KR20110018465A

KR20110018465A - 킬레이팅제를 함유하는 비스포스포네이트의 고형의 장용 경구 투여 형태

Info

Publication number: KR20110018465A
Application number: KR1020117002644A
Authority: KR
Inventors: 리차드 존 댄서로; 데이비드 어니스트 주니어 버조
Original assignee: 워너 칠콧 컴퍼니 엘엘씨
Priority date: 2004-05-24
Filing date: 2005-04-14
Publication date: 2011-02-23
Also published as: CN102225047B; MXPA06013575A; WO2005115331A2; NO20065969L; AR098686A2; AU2008202652A1; PE20060256A1; ZA200609446B; RU2006140888A; IL179090A; PT1753395E; DE602005022578D1; AU2005247299A1; ES2349584T3; RS51562B; HUE059143T2; KR20130063041A; NZ587774A; PL1753395T3; BRPI0511530A

Abstract

비스포스포네이트와, 킬레이팅제와, 하부 위장관에서 비스포스포네이트 및 킬레이팅제의 방출을 지연시키기 위한 수단을 포함하는 안전하고 유효한 양의 약학 조성물로 이루어진 비스포스포네이트의 경구 투여 형태는 약학 조성물을 포유류 대상의 하부 위장관에 전달하고 음식 또는 음료와 함께 또는 이들 없이 비스포스포네이트가 약학적으로 효과적으로 흡수되게 한다. 본 발명은 비스포스포네이트와 음식 또는 음료 사이의 상호 작용을 실질적으로 경감시키는데, 이 상호 작용은 비스포스포네이트 활성 성분이 흡수되지 않게 한다. 따라서 생성된 경구 투여 형태는 음식과 함께 또는 음식 없이 복용될 수 있다. 또한, 본 발명은 비스포스포네이트 및 킬레이팅제가 하부 GI 관으로 전달되게 하여, 비스포스포네이트 치료법과 관련된 상부 GI 자극을 실질적으로 경감시킨다. 이들 효과는 이전의 복잡한 치료 섭생법을 단순화하며, 비스포스포네이트 치료법에 대한 환자의 순응도를 증가시킬 수 있다.

Description

킬레이팅제를 함유하는 비스포스포네이트의 고형의 장용 경구 투여 형태{ENTERIC SOLID ORAL DOSAGE FORM OF BISPHOSPHONATE CONTAINING A CHELATING AGENT}

본 발명은 비스포스포네이트, 비스포스포네이트 활성 성분을 음식 또는 음료와 함께 투여할 수 있게 하기 위한 킬레이팅제, 하부 위장관에서의 비스포스포네이트 및 킬레이팅제의 방출 지연을 수행하기 위한 수단, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 안전하고 유효한 양의 약학 조성물로 이루어진 비스포스포네이트의 경구 투여 형태에 관한 것이다. 본 발명의 경구 투여 형태는 음식 또는 음료와 함께 또는 이들 없이 투여될 때 포유류 대상의 하부 위장관에 약학 조성물을 전달하며 비스포스포네이트가 약학적으로 유효하게 흡수되게 한다. 또한 본 발명은 비정상적인 칼슘 및 포스페이트 대사 작용을 그 특징으로 하는 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것으로서, 본 방법은 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간 또는 기타 포유류에게 본 명세서에 기술된 경구 투여 형태를 투여하는 단계를 포함한다.

비스포스포네이트는 처음에 경수에서 칼슘을 착물화하여 세제 성능을 개선시키기 위하여 개발되었다. 그 후 비스포스포네이트는 비정상적인 칼슘 및 포스페이트의 대사 작용을 그 특징으로 하는 질환 또는 질병의 치료 및 예방에 유용하다는 것이 밝혀졌다. 그러한 질병은 하기의 두 가지의 광범위한 카테고리로 나뉘어질 수도 있다:

1. 일반적이거나 특정한 뼈 손실에 이르는 칼슘 및 포스페이트의 이례적인 동원(mobilization) 또는 체액에서의 과도하게 높은 칼슘 및 포스페이트 수준을 그 특징으로 하는 질병. 그러한 질병은 때로 본 명세서에서 병적인 경조직 탈광물화로 언급된다.

2. 칼슘 및 포스페이트가 체내에 이례적으로 침적되는 것을 야기하거나 그로부터 생기는 질병. 이들 질병은 때로 본 명세서에서 병적인 석회화로 언급된다.

첫번째 카테고리는 뼈의 경조직이 새로운 경조직의 발생에 대하여 불균형하게 손실되는 질병인 골다공증을 포함한다. 필수적인 양의 해면 뼈가 손실되며, 골수 및 뼈 공간이 보다 더 커지게 되어, 해면 뼈의 강도가 감소하게 된다. 또한 뼈는 덜 치밀해지고 부서지기 쉽게 된다. 골다공증은 노인성 골다공증, 약물 유발성 골다공증(예를 들어, 스테로이드 치료법에서 일어날 수 있는 것과 같은 아드레노코르티코이드), 질환 유발성 골다공증(예를 들어, 관절염 및 종양) 등으로 하위 분류될 수 있지만, 징후는 유사하다. 첫번째 카테고리의 다른 질병으로는 파제트병(Paget's disease)(빈혈성 골염(osteitis deformans))이 있다. 상기 질환에서는 정상 뼈의 용해가 일어나며, 그 후 이것은 잘 광물화되지 않은 연조직에 의해 무계획적으로 대체되어 뼈가 특히 경골 및 대퇴골에서 체중 지지 압력에 의해 변형되기 시작한다. 부갑상선 기능 항진증, 악성 종양으로 인한 고칼슘혈증, 및 골용해성 뼈 전이가 첫번째 카테고리에 또한 포함되는 질병이다.

이례적인 칼슘 및 포스페이트 침적에 의해 나타나는 질병을 포함하는 두번째 카테고리는 진행성 골화성 근육염, 전신성 석회 침착증과, 관절염, 신경염, 활액낭염, 건염, 및 관련 조직에 인산칼슘 침적의 소인을 주는 기타 염증성 질병과 같은 고통을 포함한다.

비스포스포네이트는 뼈 조직의 흡수를 억제하는 경향이 있으며, 이는 과도한 뼈 손실로 고통받고 있는 환자에게 유익하다. 그러나, 다수의 초기 비스포스포네이트, 예를 들어 에탄-1,1-다이포스폰산(EHDP), 프로판-3-아미노-1-하이드록시-1,1-다이포스폰산(APD), 및 다이클로로메탄 다이포스폰산(Cl₂MDP)은 높은 투여량 수준으로 투여될 때 뼈의 광물화를 억제하는 성향이 있다. 보다 낮은 투여량 수준으로 투여될 수 있는 생물학적으로 더 강력한 비스포스포네이트(예를 들어, 1-하이드록시-2-(3-피리디닐)-에틸리덴-1,1-비스포스폰산(리세드로네이트), 알렌드로네이트, 이반드로네이트 및 졸레드로네이트)가 존재하지만, 비스포스포네이트의 경구 투여는 때로 투약 직후 환자가 불평하게 된다. 이러한 불평은 일반적으로 가슴쓰림, 식도 화끈거림, 삼킬 때의 통증 및/또는 곤란함, 및/또는 흉골 뒤 및/또는 흉골 중앙에 존재하는 통증으로서 환자들에 의해 특성화된다. 이러한 자극은 비스포스포네이트 정제가 상피 및 점막 조직에 점착되어 그를 국소적으로 자극하여 생기는 것으로 가정된다. 잠재적인 상부 위장관 자극의 회피를 위하여 비스포스포네이트를 복용하는 환자는 한 잔 가득한 물과 함께 약을 복용하고 비스포스포네이트의 경구 투여형의 비스포스포네이트의 복용 후에는 적어도 30분 동안 직립 상태를 유지하라고 지시를 받는다.

경구 투여형의 비스포스포네이트는 위장(gastrointestinal, GI))관에서 잘 흡수되지 않는다(경구 투여형의 1% 미만)는 것이 공지되어 있다. 문헌[Ezra et al., Adv. Drug Del. Rev. 42: 175-95 (2000)]을 참조한다. GI 관 전반에 걸친 경구 비스포스포네이트의 흡수의 증가에 대하여 여러 접근법이 제안되었다. 이러한 접근법은 장 점막의 투과 특성을 (예를 들어, 흡수 향상제를 사용하여) 변형시키거나, 비스포스포네이트 화합물 그 자체의 물리적 또는 화학적 특성을 (예를 들어, 전구약을 통하여) 변경시키는 것을 포함한다.

고용량에서 장 투과성을 증가시키는 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA)과 같은 흡수 향상제의 사용이 경구 비스포스포네이트의 흡수 증가 수단으로서 제안되었지만, 인간에 대한 약물 요법에서 약제로서의 EDTA의 적용 가능성은 점막 완전성에 대한 EDTA의 영향에 비추어 "불가능한" 것으로 생각되었다. 문헌[Ezra et al., Adv. Drug Del. Rev. 42: 185 (2000)] 참조. 다른 이들은 GI 흡수의 증가를 초래하는 데에 필요한 많은 양의 EDTA는 경구 비스포스포네이트 치료법에서 사용하기 위한 후보로서의 약제를 배제한다고 결론을 내렸다. 문헌[Janner et al., Calcif. Tissue Int. 49: 280-83 (1991)]을 참조한다.

비스포스포네이트의 일차 흡수 부위는 소장이며, 리세드로네이트와 같은 비스포스포네이트는 그가 전달되는 곳과는 관계 없이 소장 전반에 걸쳐 유사하게 흡수된다. 문헌[Mitchell et al., Pharm Res., Vol. 15, No. 2: 228-232 (1998)]을 참조한다. 이와 같이 비스포스포네이트만의 소장으로의 표적화된 전달은 비스포스포네이트의 흡수성 또는 효능을 증가시키지 않는다. 그러나, 다른 이들은 보고된 흡수 부위로의 킬레이팅제 및 비스포스포네이트의 미세입자의 전달을 통하여 장 점막의 투과성을 증가시킴으로써 비스포스포네이트의 흡수성을 증가시키려고 시도하였다 (BR2001-006601).

리세드로네이트 및 알렌드로네이트와 같은 비스포스포네이트는 다양한 뼈 병상(pathology)의 치료에 유효한 것으로 다수의 관리 기관에 의해 승인되었다. 그러나, 비스포스포네이트와 음식 및 미네랄(특히, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 및 철-함유 음식 또는 보충제와 같은 양이온 물질) 사이의 상호 작용은 더 적은 비스포스포네이트가 흡수될 수 있게 한다. 예를 들어, 문헌[Mitchell et. al., Br. J. Clin. Pharmacol. 48: 536-542 (1999)]에서, 식사 30분 이내에 리세드로네이트를 투여하면 공복 상태에서의 투여에 비하여 흡수되는 양이 50% 감소된다는 것이 입증되었다. 이러한 음식의 영향을 감소시키기 위하여, 경구 비스포네이트 제품의 라벨은 적어도 하루 중의 첫번째 음식 30분 전, 또는 이반도네이트의 경우 적어도 60분 전에 약을 복용할 것을 환자에게 지시하며, 칼슘 보충제를 그 날의 다른 시간대에 또는 경구 투여형의 비스포스포네이트를 복용하지 않는 날에 복용하도록 지시한다. 이러한 투여 지시는 환자에게 복잡하고 불편한 것으로 보일 수 있고, 이는 환자가 잘 순응하지 않게 할 수 있다.

환자의 선호도에 따라 음식 또는 음료와 함께 또는 이들 없이 복용될 수 있고(즉, 음식 또는 음료 섭취와 상관 없이 약학적으로 유효하게 흡수되고), 상부 위장관 자극을 일으키지 않는 비스포스포네이트의 경구 투여 형태를 개발할 필요성이 계속적으로 존재한다.

비스포스포네이트, 음식 중의 이온 및 미네랄과 결합하기에 충분한 양의 킬레이팅제, 및 하부 위장관에서 비스포스포네이트 및 킬레이팅제의 방출 지연을 수행하기 위한 수단을 함유하는 약학 조성물이, 음식 또는 음료와 함께 또는 이들 없이 투여될 때 비스포스포네이트를 하부 위장관에 전달하고 비스포스포네이트가 약학적으로 유효하게 흡수되게 하는 경구 투여 형태를 제공하는 데에 있어서 유용하다는 것이 밝혀졌다. 본 발명의 경구 투여 형태는 음식 또는 음료와 함께 또는 이들 없이 복용될 수 있으며, 따라서 비스포스포네이트 치료 요법을 간편화하고 환자의 순응성 및 편리함을 증가시킨다. 또한, 본 발명의 경구 투여 형태는 하부 위장관에서의 비스포스포네이트 및 킬레이팅제의 방출을 지연시키며, 이는 비스포스포네이트의 다른 경구 투여 형태에서 경험되는 상부 위장관 자극과 투여형 투여 후 30분 동안 직립 상태로 유지해야 하는 필요성을 경감시킬 수도 있다.

발명의 개요

본 발명은 하기를 함유하는 안전하고 유효한 양의 약학 조성물을 함유하는 비스포스포네이트 활성 성분의 경구 투여 형태에 관한 것이다:

(a) 비스포스포네이트;

(b) 약 10 ㎎ 내지 약 1000 ㎎의 킬레이팅제; 및

(c) 하부 위장관에서 비스포스포네이트 및 킬레이팅제를 전달하기 위한 방출 지연 메커니즘.

본 발명의 경구 투여 형태는 음식 또는 음료와 함께 또는 이들 없이 투여될 때 포유류 대상의 하부 위장관에 비스포스포네이트 및 킬레이팅제를 전달하며 비스포스포네이트 활성 성분이 약학적으로 유효하게 흡수되게 한다.

본 발명은 비스포스포네이트와 음식 사이의 상호 작용을 실질적으로 경감시키며, 상기 상호 작용은 비스포스포네이트 활성 성분의 흡수를 감소시킨다. 따라서, 생성된 신규한 경구 투여 형태는 음식 또는 음료와 함께 또는 이들 없이 복용될 수도 있으며, 이는 이전의 복잡한 치료 섭생법을 간편화하고 비스포스포네이트 치료법을 환자가 잘 따르게 할 수 있고 환자가 순응한다면 그들의 질환은 더 우수하게 치료될 수 있다. 또한 본 발명은, 비스포스포네이트 및 킬레이팅제가 하부 위장관에 도달할 때까지 비스포스포네이트 활성 성분의 방출을 지연시킴으로써 비스포스포네이트의 즉시 방출형 경구 투여 형태와 관련된 상부 위장관 자극에 대한 가능성을 경감시킨다.

또한, 본 발명은 비정상적인 칼슘 및 포스페이트 대사 작용을 그 특징으로 하는 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것으로서, 본 방법은 그 치료 및 예방을 필요로 하는 인간 또는 기타 포유류에게 본 명세서에 기술된 경구 투여 형태를 투여하는 단계를 포함한다.

또한, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 경구 투여 형태 및 본 발명의 방법에서의 순응을 용이하게 하기 위한 수단을 포함하는 키트에 관한 것이다.

