CN101015520A - 一种阿仑膦酸盐药物组合物及其制备工艺 - Google Patents
一种阿仑膦酸盐药物组合物及其制备工艺 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种阿仑磷酸盐的药物组合物及其制备工艺,本发明的药物组合物由阿仑磷酸盐、聚氰基丙烯酸烷基酯及稳定剂制成;阿仑磷酸盐与聚氰基丙烯酸烷基酯的用量的重量之比为1∶2.5~4.5;稳定剂所用重量占阿仑磷酸盐与聚氰基丙烯酸烷基酯总重量的2%-6%;本发明制备的药物组合物可以制成各种剂型,具有吸收程度好、生物利用高、起效迅速、服用方便等特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物组合物及其制备工艺,特别涉及一种治疗骨质疏松症或防治由于骨质疏松而导致的骨折的药物组合物及其制备工艺,属医药技术领域。
背景技术
骨质疏松症(osteoporosis,OP)是一种以低骨量和骨组织微结构破坏为特征,导致骨质脆性增加和易于骨折的代谢性骨病。其最大的危害在于发生脆性骨折,即在轻微碰撞或外力下就可发生骨折。骨质疏松症及骨质疏松性骨折在西方国家极其普遍,每年用于治疗骨质疏松症及骨质疏松性骨折方面耗资巨大。此外,骨质疏松症及骨质疏松性骨折还造成数以万计的患者残疾或早逝。在美国患椎骨骨折和髋骨骨折的老年人中,12%-20%的病例是致命性的。约10%的患者在3个月内死于手术中或术后并发症;20%在1年内去世。其死亡率在各种疾病中占12位。目前我国骨质疏松症患者多达8800万,总患病率为12.4%,其中骨折发生率为27.5%-32.6%。随着人口寿命的延长和社会的老龄化,骨质疏松症及骨质疏松性骨折的发病率越来越高。
用于治疗骨质疏松症或防治由于骨质疏松而导致的骨折的药物双膦酸盐类化合物是1969年由Fleisch等合成的。已发展成为抗代谢性骨病的一类新药,用于治疗骨质疏松症、变形性骨炎、恶性肿瘤骨转移引起的高钙血症和骨痛症等,特别是“以骨量减少和骨结构破坏为特征而导致骨脆性和骨折率增加”的骨质疏松症。目前,在已上市的双磷酸盐类药物中以阿仑膦酸盐使用最为广泛,但由于阿仑膦酸盐吸收程度差,生物利用度低,且食物和矿物质等可显著减少其吸收,因此阿仑膦酸盐制剂必须在每天第一次进食、喝饮料或给予其它药物治疗之前的至少半小时,用白水送服,且病人应避免躺卧,否则会降低吸收率、增加发生食道不良反应的危险,给患者服用带来了诸多不便,且疗效不能得到较高的发挥。
临床上迫切需要给药方便且生物利用度高的阿仑膦酸盐制剂。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之缺陷提供一种阿仑膦酸盐的药物组合物,该药物组合物可以制成各种剂型,具有吸收程度好、生物利用高、起效迅速、服用方便等特点;此外,本发明进一步提供了这种阿仑膦酸盐药物组合物的制备工艺。
本发明的阿仑膦酸盐药物组合物,是由阿仑膦酸盐、聚氰基丙烯酸烷基酯及稳定剂制成;阿仑膦酸盐与聚氰基丙烯酸烷基酯的用量的重量之比为1∶2.5~4.5;稳定剂所用重量占阿仑磷酸盐与聚氰基丙烯酸烷基酯总重量的2%-6%;本发明中阿仑膦酸盐的重量均以阿仑膦酸计。
本发明所述的阿仑膦酸盐药物组合物,所用阿仑膦酸盐与聚氰基丙烯酸烷基酯的比例优选为1∶3.5;所用稳定剂重量优选为占阿仑磷酸盐与聚氰基丙烯酸烷基酯总重量的4%。
本发明所述的阿仑膦酸盐药物组合物,所用阿仑膦酸盐选自阿仑膦酸钠、阿仑膦酸钾、阿仑膦酸胺等;优选阿仑膦酸钠盐。
本发明所述的阿仑膦酸盐药物组合物,所用聚氰基丙烯酸烷基酯选自聚氰基丙烯酸甲酯、聚氰基丙烯酸乙酯、聚氰基丙烯酸丁酯、聚氰基丙烯酸异丁酯、聚氰基丙烯酸己酯或聚氰基丙烯酸异己酯;优选聚氰基丙烯酸乙酯。
