摂取される時、錠剤は、多くの場合、食物の消化が幽門括約筋を開けて、錠剤を十二指腸へ押し出すまで、胃の中に留まっている。コーティングされていないゼラチン又はデンプンカプセル剤が使用される時、ゼラチン又はデンプンは、胃の中で分解し、腸溶コーティングされたビーズを放出する。ビーズは食物の存在と無関係に幽門を通って移動することができ、大量の活性成分が上皮及び粘膜組織と直接接触して任意の時間留まっている危険性が減少される。本明細書で使用する時、「ビーズ」は、好ましくはポリマー皮膜を使用して、ビスホスホネート活性成分及びキレート剤を不活性な基材の球体又はビーズに適用することにより調製される、活性成分を含有する粒子を意味する。

それ故に、基材ビードは、ビスホスホネート及びキレート剤が適用される不活性な基材として使用される。ビーズは、スクロース、マンニトール、ラクトース、デキストロース、ソルビトール、セルロース、及びデンプン、好ましくはスクロース及びデンプンから選択される群のうちの１つ又は混合物から作製されてもよい。本発明の１つの実施形態において、不活性基材ビーズの大きさは、０．２５ｍｍ〜７．００ｍｍ、好ましくは１．００ｍｍ〜４．００ｍｍの範囲である。加えて、好適な不活性基材ビーズは、予め製造されたものとして購入されてもよく、例えば、ペンウエスト（Penwest）（ニューヨーク州パターソン（Patterson））製のノンパレイユＰＧビーズである。

ビスホスホネート活性成分及びキレート剤は、不活性基材ビーズに固着していなければならない。１つの実施形態において、活性成分及びキレート剤は、ポリマー皮膜を使用して固着されている。加えて、潮解性である活性成分が選択される場合、ポリマー皮膜は、活性物質が水分を吸収することを防ぐ役割を果たす。選択された活性成分がどのようにしても不安定である場合、ポリマー皮膜は幾らかの安定性を提供する可能性がある。ポリマー皮膜は、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、及び／又はヒドロキシプロピルセルロースの混合物と、好適な可塑剤とを含む。皮膜での使用に好適な可塑剤には、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、アセチル化モノグリセリド類、フタル酸エステル類、ヒマシ油、ジブチルセバケート（dibutyl secabate）、クエン酸トリエチル、及び選択されるこれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。１つの実施形態において、可塑剤は、ポリマー皮膜の５％〜４０％、好ましくはポリマー皮膜の１０％〜２５％を含む。

ポリマー皮膜は、本明細書で上記された、任意の充填剤、顔料、及び染料を更に含んでもよい。

ポリマー又はポリマーミックスは、水分吸収及び／又は酸素移動に対して保護を提供し、腸液による活性成分の迅速な放出のために設計される、あらゆる組み合わせを包含することができる。不活性基材ビーズに適用されるビスホスホネートの量は、最終製品で望まれる濃度に応じて変わってもよい。しかし、基材ビーズへ適用された皮膜の重量は、約５〜５０％の増量、好ましくは５〜２５％の増量である。本明細書で使用する時、用語「増量」は、基材へ適用された固形分の量の百分率としての重量の増加を意味する。

不活性基材ビーズが活性成分及びキレート剤でコーティングされた後、これらは腸溶的にコーティングされなければならない。腸溶性コーティングは、当業者に既知の種々の噴霧技術を使用して適用される。コーティングは、約２０〜３５０ミクロン、別の実施形態では約３０〜１００ミクロンの厚さで、活性成分のビーズに適用される。コーティング量は、ビーズの元の重量に対して、約１０〜７５％、別の場合では約２０〜５０％の増量として特徴付けができる。

ビスホスホネート及びキレート剤を不活性基材ビーズに噴霧する代わりに、ビスホスホネート活性成分及びキレート剤の顆粒をコーティングすることが望ましい可能性がある。本明細書で使用する時、「顆粒」は、本明細書で上記された好適な製薬上許容できる賦形剤と組み合わせた、活性成分及びキレート剤の粒子を意味する。経口剤形としての投与のため、デンプン又はゼラチンカプセルを使用して腸溶コーティングされた顆粒を封入することが好ましいが、顆粒はまた、錠剤に圧縮されてもよい。

顆粒は、湿式混練塊の押出し、続く球形化及び乾燥によって得ることができる。通常の成形による顆粒が好ましく、例えば、棒状、円筒形、又は球状である。１つの実施形態において、顆粒は、約０．３〜約１．５ｍｍ、好ましくは約０．５〜約１．２５ｍｍの直径の球状ペレット型顆粒である。

本明細書で記載されている新規剤形で使用される顆粒を作製する好適な製薬上許容できる賦形剤には、ラクトース、マンニトール、セルロース、スクロース、及びデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。

次に活性成分及びキレート剤の作製された顆粒は、当業者に既知の種々のコーティング技術を使用して、製薬上許容できる賦形剤から調製された腸溶性コーティング物質によりコーティングされる。コーティングは、約２０〜３５０ミクロン、好ましくは約３０〜１００ミクロンの厚さで顆粒に適用される。コーティング量は、ビーズの元の重量に対して、約１０〜７５％、好ましくは約２０〜５０％の増量として特徴付けできる。

細菌性酵素に誘発されるシステム
本発明の１つの実施形態において、ビスホスホネート及びキレート剤の下部ＧＩ管への送達は、細菌性酵素に誘発されるシステムの使用によって達成される。薬剤の放出が結腸中の細菌性酵素の作用によって誘発される経口剤形は、当該技術分野において既知である。本発明での使用に好適な細菌性誘発デリバリーシステムの種々の手段には、マトリックス／コーティング剤として、二硫化ポリマー類、グリコシドプロドラッグ類、及び多糖類が挙げられる。ワッツ（Watts）、ピーター（Peter）Ｊ．及びイルム（Illum）、リスベス（Lisbeth）、薬剤開発及び産業製薬（Drug Dev. and Indus. Pharm.）、２３（９）：８９３〜９１７（１９９７）。

使用に好適な細菌性誘発デリバリーシステムの更なる手段は、カツマ（Katsuma）ら、薬学ジャーナル（J. of Pharm. Sci.）９３（５）：１２８７〜９９（２００４）で開示されている。本発明の１つの実施形態において、結腸標的デリバリーシステムＣＯＤＥＳ（商標）（ヤマノウチ・ファーマ・テクノロジーズ、（Yamanouchi Pharma Technologies）、オクラホマ州ノーマン（Norman））が、ビスホスホネート及びキレート剤を結腸へ送達するために使用される。このシステムは、ビスホスホネート、キレート剤、及び糖を含有する錠剤コアを含み、錠剤コアは、オイドラギット（Eudragit）Ｅ（登録商標）のような酸可溶性物質でコーティングされ、次にオイドラギットＬ（登録商標）のような腸溶性コーティングでコーティングされる。腸溶性コーティングは、剤形を胃の中での分解から保護し、次に胃内容物排出に続いて小腸内で溶解される。酸可溶性コーティングは、剤形が小腸を通って移動する際に分解から保護する。剤形が大腸に到達すると、局所微生物相が錠剤コア中の糖を発酵させて短鎖脂肪酸にし、次に酸可溶性コーティングを溶解して、錠剤コア内容物を結腸に放出する。

好適な腸溶性コーティング物質には、オイドラギット（Eudragit）Ｌ−１００（登録商標）、オイドラギットＳ（登録商標）、オイドラギットＬ３０ Ｄ−５５（登録商標）、オイドラギットＦ５３０Ｄ（登録商標）酢酸フタル酸セルロース、セラック、又はｐＨ５．５超で溶解するあらゆる腸溶性コーティング物質が挙げられる。腸溶性コーティングは、当業者に既知の種々の噴霧技術を使用して適用される。腸溶性コーティングは、タルク、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、ツイーン（Tween）８０（登録商標）（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、シグマ・ケミカル社（Sigma Chemical CO.）、ミズーリ州セントルイス（St. Louis）から入手可能）、ヒマシ油が挙げられるが、これらに限定されない、１つまたは複数の製薬上許容できる賦形剤を更に含んでもよい。腸溶性コーティングは、酸可溶性物質でコーティングされた錠剤コアに適用されて、２．５％〜４０％の増量をもたらす。

