CN102885759A - 利塞膦酸钠延释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及利塞膦酸钠延释制剂及其制备方法。所述的利塞膦酸钠延释制剂，包括5%~30%利塞膦酸钠、10%~60%螯合剂、1%~20%延释材料以及10%~70%其他制剂辅料。本发明利塞膦酸钠延释制剂，一周只需服用一次就可以获得较好的治疗效果，有效减少服药次数，提高了患者的顺应性。

Description

利塞膦酸钠延释制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及资料变形性骨炎、骨质疏松症等骨病的药物制剂吗，尤其涉及利塞膦酸钠延释制剂及其制备方法。

背景技术

利塞膦酸钠是白色或类白色，无臭的结晶性粉末。它易溶于水，溶于含水溶液，基本上不溶于普通有机溶剂。

化学名称： 2-(3-吡啶基)-1-羟基乙烷-1，1-双膦酸单钠盐二倍半水合物。分子式： C7H10NNaO7P2·2.5H2O，分子量： 350.13，CAS No：115436-72-1。

化学结构式：

                                                 

利塞膦酸钠( risedronate sodium, 简称RID) 是一种吡啶双膦酸盐抑制骨吸收剂, 属于第三代双膦酸盐类药物。主要用于变形性骨炎、骨质疏松症等骨病的治疗。1998 年由Procter & Gamble 公司和Hoechst Marion Roussel 公司联合Marion Roussel 公司联合开发, 商品名为Actonel。

 目前上市的产品主要有利塞膦酸钠普通片。但是为了增加吸收和避免对食管的损伤,该药必须在每天首次进食或饮水至少30分钟前服用，服药时保持上体正直姿势，以一杯清水送服。或者病人可在两餐之间的4小时中间服用，或睡觉前至少30分钟服用。病人不可在服药后30分钟内躺下。若还需补充钙剂, 应与利塞膦酸钠相隔一定时间服用, 不宜同时服用, 否则可影响利塞膦酸钠的吸收，因此患者的服药依从性较差。因此将利塞膦酸钠制备成延释制剂，减少了副作用和服用该药带来的不便，大大提高了患者的顺应性，也将会受到医生和患者的欢迎。

发明内容

本发明的目的在于提供一种服用方便、副作用小、患者依从性好的利塞膦酸钠延释制剂。

本发明的另一目的在于提供一种利塞膦酸钠延释制剂的制备方法。

为了实现上述发明目的，本发明采用了如下技术方案：

     利塞膦酸钠延释制剂，包括5%~30%利塞膦酸钠、10%~60%螯合剂、1%~20%延释材料以及10%~70%其他制剂辅料。

所述的螯合剂为自乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸二钠、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、乳酸、六偏磷酸钠中的一种或多种。

所述的延释材料为乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚丙烯酸树脂共聚物（Eudragit L 30-D, Eudragit L 100-55, Eudragit S 100）、Acyrl-EZE中的一种或多种。

所述的延释制剂是延释颗粒、延释胶囊、延释干混悬剂、延释滴丸或延释凝胶。

所述的利塞膦酸钠颗粒的制备：

（1）采用下述药物组分：5%~30%利塞膦酸钠、10%~60%螯合剂，20%~60%填充剂、1%~20%延释材料、1%~5%粘合剂、1%~4%助流剂、0.2%~1%润滑剂;

（2）原辅料预处理，配置粘合剂溶液和包衣液；

（3）将利塞膦酸钠和螯合剂、填充剂、助流剂混合均匀，再加入润滑剂混合均匀；

（4）采用粘合剂 制粒、整粒；

（5）采用流化床技术包衣，干燥即得。

所述的利塞膦酸钠延释胶囊的制备方法包括：（1）采用如下药物组分：5%~30%利塞膦酸钠、10%~60%螯合剂、30%~50%空白核芯、1%~20%延释包衣材料；

（2）将利塞膦酸钠和螯合剂溶于水，制备得到上药液；配置延释包衣液；

（3）将空白丸芯置于流化床，喷上药液得到含药微丸；

（4）将含药微丸置于流化床，用延释包衣液包衣得到包衣微丸；

（5）将得到的包衣微丸套胶囊壳即得。

所述的利塞膦酸钠延释干混悬剂的制备方法包括：（1）采用如下药物组分：5%~10%利塞膦酸钠、10%~20%的螯合剂、10%~20%离子交换树脂、1%~20%延释包衣材料、30%~60%填充剂、0.1%~5%助悬剂、0.1%~4%矫味剂、0.1%~5%pH调节剂；