本发明所述的阿仑膦酸盐药物组合物,所用稳定剂选自葡聚糖、乙二醇与丙二醇的嵌段共聚物、聚山梨酯、卵磷脂或胆固醇中的一种或几种;优选卵磷脂。
本发明所述的一种阿仑膦酸盐的药物组合物的制备工艺包含以下步骤:
a)在无菌条件下将处方量的稳定剂溶于水,边搅拌边调节溶液至酸性;优选调节溶液PH值范围在4.1~4.7;最优选为4.4。
b)取处方量的阿仑膦酸盐、聚氰基丙烯酸烷基酯混匀,加入a)步所得的溶液中,搅拌1~2小时,得混悬液;
c)将b)步骤中所得混悬液浓缩至原体积的1/4,优先采用在常温下减压浓缩的方法;过滤,滤液冻干,粉碎,得阿仑膦酸盐药物组合物。
本发明所述阿仑膦酸盐的药物组合物可通过临床上常用的各种给药途径给药,如口服给药、注射给药、皮肤给药和粘膜给药。
本发明所述阿仑膦酸盐的药物组合物可与其他药学上可接受的附加剂,如填充剂、湿润剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、稀释剂、润滑剂等药用载体进行配比,采用本领域常规制剂技术即可制成药学上的各种制剂,如片剂、胶囊剂、口服液、滴丸、缓释微丸、注射剂等。
本发明所述一种阿仑膦酸盐的药物组合物,其中阿仑膦酸盐被包埋在聚氰基丙烯酸烷基酯纳米球内部,由于纳米载药系统具有良好的生物相容性、较低免疫原性,因此通过聚氰基丙烯酸烷基酯纳米载体承载药用活性成分阿仑膦酸及其药用盐,能够快速进入骨基质羟磷灰石晶体中,并与羟磷灰石亲和,破骨细胞溶解晶体,药物被迅速释放,从而抑制破骨细胞活性,并通过成骨细胞间接起抑制骨吸收作用。本发明使用稳定剂的目的在于对纳米粒表面进行修饰以增强阿仑膦酸及其药用盐的药物组合物的亲水性,减少肝脏巨噬细胞吞噬,延长体内循环时间,增加对细胞膜的黏附能力。
发明人在研究中发现,采用本发明制备的阿仑膦酸盐药物组合物具有以下意想不到的优点:(1)在光镜下可见粒子均匀,无团块状物;(2)粒径分布D0.9为0.95;(3)包封率较高80%-92%,尤其当阿仑膦酸盐(以阿仑膦酸计)、聚氰基丙烯酸烷基酯的比例为1∶3.5,稳定剂含量占阿仑膦酸盐(以阿仑膦酸计)与聚氰基丙烯酸烷基酯总重量的4%,制备工艺ph值控制在4.4时包封率达到92%;而当聚氰基丙烯酸烷基酯:阿仑磷酸盐(以阿仑膦酸计)小于2.5∶1时,包封率仅为26%-34%,载药量低、粒径分不均匀;当聚氰基丙烯酸烷基酯:阿仑磷酸盐(以阿仑膦酸计)大于4.5∶1时,包封率虽然较高,但粒径分布不均匀且有团块状,且聚合物单体残留多、不易除去、药物释放缓慢。此外,若稳定剂含量占阿仑磷酸盐(以阿仑膦酸计)与聚氰基丙烯酸烷基酯总重量的比例小于2%,则本发明阿仑膦酸盐纳米粒易粘结在一起;若稳定剂含量占阿仑磷酸盐(以阿仑膦酸计)与聚氰基丙烯酸烷基酯总重量的比例大于6%,则阿仑膦酸及其药用盐纳米粒也易于成团,药物释放缓慢,且过量的稳定剂不易除去。
发明人将本发明所述的阿仑膦酸盐的药物组合物进行了临床试验,结果如下:
1临床资料和方法
1.1临床资料
自2005年10月至2006年10月,共观察69例原发性骨质疏松症患者,其中女性52例,年龄48~88(平均64.89)岁,绝经年龄39~60(平均45.76)岁。男性17例,年龄49~70(平均61.18)岁。诊断标准:全身、腰椎或股骨上段任一处骨密度(BMD)低于正常同性别年轻人2s,同时排除继发性骨质疏松的原因。
1.2研究万法