好適な酸可溶性コーティング物質は、オイドラギット（Eudragit）Ｅ−１００（登録商標）、ポリビニルアセチルジエチルアミノアセテート、及びキトサンが挙げられるが、これらに限定されない、６．０未満のｐＨで溶解する物質を包含する。酸可溶性コーティングは、１つまたは複数の製薬上許容できる賦形剤を更に含んでもよい。そのような賦形剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、オイドラギット（Eudragit）ＲＳ（登録商標）、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、トリアセチン、ポリエチレングリコール４００、クエン酸トリエチル、ツイーン（Tween）８０（登録商標）、及びヒマシ油が挙げられるが、これらに限定されない。酸可溶性コーティングは、当業者に既知の種々の噴霧技術を使用して適用される。コーティングは、２．５％〜４０％の増量で錠剤コアに適用される。

錠剤コアは、錠剤の１０重量％〜９９．９重量％の量で１つまたは複数の糖を含む。下部ＧＩ管での腸内細菌の作用は、糖類をより短い鎖の脂肪酸類に分解し、次に酸可溶性コーティングを溶解する。好適な糖類には、ラクツロース、ラフィノース、セロビオース（cellobiosc）、スタキオース、フルクトオリゴ糖（fructoligosaccharide）、スクロース、グルコース、キシロース、フルクトース、マルトース、ガラクトースセルロース誘導体、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。

錠剤コアは、ビスホスホネート活性成分、キレート剤を含み、１つまたは複数の製薬上許容できる賦形剤を含んでもよい。好適な賦形剤には、結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、スクロース、デンプン、酸化マグネシウム、及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。

時間依存性デリバリーシステム
本発明の別の実施形態において、ビスホスホネート及びキレート剤の下部ＧＩ管への送達は、時間依存性デリバリーシステムの使用によって達成される。確立された胃内容物排出後の通過時間を考えると、薬剤及び／又はキレート剤の放出は、下部ＧＩ管の種々の区域を標的にすることができる。例えば、ビスホスホネート活性成分及びキレート剤を結腸へ標的放出するために、放出は、胃を離れた３〜４時間後まで遅らせるべきである。ワッツ（Watts）、ピーター（Peter）Ｊ．及びイルム（Illum）、リスベス（Lisbeth）、薬剤開発及び産業製薬（Drug Dev. and Indus. Pharm.）、２３（９）：８９３〜９１７（１９９７）。本発明での使用に好適な時間依存性デリバリーシステムの手法には、パルスインキャップ（Pulsincap）（商標）（シェーラー（Scherer）ＤＤＳ、英国ストラスクライド州（Strathclyde））、タイム・クロック（Time Clock）（商標）（ザンボン・グループ（Zambon Group）、イタリア、ミラノ（Milan））、及びシンクロドース（SyncroDose）（商標）（ペンウエスト（Penwest）、ニューヨーク州パターソン（Patterson））のようなデバイス、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、又はあらゆる好適なヒドロゲルのような、錠剤の内容物を放出するために時間をかけて分解する種々のコーティングが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の１つの実施形態において、時間依存性デバイスであるパルスインキャップ（Pulsincap）（商標）は、活性成分及びキレート剤の下部ＧＩ管への標的送達に使用される。活性成分及びキレート剤を含む他の賦形剤が、水溶性キャップで覆われているヒドロゲルプラグによって、パルスインキャップ（Pulsincap）（商標）非水溶性カプセルの中に含有される。投与形態全体が、上部ＧＩ管を通って移動している間に分解から投与形態を保護するため、腸溶性コーティング物質で任意にコーティングされる。患者がパルスインキャップ（Pulsincap）（商標）剤形を飲み込むと、水溶性キャップが溶解し、ヒドロゲルプラグを胃及び／又は腸液に曝す。次にヒドロゲルキャップが膨張し、最終的にカプセル体から飛び出して、カプセルの内容物を放出する。カプセル内容物の放出は、ヒドロゲルプラグの性質を変更することにより、下部ＧＩ管の特定の領域を標的にすることができる。ワッツ（Watts）、ピーター（Peter）Ｊ．及びイルム（Illum）、リスベス（Lisbeth）、薬剤開発及び産業製薬（Drug Dev. and Indus. Pharm.）、２３（９）：８９３〜９１７（１９９７）。

本発明の１つの実施形態において、時間依存性コーティングが、圧縮錠剤全体に適用され、次に腸溶性コーティングが、時間依存性コーティングの上を覆って適用される。これは、活性成分及びキレート剤の下部ＧＩ管への標的放出に使用される。活性成分及びキレート剤を含む他の賦形剤は、錠剤コアの中に含有される。投与形態全体が、時間依存性コーティング、次に腸溶性コーティングでコーティングされる。腸溶性コーティング物質は、上部ＧＩ管を通って移動する間の分解から投与形態を保護するためにある。患者が剤形を飲み込むと、腸溶性コーティングは、剤形が胃を離れた後で溶解し、次に錠剤コアが膨張し始める。最終的に、下部ＧＩ管液中で予め定められた時間において、時間依存性コーティングは、破裂して、錠剤コアの内容物を下部ＧＩ管の中に放出する。錠剤コア内容物の放出は、錠剤コア、時間依存性コーティング及び／又は腸溶性コーティングを変更することにより、下部ＧＩ管の特定の領域を標的にすることができる。

製薬上許容できる賦形剤
製薬上許容できる賦形剤には、ポリマー類、樹脂類、可塑剤、充填剤、潤滑剤、希釈剤、結合剤、崩壊剤、溶媒類、共溶媒類、界面活性剤、緩衝剤システム類、防腐剤、甘味剤、着香料、医薬品等級染料又は顔料、キレート剤、粘度作用剤（viscosity agents）、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。製薬上許容できる賦形剤は、経口剤形を作製するあらゆる構成成分、すなわち錠剤コア又はコーティングで使用できる。

本明細書で有用なもののうち着香料及び染料及び顔料には、医薬賦形剤ハンドブック（Handbook of Pharmaceutical Excipients）（第４版、医薬プレス（Pharmaceutical Press）２００３）で記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
好適な共溶媒類には、エタノール、イソプロパノール、及びアセトンが挙げられるが、これらに限定されない。

好適な界面活性剤には、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンモノアルキルエーテル類、スクロースモノエステル類、シメチコンエマルション、ラウリル硫酸ナトリウム、ツイーン（Tween）８０（登録商標）、並びにラノリンエステル類及びエーテル類が挙げられるが、これらに限定されない。

好適な防腐剤には、フェノール、パラヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル類、安息香酸及びその塩類、ホウ酸及びその塩類、ソルビン酸及びその塩類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、酢酸フェニル水銀及び硝酸フェニル水銀、ニトロメルソール、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、メチルパラベン、並びにプロピルパラベンが挙げられるが、これらに限定されない。

好適な充填剤には、デンプン、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、及び微結晶セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。

好適な可塑剤には、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジブチル、ヒマシ油、アセチル化モノグリセリド類、及びトリアセチンが挙げられるが、これらに限定されない。

好適なポリマー類には、エチルセルロース、セルロースアセテートトリメリテート（cellulose acetate trimellitate）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、及びオイドラギット（Eudragit）（登録商標）Ｌ３０−Ｄ、オイドラギット（Eudragit）（登録商標）Ｌ１００−５５、オイドラギット（（Eudragit）登録商標）Ｆ５３０Ｄ及びオイドラギット（Eudragit）（登録商標）Ｓ１００（ローム・ファーマ社（Rohm Pharma GmbH and Co. KG）、ドイツ、ダルムシュタット（Darmstadt））、並びにアクリル（Acryl）−ＥＺＥ（登録商標）及びシュレテリック（Sureteric）（登録商標）（コロルコン社（Colorcon, Inc.）、ペンシルベニア州ウエストポイント（West Point））が挙げられるが、これらに限定されない。

好適な潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びタルクが挙げられるが、これらに限定されない。

使用方法
本発明は、更に、異常なカルシウム及びリン酸の代謝により特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法であって、その必要のあるヒト又は他の哺乳動物に、本明細書で記載されている経口剤形を介して前記ヒト又は他の哺乳動物に送達される、安全且つ有効な量の医薬組成物を投与することを含む方法に関する。

