CN102046152A - 含有双膦酸盐的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含双膦酸盐的水难溶性盐与一种或多种生物相容性聚合物一起形成的贮库制剂，这类双膦酸盐的水难溶性盐，游离化合物和盐的晶体形式，并且涉及其它有关的方面，其中所述化合物是式(I)的化合物，其中R1和R2如说明书中所述。式(I)化合物以及其在本文中被提及的形式可用于治疗与骨有关的障碍和癌症。

Description

含有双膦酸盐的药物组合物
发明领域
本发明涉及包含双膦酸盐的水难溶性盐(在下文中也称为难溶性盐，表示水难溶的)与一种或多种生物相容性聚合物一起形成的贮库制剂。该贮库制剂可以是微粒或植入剂的形式。该贮库制剂可用于治疗和预防各种例如与骨有关的疾病和/或增殖性疾病，尤其是变性疾病、类风湿性关节炎和骨关节炎。
另一方面，本发明涉及包括所述某些双膦酸盐的盐的新晶型的新盐以及游离(例如两性离子)形式的双膦酸盐的新晶型。
此外，其它各种实施方案(用途、方法、制备过程或方法以及有关的主题)是本发明的实施方案。
发明背景
双膦酸盐被广泛用于在涉及骨吸收增加的各种良性和恶性疾病中抑制破骨细胞活性。到目前为止，只有水溶性双膦酸盐例如钠盐已经被用于药物组合物。在形成用于输注的溶液的情况中，这是合理的方法。然而，在贮库制剂的情况中，双膦酸盐的高水溶性会导致高的初始释放，从而引起严重的局部组织刺激。
例如，药物唑来膦酸被用于在患有例如涉及骨和钙代谢的各种疾病或障碍(如涉及骨的晚期恶性肿瘤)的患者中预防与骨骼有关的事件(如特别是病理性骨折、脊髓压迫、对骨的辐射或外科手术或肿瘤诱导的高钙血症)，治疗肿瘤诱导的高钙血症、佩吉特氏病，髋骨折的手术和预防等。
发明概述
现在已经令人惊讶地发现，可以非常有效地包封新的一类双膦酸盐的水难溶性双膦酸盐使得药物释放在控制下非常好。
水难溶性盐的一个优点是一般而言改善了药物的包封，这是由于高度水溶性盐可能在通过常用的乳剂-溶剂蒸发/萃取法制备微粒的过程中溶解到水相。另一优点是如果药物与高度水溶性盐相比具有有限的水溶性则一般而言更好地控制了药物从得到的贮库制剂中释放。
与仅可以部分被包封于基质中从而导致不受控制的药物释放的大的药物颗粒相比，药物微粉化的一个优点是药物颗粒更完全地包封在聚合物基质中。
此外，已经发现了使制备上述制剂成为可能的新盐。
另外，某些双膦酸盐以及其盐(包括水合物或其它溶剂合物)的新晶型已经被发现并且是本发明的一个实施方案。
附图说明
图1显示了[2-(5-乙基-咪唑-1-基)-1-羟基-1-膦酰基-乙基]-膦酸(化合物A)的结晶两性离子(内)盐的X射线衍射图，具体参见实施例6。
图2显示了化合物A的结晶Ca-盐(1∶2)的X射线衍射图，具体参见实施例7。
图3显示了化合物A的结晶Mg-盐(1∶2)的X射线衍射图，具体参见实施例8。
图4显示了化合物A的结晶Zn-盐(1∶2)的X射线衍射图，具体参见实施例9。
发明详述
在以下本发明的详细描述中，用于实施方案之一的常用术语的更具体的定义也可以用于更具体地定义其它实施方案中的常用术语，这形成了本发明更具体的实施方案，条件是每个术语可以独立地被定义本发明一个实施方案的其它常用术语代替。
在第一个实施方案中，本发明涉及包含式I的双膦酸盐的水难溶性盐以及生物相容性聚合物的贮库制剂。
在这方面本发明尤其涉及包含双膦酸盐的水难溶性盐与一种或多种生物相容性聚合物一起形成的贮库制剂，其中所述双膦酸盐化合物是选自水难溶性盐形式的式I的化合物，
Figure BPA00001263919200031
其中R1和R2中的一个是氢，另一个是支链或非支链的C1-C5-烷基(优选C2-C5烷基)。
优选的是水难溶性盐形式的式I的双膦酸盐的贮库制剂，其中R1和R2中的一个是氢，另一个是甲基。或者，非常优选的是水难溶性盐形式的式I的双膦酸盐的贮库制剂，其中R1和R2中的一个是氢，另一个是乙基。
最优选的是名称为[2-(5-甲基-咪唑-1-基)-1-羟基-1-膦酰基-乙基]-膦酸或者更优选名称为[2-(5-乙基-咪唑-1-基)-1-羟基-1-膦酰基-乙基]-膦酸的水难溶性盐形式的式I的双膦酸盐的贮库制剂。
式I化合物的水难溶性盐，尤其是如前面段落所定义的优选的式I化合物的盐同样也是本发明的一个实施方案，尤其是如下文被更具体描述的特定的多晶型(晶体形式或晶体变型)的形式。