용어의 정의 및 사용

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "볼루스(bolus)"라는 용어는 상당량의 비스포스포네이트 및/또는 킬레이팅제의 방출이 개시/방출 부위에서 달성된다는 것을 의미한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "계속적인" 또는 "계속적으로"라는 용어는 정기적인 특정 간격을 따르는 것을 의미한다. 예를 들어, 매주 1회의 투여 섭생법에 따른 계속적인 일정은 활성제가 명시되지 않은 기간 동안 또는 치료가 필요한만큼 오랫동안 주 1회 주어진다는 것을 의미한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "영양제"라는 용어는 비타민, 미네랄, 아미노산, 허브 또는 기타 식물성 약품, 또는 그의 농축물, 대사 산물, 구성 요소, 추출물, 또는 조합을 포함하지만 이로 한정되지는 않는 임의의 영양 또는 식사 보충제를 의미한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "약학 조성물"이라는 용어는 안전하고 유효한 양의 비스포스포네이트 활성 성분과, 적어도 하나의 킬레이팅제를 포함하는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제로 이루어진 경구 투여 형태를 의미한다. 본 명세서에 설명되어 있는 약학 조성물은 0.5% 내지 75%, 바람직하게는 1% 내지 40%의 비스포스포네이트 활성 성분과, 적어도 하나의 킬레이팅제를 포함하는 25% 내지 99.5%, 바람직하게는 60% 내지 99%의 약학적으로 허용가능한 부형제로 이루어진다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이 "안전하고 유효한 양"이라는 용어는, 합리적인 의학적 판단의 범주 내에서, 치료할 증상 및/또는 질병을 상당히 긍정적으로 변경시키기에 충분할 만큼 높으면서도 심각한 부작용을 회피하기에 충분할 만큼 낮은(합리적인 위험/효과 비를 갖는) 화합물 또는 조성물의 양을 의미한다. 본 발명의 방법에서 사용하기 위한 활성 성분의 안전하고 유효한 양은, 치료할 특정 질병, 치료할 환자의 연령 및 신체 상태, 질병의 중증도, 치료 지속 기간, 동시 요법의 특성, 이용되는 특정 활성 성분, 이용되는 약학적으로 허용가능한 특정 부형제와, 주치의의 지식 및 전문가적 의견 이내의 유사 요인에 따라 달라질 것이다.

"지연된 방출"이라는 용어는 비스포스포네이트 및/또는 킬레이팅제가 개시 부위에서는 실질적으로 방출되지 않지만 개시 부위로부터 나머지 GI 관 전반에 걸쳐 계속하여 방출됨을 의미한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "약학적 유효 흡수량"이라는 용어는 음식 중의 금속 이온과 미네랄에 유효하게 결합하기에 충분할 만큼 높으면서도 공복 상태에서의 흡수에 비하여 비스포스포네이트의 흡수가 유의하게 변경되지 않게 하기에 충분할 만큼 낮은 킬레이팅 화합물의 양을 의미한다. 즉, 음식과 함께 또는 음식이 없을 때의 흡수량이 유사하다. 비스포스포네이트 흡수량의 가변성이 높다면, 공복 시의 노출의 약 50% 이내의 식사 시의 노출이 약학적 유효 흡수량일 것으로 기대된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "경구 투여 형태"라는 용어는 인간 또는 기타 포유류의 입을 통하여 인간 또는 기타 포유류의 하부 위장관에 투여하고자 하는 임의의 약학 조성물을 의미한다. 본 발명의 목적상, 전달되는 형태는 비스포스포네이트 및 킬레이팅제의 과립 또는 입자를 포함하는 압축 정제, 비스포스포네이트 및 킬레이팅제의 비드, 입자 또는 현탁물을 포함하는 캡슐(예를 들어, 전분 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어진 연질 젤라틴 또는 경질 젤라틴), 물 중에 재구성되는 현탁물의 제조를 위한 비스포스포네이트 및 킬레이팅제의 과립 또는 입자를 포함하는 건조 믹스(예를 들어, 사셰(sachet))의 형태로 존재할 수 있다.

"단위 투약체" 또는 "단위 투여체"라는 용어는 합리적인 의료 행위에 따라 하나의 단일 투약체로 투여하기에 적합한 양의 약학적 활성제 또는 영양제를 포함하는 투여 형태를 의미한다. 본 발명은 정제 및 캡슐 형태의 단위 투약체의 투여에 특히 유용하다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "위장관" 또는 "GI 관"이라는 용어는 소화관, 즉 길이가 약 30 피트이며 구강으로부터 항문까지 연장되는 근육-막 관과 관련된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "상부 위장관"이라는 용어는 협강(buccal cavity), 인두, 식도 및 위를 의미한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "하부 위장관"이라는 용어는 소장 및 대장을 의미한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "소장"이라는 용어는 십이지장, 공장 및 회장으로 이루어진 하부 위장관 부분, 즉 위의 기저부의 십이지장 괄약근에 대하여 바로 말단의 그리고 대장에 근접한 장관 부분을 의미한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "대장"이라는 용어는 소장에 대하여 바로 말단이며, 맹장에서 시작되고 상행 결장, 횡행 결장, 하행 결장, S상 결장 및 직장을 포함하는 하부 위장관 부분을 의미한다.

비스포스포네이트 활성 성분

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "비스포스포네이트" 및 "다이포스포네이트"라는 용어는 그의 산, 염, 에스테르, 수화물, 다형체, 반수화물, 용매화물 및 유도체를 포함한다. 본 발명의 비스포스포네이트는 질소 원자를 포함하는 바람직한 화합물을 포함한다. 본 발명에서 유용한 비스포스포네이트의 비제한적 예는 하기를 포함한다: 1996년 12월 10일자로 허여된 베네딕트(Benedict) 등의 미국 특허 제5,583,122호; 2002년 6월 25일자로 허여된 카제르(Cazer) 등의 미국 특허 제6,410,520 B2호에 개시되어 있는 1-하이드록시-2-(3-피리디닐)-에틸리덴-1,1-비스포스폰산 (리세드로네이트); 1986년 11월 4일자로 허여된 로시니(Rosini) 등의 미국 특허 제4,621,077호; 2001년 8월 28일자로 허여된 핀켈스타인(Finkelstein) 등의 미국 특허 제6,281,381호; 1999년 12월 28일자로 허여된 브레너(Brenner) 등의 미국 특허 제6,008,207호; 1998년 12월 15일자로 허여된 브레너 등의 미국 특허 제5,849,726호; 2001년 9월 13일자로 공개된 브레너 등의 미국 특허 공보 제2001/0021705 A1호; 1990년 5월 1일자로 허여된 키에치코브스키(Kieczykowski) 등의 미국 특허 제4,922,007호; 1991년 5월 28일자로 허여된 키에치코브스키의 미국 특허 제5,019,651호에 개시되어 있는 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산(알렌드론산 또는 알렌드로네이트); 1987년 1월 27일자로 허여된 스탈(Stahl) 등의 미국 특허 제4,639,338호에 개시되어 있는 3-아미노-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산(파미드로네이트); 1989년 10월 24일자로 허여된 브렐리에르(Breliere) 등의 미국 특허 제4,876,248호에 개시되어 있는 (4-클로로페닐)티오메탄-1,1-다이포스폰산(틸루드로네이트); 미국 특허 제3,422,021호에 개시되어 있는 1,1-다이클로로메틸렌-1,1-다이포스폰산(클로드로네이트); 1990년 11월 13일자로 허여된 이소무라(Isomura) 등의 미국 특허 제4,970,335호에 개시되어 있는 사이클로헵틸아미노메틸렌-1,1-비스포스폰산(시마드로네이트); 1990년 5월 22일자로 허여된 미국 특허 제4,927,814호에 개시되어 있는 1-하이드록시-3-(N-메틸-N-펜틸아미노)프로필리덴-1,1-비스포스폰산(이반드로네이트); 1-하이드록시-2-(이미다졸-1-일)에탄-1,1-비스포스폰산(졸레드로네이트); 및 1-(N-페닐아미노티오카르보닐)메탄-1,1-비스포스폰산.

본 발명의 일 실시 형태에서, 비스포스포네이트는 리세드로네이트, 알렌드로네이트, 파미드로네이트, 틸루드로네이트, 시마드로네이트, 이반드로네이트, 클로드로네이트, 졸레드로네이트, 및 그의 염, 에스테르, 수화물, 반수화물, 다형체 및 용매화물과, 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 본 발명의 치료제를 언급함에 있어서 "비스포스포네이트" 및 "비스포스포네이트들"이라는 용어는 다이포스포네이트, 바이포스폰산, 및 다이포스폰산과, 이들 물질의 염, 에스테르, 수화물, 다형체, 반수화물, 용매화물 및 유도체도 포함함을 의미한다는 것을 알아야 한다.

본 발명에서 유용한 비스포스포네이트 염의 비제한적 예에는 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 암모늄염, 및 모노-, 다이-, 트라이-, 또는 테트라-C₁-C₃₀-알킬-치환 암모늄염이 포함된다. 바람직한 염은 나트륨염, 칼륨염 및 암모늄염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다.

본 발명의 경구 투여 형태에 포함되는 비스포스포네이트 활성 성분의 양은 비스포스포네이트가 환자에게 투약되는 계속적인 투약 일정과 선택되는 특정 비스포스포네이트에 따라 달라질 것이다. 매일, 매주, 매달 두 번, 월 3회, 및 매달 한 번의 계속적인 투약 일정은 본 발명의 경구 투여 형태와 함께 사용하기에 적합한 투약 섭생법의 비제한적 예이다. "월 3회" 또는 "매달 세 번"이라는 용어는 경구 투여 형태가 매달의 달력 상의 기간 동안 세 번, 즉 3회 투여된다는 것을 의미한다. 매달 세 번이라는 일정에서, 경구 투여 형태는 연속 3일, 또는 대략 매 9일 내지 11일에 한 번 투여될 수도 있다. "월 2회" 또는 "매달 두 번"이라는 용어는 경구 투여 형태가 매달의 달력 상의 기간 동안 두 번, 즉 2회 투여된다는 것을 의미한다. 매달 두 번이라는 섭생법에서, 경구 투여 형태는 연속일로 또는 대략 매 14일 내지 16일에 한 번 투여될 수도 있다. "매달" 또는 "매달 한 번"이라는 용어는 경구 투여 형태가 매달의 달력 상의 기간 동안 한 번, 즉 1회 투여된다는 것을 의미하는데, 즉 대략 매 28일 내지 31일에 한 번 투여된다는 것을 의미한다.

비스포스포네이트(들)을 언급함에 있어서의 특정 명명법의 사용은 구체적으로 나타내지 않는 한 본 발명의 범주를 제한하려는 것이 아니다. 혼합된 명명법이 당업계의 숙련자들에 의해 현재 사용 중에 있으며, 예를 들어 비스포스포네이트 활성 성분의 특정 중량 또는 백분율의 언급은 리세드로네이트의 경우 무수 일나트륨 염을 기준으로 하며 알렌드로네이트의 경우 무수 자유 산을 기준으로 한 것이다. 본 발명에 있어서, "리세드로네이트, 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 무수 일나트륨 염을 기준으로 하여 약 35 ㎎의 골 흡수 억제 비스포스포네이트"라는 용어는 선택된 비스포스포네이트 화합물의 양이 약 35 ㎎의 무수 리세드로네이트 일나트륨 염을 기준으로 계산된다는 것을 의미한다. "알렌드로네이트, 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 무수 산을 기준으로 하여 약 70 ㎎의 골 흡수 억제 비스포스포네이트"라는 용어는 선택된 비스포스포네이트 화합물의 양이 약 70 ㎎의 무수 알렌드론산을 기준으로 계산된다는 것을 의미한다.

일반적으로, 본 발명의 경구 투여 형태는 무수물 중량을 기준으로 약 1 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 비스포스포네이트를 포함할 것이다. 비스포스포네이트가 매일 기준으로 투약될 때, 경구 투여 형태는 무수물 중량 기준으로 약 1 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 비스포스포네이트를 포함한다. 비스포스포네이트가 매주 기준으로 투약될 때, 경구 투여 형태는 무수물 중량 기준으로 약 10 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 비스포스포네이트를 포함한다. 비스포스포네이트가 매달 두 번 기준으로 투약될 때, 경구 투여 형태는 무수물 중량 기준으로 약 20 ㎎ 내지 약 300 ㎎의 비스포스포네이트를 포함한다. 비스포스포네이트가 월 3회 투약될 때, 경구 투여 형태는 무수물 중량 기준으로 약 15 ㎎ 내지 약 250 ㎎의 비스포스포네이트를 포함한다. 비스포스포네이트가 매달 기준으로 투약될 때, 경구 투여 형태는 무수물 중량 기준으로 약 50 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 비스포스포네이트를 포함한다.

비스포스포네이트 활성 성분이 리세드로네이트일 때, 본 발명의 매일 단위의 경구 투여 형태는 리세드로네이트 무수 일나트륨 염 기준으로 약 1 ㎎ 내지 약 10 ㎎의 리세드로네이트를 포함한다. 매주 단위의 경구 투여 형태는 리세드로네이트 무수 일나트륨 염 기준으로 약 10 내지 약 50 ㎎의 리세드로네이트를 포함한다. 월 2회 단위의 경구 투여 형태는 리세드로네이트 무수 일나트륨 염 기준으로 리세드로네이트를 약 20 내지 약 100 ㎎, 바람직하게는 약 75 ㎎ 포함한다. 월 3회 투여되는 경구 투여 형태는 리세드로네이트 무수 일나트륨 염 기준으로 약 15 내지 약 75 ㎎의 리세드로네이트, 바람직하게는 약 50 ㎎의 리세드로네이트를 포함한다. 매달 단위의 경구 투여 형태는 리세드로네이트 무수 일나트륨 염 기준으로 약 50 내지 약 200 ㎎의 리세드로네이트, 바람직하게는 약 100 내지 약 175 ㎎의 리세드로네이트, 더 바람직하게는 약 150 ㎎의 리세드로네이트를 포함한다.

킬레이팅제

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "킬레이팅제"라는 용어는 단일 금속 이온에 대하여 배위 결합을 형성할 수 있는 2개 이상의 전자 공여 원자를 포함하는 분자를 의미한다. "킬레이팅제"라는 용어는 킬레이팅제와, 그 염을 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, "킬레이팅제"라는 용어는 시트르산과, 그의 염 형태를 포함한다.

가장 일반적으로 그리고 널리 사용되는 킬레이팅제는 산소 또는 질소 공여 원자, 또는 이들 둘 모두를 통하여 금속 원자와 배위 결합을 형성한다. 덜 일반적인 다른 킬레이팅제는 -SH(티올 또는 메르캅토) 기의 형태로 황을 통하여 배위 결합을 형성한다. 제1 배위 결합의 형성 후, 결합하는 각각의 연속적인 공여 원자는 금속 원자를 포함하는 고리를 생성한다. 킬레이팅제는 그가 금속 원자에 결합할 수 있는 2개, 3개, 4개 또는 그 이상의 공여 원자를 포함하는 지에 따라 두자리, 세자리, 네자리 등의 킬레이팅제일 수도 있다. 문헌[Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology (4th ed. 2001)]을 참조한다.