異常なカルシウム及びリン酸の代謝により特徴付けられる疾患には、骨粗鬆症、パジェット病（変形性骨炎）、副甲状腺機能亢進症、悪性高カルシウム血症、溶骨性骨転移、進行性骨化性筋炎、汎発性石灰沈着症、及び関節炎、神経炎、滑液包炎、腱炎のような苦痛、並びに関わる組織がリン酸カルシウムの沈着を受けやすくなるようにする他の炎症性の状態が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の経口剤形は、毎日、毎週、１か月に３回、毎月２回、及び毎月の連続投与間隔に従った患者への投与に適している。

キット
本発明は、本明細書で記載されている経口剤形を、毎日、毎週、１か月に３回、毎月２回、又は毎月の連続投与スケジュールに従って投与するのに特に有用であるキットを更に含む。そのようなキットは、ビスホスホネート及びキレート剤を含む１つまたは複数の経口剤形と、本発明の方法で服薬順守を促進する方法とを含む。そのようなキットは、治療を受ける被験者が適切な経口剤形を適切な投与量で適切な方法によって摂取することを確実にするための、都合がよく、且つ有効な方法を提供する。そのようなキットの服薬順守の方法には、本発明の方法に従った活性物質の投与を促進するあらゆる方法が挙げられる。そのような服薬順守の方法には、使用説明書、包装、及び分配手段、並びにこれらの組み合わせが挙げられる。キットは、また、曜日のリスト、番号付け、図解、矢印、点字、カレンダー用ステッカー、注意喚起用カード、又は患者により特に選択された他の方法が挙げられるが、これらに限定されない、記憶を助ける方法を含むことができる。包装及び分配手段は当該技術分野において周知であり、米国特許第４，７６１，４０６号（フローラ（Flora）ら、１９８８年８月２日発行）及び米国特許第４，８１２，３１１号（ウクトマン（Uchtman）、１９８９年３月１４日発行）で記載されているものを含む。

任意に、キットは、ビスホスホネート及びキレート剤を含む少なくとも１つの経口剤形と、付随する栄養素の少なくとも１つの経口剤形とを含むことができる。好ましい栄養素は、カルシウム及び／又はビタミンＤである。本発明での使用に好適なカルシウムの経口形態には、カプセル剤、圧縮錠剤、咀しゃく錠剤などが挙げられる。本発明での使用に好適なカルシウムの典型的な塩の形態には、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、リンゴ酸カルシウム、クエン酸リンゴ酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、乳酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、及び第三リン酸カルシウムが挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、本発明のキットは、４００ｍｇ〜１５００ｍｇのカルシウムを含む錠剤を包含する。

本明細書で使用する時、用語「ビタミンＤ」は、栄養素として哺乳動物に投与されてもよいあらゆる形態のビタミンＤを意味する。ビタミンＤは、体の中で代謝されて、しばしば「活性」型と呼ばれるビタミンＤをもたらす。用語「ビタミンＤ」には、ビタミンＤの活性型及び非活性型、並びにそのような形態の前駆体及び代謝産物を挙げることができる。これらの活性型の前駆体には、ビタミンＤ₂（エルゴカルシフェロール、植物で生成される）及びビタミンＤ₃（コレカルシフェロール、皮膚で生成され、動物源で見出され、食物の栄養価を高めるために使用される）が挙げられる。ビタミンＤ₂及びＤ₃は、ヒトにおいて同様の生物学的効能を有する。ビタミンＤ₂及びＤ₃の非活性化代謝産物には、ビタミンＤ₂及びＤ₃のヒドロキシル化形態が挙げられる。活性化ビタミンＤ類似体は、哺乳動物におけるその毒性のため、断続的なスケジュールにて 大用量で投与できない。しかし非活性化ビタミンＤ₂、ビタミンＤ₃、及びこれらの代謝産物は、毒性なしで、断続的に「活性化」形態のビタミンＤよりも大用量で投与されてもよい。１つの実施形態において、本発明のキットは、１００ＩＵ〜１０，０００ＩＵのビタミンＤを含む錠剤を包含してもよい。

別の実施形態において、本発明のキットは、カルシウムとビタミンＤの両方を含む１つまたは複数の栄養素錠剤を包含してもよい。更なる実施形態において、栄養素の服用量は、約６００ｍｇのカルシウム及び約４００ＩＵのビタミンＤを含む。

以下の非限定的例は、本発明の製剤、プロセス、及び使用を説明する。

実施例Ｉ
リセドロネート及びＥＤＴＡを含有する腸溶コーティングされた錠剤
リセドロネート及びＥＤＴＡを含有する腸溶コーティングされた錠剤は、コーティング組成物と、リセドロネート及びＥＤＴＡを含有する圧縮錠剤とを調製し、次に前記コーティング組成物を前記錠剤に適用することによって作製される。

腸溶性コーティング組成物は、錠剤１つ当たり以下の賦形剤を含有するラッカーの形態で調製される：
Ａ．腸溶性コーティング懸濁液

腸溶性コーティングは、以下の方法を使用して調製される：
顔料懸濁液は、ポリソルベート８０、粉砕酸化第二鉄、及びタルクを精製水の約２／３に、混合しながら加えることによって調製される。懸濁液は少なくとも２時間混合される。３０％シメチコンエマルション及び残りの水が顔料懸濁液に添加され、少なくとも４５分間混合される。オイドラギット（Eudragit）Ｌ３０ Ｄ−５５溶液とクエン酸トリエチルが組み合わされ、少なくとも４５分間混合される。次に顔料懸濁液がオイドラギット（Eudragit）溶液に添加され、３０〜６０分間混合される。得られたコーティング懸濁液がスクリーンされ、コーティングプロセスを通して混合される。錠剤コアがコーティングパンに移され、時々軽く揺り動かされながら予熱される。錠剤は、典型的なパンコーティングプロセスを使用して、必要な量のコーティング溶液が適用されるまで、コーティングされる。次に錠剤は、冷却され、好適な容器に収集される。

上記の組成物を、下記のパートＢで調製される、リセドロネート及びＥＤＴＡを含有する圧縮錠剤に噴霧することによって、３０％（総固形分）のコーティング増量が適用される。

Ｂ．リセドロネート及びＥＤＴＡを含有する圧縮錠剤
上記のパートＡで調製された腸溶性コーティング懸濁液が、それぞれ２４０ｍｇの重量の錠剤であり、それぞれ以下を含有する、リセドロネートが３５ｍｇの錠剤に噴霧される：

＊この量はリセドロネート無水一ナトリウム塩に基づいて計算される。

上記の組成を有する錠剤は、以下のように調製される：
リセドロネートナトリウム、エデト酸二ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、及び微結晶セルロースがミルの中を通され、増圧器のバーを備えたブレンダーに添加される。混合物は、増圧器のバーが入の状態で約１０分間ブレンドされる。ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウムがスクリーンされ、ブレンダーに添加される。ブレンドは、増圧器のバーが切の状態で約３分間混合される。ブレンドは、好適な錠剤プレスを使用して錠剤に圧縮される。

実施例ＩＩ
リセドロネート及びＥＤＴＡを含有する腸溶コーティングされた錠剤
リセドロネートナトリウムを含有する腸溶コーティングされた錠剤は、実施例Ｉで記述された同様の方法を使用して、後述されるように調製される。

コーティング組成物は、錠剤１つ当たり以下の賦形剤を含有するラッカーから調製される：

コーティング重量の４０％の増量が、従来のパンコーティングにより、１５０ｍｇのリセドロネート及び７５ｍｇのＥＤＴＡを含有する錠剤に適用されて、楕円形の錠剤がそれぞれ５００ｍｇの重量になる。それぞれの錠剤の組成は以下の通りである：

＊この量はリセドロネート無水一ナトリウム塩に基づき計算される。

実施例ＩＩＩ
リセドロネート及びＥＤＴＡを含有する腸溶コーティングされた錠剤
リセドロネート及びＥＤＴＡを含有する腸溶コーティングされた錠剤は、コーティング組成物と、リセドロネート及びＥＤＴＡを含有する圧縮錠剤とを調製し、次に前記コーティング組成物を前記錠剤に適用することによって作製される。