所有患者每天服用本发明药物(以阿仑膦酸计10mg/日)且服药后任意饮、食、活动。患者用药前后各检查一次BMD、疼痛(包括平卧痛、静坐痛、行走痛、负重痛等)变化、新发骨折、血和尿常规、谷丙转氨酶(AST)、肌苷(Cr)、钙(Ca)、磷(P)和碱性磷酸酶(ALP)等。腰椎BMD(L2-4)、第2(L2)、第3(L3)和第4(L4)BMD为必测项目;治疗前后,测正位或侧位BMD应一致。11例女性及3例男性测髋部BMD;1例患者则加测全身(Total)、次全身(Subtot)、左右上肢(Left and right arm)、下肢(Leg)、胸椎(T spine)、腰椎(L spine)、骨盆(Pelvis)、头(Head)、股骨颈(Neck)、粗隆间(Inter)、Ward’s三角(Ward’s)。
2结果
2.1女性患者
经本发明药物组合物治疗6个月,RBC、PLT、AST、Cr及尿常规无明显变化(p>0.05),WBC降低(P=0.004),Ca上升(P=0.010),P下降(P=0.026)。疼痛多在2个月内缓解;无一例出现新骨折。腰椎骨密度上升3.5%(P=0.001),股骨上段各区骨密度增加,右侧股骨颈及左侧Ward’s三角区骨密度下降,详见表1。
表1本发明药物组合物治疗前后女性患者各项观察指标变化
指标 | 例数 | 治疗前 | 治疗后 |
RBC(×1012/L) | 47 | 4.21±0.54 | 4.26±0.34 |
WBC(×109/L) | 47 | 8.64±2.91 | 7.38±1.53** |
PLT(×109/L) | 47 | 202.89±63.24 | 211.60±45.49 |
AST(U/L) | 51 | 28.90±33.05 | 25.10±10.47 |
Cr(μmol/L) | 51 | 74.08±18.88 | 70.80±19.00 |
Ca(mmol/L) | 51 | 2.38±0.14 | 2.45±0.11** |
P(mmol/L) | 50 | 1.30±.0.21 | 1.16±0.14** |
ALP(U/L) | 51 | 89.06±35.13 | 76.86±24.13* |
L2-4 | 52 | 0.618±0.110 | 0.639±0.118** |
L2 | 52 | 0.573±0.117 | 0.587±0.123** |
L3 | 52 | 0.622±0.116 | 0.640±0.115** |
L4 | 52 | 0.663±0.110 | 0.694±0.121** |
Left neck | 11 | 0.539±0.096 | 0.543±0.100 |
Right neck | 11 | 0.534±0.110 | 0.528±0.113 |
Left Ward’s | 11 | 0.348±0.086 | 0.351±0.109 |
Right Ward’s | 11 | 0.362±0.147 | 0.355±0.127 |
Left Inter | 11 | 0.730±0.166 | 0.746±0.168 |
Right Inter | 11 | 0.717±0.178 | 0.732±0.183 |
注:BMD单位:g/cm3,与治疗前比,*P<0.05,**P<0.01,表2同
2.2男性患者
经本发明药物组合物治疗6个月,RBC、PLT、AST、Cr及尿常规无明显变化(p>0.05),WBC降低(P=0.039),Ca、P、ALP变化无统计学意义的差别。疼痛多在2个月内缓解;无一例出现新骨折。腰椎总骨密度上升3.1%(P=0.000),股骨上段各区骨密度增加,详见表2。
表2本发明药物组合物治疗前后男性患者各项观察指标变化
指标 | 例数 | 治疗前 | 治疗后 |
RBC(×1012/L) | 17 | 4.74±0.71 | 4.64±0.65 |
WBC(×109/L) | 17 | 8.83±2.62 | 7.78±1.92 |