균질한 묽은 용액에 있어서, 완전히 해리된 형태의 킬레이팅제 및 용매화된 금속 이온(예를 들어, 칼슘)으로부터의 착물을 형성하는 경우의 평형 상수는 생성 또는 안정도 상수, K로 불리운다. 실제로 유의한 생성 상수는, 높은 로그 K 값이 당량의 금속 이온 및 킬레이팅제가 존재할 때 킬레이팅된 금속 이온 대 킬레이팅되지 않은(또는 자유) 금속 이온의 비가 큼을 의미하는 것이다. 거의 모든 금속 이온이 비스포스포네이트 대신 킬레이팅제에 착물화되게 하기 위하여 킬레이팅제 및 비스포스포네이트의 착물화 상수의 비(또는, K가 로그 단위로 표현될 경우 차이)가 보다 큰 것이 바람직하다. 예를 들어, 등몰량의 비스포스포네이트 및 킬레이팅제 둘 모두에 있어서, 금속 이온이 킬레이팅제에 99% 착물화되게 하기 위하여, 킬레이팅제는 로그 K가 비스포스포네이트-금속 이온 착물보다 적어도 4 단위 더 높아야 한다. 비스포스포네이트-금속 이온 착물에 비하여 킬레이팅제-금속 이온 착물에 유리하도록 사용될 수 있는 다른 기술은 질량 작용의 법칙에 의존하는 몰 과량의 킬레이팅제를 첨가하여 킬레이팅제-금속 이온 착물의 형성을 유리하게 하는 것이다.

pH 및 용액의 농도가 생성 상수에 영향을 줄 수 있지만, 일반적으로 킬레이팅제의 로그 K는 비스포스포네이트의 로그 K와 적어도 동일한 것이 바람직하다. 다른 경우에, 킬레이팅제의 로그 K는 비스포스포네이트의 로그 K보다 2 내지 5 단위 더 높다. 다른 경우에, 킬레이팅제는 비스포스포네이트보다 몰 과량으로 존재한다. 그러한 경우의 킬레이팅제는 적어도 2:1의 몰 비의 킬레이팅제 대 비스포스포네이트로 존재한다.

킬레이팅제는 음식 중 금속 이온과의 착물 형성에 손쉽게 이용가능하기만 하다면 위장관에서 용해성이거나 불용성일 수 있다. 하나의 경우에서, 위장관에서 용해성인 킬레이팅제가 사용되는데, 이는 잘 용해되지 않는 킬레이팅제는 함께 투여되는 음식 중의 상당한 분량의 칼슘을 착물화하는 데에 너무 느리게 이용될 수도 있기 때문이다. 다른 경우에, 킬레이팅제는 비스포스포네이트의 농도와 적어도 동일한 농도에서 착물 형태로 존재할 수 있도록 비스포스포네이트의 용해도에 비견할 만하거나 그보다 큰 용해도를 가져야 한다.

다양한 킬레이팅제 부류가 본 발명에서 사용하기에 적합하다. 이들 부류의 비제한적 예에는 폴리포스페이트(예를 들어, 트라이폴리인산나트륨, 헥사메타인산, 산성파이로인산나트륨, 파이로인산나트륨, 파이로인산사나트륨, 헥사메타인산나트륨, 메타인산나트륨); 아미노카르복실산(예를 들어, 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA), 1,2-비스(2-아미노-페녹시)에탄-N,N,N'N'-테트라아세트산(EGTA), 에틸렌비스(옥시에틸렌니트릴로)테트라아세트산(BAPTA), N-(하이드록시에틸)-에틸렌다이아민트라이아세트산(HEDTA), 다이에틸렌트라이아민펜타아세트산(DTPA), N-다이하이드록시에틸글리신(2-HxG), 에틸렌비스(하이드록시페닐-글리신)(EHPG), 글루탐산, 아스파르트산, 글리신, 라이신); 1,3-다이케톤(예를 들어, 아세틸아세톤, 트라이플루오로아세틸아세톤, 테노일트라이플루오로아세톤, 아스코르브산); 하이드록시카르복실산(예를 들어, 타르타르산, 시트르산, 말산, 글루콘산, 페룰산, 락트산, 글루쿠론산); 폴리아민(예를 들어, 다이에틸렌트라이아민, 트라이에틸렌트라이아민); 아미노알코올(예를 들어, 트라이에탄올아민, N-하이드록시에틸에틸렌-다이아민, 아미노에틸에탄올아민(AEEA); 페놀(예를 들어, 다이설포파이로카테콜, 크로모트로픽산); 아미노페놀(예를 들어, 옥신설폰산); 쉬프(Schiff) 염기(예를 들어, 다이살리실알데히드 1,2-프로필렌다이이민); 테트라파이롤(예를 들어, 테트라페닐포르핀, 프탈로사이아닌); 실리케이트(규산칼슘알루미늄, 규산칼슘, 알루미노규산나트륨, 알루미노규산칼슘나트륨(수화물), 규산삼칼슘); 황 화합물(예를 들어, 포타슘 에틸 잔네이트, 소듐 다이에틸다이티오카르바메이트, 다이에틸 다이티오인산, 티오우레아, 황산마그네슘); 합성 마크로사이클릭 화합물(예를 들어, 헥사메틸-[14]-4,11-디이엔N₄, 2.2.2-크립테이트); 중합체(예를 들어, 폴리에틸렌이민, 폴리메타크릴로일아세톤, 폴리(p-비닐벤질이미노다이아세트산)), 포스폰산(예를 들어, 니트릴로트라이메틸렌포스폰산, 에틸렌다이아민테트라-(메틸렌포스폰산), 하이드록시에틸리덴다이포스폰산)이 포함된다.

일 실시 형태에서, 킬레이팅제는 EDTA, 시트르산, 말산, 타르타르산, 락트산, 아디프산, 석신산, 아스파르트산, 글루탐산, 라이신, 헥사메타인산나트륨 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시 형태에서, 킬레이팅제는 EDTA, 시트르산 또는 헥사메타인산나트륨이다.

본 발명의 다른 실시 형태에서, 금속 이온 착물로서 흔히 침전되는 한자리 킬레이팅제가 여러자리 킬레이팅제 대신 사용될 수도 있다. 적합한 한자리 착물화제는 포스페이트(예를 들어, 인산나트륨, 인산알루미늄나트륨, 산성 인산나트륨, 인산이칼륨, 인산이나트륨, 모노베이직) 및 카르복실산(예를 들어, 아세트산)을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 경구 투여 형태 중에 존재하는 킬레이팅제의 양은 선택되는 특정 킬레이팅제(들)(즉, 킬레이팅제의 혼합물), 경구 투여 형태 중에 존재하는 비스포스포네이트 활성 성분의 양 및 킬레이팅제 및/또는 비스포스포네이트 활성 성분의 전달이 요망되는 하부 GI 관의 특정 부분에 따라 달라질 것이다. 우유의 섭취 후, 소장에서 시작하며 대장의 말단까지 나아가는 하부 GI 관의 길이에 걸쳐 칼슘의 농도가 감소한다는 것이 당업계에서 밝혀져 있었다. 문헌[Mahe, J. et al., Gastroileal nitrogen and electrolyte movements after bovine milk ingestion in humans, Am. J. Clin. Nutr. 56: 410-16 (1992)]. 따라서, 예를 들어 동일한 용량의 비스포스포네이트 활성 성분이 주어질 경우 비스포스포네이트의 회장 말단부로의 전달을 초래하는 데에 필요한 특정 킬레이팅제의 농도와 비교하여, 비스포스포네이트의 횡행 결장으로의 전달을 초래하는 데에는 보다 낮은 농도의 특정 킬레이팅제가 필요할 수도 있다.

일반적으로, 본 발명의 경구 투여 형태는 요망되는 킬레이팅 효과, 즉 음식이 전혀 존재하지 않을 경우 비스포스포네이트의 흡수에 유의하게 영향을 주지 않으면서 전달 부위에서 음식으로부터의, 위장관 중에 존재하는 잔류 금속 이온을 킬레이팅하는 것을 달성하는 데에 적합한 안전하고 유효한 양의 킬레이팅제를 함유할 것이다. 일 실시 형태에서, 본 경구 투여 형태는 단위 투약형 당 약 10 ㎎ 내지 약 1000 ㎎의 킬레이팅제를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 본 경구 투여 형태는 단위 투약형 당 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 킬레이팅제를 포함한다. 킬레이팅제가 다이소듐 EDTA일 때, 바람직한 범위는 단위 투약형 당 약 55 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 바람직하게는 약 75 ㎎ 내지 약 250 ㎎이다. 킬레이팅제가 시트르산일 때, 바람직한 범위는 단위 투약형 당 약 100 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 바람직하게는 약 250 ㎎ 내지 약 500 ㎎이다.

하부 위장관에서의 방출 지연

칼슘 및 포스페이트 대사 작용을 포함하는 질환 또는 장애를 앓고 있는 인간 또는 기타 포유류는 상기 인간 또는 기타 포유류의 하부 GI 관으로의 비스포스포네이트 활성 성분의 전달에 의해 성공적으로 치료될 수 있다. 본 명세서에 설명된 신규한 투여 형태는 하부 GI 관으로의 전달을 초래하며, 구강, 인두, 식도 및/또는 위에서의 비스포스포네이트의 요망되지 않는 방출을 방해하고, 그럼으로써 이들 조직의 상피 또는 점막 층의 미란, 궤양, 또는 기타 유사 자극을 방해한다. 몇몇 경우에, 소장 또는 소장의 특정 구획(segment)(예를 들어, 회장 말단부)으로 비스포스포네이트 및 킬레이팅제를 전달하는 것이 바람직할 수도 있다. 다른 경우에, 소장으로의 전달로 시작하여 필요할 경우 대장으로의 전달로 계속되는, 전체 하부 GI 관 또는 GI 관의 구획으로 비스포스포네이트 및 킬레이팅제를 전달하는 것이 바람직할 수도 있다. 또다른 경우에, 하부 GI 관 또는 하부 GI 관의 특정 구획으로의 비스포스포네이트 및 킬레이팅제의 볼루스 전달을 수행하는 것이 바람직할 수도 있다. 본 발명의 일 실시 형태에서, 소장에서 시작되며 대장까지 계속되는 활성제의 전달은 당업계의 숙련자에게 공지된 서방형 제형의 사용을 통하여 성취될 수도 있다. 그러한 서방형 제형은, 경구 투여 형태가 하부 GI 관을 통하여 진행함에 따라, 명시된 기간에 걸쳐 비스포스포네이트 및 킬레이팅제의 방출이 느려지게 하도록 고안된다. 또다른 경우에, 대장 또는 그의 특정 구획(예를 들어, 상행 결장)으로의 비스포스포네이트 및 킬레이팅제의 전달의 달성이 바람직할 수도 있다. 또다른 경우에, 킬레이팅제 및 비스포스포네이트를 대장에 볼루스의 양으로 전달하는 것이 바람직할 수도 있다. 또다른 경우에, 킬레이팅제를 하부 GI 관의 하나의 구획에 전달하고, 비스포스포네이트를 하부 GI 관의 다른 구획에 전달하는 것이 바람직할 수도 있다. 예를 들어, 킬레이팅제를 회장 말단부에 전달하고 비스포스포네이트를 상행 결장에 전달하는 것이 바람직할 수도 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "지연된 방출"이라는 용어는 비스포스포네이트 및 킬레이팅제의 전달이 전혀 변경되지 않은 경우 성취되는 것보다 먼 하부 GI 관의 일반적으로 예측가능한 몇몇 위치에서 방출되도록 비스포스포네이트 및 킬레이팅제를 함유하는 약학 조성물을 제형화함으로써 달성되는 비스포스포네이트 활성 성분 및 킬레이팅제의 전달을 말한다.

본 발명의 다른 실시 형태에서, 비스포스포네이트 및 킬레이팅제는 하나보다 많은 경구 투여 형태에 의해 포유류 대상에게 투여될 수도 있으며, 이 경구 투여 형태의 각각은 상기 경구 투여 형태의 내용물을 하부 GI 관에 전달하기 위한 수단을 포함한다. 예를 들어, 환자는 단위 투여형의 비스포스포네이트, 이어서 킬레이팅제를 함유하는 개별적인 단위 투약형을 복용할 수도 있다.

또다른 실시 형태에서, 킬레이트제 및 비스포스포네이트는 급속하게 그리고 가능한한 동시 방출에 가깝게 방출된다. 이는 킬레이팅제의 국소 농도가 음식 중의 금속 이온에 대한 관계에서 보다 높아지게 한다. 활성제가 방출되는 환경에서 킬레이팅제의 국소 농도가 높아지면 더 효과적으로 음식 중의 금속과 착물화되고 비스포스포네이트의 흡수를 용이하게 할 수 있다. 이는 단일 정제로부터 편리하게 달성될 수 있다.

하부 GI 관에서의 비스포스포네이트 및 킬레이팅제의 표적화 방출을 위한 다양한 수단이 본 발명에서 사용하기에 적합하다. 하부 GI 관으로의 전달을 위한 수단의 비제한적 예에는 pH 트리거링되는(triggered) 전달 시스템, 약물의 방출이 박테리아 효소의 작용에 의해 트리거링되는 투약 형태, 및 시간 의존성 전달 시스템이 포함된다.

몇몇 경우에, 일차적으로 십이지장 및/또는 공장에서 비스포스포네이트 및 킬레이팅제의 방출이 개시되는 것이 바람직할 수도 있다. 다른 경우에, 공장 중간부 및/또는 회장 말단부에서 비스포스포네이트 및 킬레이팅제의 방출이 주로 개시되는 것이 바람직하다. 또다른 경우에, 주로 회장 말단부 전반에 걸쳐 공장에서 비스포스포네이트 및 킬레이팅제의 방출 지연을 제공하는 것이 바람직할 수도 있다. 일차적인 결장 전달에 있어서, 상행 및/또는 횡행 결장에서 비스포스포네이트 및 킬레이팅제의 방출이 개시되는 것이 바람직할 수도 있다.

pH 트리거링되는 전달 시스템

본 발명의 일 실시 형태는 위액에 의해 분해되지 않는 물질로 비스포스포네이트 및 킬레이팅제(들)을 코팅(또는 그렇지 않을 경우 캡슐화)하여 비스포스포네이트 및 킬레이팅제를 장관의 특정의 요망되는 지점에 도달해서야 비로소 방출하는 것을 포함한다. 일 실시 형태에서, 본 약학 조성물의 방출 지연은 비스포스포네이트 및 킬레이팅제의 정제, 캡슐, 또는 입자, 과립, 또는 비드를 pH 의존성인, 즉 일반적으로 하부 GI 관에서 나타나지만 상부 GI 관(즉, 구강, 협강, 인두, 식도 또는 위)에서는 나타나지 않는 pH에서 분해 또는 용해되는 물질로 코팅함으로써 달성된다.

몇몇 경우에, 비스포스포네이트 및 킬레이팅제는 소장 또는 대장의 특정 위치에서 방출되는 것이 바람직할 수도 있다. 다른 경우에, 비스포스포네이트 및 킬레이팅제는 하부 GI 관 내의 상이한 위치에서 독립적으로 방출되는 것이 바람직할 수도 있다. 예를 들어, 상행 결장에서 킬레이팅제가 방출되고 횡행 결장에서 비스포스포네이트가 방출되는 것이 바람직할 수 있다. 하부 GI 관 내의 특정 위치에서 비스포스포네이트 및 킬레이팅제가 함께 또는 개별적으로 표적화하여 방출되는 것이 요망될 때, 코팅재의 선택 및 선택된 코팅재 또는 기타 약학적으로 허용가능한 부형제를 이용한 비스포스포네이트 및 킬레이팅제의 코팅 또는 그렇지 않을 경우 조합 방법은 본 명세서에 설명되어 있는 바와 같이 또는 당업계의 숙련자에게 공지된 임의의 방법에 의해 변화 또는 변경될 수 있다.

하부 GI 관에의 최종 전달 부위 및/또는 하부 GI 관으로의 전달 속도는 당업계의 숙련자에 의해, 하기 중 임의의 하나 이상의 조작에 의해 만족스럽게 조절될 수 있다:

(a) 적당한 활성 성분;

(b) 붕해제의 유형 및 수준;

(c) 코팅의 유형, 코팅에 첨가되는 부형제의 유형 및 수준과, 수반되는 바람직한 코팅의 두께 및 투과성(팽윤 특성);

(d) 코팅 그 자체의 시간 의존적 상태 및/또는 코팅된 정제, 입자, 비드 또는 과립 내에서의 시간 의존적 상태;

(e) 과립화 활성 성분의 입자 크기; 및

(f) 코팅 그 자체의 pH 의존적 상태 및/또는 코팅된 정제, 입자, 비드 또는 과립 내에서의 pH 의존적 상태.