腸溶性コーティング組成物は、錠剤１つ当たり以下の賦形剤を含有するラッカーの形態で調製される：
Ａ．腸溶性コーティング懸濁液

腸溶性コーティングは以下の方法を使用して調製される：
顔料懸濁液は、ポリソルベート８０、粉砕酸化第二鉄、及びタルクを精製水の約２／３に、混合しながら加えることによって調製される。懸濁液は、少なくとも２時間混合される。３０％シメチコンエマルション及び残りの水が顔料懸濁液に添加され、少なくとも４５分間混合される。オイドラギット（Eudragit）Ｌ３０ Ｄ−５５溶液とクエン酸トリエチルが組み合わされ、少なくとも４５分間混合される。次に顔料懸濁液がオイドラギット（Eudragit）溶液に添加され、３０〜６０分間混合される。得られたコーティング懸濁液がスクリーンされ、コーティングプロセスを通して混合される。錠剤コアがコーティングパンに移され、時々軽く揺り動かされながら予熱される。錠剤は、典型的なパンコーティングプロセスを使用して、必要な量のコーティング溶液が適用されるまで、コーティングされる。次に錠剤は、冷却され、好適な容器に収集される。

上記の組成物を、下記のパートＢで調製される、リセドロネート及びＥＤＴＡを含有する圧縮錠剤に噴霧することによって、１０％（総固形分）のコーティング増量が適用される。

Ｂ．リセドロネート及びＥＤＴＡを含有する圧縮錠剤
上記のパートＡで調製された腸溶性コーティング懸濁液が、それぞれ２３０ｍｇの重量の錠剤であり、それぞれ以下を含有する、リセドロネートが３５ｍｇの錠剤に噴霧される：

＊この量はリセドロネート無水一ナトリウム塩に基づいて計算される。

上記の組成を有する錠剤は、以下のように調製される：
リセドロネートナトリウム、エデト酸二ナトリウム、ヒプロメロース、及び微結晶セルロースがミルの中を通され、増圧器のバーを備えたブレンダーに添加される。混合物は、増圧器のバーが入の状態で約２０分間ブレンドされる。約５０％のステアリン酸マグネシウムがスクリーンされ、ブレンダーに添加される。ブレンドは、増圧器のバーが切の状態で約３分間混合され、次に、冷却され（chilsonated）、粉砕される。残りのステアリン酸マグネシウムがスクリーンされ、造粒するブレンダーに添加される。ブレンドは、増圧器のバーが切の状態で約３分間混合される。ブレンドは、好適な錠剤プレスを使用して錠剤に圧縮される。

実施例ＩＶ
リセドロネート及びＥＤＴＡを含有する腸溶コーティングされた錠剤
リセドロネート及びＥＤＴＡを含有する腸溶コーティングされた錠剤は、コーティング組成物と、リセドロネート及びＥＤＴＡを含有する圧縮錠剤とを調製し、次に前記コーティング組成物を前記錠剤に適用することによって作製される。

腸溶性コーティング組成物は、錠剤１つ当たり以下の賦形剤を含有するラッカーの形態で調製される：
Ａ．腸溶性コーティング懸濁液

腸溶性コーティングは、以下の方法を使用して調製される：
タルク及び黒酸化鉄が精製水の一部に添加され、均一になるまで混合される。クエン酸トリエチルが、混合を続けながら添加される。次に、粒塊を分解するために、得られた顔料懸濁液がスクリーン又は好適なミルを通される。オイドラギット（Eudragit）Ｌ３０ Ｄ−５５（登録商標）がスクリーンされ、次に好適な容器に添加され、精製水の一部で希釈される。次に顔料懸濁液が、希釈されたオイドラギット（Eudragit）懸濁液に添加され、均一になるまで混合される。

好適なコーティングパン中で、後述される、リセドロネート及びＥＤＴＡを含有する圧縮錠剤（１０ｋｇ）が、約３０〜３５℃に温められる。腸溶性コーティング懸濁液が毎分約３０グラムで錠剤に噴霧される。噴霧サイクルが完了すると、温度が低下され、錠剤が取り出され、３０〜３５℃で約１時間乾燥される。

上記の組成物を、下記のパートＢで調製される、リセドロネート及びＥＤＴＡを含有する圧縮錠剤に噴霧することによって、３５％（総固形分）のコーティング増量が適用される。

Ｂ．リセドロネート及びＥＤＴＡを含有する圧縮錠剤
上記のパートＡで調製された腸溶性コーティング懸濁液が、それぞれ２４０ｍｇの重量の錠剤であり、それぞれ以下を含有する、リセドロネートが５ｍｇの錠剤に噴霧される：

＊この量はリセドロネート無水一ナトリウム塩に基づき計算される。

上記の組成を有する錠剤は、以下のように調製される：
錠剤は、リセドロネート活性成分及びＥＤＴＡを微結晶セルロースの１／２と共にＶ形ブレンダーの中でふるい分けすることによって、調製される。次にブレンドは均一になるまで混合される。次にステアリン酸の１／２が添加され、ブレンドが更に混合される。次にブレンドがローラー圧縮され、粉砕される。残りの微結晶セルロース及びグリコール酸ナトリウムデンプンが添加され、均一になるまで混合される。次に残りのステアリン酸が添加され、適切な潤滑が達成されるまで混合される。次に錠剤は回転式錠剤プレスで圧縮される。

実施例Ｖ
腸溶コーティングされた粒子を含有するカプセル剤
腸溶コーティングされた粒子を含有するカプセル剤は、リセドロネートナトリウム活性成分及びＥＤＴＡの粒子を調製し、次にそれらをゼラチンカプセルの中に封入することによって作製される。粒子は以下の組成を有する：

＊この量はリセドロネート無水一ナトリウム塩に基づいて計算される。

リセドロネートナトリウム、ＥＤＴＡ、ラクトース、及び微結晶セルロースの混合物が水で湿らされ、混練され、押し出され、球形化される。次に乾燥された粒子は、実施例１３で記載されるようにして調製される腸溶性コーティング物質でコーティングされる。

腸溶性コーティングは、下記の組成を有する：

上記で記載された組成を有する粒子は、上記の組成を有するコーティング混合物により、コーティングカラム中でコーティングされる。

腸溶性コーティングは、実施例１３で記述される手順を利用して調製される。適切なコーティングカラム中で、粒子は約２５℃に温められ、腸溶性コーティング溶液が、２０％増量のコーティングを粒子に噴霧することによって、適用される。噴霧サイクルが完了すると、空気が止められ、粒子は室温に冷却される。

ラッカー塗布された粒子は、タルクで粉末化され、市販のカプセル充填機により、カプセル（カプセルサイズは０）を使用して封入される。

実施例ＶＩ
リセドロネート及びヘキサメタリン酸ナトリウムを含有する細菌性酵素に誘発される錠剤
リセドロネート及びヘキサメタリン酸ナトリウムを含有する細菌性酵素に誘発される錠剤は、二層コーティング組成物と、リセドロネート及びヘキサメタリン酸ナトリウム（sodium hexametaphospahte）を含有する圧縮錠剤とを調製し、次に前記コーティング組成物を前記錠剤に適用することによって作製される。

第一層（酸可溶性コーティング層）コーティング組成物は、錠剤１つ当たり以下の賦形剤を含有するラッカーの形態で調製される：
Ａ．酸可溶性コーティング層

酸可溶性コーティングは、以下の方法を使用して調製される：
タルク懸濁液は、タルクを、精製水のおよそ１／３に混合しながら加えることによって、調製される。懸濁液は、少なくとも２時間混合される。オイドラギット（Eudragit）Ｅ１００Ｂ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（hydroxyproylmethylcelluse）が残りの水及びエタノールの混合物に添加され、溶解するまで混合される。次にタルク懸濁液は、オイドラギット（Eudragit）溶液に添加され、３０〜６０分間混合される。得られたコーティング懸濁液がスクリーンされ、コーティングプロセスを通して混合される。

Ｂ．腸溶性コーティング懸濁液（第二層）

腸溶性コーティングは、以下の方法を使用して調製される：
顔料懸濁液は、粉砕酸化第二鉄及びタルクを、精製水の約２／３に混合しながら加えることによって、調製される。懸濁液は、少なくとも２時間混合される。オイドラギット（Eudragit）Ｌ３０ Ｄ−５５溶液及びクエン酸トリエチルが組み合わされ、少なくとも４５分間混合される。次に顔料懸濁液がオイドラギット（Eudragit）溶液に添加され、３０〜６０分間混合される。得られたコーティング懸濁液がスクリーンされ、コーティングプロセスを通して混合される。