PLT(×109/L) | 17 | 232.53±129.40 | 207.27±88.36 |
AST(U/L) | 17 | 29.20±20.24 | 32.53±18.65 |
Cr(μmol/L) | 17 | 94.07±31.24 | 85.00±16.42 |
Ca(mmol/L) | 17 | 2.38±0.10 | 2.37±0.12 |
P(mmol/L) | 17 | 1.21±0.17 | 1.10±0.17 |
ALP(U/L) | 17 | 88.60±18.60 | 76.00±43.15 |
L2-4 | 17 | 0.635±0.102 | 0.655±0.102** |
L2 | 17 | 0.570±0.106 | 0.591±0.102 |
L3 | 17 | 0.610±0.101 | 0.612±0.102 |
L4 | 17 | 0.720±0.148 | 0.737±0.148 |
Left neck | 3 | 0.557±0.030 | 0.606±0.040 |
Right neck | 3 | 0.530±0.040 | 0.556±0.0.028 |
Left Ward’s | 3 | 0.362±0.040 | 0.403±0.094 |
Right Ward’s | 3 | 0.357±0.043 | 0.379±0.018 |
Left Inter | 3 | 0.748±0.039 | 0.776±0.047 |
Right Inter | 3 | 0.749±0.093 | 0.786±0.097 |
注:BMD单位:g/cm3
由于阿仑膦酸盐吸收程度差,生物利用度低,且食物和矿物质等可显著减少其吸收,因此阿仑膦酸盐制剂必须在每天第一次进食、喝饮料或给予其它药物治疗之前的至少半小时,用白水送服。为尽快将药物送至胃部,降低对食道的刺激,服药后至少30分钟之内,病人应避免躺卧,否则会降低吸收率、增加发生食道不良反应的危险。因此,在临床试验中,给患者服用本发明药物组合物后,在没有限制患者饮、食及活动的情况下,考察了本发明药物组合物的疗效,结果患者在2个月内疼痛缓解,全身各部位骨密度上升,其中男、女性腰椎总骨密度分别上升3.1%、3.5%。应用本发明药物组合物半年,仅有3例患者表现副作用,但不严重。为服药初期轻度恶心,一周后,不停药,恶心症状多可自行消失。因此,本发明解决了阿仑膦酸盐制剂必须在每天第一次进食、喝饮料或给予其它药物治疗之前的至少半小时,用白水送服,且病人应避免躺卧等弊端,达到了良好的效果。
具体实施方式
以下结合具体实施例来对本发明所述药物组合物及制备工艺作进一步说明。
实施例1阿仑膦酸钾盐的药物组合物的制备:
a)在无菌条件下将0.7mg稳定剂葡聚糖溶于水,边搅拌边调节溶液PH至4.1;
b)取10mg(以阿仑膦酸计)阿仑膦酸钾、25mg聚氰基丙烯酸甲酯混匀,加入a)步所得的溶液中,搅拌1小时,得混悬液;
c)将b)步骤中所得混悬液在常温下减压浓缩至原体积的1/4,过滤,滤液冻干,粉碎,得阿仑膦酸钾药物组合物;
实施例2阿仑膦酸钠盐的药物组合物的制备:
a)在无菌条件下将2.4mg稳定剂乙二醇与丙二醇的嵌段共聚物溶于水,边搅拌边调节溶液PH至4.2;
b)取20mg阿仑膦酸钠(以阿仑膦酸计)、60mg聚氰基丙烯酸丁酯混匀,加入a)步所得的溶液中,搅拌1.5小时,得混悬液;
c)将b)步骤中所得混悬液加热浓缩至原体积的1/4,过滤,滤液冻干,粉碎,得阿仑膦酸钠药物组合物;
实施例3阿仑膦酸铵盐的药物组合物的制备:
a)在无菌条件下将4.8mg卵磷脂酯溶于水,边搅拌边调节溶液PH至4.3;