특히, 상이한 비스포스포네이트 활성 성분들, 예를 들어 산부가염, 포스포닉기로 형성되는 염(예를 들어, 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 등) 및 에스테르(예를 들어, 알킬, 알켄일, 아릴, 아릴알킬)의 용해도, 산도, 및 가수분해에 대한 민감성이 적당한 선택을 위한 지침으로서 사용될 수도 있다. 또한, 요망되는 방출 패턴에 따라 적합한 완충제를 활성 성분에 첨가함으로써 코팅된 정제, 입자, 과립 또는 비드 내에서의 적합한 pH 조건을 확립할 수도 있다.

요망되는 방출 패턴의 수득을 위한 상기 변화 외에도, 선택된 특정 비스포스포네이트의 활성에 영향을 주지 않는다면 부형제가 또한 변화될 수도 있다.

본 발명의 일 실시 형태는 부분적으로 메틸 에스테르화된 메타크릴산 중합체로부터 만들어지는 pH 의존성 장용 코팅재를 이용하여 하부 GI 관으로 전달된다. 본 경구 투여 형태는 활성 성분의 과립 또는 입자로 만들어진 장용으로 코팅된 압축 정제 또는 그 자체가 장용으로 코팅된 활성 성분의 비드 또는 작은 입자를 포함하는 젤라틴 캡슐의 형태로 존재할 수 있다.

5.5 미만의 pH(즉, 일반적으로 구강, 인두, 식도 및 위에서 발견됨)에서는 불용성이지만 pH 5.5 이상(즉, 소장 및 대장에서 나타남)에서는 용해성인 임의의 장용 코팅이 본 발명의 실시에 사용될 수 있다. 따라서, 비스포스포네이트 및 킬레이팅제의 소장으로의 전달을 수행하는 것이 요망될 때, 5.5 미만의 pH에서는 전적으로 또는 부분적으로 불용성이며 5.5 이상의 pH에서는 용해성인 임의의 장용 코팅이 적합하다.

장용 코팅은 활성 성분의 압축 정제, 캡슐(예를 들어, 젤라틴, 전분, 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스) 및/또는 비드, 입자 또는 과립에 충분한 두께로 도포되어 장용 코팅이 5.5 미만의 pH에서 위액에서 용해되지 않지만 5.5 이상의 pH에서는 용해되도록 하여야 한다. 부형제 코팅의 용해 또는 붕해는 일반적으로 코팅된 투여 형태가 소장 내로 유입될 때까지는 일어나지 않는다.

필요한 pH-의존성 용해도 프로필을 나타내는 임의의 음이온성 중합체를 본 발명의 실시 중에 장용 코팅으로 사용하여 비스포스포네이트 및 킬레이팅제를 하부 GI 관으로 전달할 수 있을 것이라 기대된다. 선택된 코팅은 선택된 특정 비스포스포네이트 활성 성분과 상용성이어야 한다. 본 발명에서 사용하기에 바람직한 중합체는 음이온성 카르복실릭 중합체이다. 중합체가 아크릴 중합체, 더 바람직하게는 부분적으로 메틸 에스테르화된 메타크릴산 중합체 - 여기서, 자유 음이온성 카르복실기 대 에스테르기의 비는 약 1:1임 - 인 것이 특히 바람직하다.

특히 적합한 메타크릴산 공중합체는 독일 다름스타트 소재의 룀 파르마 게엠베하 운트 코. 카게(

Pharma GmbH and Co. KG)에 의해 제조되는 유드라기트(Eudragit) L(등록상표), 특히 유드라기트 L 30 D-55(등록상표) 및 유드라기트 L 100-55(등록상표)이다. 유드라기트 L 30 D-55(등록상표)에서, 자유 카르복실기 대 에스테르기의 비는 대략 1:1이다. 또한, 상기 공중합체는 pH가 5.5 미만, 일반적으로 1.5 내지 5.5 - 즉, 일반적으로 상부 GI 관액에서 나타남 - 인 GI 액에서는 불용성이지만 5.5 초과의 pH - 즉, 일반적으로 하부 GI 관액에서 나타남 - 에서는 손쉽게 용해될 수 있는 것으로 공지되어 있다.

본 명세서에 설명되어 있는 치료 방법에서 이용될 수 있는 활성 성분의 경구 투여 형태 및/또는 과립, 입자 또는 비드의 코팅에 단독으로 또는 다른 코팅과 조합하여 사용하기에 적합한 다른 메타크릴산 공중합체로는 독일 다름스타트 소재의 룀 파르마 게엠베하 운트 코. 카게에 의해 제조되는 유드라기트 S(등록상표) 및 유드라기트 FS30D(등록상표)가 있다. 유드라기트 S(등록상표)는 단지 자유 카르복실기 대 에스테르기의 비가 대략 1:2인 한에는 유드라기트 L 30 D-55(등록상표)와 다르다. 또한 유드라기트 S(등록상표)는 유드라기트 L 30 D-55(등록상표)와 같이 5.5 미만의 pH에서는 실질적으로 불용성이지만, 유드라기트 L 30 D-55(등록상표)와는 달리 5.5 내지 7.0의 pH, 예를 들어 소장액에서 나타나는 pH를 갖는 GI 액에서 잘 용해될 수 없다. 유드라기트 S(등록상표)는 pH 7.0 이상, 즉 일반적으로 회장 말단부 및 결장에서 나타나는 pH에서 용해성이다.

또한 유드라기트 S(등록상표)는 방출 지연 메커니즘을 통하여 주로 대장(회장 말단부보다 더 말단에 존재함)에서 시작되는 비스포스포네이트 활성 성분의 전달을 제공하는 코팅으로서 단독으로 사용될 수 있다. 또한, 장관의 다양한 구획에서 활성 성분을 전달하도록 제형화될 수 있는 조성물의 방출 지연을 초래하기 위하여, pH 7.0 미만의 장액에서 잘 용해되지 않는 유드라기트 S(등록상표)는 5.5 초과의 pH의 장액에서 용해성인 유드라기트 L 30 D-55(등록상표)와 조합하여 사용할 수 있으며, 유드라기트 L 30 D-55(등록상표)가 보다 많이 사용될수록 보다 근접하여 방출 및 전달이 시작되며, 유드라기트 S(등록상표)가 보다 많이 사용될수록 보다 멀리에서 방출 및 전달이 시작된다.

코팅은 가소제 및 가능하게는 다른 코팅 부형제, 예를 들어 착색제, 계면활성제, 활석, 및/또는 스테아르산마그네슘을 포함할 수 있으며 일반적으로 포함할 것인데, 이들 중 다수는 코팅 기술 분야에서 잘 알려져 있다. 특히, 음이온성 카르복실릭 아크릴 중합체는 일반적으로 10-25 중량%의 가소제, 특히 트라이에틸 시트레이트, 트라이부틸 시트레이트, 아세틸트라이에틸 시트레이트, 다이부틸 프탈레이트, 다이에틸 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 아세틸화 모노글리세라이드 프로필렌 글리콜 및 트라이아세틴을 포함할 것이다. 통상적인 코팅 기술, 예를 들어 유동층 또는 팬 코팅법을 이용하여 코팅을 도포한다. 코팅의 두께는 경구 투여 형태가 하부 GI 관의 요망되는 전달 부위에 도달할 때까지 본질적으로 온전하게 남아있는 것을 보장하기에 충분하여야 한다.

본 고형 경구 투여 형태는 비스포스포네이트 활성 성분 및 킬레이팅제의 입자 또는 과립을 포함하는 코팅된 압축 정제, 또는 그 자체가 장용으로 코팅된 비스포스포네이트 활성 성분 및 킬레이팅제의 비드 또는 입자를 포함하며 코팅되거나 코팅되지 않은 연질 또는 경질 캡슐(예를 들어, 젤라틴, 전분 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스)의 형태로 존재할 수 있다.

비스포스포네이트 및 킬레이팅제의 방출 지연에 있어서 서방형 중합체가 투여 형태로부터의 비스포스포네이트 및 킬레이팅제의 용해 속도의 조절에 필요하다. 비스포스포네이트 및 킬레이팅제 둘 모두가 용해성이라면(물에서 33 ㎎/mL 이상인 것으로 정의됨), 고수준의 서방형 중합체가 필요하다. 서방형 중합체는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 카보머(Carbomer)를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.

A. 장용 코팅 정제

본 발명의 일 실시 형태에서, 경구 투여 형태는 장용으로 코팅된 압축 정제를 포함한다. 정제는 비스포스포네이트 활성 성분 및 킬레이팅제를, 수크로스, 말토덱스트린, 락토스, 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 활석, 스테아르산마그네슘, 크로스포비돈, 전분, 및 소듐 전분 글리콜레이트를 포함하지만 이로 한정되지는 않는 적합한 약학적 부형제와 조합하거나 혼합하거나 그렇지 않을 경우 상기 부형제에 첨가함으로써 만들어진다. 이어서 이 혼합물은 당업계의 숙련자에게 공지된 다양한 방법을 이용하여 정제로 압축된다. 이어서 압축 정제는 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트 - 1:1 - (유드라기트 L(등록상표) 100), 폴리(메타크릴산, 에틸 아크릴레이트 - 1:1 - (유드라기트 L 30 D-55(등록상표), 유드라기트 L 100-55(등록상표)), 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트 - 1:2 - (유드라기트 S(등록상표), 유드라기트 FS30D(등록상표)), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셸락, 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 트라이멜라테이트, 폴리에틸렌 글리콜 400-8000, 트라이아세틴, 다이부틸 프탈레이트, 아세틸화 모노글리세라이드, 트라이에틸 시트레이트, 활석, 및 산화철을 포함하지만 이로 한정되지는 않는 적합한 약학적 부형제로 만들어지는 장용 코팅재로 코팅된다. 이어서 장용 코팅재는 당업계의 숙련자가 이용가능한 다수의 분무 기술을 이용하여 압축 정제에 도포된다.

정제의 장용 코팅은 구강액, 인두액, 식도액 또는 위액에서 용해되지 않으며, 그럼으로써 경구 투여 형태가 하부 GI 관에 도달될 때까지 비스포스포네이트 및 EDTA의 방출을 방해한다. 메타크릴레이트 공중합체를 사용하는 본 명세서에 설명된 코팅 방법에 있어서, 요망되는 전달 부위가 하부 GI 관일 때, 일반적으로 약 10 내지 약 500 미크론의 코팅 두께가 필요하다는 것이 밝혀졌다. 본 발명의 일 실시 형태에서, 이 두께는 약 10 내지 30과 약 50 미크론이다. 다른 실시 형태에서, 이 두께는 약 200 내지 약 350 미크론이다. 코팅을 특성화하는 다른 방법은 코팅의 양을 원래의 정제 중량과 관련하여 코팅 고형물의 중량 증가율로서 코팅의 양을 표현하는 것이다. 본 발명의 일 실시 형태에서 코팅 고형물의 중량 증가율은 원래의 정제 중량의 5-50%이며, 다른 실시 형태에서는 코팅 고형물의 중량 증가율은 5-15%이고, 또다른 실시 형태에서는 이는 15-30%이며, 다른 실시 형태에서는 이는 30-50%이다.

B. 장용 코팅 비드 또는 과립

본 발명에서 사용하기에 적합한 다른 경구 투여 형태는 활성 성분의 장용 코팅 비드 또는 과립을 포함하는 젤라틴 또는 전분 캡슐로 이루어진다. 젤라틴 또는 전분 캡슐은 요망될 경우 그 자체가 장용으로 코팅될 수도 있다. 장용 코팅 비드를 포함하는 캡슐의 사용은 제조 상의 비용 및 곤란함의 견지에서 일반적으로 바람직하지 못하다. 그러나, 상대적으로 보다 높은 용량으로 주어져야 하는 몇몇 활성 성분은 때로 정제로 압축하기가 곤란하다. 또한, 음식과 함께 섭취될 때, 정제는 흔히 음식의 소화가 유문 괄약근의 개방을 야기하고 정제를 십이지장 내로 밀어낼 때까지 위에 있게 된다. 비코팅 젤라틴 또는 전분 캡슐이 사용될 때, 젤라틴 또는 전분은 위에서 분해되어 장용 코팅 비드를 방출할 것이다. 비드는 음식의 존재와는 관계없이 유문을 통과하여 이동할 수 있으며, 다량의 활성 성분이 임의의 기간 동안 상피 및 점막 조직과 직접적으로 접촉하여 있을 위험은 감소된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "비드"는 비스포스포네이트 활성 성분 및 킬레이팅제를 불활성 구체 기재, 또는 비드에, 바람직하게는 중합체 필름을 사용하여 도포함으로써 제조되는 활성 성분 함유 입자를 말한다.

따라서, 비드 기재는 비스포스포네이트 및 킬레이팅제가 도포되는 불활성 기재로서 사용된다. 비드는 수크로스, 만니톨, 락토스, 덱스트로스, 소르비톨, 셀룰로오스 및 전분, 바람직하게는 수크로스 및 전분으로부터 선택되지만 이로 한정되지는 않는 군 중 하나, 또는 이들의 혼합물로부터 만들어질 수도 있다. 본 발명의 일 실시 형태에서, 불활성 비드 기재의 크기는 0.25 mm 내지 7.00 mm, 바람직하게는 1.00 mm 내지 4.00 mm 범위이다. 또한, 적합한 불활성 비드 기재는 예를 들어 미국 뉴욕주 패터슨 소재의 펜웨스트(Penwest)에 의해 제조되는 사전 제조된 비길데 없는 PG 비드로서 구매될 수도 있다.

비스포스포네이트 활성 성분 및 킬레이팅제는 불활성 비드 기재에 부착되어야 한다. 일 실시 형태에서, 활성 성분 및 킬레이팅제는 중합체 필름을 사용하여 부착된다. 또한, 조해성인 활성 성분이 선택될 경우, 중합체 필름은 이 활성제가 수분을 수집(picking up)하지 못하도록 하는 역할을 할 것이다. 선택된 활성 성분이 어떤 식으로든 불안정하다면, 중합체 필름은 약간의 안정성을 제공할 수도 있다. 중합체 필름은 바람직하게는 적합한 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 하이드록시프로필셀룰로오스의 혼합물; 및 적합한 가소제를 포함한다. 필름에서 사용하기에 적합한 가소제는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트라이아세틴, 아세틸화 모노글리세라이드, 프탈레이트 에스테르, 피마자유, 다이부틸 세카베이트, 트라이에틸 시트레이트, 및 이들의 선택된 혼합물을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 일 실시 형태에서, 가소제는 중합체 필름의 5% 내지 40%로, 바람직하게는 중합체 필름의 10% 내지 25%로 포함된다.

중합체 필름은 본 명세서에서 상기에 설명되어 있는 바와 같이 선택적 충전제, 안료 및 염료를 추가로 포함할 수도 있다.

중합체 또는 중합체 믹스는 수분 수집 및/또는 산소 전달에 대한 보호를 제공하며, 장액에 의해 활성 성분이 즉시 방출되도록 고안된 임의의 조합을 포함할 수 있다. 불활성 비드 기재에 도포될 비스포스포네이트의 양은 완제품에서 요망되는 농도에 따라 변할 수도 있다. 그러나, 비드 기재 상의 도포 필름의 중량은, 중량 증가율이 약 5-50% 사이, 바람직하게는 5-25% 사이이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "중량 증가율"이라는 용어는 기재로의 도포 고형물의 양의 백분율로서의 중량 증가율을 의미한다.