後述される圧縮錠剤がコーティングパンに移され、時々軽く揺り動かされながら予熱される。圧縮錠剤は、典型的なパンコーティングプロセスを使用して、必要な量のコーティング溶液が適用されるまで、酸可溶性コーティングで、次に腸溶性コーティング懸濁液で、コーティングされる。次に錠剤は、冷却され、好適な容器に収集される。

上記の組成物（Ａ及びＢ）を、下記のパートＣで調製される、リセドロネート及びヘキサメタリン酸ナトリウムを含有する圧縮錠剤に噴霧することによって、酸可溶性コーティングでは１２％、また腸溶性コーティングでは１３％のコーティング増量（錠剤コア重量と比較した総固形分）が適用される。

Ｃ．リセドロネート及びヘキサメタリン酸ナトリウムを含有する圧縮錠剤
上記のパートＡ及びＢで調製された酸性可溶性コーティング及び腸溶性コーティング懸濁液が、それぞれ５００ｍｇの重量の錠剤であり、それぞれ以下を含有する、リセドロネートが３５ｍｇの錠剤に噴霧される：

＊この量はリセドロネート無水一ナトリウム塩に基づいて計算される。

上記の組成を有する錠剤は、以下のように調製される：
リセドロネートナトリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウム、ラクツロース及びステアリン酸が、ミルの中を通され、増圧器のバーを備えたブレンダーに添加される。混合物は、増圧器のバー入で約１０分間ブレンドされ、精製水で１５分間造粒される。混合物は、ミルの中を通されて、３０℃で一晩乾燥される。ステアリン酸マグネシウムがスクリーンされ、ブレンダーに添加される。ブレンドは、約３分間混合される。ブレンドは、好適な錠剤プレスを使用して錠剤に圧縮される。

実施例ＶＩＩ
リセドロネート及びクエン酸ナトリウムを含有する時間依存性であり、且つ腸溶コーティングされた錠剤
リセドロネート及びクエン酸ナトリウムを含有する時間依存性であり、且つ腸溶コーティングされた錠剤は、二層コーティング組成物と、リセドロネート及びクエン酸ナトリウムを含有する圧縮錠剤とを調製し、次に前記コーティング組成物を前記錠剤に適用することによって作製される。

第一層（時間依存性コーティング層）コーティング組成物は、錠剤１つ当たり以下の賦形剤を含有するポリマーの形態で調製される：
Ａ．酸可溶性コーティング層

酸可溶性コーティングは、以下の方法を使用して調製される：
溶液は、エチルセルロースを、トルエン：エチルアルコール混合物の約２／３に混合しながら加えることによって、調製される。溶液は、少なくとも約２時間混合される。セバシン酸ジブチル（dibuty sebacate）が添加され、更に２時間混合される。得られたコーティング溶液がスクリーンされ、コーティングプロセスを通して混合される。

Ｂ．腸溶性コーティング懸濁液

腸溶性コーティングは、以下の方法を使用して調製される：
顔料懸濁液は、粉砕酸化第二鉄及びタルクを、精製水の約２／３に混合しながら加えることによって、調製される。懸濁液は少なくとも２時間混合される。オイドラギット（Eudragit）Ｌ３０ Ｄ−５５溶液とクエン酸トリエチルが合わされ、少なくとも４５分間混合される。次に顔料懸濁液がオイドラギット（Eudragit）溶液に添加され、３０〜６０分間混合される。得られたコーティング懸濁液がスクリーンされ、コーティングプロセスを通して混合される。

圧縮錠剤がコーティングパンに移され、時々軽く揺り動かされながら予熱される。圧縮錠剤は、典型的なパンコーティングプロセスを使用して、必要な量のコーティング溶液が適用されるまで、時間依存性コーティングにより、次に腸溶性コーティング懸濁液により、コーティングされる。次に錠剤は、冷却され、好適な容器に収集される。

上記の組成物（Ａ及びＢ）を、下記のパートＣで調製される、リセドロネート及びクエン酸ナトリウムを含有する圧縮錠剤に噴霧することによって、時間依存性コーティングでは１０％、また腸溶性コーティングでは１３％のコーティング増量（錠剤コア重量と比較した総固形分）が適用される。

Ｃ．リセドロネート及びクエン酸ナトリウムを含有する圧縮錠剤
上記のパートＡ及びＢで調製された酸可溶性コーティング及び腸溶性コーティング懸濁液が、それぞれ５００ｍｇの重量の錠剤であり、それぞれ以下を含有する、リセドロネートが５ｍｇの錠剤に噴霧される：

＊この量はリセドロネート無水一ナトリウム塩に基づいて計算される。

上記の組成を有する錠剤は、以下のように調製される：
リセドロネートナトリウム、クエン酸ナトリウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、マンニトール及びポリビニルピロリドンがミルの中を通され、増圧器のバーを備えたブレンダーに添加される。混合物は、増圧器のバーが入の状態で約１０分間ブレンドされ、精製水で１５分間造粒される。混合物は、ミルの中を通されて、３０℃で一晩乾燥される。ステアリン酸マグネシウムがスクリーンされ、ブレンダーに添加される。ブレンドは、増圧器のバーが切の状態で約３分間混合される。ブレンドは、好適な錠剤プレスを使用して錠剤に圧縮される。

実施例ＶＩＩＩ
リセドロネート及びＥＤＴＡを含有する時間依存性送達錠剤
リセドロネート及びＥＤＴＡを含有する時間依存性送達錠剤は、コーティング組成物と、リセドロネート及びＥＤＴＡを含有する圧縮錠剤とを調製し、次に前記コーティング組成物を前記錠剤に適用することによって作製される。

コーティング組成物は、錠剤１つ当たり以下の賦形剤を含有することによって調製される：
Ａ．コーティング懸濁液

コーティングは、以下の方法を使用して調製される：
カルナウバろう、蜜蝋、ポリオキシエチレン（polyoxyethlyene）ソルビタンモノオレエート、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが精製水に６０℃で添加され、３時間混合される。得られたコーティング混合物がスクリーンされ、コーティングプロセスを通して混合される。錠剤コアがコーティングパンに移され、時々軽く揺り動かされながら予熱される。錠剤は、典型的なパンコーティングプロセスを使用して、必要な量のコーティング溶液が（６０℃で）適用されるまで、コーティングされる。次に錠剤は、冷却され、好適な容器に収集される。

上記の組成物を、下記のパートＢで調製される、リセドロネート及びＥＤＴＡを含有する圧縮錠剤に噴霧することによって、３０％（総固形分）のコーティング増量が適用される。

Ｂ．リセドロネート及びＥＤＴＡを含有する圧縮錠剤
上記のパートＡで調製されたコーティング懸濁液が、それぞれ５００ｍｇの重量の錠剤であり、それぞれ以下を含有する、リセドロネートが３５ｍｇの錠剤に噴霧される：

＊この量はリセドロネート無水一ナトリウム塩に基づいて計算される。

上記の組成を有する錠剤は、以下のように調製される：
リセドロネートナトリウム、ＥＤＴＡ二ナトリウム、微結晶セルロース、噴霧乾燥ラクトース及びグリコール酸ナトリウムデンプンがミルの中を通され、増圧器のバーを備えたブレンダーに添加される。混合物は、増圧器のバーが入の状態で約１０分間ブレンドされる。ステアリン酸マグネシウムがスクリーンされ、ブレンダーに添加される。ブレンドは、増圧器のバーが切の状態で約３分間混合される。ブレンドは、好適な錠剤プレスを使用して錠剤に圧縮される。

実施例ＩＸ
アレンドロネート及び酒石酸を含有する細菌性酵素に誘発される錠剤
アレンドロネート及び酒石酸を含有する細菌性酵素に誘発される錠剤は、錠剤ブレンドを調製し、錠剤に圧縮することによって作製される。

Ａ．アレンドロネート及び酒石酸を含有する圧縮錠剤
アレンドロネートが７０ｍｇであり、それぞれ６８０ｍｇの重量の錠剤であり、それぞれ以下を含有する：

＊この量はアレンドロン酸無水三水和物（alendronic acid anhydrous trihydrate）に基づき計算される。

上記の組成を有する錠剤は、以下のように調製される：
アレンドロネートナトリウム、グアーガム、ヒドキシプロピルメチルセルロース（hydroypropylmethylcellulose）及び酒石酸がミルの中を通され、増圧器のバーを備えたブレンダーに添加される。混合物は、増圧器のバーが入の状態で約１０分間ブレンドされる。ブレンドは、回転式錠剤プレスでスラッグに圧縮される。スラッグはミルの中を通され、収集される。ステアリン酸がブレンダーに添加され、ブレンドは約３分間混合される。ブレンドは、好適な錠剤プレスを使用して錠剤に圧縮される。

