CN101327188A - 双膦酸盐类药物微乳及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含有双膦酸盐类药物的微乳制剂及制备，具体包括双膦酸盐类药物普通微乳液、遇水后成微乳的自乳化制剂或干乳及相应的制备方法。本发明所得制剂具有优越的药物生物利用度，可提高疗效，减少剂量，降低一种或多种与使用双膦酸盐类药物相关联的不良反应。
Description
技术领域
本发明涉及一种双膦酸盐类药物微乳制剂及其制备，该制剂具体可为微乳液、遇水后成微乳的自乳化制剂或干乳。
背景技术
目前，骨质疏松症已成为一类严重威胁人类健康的多发性疾病。据世界卫生组织统计，骨质疏松症已达到流行程度，全球病人超过2亿。骨质疏松症的发病与多种因素有关，尤其绝经后的妇女发病率最高，这是一种与骨形成有关的以骨吸收为特征的内分泌紊乱。目前，常用的治疗骨质疏松症的方法有雌激素替代治疗法和双膦酸盐药物治疗法。临床研究证实，双膦酸盐药物在治疗骨质疏松症、增加骨质量和减少骨折方面均有显著的疗效，且双膦酸盐类药物对骨质疏松症具有明显的预防作用，这是雌激素替代疗法所无法比拟的。此外，双膦酸盐类药物还广泛用于治疗恶性肿瘤诱发的高血钙症，骨病、骨损伤和骨痛，对多发性骨髓病及乳腺癌也有很好的治疗作用。
口服双膦酸盐类药物的病人常感到胃灼热，食道灼热，吞咽时疼痛和/或困难。据信，这些不适来源于胃肠炎或食道刺激，他们由胃肠道上部的上皮和粘膜组织的糜蚀、溃疡或其他刺激产生。据推理刺激的来源于服用双膦酸盐类药与这些上皮和粘膜组织直接接触，若大量服用该类药物，在胃肠道粘膜表面产生高浓度的药物浓度，将诱发肠道溃疡，造成极大的毒副作用。
双膦酸盐类药物口服生物利用度极低，例如阿伦膦酸钠生物利用度为0.6％，帕米膦酸钠生物利用度为2.0％。如果能够提高双膦酸盐类药物的生物利用度，则既可提高药物的疗效，又可降低给药剂量，这不但降低了生产成本，而且能够极大地减少双膦酸盐类药物胃肠道副作用的发生，大大地提高患者的用药顺应性。
技术内容
本发明的目的在于克服现有技术上的不足，提供一种提高双膦酸盐类药物的生物利用度并可极大地减少双膦酸盐类药物胃肠道副作用发生的微乳及制备方法。为此，本发明采用如下技术方案：
一种微乳，包括普通微乳液、遇水后成微乳的自乳化制剂或干乳，其包含双膦酸盐类药物。所述的双瞵酸盐类药物为含有P-C-P官能团的游离酸或药物相溶性盐或水合物。
本发明是基于这样的发现：某些制剂，优选的微乳液剂，能提供双膦酸盐类药物的输送，该制剂能够提供优越的药物生物利用度，不但提高药物的治疗作用，而且还可降低一种或多种与双膦酸盐类药物相关的不良作用。
本发明中的术语“双膦酸盐类药物”此意是指含有P-C-P官能团的游离酸或药物相溶性盐或水合物，可治疗骨质疏松症，起到骨钙化和骨再吸收生理调节剂的作用，还可广泛用于治疗恶性肿瘤诱发的高血钙症，骨病、骨损伤和骨痛，多发性骨髓病的治疗等。
较为具体地，所述的微乳包含：
(a)双膦酸盐类药物
(b)表面活性剂
(c)油类
所述的微乳还可包含下述一种或者两种辅料：
(a)助表面活性剂
(b)油胺
上述双膦酸盐类药物可为：(4-氨基-1-羟基亚丁基)双膦酸盐(具体可以为阿伦膦酸钠)、(二氯亚甲基)双膦酸盐(氯屈二膦酸盐，具体可以为氯曲膦酸钠)、[1-羟基-3-(1-吡咯烷基)-亚丙基]双膦酸盐(EB-1053)、(1-羟基亚丁基)双膦酸盐(羟乙二膦酸盐)、[1-羟基-3-(甲基戊基氨基)亚丙基]双膦酸盐(伊班膦酸盐，具体可以为伊班膦酸钠)、[环庚基氨基-亚甲基]双膦酸盐(英卡膦酸盐)、(6-氨基-1-羟基亚己基)双膦酸盐(奈立膦酸钠)、[3-(二甲基氨基)-1-羟基亚丙基]双膦酸盐(奥帕膦酸钠(olpadronate))、(3-氨基-1-羟基亚丙基)双膦酸盐(氨羟二膦酸二钠(pamidronate，帕米膦酸钠))、[1-羟基-2-(3-吡啶基)亚乙基]双膦酸盐(利塞膦酸盐)、[(4-氯苯基)巯基]-亚甲基]双膦酸盐(替鲁膦酸钠)、[1-羟基-2-咪唑-(1，2-α)吡啶-3-亚乙基]双膦酸盐(YH529)或[1-羟基-2-(1H-咪唑-1-基)-亚甲基]双膦酸盐(佐利膦酸盐(zoledronate))。