불활성 비드 기재가 활성 성분 및 킬레이팅제로 코팅된 후, 이들은 장용으로 코팅되어야 한다. 장용 코팅은 당업계의 숙련자에게 공지된 다양한 분무 기술을 사용하여 도포된다. 코팅은 활성 성분의 비드에 약 20-350 미크론, 다른 실시 형태에서는 약 30-100 미크론의 두께로 도포된다. 코팅의 양은 비드의 원래 중량과 관련하여 약 10-75%, 다른 경우에는 약 20-50%의 중량 증가율로서 특성화될 수 있다.

비스포스포네이트 및 킬레이팅제를 불활성 비드 기재에 분무하는 대신 비스포스포네이트 활성 성분 및 킬레이팅제의 과립을 코팅하는 것이 요망될 수도 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "과립"은 본 명세서에서 상기에 설명되어 있는 바와 같이 약학적으로 허용가능한 적합한 부형제와 조합된 활성 성분 및 킬레이팅제의 입자를 의미한다. 경구 투여 형태로서 투여함에 있어서, 전분 또는 젤라틴 캡슐을 사용하여 장용 코팅 과립을 캡슐화하는 것이 바람직하지만, 과립은 또한 정제로 압축될 수도 있다.

과립은 습식 배합된 덩어리(moist kneaded mass)의 압출에 이어 구형화 및 건조에 의해 수득될 수 있다. 규칙적으로 성형된 과립, 예를 들어 막대형, 원통형 또는 구형인 것이 바람직하다. 일 실시 형태에서, 과립은 직경이 약 0.3 내지 약 1.5 mm 사이, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 1.25 mm 사이인 구형의 펠렛형 과립이다.

본 명세서에 설명된 신규한 투여 형태에서 사용될 과립을 만들기에 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제는 락토스, 만니톨, 셀룰로오스, 수크로스 및 전분을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.

이어서, 제조된 활성 성분 및 킬레이팅제의 과립을, 당업계의 숙련자에게 공지된 다양한 코팅 기술을 사용하여 약학적으로 허용가능한 부형제로부터 제조된 장용 코팅재로 코팅한다. 코팅은 약 20-350 미크론, 바람직하게는 약 30-100 미크론의 두께로 과립에 도포된다. 코팅의 양은 비드의 원래 중량과 관련하여 약 10-75%, 바람직하게는 약 20-50%의 중량 증가율로서 특성화될 수 있다.

박테리아 효소에 의해 트리거링되는 시스템

본 발명의 일 실시 형태에서, 하부 GI 관으로의 비스포스포네이트 및 킬레이팅제의 전달은 박테리아 효소에 의해 트리거링되는 시스템의 사용을 통하여 달성된다. 약물 방출이 결장에서의 박테리아 효소의 작용에 의해 트리거링되는 경구 투여 형태가 당업계에 공지되어 있다. 본 발명에서 사용하기에 적합하며 박테리아에 의해 트리거링되는 전달 시스템에 대한 다양한 접근법은 매트릭스/코팅제로서 다이설파이드 중합체, 글리코사이드 전구약, 및 다당류를 포함한다. 문헌[Watts, Peter J. & Illum, Lisbeth, Drug Dev. and Indus. Pharm., 23(9): 893-917 (1997)].

사용하기에 적합하며 박테리아에 의해 트리거링되는 전달 시스템에 대한 추가의 접근법이 문헌[Katsuma et al., J. of Pharm. Sci. 93(5): 1287-99 (2004)]에 개시되어 있다. 본 발명의 일 실시 형태에서, 결장 표적화 전달 시스템 코데스(CODES)™(미국 오클라호마주 노르만 소재의 야마노우치 파마 테크놀로지즈(Yamanouchi Pharma Technologies))를 사용하여 비스포스포네이트 및 킬레이팅제를 결장에 전달한다. 이 시스템은 비스포스포네이트, 킬레이팅제 및 당류(saccharide)를 포함하는 정제 코어를 포함하며, 상기 정제 코어는 산 용해성 물질, 예를 들어 유드라기트 E(등록상표)로 코팅되며, 이어서 장용 코팅, 예를 들어 유드라기트 L(등록상표)로 코팅된다. 장용 코팅은 투여 형태가 위에서 분해되지 않도록 하며, 이어서 위배출 이후 소장에서 용해된다. 산 용해성 코팅은 투여 형태가 소장을 통과하여 이동할 때 분해되지 않도록 한다. 본 투여 형태가 대장에 도달할 때, 국소적 미생물총(local microflora)은 정제 코어 중의 당류를 단쇄 지방산으로 발효시키며, 그 후 이것은 산 용해성 코팅을 용해시켜 정제 코어 내용물이 결장에서 방출되도록 한다.

적합한 장용 코팅재는 유드라기트 L-100(등록상표), 유드라기트 S(등록상표), 유드라기트 L 30 D-55(등록상표), 유드라기트 F530D(등록상표) 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셸락, 또는 5.5 초과의 pH에서 용해되는 임의의 장용 코팅재를 포함한다. 장용 코팅은 당업계의 숙련자에게 공지된 다양한 분무 기술을 사용하여 도포된다. 장용 코팅은 활석, 트라이에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 트윈(Tween) 80(등록상표)(폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마 케미컬 컴퍼니(Sigma Chemical CO.)로부터 입수가능함), 피마자유를 포함하지만, 이로 한정되지는 않는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수도 있다. 장용 코팅은 산 용해성 물질로 코팅된 정제 코어에 도포되어 2.5% 내지 40%의 중량 증가율을 제공한다.

적합한 산 용해성 코팅재는 6.0 미만의 pH에서 용해되며, 유드라기트 E-100(등록상표), 폴리비닐 아세틸 다이에틸아미노아세테이트 및 키토산을 포함하지만 이로 한정되지는 않는 물질을 포함한다. 산 용해성 코팅은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수도 있다. 그러한 부형제는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 유드라기트 RS(등록상표), 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈, 트라이아세틴, 폴리에틸렌 글리콜 400, 트라이에틸시트레이트, 트윈 80(등록상표), 및 피마자유를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 산 용해성 코팅은 당업계의 숙련자에게 공지된 다양한 분무 기술을 사용하여 도포된다. 코팅은 정제 코어에 2.5% 내지 40%의 중량 증가율로 도포된다.

정제 코어는 하나 이상의 당류를 정제의 중량을 기준으로 10% 내지 99.9%의 양으로 포함한다. 하부 GI 관에서의 장내 세균의 작용은 당류(들)의 보다 단쇄의 지방산으로의 분해를 야기하며, 그 후 상기 지방산은 산 용해성 코팅을 용해시킨다. 적합한 당류는 락툴로스, 라피노스, 셀로바이오스, 스타키오스, 프룩트올리고사카라이드, 수크로스, 글루코스, 자일로스, 프룩토스, 말토스, 갈락토스 셀룰로오직, 및 그 조합을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.

정제 코어는 비스포스포네이트 활성 성분 및 킬레이팅제를 포함하며, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수도 있다. 적합한 부형제는 결정질 셀룰로오스, 인산수소칼슘, 폴리비닐피롤리돈, 스테아르산마그네슘, 수크로스, 전분, 산화마그네슘, 및 소듐 라우릴 설페이트를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.

시간 의존성 전달 시스템

본 발명의 다른 실시 형태에서, 하부 GI 관으로의 비스포스포네이트 및 킬레이팅제의 전달은 시간 의존성 전달 시스템의 사용을 통하여 달성된다. 위 배출 후의 통과 시점이 확립된다면, 약물 및/또는 킬레이팅제의 방출은 하부 GI 관의 다양한 구획으로 표적화될 수 있다. 예를 들어, 결장으로의 비스포스포네이트 활성 성분 및 킬레이팅제의 방출의 표적화를 위하여, 방출은 위를 떠난 후 3-4시간까지는 지연되어야 한다. 문헌[Watts, Peter J. & Illum, Lisbeth, Drug Dev. and Indus. Pharm., 23(9): 893-917 (1997)]. 본 발명에서 사용하기에 적합한 시간 의존성 전달 시스템에 대한 접근법은 풀신캡(the Pulsincap)™(영국 스트라트클라이드 소재의 쉐레르 디디에스(Scherer DDS)), 타임 클락(the Time Clock)™(이탈리아 밀란 소재의 잠본 그룹(Zambon Group)), 및 신크로도스(SyncroDose)™(미국 뉴욕주 패터슨 소재의 펜웨스트)와 같은 장치와, 시간이 지남에 따라 분해되어 정제 내용물을 방출하는 다양한 코팅, 예를 들어 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 또는 임의의 적합한 하이드로겔을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 일 실시 형태에서, 시간 의존성 장치 풀신캡™은 하부 GI 관으로의 활성 성분 및 킬레이팅제의 전달의 표적화를 위하여 사용된다. 킬레이팅제를 포함하여 활성 성분과 기타 부형제는 수용성 캡으로 덮인 하이드로겔 플러그에 의해 풀신캡™ 수불용성 캡슐 내부에 포함된다. 전체 투약 형태는 선택적으로 장용 코팅재로 코팅되어 투약 형태가 상부 GI 관을 통과하는 동안 분해되지 않도록 한다. 환자가 풀신캡™ 투여 형태를 삼킬 때, 수용성 캡은 용해되어 하이드로겔 플러그를 위액 및/또는 장액에 노출시킨다. 이어서 하이드로겔 캡은 팽윤되며, 결국 캡슐체 밖으로 튀어나오며, 그에 따라 캡슐의 내용물이 방출되게 된다. 캡슐 내용물의 방출은 하이드로겔 플러그의 특성을 변경함으로써 하부 GI 관의 특정 영역으로 표적화할 수 있다. 문헌[Watts, Peter J. & Illum, Lisbeth, Drug Dev. and Indus. Pharm., 23(9): 893-917 (1997)].

본 발명의 일 실시 형태에서, 시간 의존성 코팅은 압축 정제 위에 도포되며 이어서 장용 코팅이 시간 의존성 코팅 위에 도포된다. 이는 하부 GI 관에의 활성 성분 및 킬레이팅제의 전달의 표적화를 위하여 사용된다. 킬레이팅제를 포함하여 활성 성분과 기타 부형제는 정제 코어 내부에 포함된다. 전체 투약 형태는 시간 의존성 코팅과, 이어서 장용 코팅으로 코팅된다. 장용 코팅재는 상부 GI 관을 통과하는 동안 투약 형태가 분해되지 않도록 한다. 환자가 투여 형태를 삼킬 때, 장용 코팅은 투여 형태가 위를 떠난 후 용해되며 이어서 정제 코어가 팽윤되기 시작한다. 결국, 하부 GI 관액에서의 소정의 시점에서, 시간 의존성 코팅은 파열되어 정제 코어의 내용물을 하부 GI 관에서 방출할 것이다. 정제 코어 내용물의 방출은 정제 코어, 시간 의존성 코팅 및/또는 장용 코팅의 변형에 의해 하부 GI 관의 특정 영역으로 표적화할 수 있다.

약학적으로 허용가능한 부형제

약학적으로 허용가능한 부형제는 중합체, 수지, 가소제, 충전제, 윤활제, 희석제, 결합제, 붕해제, 용매, 공용매, 계면활성제, 완충제 시스템, 방부제, 감미제, 착향제, 의약 등급의 염료 또는 안료, 킬레이팅제, 점도 조절제(viscosity agents), 및 그 조합을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 약학적으로 허용가능한 부형제는 경구 투여 형태의 제조에서 임의의 성분에, 즉 정제 코어 또는 코팅에 사용될 수 있다.

본 발명에서 유용한 것 중 착향제와 염료 및 안료는 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients (4th Ed., Pharmaceutical Press 2003)]에 설명되어 있는 것을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다.

적합한 공용매는 에탄올, 아이소프로판올, 및 아세톤을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.

적합한 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 모노알킬 에테르, 수크로스 모노에스테르, 시메티콘 에멀젼, 소듐 라우릴 설페이트, 트윈 80(등록상표)와, 라놀린 에스테르 및 에테르를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.

적합한 방부제는 프로필 파라벤, 메틸 파라벤, 세틸피리디늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 니트로메르솔, 아세트산페닐제2수은 및 질산페닐제2수은, 티메로살, 벤질 알코올, 클로르부탄올, 소르브산 및 그 염, 붕산 및 그 염, 벤조산 및 그 염 및 파라하이드록시벤조산의 알킬 에스테르, 페놀을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.

적합한 충전제는 전분, 락토스, 수크로스, 말토덱스트린 및 미정질 셀룰로오스를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.

적합한 가소제는 트라이에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 다이부틸 프탈레이트, 피마자유, 아세틸화 모노글리세라이드, 및 트라이아세틴을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.

적합한 중합체는 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 트라이멜리테이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트와, 유드라기트(등록상표) L 30-D, 유드라기트(등록상표) L 100-55, 유드라기트(등록상표) F530D 및 유드라기트(등록상표) S 100(독일 다름스타트 소재의 룀 파르마 게엠베하 운트 코. 카게), 및 아크릴-EZE(등록상표) 및 슈어테릭(Sureteric)(등록상표)(미국 펜실베니아주 웨스트 포인트 소재의 컬러콘, 인크.(Colorcon, Inc.))를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.

적합한 윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 활석을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.

사용 방법

본 발명은 또한 비정상적인 칼슘 및 포스페이트 대사 작용을 그 특징으로 하는 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것으로서, 본 방법은 그를 필요로 하는 인간 또는 기타 포유류에게 본 명세서에 설명되어 있는 경구 투여 형태를 통하여 상기 인간 또는 기타 포유류에게 전달되는 안전하고 유효한 양의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

비정상적인 칼슘 및 포스페이트 대사 작용을 그 특징으로 하는 질환은 골다공증, 파제트병(변형성 골염), 부갑상선 기능 항진증, 악성 종양으로 인한 고칼슘혈증, 골용해성 뼈 전이, 진행성 골화성 근육염, 전신성 석회 침착증과, 관절염, 신경염, 활액낭염, 건염, 및 관련 조직에 인산칼슘 침적의 소인을 주는 기타 염증성 질병과 같은 고통을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.본 발명의 경구 투여 형태는 매일, 매주, 월 3회, 매달 두 번, 및 매달의 연속 투약 간격에 따라 환자에게 투여하기에 적합하다.

키트

또한, 본 발명은 매일, 매주, 월 3회, 매달 두 번 또는 매달의 연속 투약 일정에 따라 본 명세서에 설명되어 있는 경구 투여 형태를 투여하는 데에 특히 유용한 키트를 포함한다. 그러한 키트는 비스포스포네이트 및 킬레이팅제를 포함하는 하나 이상의 경구 투여 형태와, 본 발명의 방법에 따른 순응을 용이하게 하기 위한 수단을 포함한다. 그러한 키트는 치료받을 대상이 올바른 투여량, 올바른 방식으로 적절한 경구 투여 형태를 복용하는 것을 보장하기 위한 편리하고 효과적인 수단을 제공한다. 그러한 키트의 순응 수단(compliance means)은 본 발명의 방법에 따른 활성제의 투여를 돕는 임의의 수단을 포함한다. 그러한 순응 수단은 사용 설명서, 패키징(packaging), 및 투여 수단(dispensing means)과, 그의 조합을 포함한다. 본 키트는 요일 목록, 번호 부여(numbering), 삽화(illustrations), 화살표, 브라유식 점자(Braille), 달력 스티커, 일정 관리 카드(reminder cards), 또는 환자가 특별히 선택하는 기타 수단을 포함하지만 이로 한정되지는 않는 기억을 돕기 위한 수단도 포함할 수 있다. 패키징 및 투여 수단의 예는 당업계에 잘 알려져 있으며, 이는 1988년 8월 2일자로 허여된 플로라(Flora) 등의 미국 특허 제4,761,406호; 및 1989년 3월 14일자로 허여된 우치트만(Uchtman)의 미국 특허 제4,812,311호에 개시되어 있는 것을 포함한다.