圧縮錠剤は、実施例ＶＩで記載された層により、同じコーティング方法を使用してコーティングされる。

実施例Ｘ
アレンドロネート及びＥＤＴＡを含有する腸溶コーティングされた錠剤
アレンドロネート及びＥＤＴＡを含有する腸溶コーティングされた錠剤は、コーティング組成物と、アレンドロネート及びＥＤＴＡを含有する圧縮錠剤とを調製し、次に前記コーティング組成物を前記錠剤に適用することによって作製される。

腸溶性コーティング組成物は、錠剤１つ当たり以下の賦形剤を含有するラッカーの形態で調製される：
Ａ．腸溶性コーティング懸濁液

腸溶性コーティングは、以下の方法を使用して調製される：
タルク及び赤酸化鉄が精製水の一部に添加され、均一になるまで混合される。クエン酸トリエチル及びシメチコンエマルションが、混合を続けながら添加される。次に、粒塊を分解するために、得られた顔料懸濁液がスクリーン又は好適なミルを通される。オイドラギット（Eudragit）Ｌ３０ Ｄ−５５（登録商標）がスクリーンされ、次に好適な容器に添加され、精製水の一部で希釈される。次に顔料懸濁液が、希釈されたオイドラギット（Eudragit）懸濁液に添加され、均一になるまで混合される。

好適なコーティングパンの中で、後述される、アレンドロネート及びＥＤＴＡを含有する圧縮錠剤（１０ｋｇ）が、約３０〜３５℃に温められる。腸溶性コーティング懸濁液が毎分約３０グラムで錠剤に噴霧される。噴霧サイクルが完了すると、温度が低下され、錠剤が取り出され、３０〜３５℃で約１時間乾燥される。

上記の組成物を、下記のパートＢで調製される、アレンドロネート及びＥＤＴＡを含有する圧縮錠剤に噴霧することによって、１９％（総固形分）のコーティング増量が適用される。

Ｂ．アレンドロネート及びＥＤＴＡを含有する圧縮錠剤
上記のパートＡで調製された腸溶性コーティング懸濁液が、それぞれ３００ｍｇの重量の錠剤であり、それぞれ以下を含有する、アレンドロネートが７０ｍｇの錠剤に噴霧される：

＊この量はアレンドロン酸に基づき計算される。

上記の組成を有する錠剤は、以下のように調製される：
錠剤は、アレンドロネート活性成分及びＥＤＴＡを、微結晶セルロースの１／２と共にＶ形ブレンダーの中でふるい分けすることによって、調製される。次にブレンドは均一になるまで混合される。次にステアリン酸マグネシウムの１／２が添加され、ブレンドは更に混合される。次にブレンドがローラー圧縮され、粉砕される。残りの微結晶セルロース及びクロスポビドンが添加され、均一になるまで混合される。次に残りのステアリン酸マグネシウムが添加され、適切な潤滑が達成されるまで混合される。次に錠剤は回転式錠剤プレスで圧縮される。

実施例ＸＩ
イバンドロネート及びクエン酸を含有する腸溶コーティングされた錠剤
イバンドロネート及びクエン酸を含有する腸溶コーティングされた錠剤は、コーティング組成物と、イバンドロネート及びクエン酸を含有する圧縮錠剤とを調製し、次に前記コーティング組成物を前記錠剤に適用することによって作製される。

腸溶性コーティング組成物は、錠剤１つ当たり以下の賦形剤を含有するラッカーの形態で調製される：
Ａ．腸溶性コーティング懸濁液

腸溶性コーティングは、以下の方法を使用して調製される：
タルク及び二酸化チタンが精製水の一部に添加され、均一になるまで混合される。クエン酸トリエチル及びシメチコンエマルションが、混合を続けながら添加される。次に、粒塊を分解するために、得られた顔料懸濁液がスクリーン又は好適なミルを通される。オイドラギット（Eudragit）Ｌ３０ Ｄ−５５（登録商標）がスクリーンされ、次に好適な容器に添加され、精製水の一部で希釈される。次に顔料懸濁液が、希釈されたオイドラギット（Eudragit）懸濁液に添加され、均一になるまで混合される。

好適なコーティングパンの中で、後述される、イバンドロネート及びクエン酸を含有する圧縮錠剤（１０ｋｇ）が約３０〜３５℃に温められる。腸溶性コーティング懸濁液が毎分約３０グラムで錠剤に噴霧される。噴霧サイクルが完了すると、温度が低下され、錠剤が取り出され、３０〜３５℃で約１時間乾燥される。

上記の組成物を、下記のパートＢで調製される、イバンドロネート及びクエン酸を含有する圧縮錠剤に噴霧することによって、１７％（総固形分）のコーティング増量が適用される。

Ｂ．イバンドロネート及びクエン酸を含有する圧縮錠剤
上記のパートＡで調製された腸溶性コーティング懸濁液が、それぞれ６００ｍｇの重量の錠剤であり、それぞれ以下を含有する、イバンドロネートが１００ｍｇの錠剤に噴霧される：

＊この量はイバンドロン酸（ibandronic acid）に基づいて計算される。

上記の組成を有する錠剤は、以下のように調製される：
錠剤は、イバンドロネート活性成分及びクエン酸を、微結晶セルロースの１／２と共にＶ形ブレンダーの中でふるい分けすることによって、調製される。次にブレンドは均一になるまで混合される。次にステアリン酸マグネシウムの１／２が添加され、ブレンドは更に混合される。次にブレンドがローラー圧縮され、粉砕される。残りの微結晶セルロース及びクロスポビドンが添加され、均一になるまで混合される。次に残りのステアリン酸マグネシウムが添加され、適切な潤滑が達成されるまで混合される。次に錠剤は回転式錠剤プレスで圧縮される。

実施例ＸＩＩ
リセドロネート及びＥＤＴＡを含有する腸溶コーティングされた錠剤
リセドロネート及びＥＤＴＡを含有する腸溶コーティングされた錠剤は、コーティング組成物と、リセドロネート及びＥＤＴＡを含有する圧縮錠剤とを調製し、次に前記コーティング組成物を前記錠剤に適用することによって作製される。

腸溶性コーティング組成物は、錠剤１つ当たり以下の賦形剤を含有するラッカーの形態で調製される：
Ａ．腸溶性コーティング懸濁液

腸溶性コーティングは、以下の方法を使用して調製される：
精製水、約８０％のイソプロピルアルコール、及びオイドラギット（Eudragit）Ｓ１００が、溶液を形成するために混合しながら、組み合わされる。少なくとも６０分間混合した後、アセトン、フタル酸ジブチル、及び残りのイソプロピルアルコールが、混合しながら添加される。混合は、調製の残りの部分を通して続ける。酸化第二鉄及びタルクが溶液に添加され、次に得られた懸濁液は少なくとも１時間混合される。コーティング溶液は、生成の前に、少なくとも１時間混合される。錠剤コアがコーティングパンに移され、時々軽く揺り動かされながら予熱される。錠剤は、典型的なパンコーティングプロセスを使用して、必要な量のコーティング溶液が適用されるまで、コーティングされる。次に錠剤は、冷却され、好適な容器に収集される。

上記の組成物を、下記のパートＢで調製される、リセドロネート及びＥＤＴＡを含有する圧縮錠剤に噴霧することによって、８．５％（総固形分）のコーティング増量が適用される。

Ｂ．リセドロネート及びＥＤＴＡを含有する圧縮錠剤
上記のパートＡで調製された腸溶性コーティング懸濁液が、実施例ＩＢに従って調製された、それぞれ２４０ｍｇの重量の錠剤である、リセドロネートが３５ｍｇの錠剤に噴霧される。