上述表面活性剂可为吐温20、吐温40、吐温60、吐温65、吐温80、吐温85、CremophorEL、Cremophor RH40、磷脂、胆固醇、胆酸盐、Solutol HS 15、Labrasol或Plurol oleique中的一种或一种以上混合物。
上述油可为大豆油、花生油、橄榄油、红花油、油酸乙酯、蓖麻油、Labrafa CC、Lauroglycol 90、Lauroglycol FCC、Maisine 35-1或Peceol中的一种或一种以上混合物。
上述助表面活性剂可为乙醇、丙二醇、甘油、PEG或Transcutol P中的一种或一种以上混合物。
上述微乳的组分比例可为：
双膦酸盐类药物 0.1～50％
表面活性剂剂 20～90％
油 1～60％
所有百分数均为质量百分数。
上述微乳的组分比例也可为：
双膦酸盐类药物 0.1～50％
表面活性剂剂 20～90％
油 1～60％
助表面活性剂 0～50％
所有百分数均为质量百分数，此时助表面活性剂组分比例不为零。
或者：
双膦酸盐类药物 0.1～50％
表面活性剂剂 20～90％
油 1～60％
油胺 0～5％
所有百分数均为质量百分数，此时油胺组分比例不为零。
或者：
双膦酸盐类药物 0.1～50％
表面活性剂剂 20～90％
油 1～60％
助表面活性剂 0～50％
油胺 0～5％
所有百分数均为质量百分数，此时助表面活性剂和油胺组分比例均不为零。
上述微乳液的组分比例还可为：
双膦酸盐类药物 0.2～40％
表面活性剂剂 40～80％
油 1～50％
所有百分数均为质量百分数。
或者：
双膦酸盐类药物 0.2～40％
表面活性剂剂 40～80％
油 1～50％
助表面活性剂 0～40％
所有百分数均为质量百分数，此时助表面活性剂组分比例不为零。
或者：
双膦酸盐类药物 0.2～40％
表面活性剂剂 40～80％
油 1～50％
油胺 0～5％
所有百分数均为质量百分数，此时油胺组分比例不为零。
或者：
双瞵酸盐类药物 0.2～40％
表面活性剂剂 40～80％
油 1～50％
助表面活性剂 0～40％
油胺 0～5％
所有百分数均为质量百分数，此时助表面活性剂和油胺组分比例均不为零。
术语“普通微乳液”在此以其通常接受的意义使用，为澄清或基本澄清的热力学稳定的胶体分散体系，包含水和有机组分(包括憎水(亲脂)的有机组分)。术语“自乳化制剂”此意指一个在与水性介质接触时能够产生微乳液的体系。术语“微乳固化物或称之谓干乳”意指微乳经喷雾或升温或冷冻方式干燥或吸附方式进行固化成为固体或半固体；在固化过程中可添加适量的适当的固体载体或固体填充剂。固体载体或固体填充物可以是各类盐、各类纤维素、甘露醇、乳糖、硅胶、淀粉类、糊精、环糊精中一种或一种以上。
较为具体地，本发明干乳中的载体可选自羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、甲基纤维素、海藻酸钠、明胶、淀粉、羧甲基淀粉钠、磷酸钙、磷酸氢钙、氧化镁、碳酸镁、碳酸钙、碳酸氢钙、氢氧化铝凝胶粉、硅胶、乳糖、甘露醇、天花粉、淮山药、糊精、环糊精中的一种或一种以上混合物。
本发明还涉及微乳的制备方法，具体采用以下方案：
制备本发明微乳的制备方法，步骤为：
1)混合表面活性剂和油胺；
2)取双膦酸盐类药物溶于适量的水中后与1)混合或直接均匀分散于1)制剂中。
具体采用：根据配方量称取双膦酸盐类药物，加适量水搅拌使溶解得活性物质溶液，备用；另称取配方量的表面活性剂、油，混匀后加入活性物质溶液，边加边搅拌，直至形成普通微乳液。有必要时，上述组分还可以加入助表面活性剂和/或油胺，可增加药物的稳定性。
或者采用：混合表面活性剂、油，适当量的双膦酸盐类药物均匀分散于该制剂中得到的自乳化制剂，其中该制剂在室温下是液体或半固体。有必要时，上述组分还可以加入助表面活性剂和/或油胺，可增加药物的稳定性。