선택적으로, 본 키트는 비스포스포네이트 및 킬레이팅제를 포함하는 적어도 하나의 경구 투여 형태와, 수반되는 영양제의 적어도 하나의 경구 투여 형태를 포함할 수 있다. 바람직한 영양제는 칼슘 및/또는 비타민 D이다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 칼슘의 경구 형태는 캡슐, 압축 정제, 저작성 정제 등을 포함한다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 칼슘의 전형적인 염 형태는 탄산칼슘, 시트르산칼슘, 말산칼슘, 칼슘 시트레이트 말레이트, 글루바이온산칼슘, 칼슘 글루셉테이트, 글루콘산칼슘, 락트산칼슘, 제2인산칼슘 및 제3인산칼슘을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 일 실시 형태에서, 본 발명의 키트는 400 ㎎ 내지 1500 ㎎의 칼슘을 포함하는 정제를 포함할 수도 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "비타민 D"라는 용어는 포유류에게 영양제로 투여될 수도 있는 임의의 형태의 비타민 D를 말한다. 비타민 D는 체내에서 신진 대사되어 흔히 "활성화" 형태의 비타민 D로 언급되는 것을 제공한다. "비타민 D"라는 용어는 활성화 및 비활성화 형태의 비타민 D와, 그러한 형태의 전구체 및 대사 산물을 포함할 수 있다. 이들 활성화 형태의 전구체는 비타민 D₂(식물에서 생성되는 에르고칼시페롤) 및 비타민 D₃(피부에서 생성되며 동물 공급원에서 발견되고 식품 강화에 사용되는 콜레칼시페롤)을 포함한다. 비타민 D₂ 및 D₃은 인간에 있어서 생물학적 효능이 유사하다. 비타민 D₂ 및 D₃의 비활성화 대사 산물은 하이드록실화 형태의 비타민 D₂ 및 D₃을 포함한다. 활성화 비타민 D 유사체는 포유류에서의 그의 독성으로 인하여 간헐적인 일정대로 큰 용량으로 투여될 수 없다. 그러나, 비활성화 비타민 D₂, 비타민 D₃, 및 그의 대사 산물은 독성 없이, 간헐적 투여를 기준으로 하여 "활성" 형태의 비타민 D보다 큰 용량으로 투여될 수도 있다. 일 실시 형태에서, 본 발명의 키트는 100 IU 내지 10,000 IU의 비타민 D를 포함하는 정제를 포함할 수도 있다.

다른 실시 형태에서, 본 발명의 키트는 칼슘 및 비타민 D 둘 모두를 포함하는 하나 이상의 영양제 정제를 포함할 수도 있다. 추가의 실시 형태에서, 영양제의 단위 투약형은 약 600 ㎎의 칼슘 및 약 400 IU의 비타민 D를 포함한다.

본 발명의 경구 투여 형태는 음식 또는 음료와 함께 또는 이들 없이 복용될 수 있으며, 따라서 비스포스포네이트 치료 요법을 간편화하고 환자의 순응성 및 편리함을 증가시킨다. 또한, 본 발명의 경구 투여 형태는 하부 위장관에서의 비스포스포네이트 및 킬레이팅제의 방출을 지연시키며, 이는 비스포스포네이트의 다른 경구 투여 형태에서 경험되는 상부 위장관 자극과 투여형 투여 후 30분 동안 직립 상태로 유지해야 하는 필요성을 경감시킬 수도 있다.

하기 비제한적 실시예는 본 발명의 제형, 방법 및 용도를 예시한다.

실시예 I

리세드로네이트 및 EDTA를 포함하는 장용 코팅 정제

리세드로네이트 및 EDTA를 포함하는 장용 코팅 정제는 코팅 조성물과, 리세드로네이트 및 EDTA를 포함하는 압축 정제를 제조한 후 상기 코팅 조성물을 상기 정제에 도포함으로써 만든다.

장용 코팅 조성물은 정제 당 하기 부형제를 포함하는 래커의 형태로 제조된다:

A. 장용 코팅 현탁물

장용 코팅은 하기 방법을 이용하여 제조한다:

안료 현탁물은 폴리소르베이트 80, 연마시킨 산화제2철 및 활석을 대략 2/3의 정제수에 혼합하면서 첨가함으로써 제조한다. 이 현탁물을 적어도 2시간 동안 혼합시킨다. 30%의 시메티콘 에멀젼과 나머지 물을 안료 현탁물에 첨가하고 적어도 45분 동안 혼합시킨다. 유드라기트 L 30 D-55 용액 및 트라이에틸 시트레이트를 합하고 적어도 45분 동안 혼합시킨다. 이어서 안료 현탁물을 유드라기트 용액에 첨가하고 30 내지 60분 동안 혼합시킨다. 생성된 코팅 현탁물을 스크리닝하고 코팅 공정 동안 내내 혼합시킨다. 코어 정제를 코팅 팬으로 옮기고 가끔 흔들어 주면서 사전 가열한다. 정제는 필요량의 코팅 용액이 도포될 때까지 전형적인 팬 코팅 방법을 이용하여 코팅한다. 이어서 정제를 냉각시키고 적합한 용기에 수집한다.

30%의 중량 증가율의 코팅(전체 고형물)은 리세드로네이트 및 EDTA를 포함하며 하기 B 부분에서 제조되는 압축 정제 상으로 상기 조성물을 분무함으로써 도포한다.

B. 리세드로네이트 및 EDTA를 포함하는 압축 정제

상기 A 부분에서 제조한 장용 코팅 현탁물을 35 ㎎의 리세드로네이트 정제 상에 분무하는데, 각각의 정제는 중량이 240 ㎎이며 각각은 하기를 포함한다:

상기에 나타낸 조성을 갖는 정제는 하기와 같이 제조한다:

리세드로네이트 소듐, 에데테이트 다이소듐, 소듐 전분 글리콜레이트, 및 미정질 셀룰로오스를 분쇄기에 통과시키고, 강화 바(intensifier bar)가 갖추어진 블렌더에 첨가한다. 혼합물은 강화 바를 킨 상태로 대략 10분 동안 블렌딩한다. 스테아르산 및 스테아르산마그네슘을 스크리닝하고 블렌더에 첨가한다. 블렌드는 강화 바를 끈 상태로 대략 3분 동안 혼합시킨다. 블렌드는 적합한 정제기(tablet press)를 사용하여 정제로 압축시킨다.

실시예 II

리세드로네이트 및 EDTA를 포함하는 장용 코팅 정제

리세드로네이트 소듐을 포함하는 장용 코팅 정제는 실시예 I에 나타낸 것과 유사한 방법을 이용하여 하기에 설명하는 바와 같이 제조한다.

코팅 조성물은 정제 당 하기 부형제를 포함하는 래커로부터 제조한다:

40%의 중량 증가율의 중량의 코팅을 통상적인 팬 코팅법에 의해 150 ㎎의 리세드로네이트 및 75 ㎎의 EDTA를 포함하는 정제에 도포하여 각각의 중량이 500 ㎎인 타원형 정제를 생성한다. 각각의 정제의 조성은 하기와 같다:

실시예 III

리세드로네이트 및 EDTA를 포함하는 장용 코팅 정제

리세드로네이트 및 EDTA를 포함하는 장용 코팅 정제는 코팅 조성물과, 리세드로네이트 및 EDTA를 포함하는 압축 정제를 제조하고, 이어서 상기 코팅 조성물을 상기 정제에 도포함으로써 만든다.

A. 장용 코팅 현탁물

장용 코팅은 하기 방법을 이용하여 제조한다:

10%의 중량 증가율의 코팅(전체 고형물)은 리세드로네이트 및 EDTA를 포함하며 하기 B 부분에서 제조되는 압축 정제 상으로 상기 조성물을 분무함으로써 도포한다.

B. 리세드로네이트 및 EDTA를 포함하는 압축 정제

상기 A 부분에서 제조한 장용 코팅 현탁물을 35 ㎎의 리세드로네이트 정제 상에 분무하는데, 각각의 정제는 중량이 230 ㎎이며 각각은 하기를 포함한다:

상기에 나타낸 조성을 갖는 정제는 하기와 같이 제조한다:

리세드로네이트 소듐, 에데테이트 다이소듐, 하이프로멜로스 및 미정질 셀룰로오스를 분쇄기에 통과시키고, 강화 바를 갖춘 블렌더에 첨가한다. 혼합물은 강화 바를 켠 상태로 대략 20분 동안 블렌딩한다. 스테아르산마그네슘 중 대략 50%를 스크리닝하고 블렌더에 첨가한다. 블렌드는 강화 바를 끈 상태로 대략 3분 동안 혼합시키고, 이어서 칠소네이팅하고(chilsonated) 분쇄시킨다. 나머지 스테아르산마그네슘을 스크리닝하고, 과립화하면서 블렌더에 첨가한다. 블렌드는 강화 바를 끈 상태로 대략 3분 동안 혼합시킨다. 블렌드는 적합한 정제기를 사용하여 정제로 압축시킨다.

실시예 IV

리세드로네이트 및 EDTA를 포함하는 장용 코팅 정제

A. 장용 코팅 현탁물

장용 코팅은 하기 방법을 이용하여 제조한다:

활석 및 블랙 산화철을 약간의 정제수에 첨가하고 균일해질 때까지 혼합시킨다. 트라이에틸시트레이트를 계속 혼합하면서 첨가한다. 다음, 생성된 안료 현탁물을 스크린 또는 적합한 분쇄기에 통과시켜 응집체를 파쇄시킨다. 유드라기트 L 30 D-55(등록상표)를 스크리닝하고, 이어서 적합한 용기에 첨가하고 약간의 정제수로 희석시킨다. 이어서 안료 현탁물을 희석된 유드라기트 현탁물에 첨가하고 균일해질 때까지 혼합시킨다.

적합한 코팅 팬에서, 하기에 설명되어 있는 리세드로네이트 및 EDTA를 포함하는 압축 정제(10 ㎏)를 약 30-35℃로 가온한다. 장용 코팅 현탁물을 분 당 대략 30그램으로 정제 상으로 분무한다. 분무 사이클이 완료될 때, 온도를 감소시키고 정제를 꺼내고 대략 1시간 동안 30-35℃에서 건조시킨다.

35%의 중량 증가율의 코팅(전체 고형물)은 리세드로네이트 및 EDTA를 포함하며 하기 B 부분에서 제조되는 압축 정제 상으로 상기 조성물을 분무함으로써 도포한다.

B. 리세드로네이트 및 EDTA를 포함하는 압축 정제

상기 A 부분에서 제조한 장용 코팅 현탁물을 5 ㎎의 리세드로네이트 정제 상에 분무하는데, 각각의 정제는 중량이 240 ㎎이며 각각은 하기를 포함한다:

상기에 나타낸 조성을 갖는 정제는 하기와 같이 제조한다:

정제는 리세드로네이트 활성 성분 및 EDTA를 ½의 미정질 셀룰로오스로 트윈 쉘(twin shell) 블렌더 내로 체질함으로써 제조한다. 이어서 이 블렌드를 균일해질 때까지 혼합시킨다. 이어서, ½의 스테아르산을 첨가하고 이 블렌드를 추가로 혼합시킨다. 이어서 블렌드를 롤러 압축시키고 분쇄한다. 나머지 미정질 셀룰로오스 및 소듐 전분 글리콜레이트를 첨가하고 균일해질 때까지 혼합시킨다. 이어서 나머지 스테아르산을 첨가하고 적당한 윤활성이 얻어질 때까지 혼합시킨다. 이어서 정제를 회전식 정제기에서 압축시킨다.

실시예 V

장용 코팅 입자를 포함하는 캡슐

장용 코팅 입자를 포함하는 캡슐은 리세드로네이트 소듐 활성 성분 및 EDTA의 입자를 제조하고, 이어서 이들을 젤라틴 캡슐 내로 캡슐화함으로써 만든다. 입자는 하기의 조성을 갖는다:

리세드로네이트 소듐, EDTA, 락토스 및 미정질 셀룰로오스의 혼합물을 물로 습윤시키고, 배합하고, 압출시키고, 구형화한다. 그 후 건조 입자를 실시예 13에 설명되는 바와 같이 제조한 장용 코팅재로 코팅한다.

장용 코팅은 하기 조성을 갖는다:

상기에 설명된 조성을 갖는 입자는 상기 조성을 갖는 코팅 혼합물로 코팅 컬럼에서 코팅한다.

장용 코팅은 실시예 13에 나타낸 절차를 이용하여 제조한다. 적합한 코팅 컬럼에서 입자를 약 25℃로 가온하고 장용 코팅 용액은 20% 중량 증가율의 코팅을 입자에 분무함으로써 입자에 도포한다. 분무 사이클이 완료될 때, 에어(air)를 잠그고 입자를 실온으로 냉각시킨다.

래커칠한 입자를 활석을 이용하여 분말화하고 시판되는 캡슐 충전기를 이용하여 캡슐을 사용하여 (캡슐의 크기: 0) 캡슐화한다.

실시예 Ⅵ

리세드로네이트 및 헥사메타인산나트륨을 포함하며 박테리아 효소에 의해 트리거링되는 정제

리세드로네이트 및 헥사메타인산나트륨을 포함하며 박테리아 효소에 의해 트리거링되는 정제는 2개의 층의 코팅 조성물과, 리세드로네이트 및 헥사메타인산나트륨을 포함하는 압축 정제를 제조하고, 이어서 상기 코팅 조성물을 상기 정제에 도포함으로써 만든다.

제1 층(산 용해성 코팅층)의 코팅 조성물은 정제 당 하기 부형제를 함유하는 래커의 형태로 제조한다:

A. 산 용해성 코팅층

산 용해성 코팅은 하기 방법을 이용하여 제조한다:

활석 현탁물은 활석을 대략 1/3의 정제수에 혼합하면서 첨가함으로써 제조한다. 이 현탁물을 적어도 2시간 동안 혼합시킨다. 유드라기트 E 100 B 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 나머지 물과 에탄올의 혼합물에 첨가하고 용해될 때까지 혼합시킨다. 이어서 활석 현탁물을 유드라기트 용액에 첨가하고 30 내지 60분 동안 혼합시킨다. 생성된 코팅 현탁물을 스크리닝하고 코팅 공정 동안 내내 혼합시킨다.

B. 장용 코팅 현탁물(제2 층)

장용 코팅은 하기 방법을 이용하여 제조한다:

안료 현탁물은 연마시킨 산화제2철 및 활석을 대략 2/3의 정제수에 혼합하면서 첨가함으로써 제조한다. 이 현탁물을 적어도 2시간 동안 혼합시킨다. 유드라기트 L 30 D-55 용액 및 트라이에틸 시트레이트를 합하고 적어도 45분 동안 혼합시킨다. 이어서 안료 현탁물을 유드라기트 용액에 첨가하고 30 내지 60분 동안 혼합시킨다. 생성된 코팅 현탁물을 스크리닝하고 코팅 공정 동안 내내 혼합시킨다.