実施例ＸＩＩＩ
腸溶コーティングされたビーズを含有するカプセル剤
腸溶コーティングされたビーズを含有するカプセル剤は、腸溶コーティングされたビーズを調製し、次にゼラチンカプセルを使用してそれらを封入することによって、調製される。ビーズは、リセドロネート及びＥＤＴＡを含有するポリマー皮膜でコーティングされる、不活性な糖球体から成り、下記のパートＡの手順を使用して調製される。次にビーズは、下記のパートＢで記載される手順を使用して、腸溶コーティングされる。

Ａ．リセドロネート−及びＥＤＴＡ−コーティングされたビーズ

＊この量はリセドロネート無水一ナトリウム塩に基づいて計算される。

リセドロネート−及びＥＤＴＡ−コーティングされたビーズは、以下のように調製される：
精製水が加熱され、ヒドロキシプロピルメチルセルロースがゆっくりと添加される。ヒドロキシプロピルメチルセルロースが分散されると、ポリエチレングリコールが添加され、溶液は３０℃以下に冷まされる。次にリセドロネート及びＥＤＴＡがミルの中を通され、必要であればあらゆる粒塊が分解され、次にポリマー溶液と均一になるまで混合される。

好適なコーティングカラムの中で、糖球体が約３５℃に温められ、次に、ビーズに１３６％増量のコーティングを適用することによって、上記で調製された、リセドロネート及びＥＤＴＡコーティング懸濁液が噴霧される。噴霧サイクルが完了すると、空気が止められ、ビーズが室温に冷却される。

Ｂ．腸溶コーティングされたビーズ

タルクが添加され、黄色酸化鉄が精製水の一部に添加され、均一になるまで混合される。クエン酸トリエチル及びシメチコンエマルションが、混合を続けながら添加される。次に得られた顔料懸濁液は、粒塊を分解するために、スクリーン又は好適なミルに通される。オイドラギット（Eudragit）Ｌ３０ Ｄ−５５（登録商標）がスクリーンされ、次に好適な容器に添加され、精製水の一部で希釈される。次に顔料懸濁液が、希釈されたオイドラギット（Eudragit）懸濁液に添加され、混合が続けられる。

好適なコーティングカラムの中で、リセドロネート−及びＥＤＴＡ−コーティングされたビーズが適切な温度に温められる。パートＢで記載された組成を有する腸溶性コーティング懸濁液がビーズに噴霧される。噴霧サイクルが完了すると、空気が止められる。コーティングされたビーズは、封入の前に、２５〜３０℃で最低１２時間保管される。ビーズは、適切なカプセル充填剤を使用し、硬質シェルゼラチンカプセルを利用して、封入される。

実施例ＸＩＶ
リセドロネート及びＥＤＴＡを含有する腸溶コーティングされた錠剤
リセドロネート及びＥＤＴＡを含有する腸溶コーティングされた錠剤は、コーティング組成物と、リセドロネート及びＥＤＴＡを含有する圧縮錠剤とを調製し、次に前記コーティング組成物を前記錠剤に適用することによって作製される。

腸溶性コーティング組成物は、錠剤１つ当たり以下の賦形剤を含有するラッカーの形態で調製される：
Ａ．腸溶性コーティング懸濁液

腸溶性コーティングは、以下の方法を使用して調製される：
顔料懸濁液は、ポリソルベート８０、粉砕酸化第二鉄、及びタルクを、精製水の約２／３に混合しながら加えることによって、調製される。懸濁液は少なくとも２時間混合される。３０％シメチコンエマルション及び残りの水が顔料懸濁液に添加され、少なくとも４５分間混合される。オイドラギット（Eudragit）Ｌ３０ Ｄ−５５（登録商標）溶液と、クエン酸トリエチルが合わされ、少なくとも４５分間混合される。次に顔料懸濁液がオイドラギット（Eudragit）溶液に添加され、３０〜６０分間混合される。得られたコーティング懸濁液がスクリーンされ、コーティングプロセスを通して混合される。錠剤コアがコーティングパンに移され、時々軽く揺り動かされながら予熱される。錠剤は、典型的なパンコーティングプロセスを使用して、必要な量のコーティング溶液が適用されるまで、コーティングされる。次に錠剤は、冷却され、好適な容器に収集される。

上記の組成物を、下記のパートＢで調製される、リセドロネート及びＥＤＴＡを含有する圧縮錠剤に噴霧することによって、１０％（総固形分）のコーティング増量が適用される。

上記のパートＡで調製された腸溶性コーティング懸濁液が、それぞれ２４０ｍｇの重量の錠剤であり、実施例ＩＢで調製される、リセドロネートが３５ｍｇの錠剤に噴霧される。

実施例ＸＶ
リセドロネート及びＥＤＴＡ二ナトリウムを含有する腸溶コーティングされた軟質ゼラチンカプセル剤
リセドロネート及びＥＤＴＡを含有する腸溶コーティングされたカプセル剤は、コーティング組成物と、リセドロネート及びＥＤＴＡを含有する軟質ゼラチンカプセルとを調製し、次に前記コーティング組成物を前記軟質ゼラチンカプセルに適用することによって作製される。

腸溶性コーティング組成物は、錠剤１つ当たり以下の賦形剤を含有するラッカーの形態で調製される：
Ａ．腸溶性コーティング懸濁液

腸溶性コーティングは、以下の方法を使用して調製される：
顔料懸濁液は、ポリソルベート８０、粉砕酸化第二鉄、及びタルクを、精製水の約２／３に混合しながら加えることによって、調製される。懸濁液は少なくとも２時間混合される。３０％シメチコンエマルション及び残りの水が顔料懸濁液に添加され、少なくとも４５分間混合される。オイドラギット（Eudragit）Ｌ３０ Ｄ−５５溶液及びフタル酸ジブチルが合わされ、少なくとも４５分間混合される。次に顔料懸濁液がオイドラギット（Eudragit）溶液に添加され、３０〜６０分間混合される。得られたコーティング懸濁液がスクリーンされ、コーティングプロセスを通して混合される。軟質ゼラチンカプセルがコーティングパンに移され、時々軽く揺り動かされながら予熱される。軟質ゼラチンカプセルは、典型的なパンコーティングプロセスを使用して、必要な量のコーティング溶液が適用されるまで、コーティングされる。次にカプセルは、冷却され、好適な容器に収集される。

上記の組成物を、下記のパートＢで調製される、リセドロネート及びＥＤＴＡを含有する軟質ゼラチンカプセルに噴霧することによって、１３％（総固形分）のコーティング増量が適用される。

Ｂ．リセドロネート及びＥＤＴＡを含有する軟質ゼラチンカプセル
上記のパートＡで調製された腸溶性コーティング懸濁液が、それぞれ７６４ｍｇの重量であり、それぞれ以下を含有する、リセドロネートが５０ｍｇの軟質ゼラチンカプセルに噴霧される：

＊この量はリセドロネート無水一ナトリウム塩に基づいて計算される。

上記された組成を有する軟質ゼラチンカプセルは、以下のように調製される：
オレオイルマクロゴール−６グリセリドが、オーバーヘッド・ミキサーを備えた懸濁タンクに添加される。リセドロネートナトリウム、ＥＤＴＡ二ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素がミルの中を通され、オレオイルマクロゴール−６グリセリドが、混合を続けながら添加される。混合物は約６０分間ブレンドされる。次にブレンドは、脱気され、カプセルに充填する準備が整う。混合しながら、グリセリン、ソルビトール・スペシャル、及び精製水が、加熱された真空容器の中で合わされる。加熱は、温度が少なくとも８０℃に達するまで適用され、次にゼラチンが添加され、７５分間混合される。ゲルの塊では、粒子の完全な溶解が試験される。必要であれば、視覚的な不溶粒子の痕跡がなくなるまで、続けて加熱及び混合が適用される。ゲル塊が脱気され、次に二酸化チタン、食品、医薬品及び化粧品用赤色４０号及び食品、医薬品及び化粧品用青色１号が、混合を続けながら添加される。ゲル塊が、後に続くプロセスのために、加熱されたゲル保持タンクの中に送り出される。次に充填物質が、軟質ゼラチンカプセル充填桟で封入される。

実施例ＸＶＩ
空腸でクエン酸を、上行結腸でリセドロネートを放出する腸溶コーティングされた錠剤
リセドロネートナトリウムを１つの層に、クエン酸を別個の層に含有する腸溶コーティングされた層状錠剤は、クエン酸が空腸で放出され、リセドロネートが上行結腸で放出されるように、設計される。錠剤は、以下の方法に従って調製される：