或者采用：将微乳或自乳化制剂通过喷雾或升温或减压冻方式干燥或载体吸附方式进行固化成固体或半固体；在固化过程中可添加适量适当的固体载体或固体填充剂，如各类盐、各类纤维素、甘露醇、乳糖、淀粉、硅胶、环糊精、糊精中一种或一种以上。
当微乳为干乳时，主要组分可为：
双膦酸盐类药物 0.1～50％
表面活性剂剂 20～90％
助表面活性剂 0～50％
油 1～60％
油胺 0～5％
载体 1～95％
所有百分数均为质量百分数，该制剂在室温下是固体或半固体。
优选组分为：
双膦酸盐类药物 0.2～40％
表面活性剂剂 40～80％
助表面活性剂 0～40％
油 1～50％
油胺 0～5％
载体 1～95％
所有百分数均为质量百分数，该制剂在室温下是固体或半固体。
附图说明
图1阿伦膦酸钠微乳给药系统和阿伦瞵酸钠片剂的血药浓度曲线图
图2阿伦膦酸钠自乳化系统和阿伦膦酸钠片剂的血药浓度曲线图
图3阿伦膦酸钠干乳和阿伦膦酸钠片剂的血药浓度曲线图
具体实施方式
以下结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明并不仅限制于下述实施例范围。
实施例1
| 阿伦膦酸钠 | 70mg |
| Cremophor EL | 513.5mg |
| Labrasol | 135.2mg |
| Labrafac CC | 323.1mg |
| 油胺 | 14.1mg |
称取处方量的阿仑膦酸钠，溶于少量水中得活性物质溶液；另称取处方中其他组分，混匀后加入药物溶液得普通微乳液，在室温下为液体。
实施例2
| 阿伦膦酸钠 | 70mg |
| Labrasol | 480mg |
| Plurol oleique | 320mg |
| Lauroglycol 90 | 20mg |
| 油胺 | 10mg |
称取处方量的各组分混匀得液体自乳化制剂。
实施例3
| 阿伦膦酸钠 | 70mg |
| Cremophor EL | 513.5mg |
| Labrasol | 135.2mg |
| Labrafac CC | 323.1mg |
| 油胺 | 14.1mg |
| 羧甲基纤维素钠 | 2000mg |
称取处方量的阿仑膦酸钠，溶于少量水中得活性物质溶液；另称取处方中CremophorEL、Labrasol、Labrafac CC和油胺，混匀后加入药物溶液得微乳液，利用流化床喷雾于羧甲基纤维素钠上干燥得干乳。
实施例4
| 依班膦酸钠 | 20mg |
| Solutol HS15 | 650mg |
| Labrafa CC | 350mg |
制备方法同实例1，在室温下为液体。
实施例5
| 帕米膦酸钠 | 100mg |
| Tween 60 | 740mg |
| 油酸乙酯 | 200mg |
| PEG300 | 60mg |
制备方法同实例1，在室温下为液体。
实施例6
| 利塞膦酸钠 | 100mg |
| Labrasol | 550mg |
| Lauroglycol FCC | 350mg |
| 乙醇 | 100mg |
制备方法同实例1，在室温下为液体。
实施例7
将实施例1制得的阿仑膦酸钠微乳同相同剂量的阿仑膦酸钠普通片用Beagle犬进行体内药物动力学研究，所得相对生物利用度为294.42％。体内血药浓度曲线如附图1所示。
实施例8
将实施例2制得的阿仑膦酸钠自乳化制剂同相同剂量的阿仑膦酸钠普通片用Beagle犬进行体内药物动力学研究，所得相对生物利用度为256.03％。体内血药浓度曲线如附图2所示。
实施例9
将实施例3制得的阿仑膦酸钠干乳同相同剂量的阿仑膦酸钠普通片用Beagle犬进行体内药物动力学研究，所得相对生物利用度为318.26％。体内血药浓度曲线如附图3所示。
Claims (14)
1.一种微乳包括普通微乳液、遇水后成微乳的自乳化制剂或干乳，其特征在于包含双膦酸盐类药物。
2.如权利要求1所述的微乳，其特征在于所述的双膦酸盐类药物为含有P-C-P官能团的游离酸或药物相溶性盐或水合物。
3.如权利要求1或2所述的微乳，其特征在于所述的微乳包含：
(a)双膦酸盐类药物；
(b)表面活性剂；
(c)油类。