하기에 설명되어 있는 압축 정제를 코팅 팬으로 옮기고 가끔 흔들어 주면서 사전 가열한다. 압축 정제는 필요량의 코팅 용액이 도포될 때까지 전형적인 팬 코팅 방법을 이용하여 산 용해성 코팅으로, 이어서 장용 코팅 현탁물로 코팅한다. 이어서 정제를 냉각시키고 적합한 용기에 수집한다.

산 용해성 코팅의 경우 12%의 중량 증가율, 그리고 장용 코팅의 경우 13%의 중량 증가율의 코팅(전체 고형물은 코어 정제 중량의 것과 비교함)은 상기 조성물(A 및 B)을 하기 C 부분에서 제조한 리세드로네이트 및 헥사메타인산나트륨을 포함하는 압축 정제 상으로 분무함으로써 도포한다.

C. 리세드로네이트 및 헥사메타인산나트륨을 포함하는 압축 정제

상기 A 및 B 부분에서 제조한 산 용해성 코팅 및 장용 코팅 현탁물을 35 ㎎의 리세드로네이트 정제 상으로 분무하는데, 각각의 정제의 중량은 500 ㎎이며 각각은 하기를 포함한다:

상기에 나타낸 조성을 갖는 정제는 하기와 같이 제조한다:

리세드로네이트 소듐, 헥사메타인산나트륨, 락툴로스 및 스테아르산을 분쇄기에 통과시키고, 강화 바를 갖춘 블렌더에 첨가한다. 이 혼합물을 강화 바를 켠 상태로 대략 10분 동안 블렌딩하고 정제수를 이용하여 15분 동안 과립화한다. 이 혼합물을 30℃에서 하룻밤 건조시키고, 분쇄기에 통과시킨다. 스테아르산마그네슘을 스크리닝하고 블렌더에 첨가한다. 이 블렌드를 대략 3분 동안 혼합시킨다. 블렌드는 적합한 정제기를 사용하여 정제로 압축시킨다.

실시예 Ⅶ

리세드로네이트 및 시트르산나트륨을 포함하는 시간 의존성 장용 코팅 정제

리세드로네이트 및 시트르산나트륨을 포함하는 시간 의존성 장용 정제는 2개의 층의 코팅 조성물과, 리세드로네이트 및 시트르산나트륨을 포함하는 압축 정제를 제조하고, 이어서 상기 코팅 조성물을 상기 정제에 도포함으로써 만든다.

제1 층(시간 의존성 코팅층)의 코팅 조성물은 정제 당 하기 부형제를 포함하는 폴리머(polymer)의 형태로 제조한다:

A. 산 용해성 코팅층

산 용해성 코팅은 하기 방법을 이용하여 제조한다:

용액은 에틸셀룰로오스를 대략 2/3의 톨루엔:에틸 알코올 혼합물에 혼합하면서 첨가함으로써 제조한다. 이 용액을 적어도 2시간 동안 혼합시킨다. 다이부틸 세바케이트를 첨가하고 추가로 2시간 동안 혼합시킨다. 생성된 코팅 용액을 스크리닝하고 코팅 공정 동안 내내 혼합시킨다.

B. 장용 코팅 현탁물

장용 코팅은 하기 방법을 이용하여 제조한다:

압축 정제를 코팅 팬으로 옮기고 가끔 흔들어 주면서 사전 가열한다. 압축 정제는 필요량의 코팅 용액이 도포될 때까지 전형적인 팬 코팅 방법을 이용하여 시간 의존성 코팅으로, 이어서 장용 코팅 현탁물로 코팅한다. 이어서, 정제를 냉각시키고 적합한 용기에 수집한다.

시간 의존성 코팅의 경우 10%의 중량 증가율, 그리고 장용 코팅의 경우 13%의 중량 증가율의 코팅(전체 고형물은 코어 정제 중량의 것과 비교함)은 상기 조성물(A 및 B)을 하기 C 부분에서 제조한 리세드로네이트 및 시트르산나트륨을 포함하는 압축 정제 상으로 분무함으로써 도포한다.

C. 리세드로네이트 및 시트르산나트륨을 포함하는 압축 정제

상기 A 및 B 부분에서 제조한 산 용해성 코팅 및 장용 코팅 현탁물을 5 ㎎의 리세드로네이트 정제 상으로 분무하는데, 각각의 정제의 중량은 500 ㎎이며 각각은 하기를 포함한다:

상기에 나타낸 조성을 갖는 정제는 하기와 같이 제조한다:

리세드로네이트 소듐, 시트르산나트륨, 미정질 셀룰로오스, 크로스카르멜로스 소듐, 만니톨 및 폴리비닐피롤리돈을 분쇄기에 통과시키고, 강화 바를 갖춘 블렌더에 첨가한다. 이 혼합물을 강화 바를 켠 상태로 대략 10분 동안 블렌딩하고 정제수를 이용하여 15분 동안 과립화한다. 이 혼합물을 30℃에서 하룻밤 건조시키고, 분쇄기에 통과시킨다. 스테아르산마그네슘을 스크리닝하고 블렌더에 첨가한다. 블렌드는 강화 바를 끈 상태로 대략 3분 동안 혼합시킨다. 블렌드는 적합한 정제기를 사용하여 정제로 압축시킨다.

실시예 VIII

리세드로네이트 및 EDTA를 포함하는 시간 의존적 전달형 정제

리세드로네이트 및 EDTA를 포함하는 시간 의존적 전달형 정제는 코팅 조성물과, 리세드로네이트 및 EDTA를 포함하는 압축 정제를 제조하고, 이어서 상기 코팅 조성물을 상기 정제에 도포함으로써 만든다.

정제 당 하기 부형제를 함유하는 코팅 조성물을 제조한다:

A. 코팅 현탁물

코팅은 하기 방법을 이용하여 제조한다:

카르나우바 왁스, 밀랍, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 60℃의 정제수에 첨가하고 3시간 동안 혼합시킨다. 생성된 코팅 혼합물을 스크리닝하고 코팅 공정 동안 내내 혼합시킨다. 코어 정제를 코팅 팬으로 옮기고 가끔 흔들어 주면서 사전 가열한다. 정제는 필요량의 코팅 용액(60℃)이 도포될 때까지 전형적인 팬 코팅 방법을 이용하여 코팅한다. 이어서 정제를 냉각시키고 적합한 용기에 수집한다.

B. 리세드로네이트 및 EDTA를 포함하는 압축 정제

상기 A 부분에서 제조한 코팅 현탁물을 35 ㎎의 리세드로네이트 정제 상에 분무하는데, 각각의 정제는 중량이 500 ㎎이며 각각은 하기를 포함한다:

상기에 나타낸 조성을 갖는 정제는 하기와 같이 제조한다:

리세드로네이트 소듐, EDTA 다이소듐, 미정질 셀룰로오스, 분무 건조된 락토스 및 소듐 전분 글리콜레이트를 분쇄기에 통과시키고, 강화 바를 갖춘 블렌더에 첨가한다. 혼합물은 강화 바를 켠 상태로 대략 10분 동안 블렌딩한다. 스테아르산마그네슘을 스크리닝하고 블렌더에 첨가한다. 블렌드는 강화 바를 끈 상태로 대략 3분 동안 혼합시킨다. 블렌드는 적합한 정제기를 사용하여 정제로 압축시킨다.

실시예 IX

알렌드로네이트 및 타르타르산을 포함하며 박테리아 효소에 의해 트리거링되는 정제

알렌드로네이트 및 타르타르산을 포함하며 박테리아 효소에 의해 트리거링되는 정제는 정제 블렌드를 제조하여 정제로 압축시킴으로써 만든다.

A. 알렌드로네이트 및 타르타르산을 포함하는 압축 정제

70 ㎎의 알렌드로네이트, 각각의 정제의 중량은 680 ㎎이며 각각은 하기를 포함한다:

상기에 나타낸 조성을 갖는 정제는 하기와 같이 제조한다:

알렌드로네이트 소듐, 구아 고무, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 타르타르산을 분쇄기에 통과시키고, 강화 바를 갖춘 블렌더에 첨가한다. 혼합물은 강화 바를 켠 상태로 대략 10분 동안 블렌딩한다. 블렌드는 회전식 정제기 상에서 슬러그(slugs)로 압축시킨다. 슬러그를 분쇄기에 통과시키고 수집한다. 스테아르산을 블렌더에 첨가하고 이 블렌드를 대략 3분 동안 혼합시킨다. 블렌드는 적합한 정제기를 사용하여 정제로 압축시킨다.

압축 정제는 동일한 코팅 방법을 이용하여 실시예 VI에 설명되어 있는 층으로 코팅한다.

실시예 X

알렌드로네이트 및 EDTA를 포함하는 장용 코팅 정제

알렌드로네이트 및 EDTA를 포함하는 장용 코팅 정제는 코팅 조성물과, 알렌드로네이트 및 EDTA를 포함하는 압축 정제를 제조하고, 이어서 상기 코팅 조성물을 상기 정제에 도포함으로써 만든다.

A. 장용 코팅 현탁물

장용 코팅은 하기 방법을 이용하여 제조한다:

활석 및 레드 산화철을 약간의 정제수에 첨가하고 균일해질 때까지 혼합시킨다. 트라이에틸시트레이트 및 시메티콘 에멀젼을 계속 혼합하면서 첨가한다. 다음, 생성된 안료 현탁물을 스크린 또는 적합한 분쇄기에 통과시켜 응집체를 파쇄시킨다. 유드라기트 L 30 D-55(등록상표)를 스크리닝하고, 이어서 적합한 용기에 첨가하고 약간의 정제수로 희석시킨다. 이어서 안료 현탁물을 희석된 유드라기트 현탁물에 첨가하고 균일해질 때까지 혼합시킨다.

적합한 코팅 팬에서, 하기에 설명되어 있는 알렌드로네이트 및 EDTA를 포함하는 압축 정제(10 ㎏)를 약 30-35℃로 가온한다. 장용 코팅 현탁물을 분 당 대략 30그램으로 정제 상으로 분무한다. 분무 사이클이 완료될 때, 온도를 감소시키고 정제를 꺼내고 대략 1시간 동안 30-35℃에서 건조시킨다.

19%의 중량 증가율의 코팅(전체 고형물)은 알렌드로네이트 및 EDTA를 포함하며 하기 B 부분에서 제조되는 압축 정제 상으로 상기 조성물을 분무함으로써 도포한다.

B. 알렌드로네이트 및 EDTA를 포함하는 압축 정제

상기 A 부분에서 제조한 장용 코팅 현탁물을 70 ㎎의 알렌드로네이트 정제 상에 분무하는데, 각각의 정제는 중량이 300 ㎎이며 각각은 하기를 포함한다:

상기에 나타낸 조성을 갖는 정제는 하기와 같이 제조한다:

정제는 알렌드로네이트 활성 성분 및 EDTA를 ½의 미정질 셀룰로오스로 트윈 쉘 블렌더 내로 체질함으로써 제조한다. 이어서 블렌드를 균일해질 때까지 혼합시킨다. 이어서, ½의 스테아르산마그네슘을 첨가하고 이 블렌드를 추가로 혼합시킨다. 이어서 블렌드를 롤러 압축시키고 분쇄한다. 나머지 미정질 셀룰로오스 및 크로스포비돈을 첨가하고 균일해질 때까지 혼합시킨다. 이어서 나머지 스테아르산마그네슘을 첨가하고 적당하게 윤활될 때까지 혼합시킨다. 이어서 정제를 회전식 정제기에서 압축시킨다.

실시예 XI

이반드로네이트 및 시트르산을 포함하는 장용 코팅 정제

이반드로네이트 및 시트르산을 포함하는 장용 코팅 정제는 코팅 조성물과, 이반드로네이트 및 시트르산을 포함하는 압축 정제를 제조하고, 이어서 상기 코팅 조성물을 상기 정제에 도포함으로써 만든다.

A. 장용 코팅 현탁물

장용 코팅은 하기 방법을 이용하여 제조한다:

활석 및 이산화티타늄을 약간의 정제수에 첨가하고 균일해질 때까지 혼합시킨다. 트라이에틸시트레이트 및 시메티콘 에멀젼을 계속 혼합하면서 첨가한다. 다음, 생성된 안료 현탁물을 스크린 또는 적합한 분쇄기에 통과시켜 응집체를 파쇄시킨다. 유드라기트 L 30 D-55(등록상표)를 스크리닝하고, 이어서 적합한 용기에 첨가하고 약간의 정제수로 희석시킨다. 이어서 안료 현탁물을 희석된 유드라기트 현탁물에 첨가하고 균일해질 때까지 혼합시킨다.

적합한 코팅 팬에서, 하기에 설명되어 있는 이반드로네이트 및 시트르산을 포함하는 압축 정제(10 ㎏)를 약 30-35℃로 가온한다. 장용 코팅 현탁물을 분 당 대략 30그램으로 정제 상으로 분무한다. 분무 사이클이 완료될 때, 온도를 감소시키고 정제를 꺼내고 대략 1시간 동안 30-35℃에서 건조시킨다.

17%의 중량 증가율의 코팅(전체 고형물)은 이반드로네이트 및 시트르산을 포함하며 하기 B 부분에서 제조되는 압축 정제 상으로 상기 조성물을 분무함으로써 도포한다.

B. 이반드로네이트 및 시트르산을 포함하는 압축 정제

상기 A 부분에서 제조한 장용 코팅 현탁물을 100 ㎎의 이반드로네이트 정제 상에 분무하는데, 각각의 정제는 중량이 600 ㎎이며 각각은 하기를 포함한다:

상기에 나타낸 조성을 갖는 정제는 하기와 같이 제조한다:

정제는 이반드로네이트 활성 성분 및 시트르산을 ½의 미정질 셀룰로오스로 트윈 쉘 블렌더 내로 체질함으로써 제조한다. 이어서 이 블렌드를 균일해질 때까지 혼합시킨다. 이어서, ½의 스테아르산마그네슘을 첨가하고 이 블렌드를 추가로 혼합시킨다. 이어서 블렌드를 롤러 압축시키고 분쇄한다. 나머지 미정질 셀룰로오스 및 크로스포비돈을 첨가하고 균일해질 때까지 혼합시킨다. 이어서 나머지 스테아르산마그네슘을 첨가하고 적당하게 윤활될 때까지 혼합시킨다. 이어서 정제를 회전식 정제기에서 압축시킨다.

실시예 XII

리세드로네이트 및 EDTA를 포함하는 장용 코팅 정제

A. 장용 코팅 현탁물

장용 코팅은 하기 방법을 이용하여 제조한다:

정제수, 대략 80%의 아이소프로필 알코올 및 유드라기트 S100을 혼합하면서 합하여 용액을 형성한다. 적어도 60분 동안 혼합시킨 후, 아세톤, 다이부틸 프탈레이트 및 나머지 아이소프로필 알코올을 혼합하면서 첨가한다. 나머지 제조 동안 내내 혼합을 계속한다. 산화제2철 및 활석을 용액에 첨가하고, 이어서 생성된 현탁물을 적어도 1시간 동안 혼합시킨다. 코팅 용액을 생성 전 적어도 1시간 동안 혼합시킨다. 코어 정제를 코팅 팬으로 옮기고 가끔 흔들어 주면서 사전 가열한다. 정제는 필요량의 코팅 용액이 도포될 때까지 전형적인 팬 코팅 방법을 이용하여 코팅한다. 이어서 정제를 냉각시키고 적합한 용기에 수집한다.