＊この量はリセドロネート無水一ナトリウム塩に基づいて計算される。

リセドロネートナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン１５００、及び微結晶セルロースの混合物が、精製水により、高剪断力ミキサーで湿式造粒される。次に造粒がふるい分けされ、３０℃で１２時間乾燥される。次にステアリン酸が添加され、低剪断力ミキサーで均一になるまで混合され、造粒が繊維ドラムの中に送り出される。

クエン酸、ラクトース、ポリビニルピロリドン及び微結晶セルロースの混合物が、精製水により、高剪断力ミキサーで湿式造粒される。次に造粒がふるい分けされ、３０℃で１２時間乾燥される。次にステアリン酸が添加され、低剪断力ミキサーで、均一になるまで混合され、次に造粒が繊維ドラムの中に送り出される。錠剤は、層錠剤プレスで６２０ｍｇの重量に圧縮される。

クエン酸トリエチルが、精製水及びイソプロピルアルコールに、混合を続けながら添加される。オイドラギット（Eudragit）Ｌ１００（登録商標）が、混合を続けながら添加される。好適なコーティングパンの中で、リセドロネートを１つの層に、クエン酸を別個の層に含有する圧縮層状錠剤（１０ｋｇ）を、約３０〜３５℃に温める。腸溶性コーティング懸濁液が錠剤に約５０グラム／分で噴霧される。噴霧サイクルが完了すると、温度が低下され、錠剤が取り出され、３０〜３５℃で約１時間乾燥される。

実施例ＸＶＩＩ
閉経後骨粗鬆症と診断された６５ｋｇの女性は、３５ｍｇのリセドロネート及び１００ｍｇのＥＤＴＡ二ナトリウムを含む、実施例１の腸溶コーティングされた経口剤形を、毎週１回摂取するように処方される。患者は、この経口剤形を１週間に１回、朝食と共に摂取する。２年後に腸骨稜の骨の生検を採取すると、この患者のベースライン生検と比較して、再造形単位の平均壁厚の増加が明らかとなる。

実施例ＸＶＩＩＩ
前立腺癌及び高い骨代謝回転と診断された７０ｋｇの男性は、３５ｍｇのリセドロネート及び１５０ｍｇのクエン酸を含有する、実施例１の腸溶コーティングされた経口剤形を、毎週１回摂取するように処方される。患者は、この経口剤形を１週間に１回、寝る直前に摂取する。患者は上部ＧＩ刺激又は不快感を経験しない。

実施例ＸＩＸ
空腹時に即時放出される経口リセドロネートナトリウム錠剤と、下部ＧＩ管の異なる位置へ送達される、摂食時及び空腹時のリセドロネートナトリウム＋ＥＤＴＡとの吸収を比較するために、無作為、薬品表示、単回投与、単一施設、８治療、平行群試験が実施される。試験は、７２時間の１期間で構成される。

以下の治療が、治療群Ａ〜Ｈに施される：

空腹時投与では、被験者は一晩絶食し、用量は朝に投与される。被験者は、薬剤が特定の部位で放出されるまで、絶食を続ける。

摂食時投与（治療群Ｃ、Ｅ、及びＧ）では、被験者は軽い朝食を摂取し、約３時間後に試験薬剤を摂取する。試験薬剤が胃を通過した直後、これらの被験者は朝食を食べる。被験者は、薬剤が特定の部位で放出された２時間後まで、絶食し続ける。

異なる放出部位での摂食時と空腹時の尿回収の比率

１に近い比率は、食物があっても又はなくても、吸収が同じであることを示す。

実施例ＸＸ
リセドロネート及びＥＤＴＡを含有する腸溶コーティングされた錠剤
リセドロネートを含有する腸溶コーティングされた錠剤は、実施例Ｉの記載と同様な方法を使用して調製される。コーティング調製物は後述されたように調製される。

Ａ．腸溶性コーティング懸濁液

顔料懸濁液は、ポリソルベート８０、粉砕酸化第二鉄、及びタルクを、精製水の約２／３に混合しながら加えることによって、調製される。懸濁液は少なくとも２時間混合される。３０％シメチコンエマルション及び残りの水が顔料懸濁液に添加され、少なくとも４５分間混合される。オイドラギット（Eudragit）ＦＳ３０Ｄ溶液及びクエン酸トリエチルが合わされ、少なくとも４５分間混合される。次に顔料懸濁液がオイドラギット（Eudragit）溶液に添加され、３０〜６０分間混合される。得られたコーティング懸濁液がスクリーンされ、コーティングプロセスを通して混合される。

実施例Ｉで記載された圧縮リセドロネート錠剤がコーティングパンに移され、時々軽く揺り動かされながら予熱される。圧縮錠剤は、典型的なパンプロセスを使用して、必要なコーティングが適用されるまで、腸溶性コーティング懸濁液でコーティングされる。

引用される全ての文献は、その関連部分において参考として本明細書に組み込まれるが、いずれの文献の引用もそれが本発明に関連する先行技術であることの容認として解釈されるべきではない。

本発明の特定の実施形態が説明及び記載されてきたが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく他の様々な変更及び修正を行えることが当業者には明白であろう。従って、本発明の範囲内にあるそのような全ての変更及び修正を、添付の特許請求の範囲で扱うものとする。

Claims (13)

1. 安全且つ有効な量の医薬組成物を含むビスホスホネートの経口剤形であって、
   （ａ）１０ｍｇ〜１０００ｍｇのキレート剤と、
   （ｂ）下部胃腸管でビスホスホネートおよびキレート剤を放出する腸溶性コーティングとを含有し、
   ビスホスホネートが、リセドロネート、及びその塩類、エステル類、水和物類、多形体類、半水和物類、溶媒和物類、並びにこれらの組み合わせから成る群から選択される
   ことを特徴とする、経口剤形。
2. キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、ヘキサメタリン酸ナトリウム、これらの塩、及びこれらの組み合わせから選択され、好ましくはＥＤＴＡ、クエン酸、ヘキサメタリン酸ナトリウム、及びこれらの組み合わせから選択され、より好ましくはキレート剤がＥＤＴＡ二ナトリウムである、請求項１に記載の経口剤形。
3. 持続放出性製剤をさらに含み、ビスホスホネート及びキレート剤が、小腸で始まって大腸まで続く特定の時間にわたって放出されるようにする、請求項１または２に記載の経口剤形。
4. ビスホスホネート及びキレート剤がボーラス量で放出される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の経口剤形。
5. キレート剤及びビスホスホネートが、下部胃腸管内の異なる位置で別々に放出される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の経口剤形。
6. 医薬組成物が、０．５％〜７５％のリセドロネート及び２５％〜９９．５％の製薬上許容できる賦形剤から構成される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の経口剤形。
7. 安全且つ有効な量の医薬組成物を含むビスホスホネートの経口剤形であって、
   （ａ）リセドロネートと、
   （ｂ）２５ｍｇ〜５００ｍｇのＥＤＴＡ二ナトリウムと、
   （ｃ）哺乳動物の下部胃腸管でビスホスホネートとＥＤＴＡの放出をもたらす腸溶性コーティングと
   を含有することを特徴とする、経口剤形。
8. 腸溶性コーティングが、大腸においてビスホスホネート及びＥＤＴＡの放出をもたらす、請求項１〜７のいずれか１項に記載の経口剤形。
9. 異常なカルシウム及びリン酸の代謝により特徴付けられる疾患を治療又は予防するのに用いられ、好ましくは疾患が、骨粗鬆症、パジェット病、副甲状腺機能亢進症、悪性の高カルシウム血症、及び溶骨性骨転移から選択され、より好ましくは疾患が骨粗鬆症である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の経口剤形。
10. 経口剤形が、毎日、毎週、毎月３回、毎月２回、毎月１回から成る群から選択される投与間隔を有する継続的なスケジュールに従って投与され、好ましくは経口剤形が毎週投与される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の経口剤形。
11. 経口剤形が、食物と共に又はなしで患者に投与される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の経口剤形。
12. （ａ）請求項１〜１１のいずれか１項に記載の経口剤形の１つまたは複数と、
    （ｂ）服薬順守を促進する手段と
    を含有することを特徴とする、キット。
13. 栄養素の１つまたは複数の服用量を更に含む、請求項１２に記載のキット。