b)取30mg阿仑膦酸铵(以阿仑膦酸计)、90mg聚氰基丙烯酸异丁酯混匀,加入a)步所得的溶液中,搅拌2小时,得混悬液;
c)将b)步骤中所得混悬液在常温下减压浓缩至原体积的1/4,过滤,滤液冻干,粉碎,得阿仑膦酸铵药物组合物;
实施例4阿仑膦酸钠盐的药物组合物的制备:
a)在无菌条件下将7.2mg卵磷脂溶于水,边搅拌边调节溶液PH至4.4;
b)取40mg阿仑膦酸钠(以阿仑膦酸计)、140mg聚氰基丙烯酸己酯混匀,加入a)步所得的溶液中,搅拌2小时,得混悬液;
c)将b)步骤中所得混悬液在常温下减压浓缩至原体积的1/4,过滤,滤液冻干,粉碎,得阿仑膦酸钠药物组合物;
实施例5阿仑膦酸钾盐的药物组合物的制备:
a)在无菌条件下将10mg聚山梨酯溶于水,边搅拌边调节溶液PH至4.5;
b)取50mg阿仑膦酸钾(以阿仑膦酸计)、200mg聚氰基丙烯酸丁酯混匀,加入a)步所得的溶液中,搅拌1.5小时,得混悬液;
c)将b)步骤中所得混悬液在常温下减压浓缩至原体积的1/4,过滤,滤液冻干,粉碎,得阿仑膦酸钾药物组合物;
实施例6阿仑膦酸钠盐的药物组合物的制备:
a)在无菌条件下将15mg卵磷脂溶于水,边搅拌边调节溶液PH至4.6;
b)取60mg阿仑膦酸钠(以阿仑膦酸计)、240mg聚氰基丙烯酸异己酯混匀,加入a)步所得的溶液中,搅拌2小时,得混悬液;
c)将b)步骤中所得混悬液在常温下减压浓缩至原体积的1/4,过滤,滤液冻干,粉碎,得阿仑膦酸钠药物组合物;
实施例7阿仑膦酸铵盐的药物组合物的制备:
a)在无菌条件下将23.1mg胆固醇溶于水,边搅拌边调节溶液PH至4.7;
b)取70mg阿仑膦酸铵(以阿仑膦酸计)、315mg聚氰基丙烯酸丁酯混匀,加入a)步所得的溶液中,搅拌2小时,得混悬液;
c)将b)步骤中所得混悬液在常温下减压浓缩至原体积的1/4,过滤,滤液冻干,粉碎,得阿仑膦酸铵药物组合物;
实施例8-11
处方分别如下(分别为用量1-4): | ||||
组分名称 | 用量1 | 用量2 | 用量3 | 用量4 |
阿仑膦酸盐组合物 | ||||
(以阿仑膦酸计) | 10g | 70g | 30g | 20g |
乳糖 | 172.9g | |||
微晶纤维素 | 229.4g | 150g | 146.3g | |
羟丙纤维素 | 17.88g | 35g | 30g | 42.56g |
交联聚维酮 | 13.3g | 30g | 21g | 7.98g |
95%乙醇 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
滑石粉 | 2.66g | 7.5g | 5.32g | |
乙基纤维素 | 15.96g | |||
聚丙烯酸树脂II号 | 40g | 48g | 33.25g | |
聚丙烯酸树脂III号 | 10g | |||
聚乙二醇1000 | 5.1g | |||
聚乙二醇6000 | 20g | 20g | 6g | 3.99g |
95%乙醇 | 500ml | 1000ml | 1000ml | 500ml |
其中用量1(实施例8)和用量2(实施例9)制备成1000片肠溶片剂:按处方量称取过80目筛的本发明药物组合物、稀释剂、部分崩解剂,混合均匀后加入聚维酮,制粒,干燥后将剩余部分的崩解剂与干燥颗粒混合均匀,半成品检验合格后加入润滑剂,混匀后压片。将制得的素片称重后置包衣锅内,边喷包衣液,边吹热风,得到肠溶片剂。
用量3(实施例10)和用量4(实施例11)制备成1000粒肠溶胶囊:按处方量称取过80目筛的本发明药物组合物、稀释剂、部分崩解剂,混合均匀后加入聚维酮,制粒,称重后置包衣锅或者沸腾流化床内,边喷包衣液,边吹热风,得到肠溶颗粒。将肠溶颗粒灌装胶囊即得阿仑膦酸盐肠溶胶囊。