（2）将利塞膦酸钠和螯合剂溶于水中，加入离子交换树脂制备得到药物树脂复合物；

（3）将药物树脂复合物PEG浸渍处理，干燥；

（4）配置包衣液，采用流化床技术将药物树脂复合物进行包衣，得到延释颗粒；

（5）将填充剂、助悬剂和矫味剂混合均匀，制粒，干燥后整粒，得辅料颗粒；

（6）将延释颗粒和辅料颗粒混合均匀后包装即得。

所述的利塞膦酸钠延释凝胶的制备包括：（1）采用如下药物组分：5%~10%利塞膦酸钠、10%~20%的螯合剂、0.1%~5%pH调节剂、0.1%~10%矫味剂、0.001~0.5%防腐剂、0.1%~10%基质、其余为水；

 （2）将基质溶于水，并使其充分膨胀；

（3）将利塞膦酸钠、螯合剂、矫味剂和防腐剂溶于水，缓慢加入到基质溶液中，充分搅拌；

（4）加入PH调节剂，搅拌均匀即得。

 本发明公开的利塞膦酸钠延释制剂，一周只需服用一次就可以获得较好的治疗效果，有效减少服药次数，提高了患者的顺应性。

具体实施方式

实施例1：制备100袋利塞膦酸钠延释颗粒，采用如下处方：

利塞膦酸钠水合物            4g（以利塞膦酸钠计3.5g）

乙二胺四乙酸二钠            10g

微晶纤维素                  1g

乳糖                        18g

微粉硅胶                    0.25g

Eudragit L 30-D               1.5g

硬脂酸镁                    0.25g

乙醇                        适量

 制备过程：

1、原辅料预处理，利塞膦酸钠粉碎过200目，其他辅料过80目；

2、将利塞膦酸钠与其他辅料混合均匀，加入硬脂酸镁，于槽式混合机中混合15分钟；

3、采用粘合剂制粒，干燥，24目整粒；

4、配制Eudragit L 30-D包衣液；

5、根据含量检测结果，计算颗粒重，采用流化包衣技术包衣；

6、检测合格后分装即得。

 实施例2：制备1000粒利塞膦酸钠延释胶囊，采用如下处方：

利塞膦酸钠水合物            40g（以利塞膦酸钠计35g）

乙二胺四乙酸二钠            100g

微晶纤维素丸芯              200g

羟丙甲基纤维素              10g

Eudragit L 30-D               50g

滑石粉                      适量

制成                        1000粒

 制备方法：1、配制上药液，处方量的羟丙甲基纤维素溶于水中，再加入利塞膦酸钠和乙二胺四乙酸二钠，搅拌均匀，备用；

2、将微晶纤维素丸芯置于流化床中，开始上药，制得含药微丸；

3、配制Eudragit L 30-D包衣液，备用；

4、将含药微丸置于流化床中，开始包衣，制得包衣丸；

5、根据含量填充胶囊，即得。

 实施例3：制备利塞膦酸钠延释干混悬剂，采用如下处方：

利塞膦酸钠水合物           40g（以利塞膦酸钠计35g）

乙二胺四乙酸二钠           100g

离子交换树脂               400g

聚乙二醇                   150g

Eudragit L 30-D              75g

蔗糖                       2130g

黄原胶                     25g

柠檬酸                     20g

微粉硅胶                   30g

香精                       30g

制成                       1000袋

 制备方法：

1、制备药物树脂复合物，将利塞膦酸钠和乙二胺四乙酸二钠加入一定量的水中，然后加入离子交换树脂，继续搅拌3h，静置，过滤，干燥；

2、药物树脂复合物PEG浸渍处理，干燥；

3、配制Eudragit L 30-D包衣液，备用；

4、采用流化床进行包衣，得到延释颗粒；

5、蔗糖、柠檬酸分别粉碎过80目，微粉硅胶过80目；

6、蔗糖、柠檬酸、黄原胶混合均匀，采用95%乙醇制粒，干燥后50目整粒，得辅料颗粒；

7、延释颗粒与辅料颗粒、微粉硅胶混合均匀；

8、根据含量进行分装。

 实施例4：制备利塞膦酸钠延释凝胶，采用如下处方：

利塞膦酸钠水合物           40g（以利塞膦酸钠计35g）