4.如权利要求3所述的微乳，其特征在于所述的微乳还包含下述一种或者两种辅料：
(a)助表面活性剂；
(b)油胺。
5.如权利要求1-4所述的微乳，其特征在于所述的双膦酸盐类药物选自(4-氨基-1-羟基亚丁基)双膦酸盐、(二氯亚甲基)双膦酸盐、[1-羟基-3-(1-吡咯烷基)-亚丙基]双膦酸盐、(1-羟基亚丁基)双膦酸盐、[1-羟基-3-(甲基戊基氨基)亚丙基]双膦酸盐、[环庚基氨基-亚甲基]双膦酸盐、(6-氨基-1-羟基亚己基)双膦酸盐、[3-(二甲基氨基)-1-羟基亚丙基]双膦酸盐、(3-氨基-1-羟基亚丙基)双膦酸盐、[1-羟基-2-(3-吡啶基)亚乙基]双膦酸盐、[(4-氯苯基)巯基]-亚甲基]双膦酸盐、[1-羟基-2-咪唑-(1，2-α)吡啶-3-亚乙基]双膦酸盐或[1-羟基-2-(1H-咪唑-1-基)-亚甲基]双膦酸盐。
6.如权利要求5所述的微乳，其特征在于所述的(4-氨基-1-羟基亚丁基)双膦酸盐为阿伦膦酸钠。
7.如权利要求3所述的微乳，其特征在于所述的表面活性剂为吐温20、吐温40、吐温60、吐温65、吐温80、吐温85、Cremophor EL、Cremophor RH40、磷脂、胆固醇、胆酸盐、Solutol HS 15、Labrasol或Plurol oleique中的一种或一种以上混合物。
8.如权利要求3所述的微乳，其特征在于所述的油为大豆油、花生油、橄榄油、红花油、油酸乙酯、蓖麻油、Labrafa CC、Lauroglycol 90、Lauroglycol FCC、Maisine 35-1或Peceol中的一种或一种以上混合物。
9.如权利要求4所述的微乳，其特征在于所述的助表面活性剂为乙醇、丙二醇、甘油、PEG或Transcutol P中的一种或一种以上混合物。
10.如权利要求3所述的微乳，其特征在于各组分比例如下：
双膦酸盐类药物 0.1～50％
表面活性剂剂 20～90％
油 1～60％
所有百分数均为质量百分数。
11.如权利要求4所述的微乳，其特征在于各组分比例如下：
双膦酸盐类药物 0.1～50％
表面活性剂剂 20～90％
油 1～60％
助表面活性剂 0～50％
油胺 0～5％
所有百分数均为质量百分数，助表面活性剂和油胺组分比例不同时为零。
12.如权利要求10所述的微乳，其特征在于各组分比例如下：
双膦酸盐类药物 0.2～40％
表面活性剂剂 40～80％
油 1～50％
所有百分数均为质量百分数。
13.如权利要求11所述的微乳，其特征在于各组分比例如下：
双膦酸盐类药物 0.2～40％
表面活性剂剂 40～80％
油 1～50％
助表面活性剂 0～40％
油胺 0～5％
所有百分数均为质量百分数，助表面活性剂和油胺组分比例不同时为零。
14.一种制备如权利要求1-3所述的微乳的制备方法，其特征在于包含步骤为：1)混合表面活性剂和油类；
2)取双膦酸盐类药物溶于适量的水中后与1〕混合或直接均匀分散于1)制剂中。
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| CN (1) | CN101327188A (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102885759A (zh) * | 2011-07-20 | 2013-01-23 | 杭州赛利药物研究所有限公司 | 利塞膦酸钠延释制剂及其制备方法 |
| CN105267145A (zh) * | 2015-11-01 | 2016-01-27 | 袁旭东 | 双膦酸盐的自乳化配方和相关剂型 |
| CN107011380A (zh) * | 2016-01-28 | 2017-08-04 | 臧伟 | 一种二膦酸衍生物及含二膦酸衍生物的组合物治疗骨折的应用 |
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2007
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