显然,本发明所提供的技术方案可以组合出很多实施例,而本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明而所作的举例,而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说,在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。
Claims (10)
1、一种阿仑膦酸盐的药物组合物,其特征在于是由阿仑膦酸盐、聚氰基丙烯酸烷基酯及稳定剂制成;阿仑膦酸盐与聚氰基丙烯酸烷基酯的用量的重量之比为1∶2.5~4.5;稳定剂所用重量占阿仑磷酸盐与聚氰基丙烯酸烷基酯总重量的2%-6%;阿仑膦酸盐的重量均以阿仑膦酸计。
2、根据权利要求1所述的一种阿仑膦酸盐的药物组合物,其特征在于所用阿仑膦酸盐与聚氰基丙烯酸烷基酯的比例为1∶3.5;所用稳定剂重量占阿仑磷酸盐与聚氰基丙烯酸烷基酯总重量的4%。
3、根据权利要求2所述的一种阿仑膦酸盐的药物组合物,其特征在于所述阿仑膦酸盐是阿仑膦酸钠、阿仑膦酸钾或阿仑膦酸铵;所述聚氰基丙烯酸烷基酯是聚氰基丙烯酸甲酯、聚氰基丙烯酸乙酯、聚氰基丙烯酸丁酯、聚氰基丙烯酸异丁酯、聚氰基丙烯酸己酯或聚氰基丙烯酸异己酯;所述稳定剂是葡聚糖、乙二醇与丙二醇的嵌段共聚物、聚山梨酯、卵磷脂或胆固醇中的一种或几种。
4、根据权利要求3所述的一种阿仑膦酸盐的药物组合物,其特征在于所述阿仑膦酸盐是阿仑膦酸钠。
5、根据权利要求4所述的一种阿仑膦酸盐的药物组合物,其特征在于所述聚氰基丙烯酸烷基酯是聚氰基丙烯酸乙酯。
6、根据权利要求5所述的一种阿仑膦酸盐的药物组合物,其特征在于所述稳定剂是卵磷脂。
7、根据权利要求6所述的一种阿仑膦酸盐的药物组合物,其特征在于是药剂学上所称的各种剂型。
8、一种阿仑膦酸盐的药物组合物的制备工艺,其特征在于包含以下步骤:
a)在无菌条件下将稳定剂溶于水,边搅拌边调节溶液至酸性;
b)取处方量的阿仑膦酸盐、聚氰基丙烯酸烷基酯混匀,加入a)步所得的溶液中,搅拌1~2小时,得混悬液;
c)将b)步骤中所得混悬液浓缩至原体积的1/4,过滤,滤液冻干,粉碎,得阿仑膦酸盐药物组合物。
9、根据权利要求8所述的一种阿仑膦酸盐药物组合物的制备工艺,其特征在于步骤a)中调节溶液PH值的范围为4.1~4.7。
10、根据权利要求9所述的一种阿仑膦酸盐药物组合物的制备工艺,其特征在于步骤c)中采用在常温下减压浓缩的方法。
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2007
- 2007-03-06 CN CNB2007100797343A patent/CN100531710C/zh active Active
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112707934A (zh) * | 2020-12-30 | 2021-04-27 | 华南理工大学 | 一种阿仑膦酸钙配合物及其制备方法 |
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Publication number | Publication date |
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CN100531710C (zh) | 2009-08-26 |
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