乙二胺四乙酸二钠           100g

卡波姆940NF               5g

羟丙甲基纤维素（E50 LV）   15g

对羟基苯甲酸甲酯           1g

阿斯巴甜                   1g

香精                       1g

三乙醇胺                   8g

水                         829g

制成                       1000g

制备方法：

1、分别称取处方量羟丙基甲基纤维素和卡波普，加适量水使其充分溶胀，得到基质溶液；

2、以适量水溶解对羟基苯甲酸甲酯，加热使其溶解，并加入利塞膦酸钠、乙二胺四乙酸二钠、阿斯巴甜、香精，得到药物溶液；

3、将药物溶液缓慢倒入基质溶液中，搅拌均匀，再加入三乙醇胺，在用水加至1000g。搅拌均匀即得利塞膦酸钠延释凝胶。

Claims (8)

1.利塞膦酸钠延释制剂，其特征在于包括5%~30%利塞膦酸钠、10%~60%螯合剂、1%~20%延释材料以及10%~70%其他制剂辅料。

2.根据权利要求1所述的利塞膦酸钠延释制剂，其特征在于所述的螯合剂为自乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸二钠、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、乳酸、六偏磷酸钠中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的利塞膦酸钠延释制剂，其特征在于所述的延释材料为乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚丙烯酸树脂共聚物（Eudragit L 30-D, Eudragit L 100-55, Eudragit S 100）、Acyrl-EZE中的一种或多种。

4. 根据权利要求1所述的利塞膦酸钠延释制剂，其特征在于所述的延释制剂是延释颗粒、延释胶囊、延释干混悬剂、延释滴丸或延释凝胶。

5.根据权利要求4所述的利塞膦酸钠延释制剂的制备方法，其特征在于所述的利塞膦酸钠颗粒的制备：

（1）采用下述药物组分：5%~30%利塞膦酸钠、10%~60%螯合剂，20%~60%填充剂、1%~20%延释材料、1%~5%粘合剂、1%~4%助流剂、0.2%~1%润滑剂;

（2）原辅料预处理，配置粘合剂溶液和包衣液；

（3）将利塞膦酸钠和螯合剂、填充剂、助流剂混合均匀，再加入润滑剂混合均匀；

（4）采用粘合剂 制粒、整粒；

（5）采用流化床技术包衣，干燥即得。

6.根据权利要求4所述的利塞膦酸钠延释制剂的制备方法，其特征在于所述的利塞膦酸钠延释胶囊的制备方法包括：（1）采用如下药物组分：5%~30%利塞膦酸钠、10%~60%螯合剂、30%~50%空白核芯、1%~20%延释包衣材料；

（2）将利塞膦酸钠和螯合剂溶于水，制备得到上药液；配置延释包衣液；

（3）将空白丸芯置于流化床，喷上药液得到含药微丸；

（4）将含药微丸置于流化床，用延释包衣液包衣得到包衣微丸；

（5）将得到的包衣微丸套胶囊壳即得。

7.根据权利要求4所述的利塞膦酸钠延释制剂的制备方法，其特征在于所述的利塞膦酸钠延释干混悬剂的制备方法包括：（1）采用如下药物组分：5%~10%利塞膦酸钠、10%~20%的螯合剂、10%~20%离子交换树脂、1%~20%延释包衣材料、30%~60%填充剂、0.1%~5%助悬剂、0.1%~4%矫味剂、0.1%~5%pH调节剂；

（2）将利塞膦酸钠和螯合剂溶于水中，加入离子交换树脂制备得到药物树脂复合物；

（3）将药物树脂复合物PEG浸渍处理，干燥；

（4）配置包衣液，采用流化床技术将药物树脂复合物进行包衣，得到延释颗粒；

（5）将填充剂、助悬剂和矫味剂混合均匀，制粒，干燥后整粒，得辅料颗粒；

（6）将延释颗粒和辅料颗粒混合均匀后包装即得。

8. 根据权利要求4所述的利塞膦酸钠延释制剂的制备方法，其特征在于所述的利塞膦酸钠延释凝胶的制备包括：（1）采用如下药物组分：5%~10%利塞膦酸钠、10%~20%的螯合剂、0.1%~5%pH调节剂、0.1%~10%矫味剂、0.001~0.5%防腐剂、0.1%~10%基质、其余为水；

 （2）将基质溶于水，并使其充分膨胀；

（3）将利塞膦酸钠、螯合剂、矫味剂和防腐剂溶于水，缓慢加入到基质溶液中，充分搅拌；

（4）加入PH调节剂，搅拌均匀即得。