8.5%의 중량 증가율의 코팅(전체 고형물)은 리세드로네이트 및 EDTA를 포함하며 하기 B 부분에서 제조되는 압축 정제 상으로 상기 조성물을 분무함으로써 도포한다.

B. 리세드로네이트 및 EDTA를 포함하는 압축 정제

상기 A 부분에서 제조한 장용 코팅 현탁물을 35 ㎎의 리세드로네이트 정제 상에 분무하는데, 실시예 IB에 따라 제조되는 바와 같이 각각의 정제는 중량이 240 ㎎이다.

실시예 XIII

장용 코팅 비드를 포함하는 캡슐

장용 코팅 비드를 포함하는 캡슐은 장용 코팅 비드를 제조하고, 이어서 이들을 젤라틴 캡슐을 사용하여 캡슐화함으로써 제조한다. 비드는 리세드로네이트 및 EDTA를 포함하는 중합체 필름으로 코팅되는 불활성 당 구체로 이루어지며 하기 A 부분에서의 절차를 이용하여 제조한다. 다음, 비드는 하기 B 부분에 설명된 절차를 이용하여 장용으로 코팅된다.

A. 리세드로네이트- 및 EDTA-코팅된 비드

리세드로네이트- 및 EDTA-코팅 비드는 하기와 같이 제조한다:

정제수를 가열하고 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 서서히 첨가한다. 하이드록시프로필메틸셀룰로오스가 분산될 때, 폴리에틸렌 글리콜을 첨가하고 이 용액을 30℃ 이하로 냉각시킨다. 이어서, 필요할 경우 리세드로네이트 및 EDTA를 분쇄기에 통과시켜 모든 응집체를 파쇄하고, 이어서 균일해질 때까지 상기 중합체 용액과 혼합시킨다.

적합한 코팅 컬럼에서, 당 구체를 대략 35℃로 가온하고, 이어서 상기에서 제조한 리세드로네이트 및 EDTA 코팅 현탁물은 136%의 중량 증가율의 코팅을 비드에 분무하여 도포한다. 분무 사이클이 완료될 때, 에어를 잠그고 비드를 실온으로 냉각시킨다.

B. 장용 코팅 비드

활석을 첨가하고, 옐로우 산화제2철을 약간의 정제수에 첨가하여 균일해질 때까지 혼합시킨다. 트라이에틸 시트레이트 및 시메티콘 에멀젼을 계속 혼합하면서 첨가한다. 이어서, 생성된 안료 현탁물을 스크린 또는 적합한 분쇄기에 통과시켜 응집체를 파쇄시킨다. 유드라기트 L 30 D-55(등록상표)를 스크리닝하고, 이어서 적합한 용기에 첨가하고 약간의 정제수로 희석시킨다. 이어서 안료 현탁물을 희석된 유드라기트 현탁물에 첨가하고, 혼합을 계속한다.

적합한 코팅 컬럼에서 리세드로네이트- 및 EDTA-코팅 비드를 적절한 온도로 가온한다. B 부분에 설명되어 있는 조성을 갖는 장용 코팅 현탁물을 비드 상에 분무한다. 분무 사이클이 완료될 때, 에어를 잠근다. 코팅된 비드를 캡슐화하기 전 최소 12시간 동안 25-30℃에서 보관한다. 적절한 캡슐 필러(filler)를 사용하여 경질 쉘 젤라틴 캡슐을 이용하여 비드를 캡슐화한다.

실시예 XIV

리세드로네이트 및 EDTA를 포함하는 장용 코팅 정제

A. 장용 코팅 현탁물

장용 코팅은 하기 방법을 이용하여 제조한다:

안료 현탁물은 폴리소르베이트 80, 연마시킨 산화제2철, 및 활석을 대략 2/3의 정제수에 혼합하면서 첨가함으로써 제조한다. 이 현탁물을 적어도 2시간 동안 혼합시킨다. 30%의 시메티콘 에멀젼과 나머지 물을 안료 현탁물에 첨가하고 적어도 45분 동안 혼합시킨다. 유드라기트 L30 D-55(등록상표) 용액 및 트라이에틸 시트레이트를 합하고 적어도 45분 동안 혼합시킨다. 이어서 안료 현탁물을 유드라기트 용액에 첨가하고 30 내지 60분 동안 혼합시킨다. 생성된 코팅 현탁물을 스크리닝하고 코팅 공정 동안 내내 혼합시킨다. 코어 정제를 코팅 팬으로 옮기고 가끔 흔들어 주면서 사전 가열한다. 정제는 필요량의 코팅 용액이 도포될 때까지 전형적인 팬 코팅 방법을 이용하여 코팅한다. 이어서 정제를 냉각시키고 적합한 용기에 수집한다. 10%의 중량 증가율의 코팅(전체 고형물)은 리세드로네이트 및 EDTA를 포함하며 하기 B 부분에서 제조되는 압축 정제 상으로 상기 조성물을 분무함으로써 도포한다.

상기 A 부분에서 제조한 장용 코팅 현탁물을 35 ㎎의 리세드로네이트 정제 상에 분무하는데, 각각의 정제는 중량이 240 ㎎이며 실시예 IB에서와 같이 제조된다.

실시예 XV

리세드로네이트 및 다이소듐 EDTA를 포함하는 장용 코팅 연질 젤라틴 캡슐

리세드로네이트 및 EDTA를 포함하는 장용 코팅 캡슐은 코팅 조성물과, 리세드로네이트 및 EDTA를 포함하는 연질 젤라틴 캡슐을 제조하고, 이어서 상기 코팅 조성물을 상기 연질 젤라틴 캡슐에 도포함으로써 만든다.

A. 장용 코팅 현탁물

장용 코팅은 하기 방법을 이용하여 제조한다:

안료 현탁물은 폴리소르베이트 80, 연마시킨 산화제2철 및 활석을 대략 2/3의 정제수에 혼합하면서 첨가함으로써 제조한다. 이 현탁물을 적어도 2시간 동안 혼합시킨다. 30%의 시메티콘 에멀젼과 나머지 물을 안료 현탁물에 첨가하고 적어도 45분 동안 혼합시킨다. 유드라기트 L 30 D-55 용액 및 다이부틸프탈레이트를 합하고 적어도 45분 동안 혼합시킨다. 이어서 안료 현탁물을 유드라기트 용액에 첨가하고 30 내지 60분 동안 혼합시킨다. 생성된 코팅 현탁물을 스크리닝하고 코팅 공정 동안 내내 혼합시킨다. 연질 젤라틴 캡슐을 코팅 팬으로 옮기고 가끔 흔들어 주면서 사전 가열한다. 연질 젤라틴 캡슐은 필요량의 코팅 용액이 도포될 때까지 전형적인 팬 코팅 방법을 이용하여 코팅한다. 이어서 캡슐을 냉각시키고 적합한 용기에 수집한다.

13%의 중량 증가율의 코팅(전체 고형물)은 리세드로네이트 및 EDTA를 포함하며 하기 B 부분에서 제조되는 연질 젤라틴 캡슐 상으로 상기 조성물을 분무함으로써 도포한다.

B. 리세드로네이트 및 EDTA를 포함하는 연질 젤라틴 캡슐

상기 A 부분에서 제조한 장용 코팅 현탁물을 50 ㎎의 리세드로네이트 연질 젤라틴 캡슐 상에 분무하는데, 각각의 정제는 중량이 764 ㎎이며 각각은 하기를 포함한다:

상기에 나타낸 조성을 갖는 연질 젤라틴 캡슐을 하기와 같이 제조한다:

올레오일 마크로골-6 글리세라이드를 오버헤드(overhead) 혼합기를 갖춘 현탁액 탱크에 첨가한다. 리세드로네이트 소듐, 다이소듐 EDTA, 콜로이드성 이산화규소를 분쇄기에 통과시키고, 계속 혼합하면서 올레오일 마크로골-6 글리세라이드에 첨가한다. 이 혼합물을 대략 60분 동안 블렌딩한다. 이어서 이 블렌드를 탈기시키고 캡슐 내로 충전시킬 준비를 한다. 혼합하면서 글리세린, 특수 소르비톨 및 정제수를 가열된 진공 용기에서 합한다. 온도가 적어도 80℃에 도달될 때까지 열을 가하고, 이어서 젤라틴을 첨가하고 75분 동안 혼합시킨다. 겔 덩어리를 입자가 완전히 용해되었는 지에 대하여 조사한다. 필요할 경우 용해되지 않은 입자가 있다는 시각적 증거가 없어질 때까지 계속적으로 가열 및 혼합한다. 겔 덩어리를 탈기시키고, 이어서 이산화티타늄, FD&C 적색 40호 및 FD&C 청색 1호를 계속 혼합하면서 첨가한다. 겔 덩어리는 후속 가공을 위하여 가열된 겔 보유 탱크 내로 배출시킨다. 이어서, 충전 물질을 연질 젤라틴 캡슐 필러 상에서 캡슐화한다.

실시예 XVI

공장에서 시트르산을 방출하고 상행 결장에서 리세드로네이트를 방출하기 위한 장용 코팅 정제

하나의 층에 리세드로네이트 소듐을 그리고 별개의 층에 시트르산을 포함하는, 장용으로 코팅된 층상 정제를 고안하여 시트르산이 공장에서 방출되고 리세드로네이트가 상행 결장에서 방출되도록 한다. 정제는 하기 방법에 따라 제조한다:

리세드로네이트 소듐, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 전분 1500 및 미정질 셀룰로오스의 혼합물을 고전단 혼합기에서 정제수를 이용하여 습식 과립화한다. 이어서, 과립은 체질하고 30℃에서 12시간 동안 건조시킨다. 이어서, 스테아르산을 첨가하고 저전단 혼합기에서 균일해질 때까지 혼합시키고, 과립을 섬유 드럼 내로 배출한다.

시트르산, 락토스, 폴리비닐피롤리돈 및 미정질 셀룰로오스의 혼합물을 고전단 혼합기에서 정제수를 이용하여 습식 과립화한다. 이어서, 과립은 체질하고 30℃에서 12시간 동안 건조시킨다. 이어서, 스테아르산을 첨가하고 저전단 혼합기에서 균일해질 때까지 혼합시키고, 이어서 과립을 섬유 드럼 내로 배출한다. 정제를 층식 정제기(layer tablet press) 상에서 620 ㎎의 하중으로 압축시킨다.

트라이에틸 시트레이트를 정제수 및 아이소프로필 알코올에 계속 혼합하면서 첨가한다. 유드라기트 L 100(등록상표)을 계속 혼합하면서 첨가한다. 적합한 코팅 팬에서, 하나의 층에 리세드로네이트를 그리고 별개의 층에 시트르산을 포함하는 압축된 층상 정제(10 ㎏)를 약 30-35℃로 가온한다. 장용 코팅 현탁물을 분 당 대략 50그램으로 정제 상으로 분무한다. 분무 사이클이 완료될 때, 온도를 감소시키고 정제를 꺼내고 대략 1시간 동안 30-35℃에서 건조시킨다.

실시예 XVII

폐경 후 골다공증으로 진단된 65 ㎏의 여성에게 매주 한 번 복용하며 35 ㎎의 리세드로네이트 및 100 ㎎의 다이소듐 EDTA를 포함하는 실시예 1의 장용 코팅 경구 투여 형태를 처방한다. 이 환자는 경구 투여 형태를 주 당 한 번 아침 식사와 함께 복용한다. 장골능선 뼈를 2년 후에 생체 검사하였는데, 그에 의하면 여성 환자의 기초 생체 검사에 비하여 재형성 단위의 평균 벽 두께가 증가되었음이 나타났다.

실시예 XVIII

전립선 암 및 골 교체율 항진(high bone turnover)으로 진단된 70 ㎏의 남성에게 매주 한 번 복용하며 35 ㎎의 리세드로네이트 및 150 ㎎의 시트르산을 포함하는 실시예 1의 장용 코팅 경구 투여 형태를 처방한다. 이 환자는 잠들기 직전에 주 당 한 번 이 경구 투여 형태를 복용한다. 이 환자는 상부 GI의 자극 또는 불편함을 경험하지 않는다.

실시예 XIX

무작위, 공개(open-label), 1회 투약(single-dose), 단일 임상 기관(single-center), 8개의 처리군(8-treatment), 병행군 비교(parallel-group) 연구를 수행하여 경구용의, 공복시 즉시 방출형의 리세드로네이트 소듐 정제의 흡수율을 하부 GI 관에서 상이한 위치에 전달되는 식후 및 공복의 리세드로네이트 소듐 + EDTA와 비교한다. 이 연구는 하나의 72시간 기간으로 이루어진다.

하기 치료제를 처리군 A-H에 투여한다:

공복 투여의 경우, 대상은 하룻밤 금식하고 투약형은 아침에 투여한다. 대상은 약물이 규정된 부위에서 방출될 때까지 계속 금식한다.

식후 투여(처리군 C, E 및 G)의 경우, 대상은 가벼운 아침 식사를 하고 대략 3시간 후에 대상은 연구용 의약을 복용한다. 연구용 의약의 위 통과 직후, 상기 대상들은 아침 식사를 한다. 대상은 약물이 규정된 부위에서 방출된지 2시간 후까지 계속 금식한다.

상이한 방출 부위에 대한 식후 대 공복시의 소변 중 회수율의 비

1에 가까운 비는 음식을 먹거나 먹지 않을 때 흡수율이 동일함을 나타낸다.

실시예 XX

리세드로네이트 및 EDTA를 포함하는 장용 코팅 정제

리세드로네이트를 포함하는 장용 코팅 정제는 실시예 I에 설명되어 있는 것과 유사한 방법을 이용하여 제조한다. 코팅 제제는 하기에 설명되어 있는 바와 같이 제조한다.

A. 장용 코팅 현탁물

현탁물은 폴리소르베이트 80, 연마시킨 산화제2철 및 활석을 대략 2/3의 정제수에 혼합하면서 첨가함으로써 제조한다. 이 현탁물을 적어도 2시간 동안 혼합시킨다. 30%의 시메티콘 에멀젼과 나머지 물을 안료 현탁물에 첨가하고 적어도 45분 동안 혼합시킨다. 유드라기트 FS30D 용액 및 트라이에틸시트레이트를 합하고 적어도 45분 동안 혼합시킨다. 이어서 안료 현탁물을 유드라기트 용액에 첨가하고 30 내지 60분 동안 혼합시킨다. 생성된 코팅 현탁물을 스크리닝하고 코팅 공정 동안 내내 혼합시킨다.

실시예 I에 설명되어 있는 압축된 리세드로네이트 정제를 코팅 팬으로 옮기고 가끔 흔들어 주면서 사전 가열한다. 압축 정제는 필요한 코팅이 도포될 때까지 전형적인 팬 공정을 이용하여 장용 코팅 현탁물로 코팅한다.

인용된 모든 문헌은 본 명세서에서 관련된 부분에서 포함되어 참고되며, 어떠한 문헌의 인용도 본 발명에 대한 종래 기술로 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

본 발명의 특정한 실시 형태가 예시되고 기술되었지만, 본 발명의 사상과 범주로부터 벗어남이 없이 다양한 다른 변경 및 수정이 이루어질 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 범주 내에 있는 이러한 모든 변경과 수정을 첨부된 청구의 범위에 포함하고자 한다.

Claims

하기를 함유하는 약학적 유효 흡수량의 경구 투여 형태(oral dosage form):
(a) 리세드로네이트 및 그의 산, 염, 및 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 1 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 비스포스포네이트;
(b) 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 EDTA; 및
(c) 하부 위장관에서 비스포스포네이트 및 EDTA를 전달하기 위한 방출 지연 메커니즘.