本文所用的“难溶性”表示21至24℃的温度下在水中的溶解度是2mg/ml，更优选的是在所述温度下水中溶解度小于1mg/ml。
本发明尤其涉及微粒形式的贮库制剂，其包含式I的双膦酸盐的水难溶性盐以及一种或优选多种生物相容性聚合物，优选可生物降解的聚合物。
本发明还涉及植入剂，其包含式I的双膦酸盐的水难溶性盐以及一种或优选多种生物相容性聚合物，优选可生物降解的聚合物。
本发明涉及治疗和预防其中发现异常骨转换的疾病或障碍的方法，如下文更详细给出的，包括给需要这类治疗的患者施用治疗有效量的式I化合物的游离形式(或它的内盐，例如两性离子盐)的贮库制剂或难溶性盐或晶体形式，和式I化合物的游离形式(或它的内盐，例如两性离子盐)的贮库制剂或难溶性盐或晶体形式在制备治疗所述疾病或障碍的药剂中的用途及其治疗所述疾病或障碍的用途，以及用于这类治疗的式I化合物的游离形式(或它的内盐，例如两性离子盐)的贮库制剂或盐或晶体形式。
式I化合物的水难溶性盐(其是本发明的一个实施方案或是本发明的贮库制剂的一部分)选自钙、镁和锌盐，或者两种或所有这些盐的混合物，优选1∶1或尤其1∶2盐(本文凡是提到的地方给出的是(金属离子)∶(式I化合物)的摩尔比，其中“金属”指的是钙、镁和/或(尤其“或”)锌)。这些盐的水溶解度低，换句话说，水难溶性表示水溶解度是相应钠盐的25％或25％以下。
优选地，本发明的贮库制剂含有仅以它的水难溶性盐形式的式I化合物的活性成分，优选[2-(5-甲基-咪唑-1-基)-1-羟基-1-膦酰基-乙基]-膦酸或尤其优选[2-(5-乙基-咪唑-1-基)-1-羟基-1-膦酰基-乙基]-膦酸，或者游离(例如尤其是两性离子)形式的名称为[2-(5-乙基-咪唑-1-基)-1-羟基-1-膦酰基-乙基]-膦酸的式I化合物的晶体形式。
已经发现钙盐比锌盐更好地被聚合物-包封在本发明的制剂中，因此，一般而言更优选式I化合物的钙盐，尤其对于贮库制剂。
此外，游离化合物以及式I化合物的盐的被确定的晶型分别显示出另外的优点，例如在它们的成分(在溶剂合物如水合物的情况下溶剂分子)之间形成固定的化学计量关系，在微米范围形成颗粒的良好的可轧性，良好的流动性和促进这类物质加工成药物制剂的晶体优于无定形物质的其它有利性质，还包括改善的可储存性。
优选地，本发明的微粒含有钙盐形式的式I化合物，甚至更优选[2-(5-乙基-咪唑-1-基)-1-羟基-1-膦酰基-乙基]-膦酸的钙盐。
式I的双膦酸盐可以以约1％至约60％，更通常约2％至约20％，优选约5％至约10％的量存在，按微粒制剂的贮库干重的重量计算。
本发明的双膦酸盐从本发明的贮库制剂和本发明的组合物中历经几周(例如约2周至18个月，例如3周至12个月)被释放。
优选地，用于制备贮库制剂的以它的水难溶性盐形式的式I的双膦酸盐是通过任何类型的微粉化技术(例如气流粉碎或高压匀化)制备的非常细的粉末，具有约0.1微米至约15微米、优选小于5微米、甚至更优选小于约3微米的粒径(例如90％重量的颗粒在该范围内，优选98％)。人们发现使药物微粉化改善了包封率。
根据一个方面，本发明提供了式I化合物的钙盐，尤其是一分子钙和两分子式I化合物的化学计量(1∶2盐)，尤其是化合物A(＝化合物A＝[2-(5-乙基-咪唑-1-基)-1-羟基-1-膦酰基-乙基]-膦酸)的钙盐。
根据另一个方面，本发明提供了式I化合物的锌盐，尤其是一分子锌和两分子式I化合物的化学计量(1∶2盐)，尤其是化合物A(＝化合物A＝[2-(5-乙基-咪唑-1-基)-1-羟基-1-膦酰基-乙基]-膦酸)的锌盐。
根据另一个方面，本发明提供了式I化合物的镁盐，尤其是一分子镁和两分子式I化合物的化学计量(1∶2盐)，尤其是化合物A(＝化合物A＝[2-(5-乙基-咪唑-1-基)-1-羟基-1-膦酰基-乙基]-膦酸)的镁盐。
而且，已经令人惊讶地发现游离形式(该术语总是包括内盐，如两性离子形式)的式I化合物以及式I化合物的盐可以以多晶型(不同的晶体变型)存在。
因此在另一个实施方案中本发明涉及式I化合物的低水溶性盐或者它们的游离(例如两性离子)形式，尤其是[2-(5-乙基-咪唑-1-基)-1-羟基-1-膦酰基-乙基]-膦酸(下文称为化合物A)的新晶型，制备这些晶型的方法，含有这些晶型的组合物以及这些晶型在温血动物、尤其是人的诊断方法或治疗中的用途。
游离形式和盐形式的各自的晶体形式可以不含溶剂或者(尤其是盐的情况中)是溶剂合物，例如水合物形式，例如作为二水合物。
关于晶体形式，第一方面，本发明提供了式I化合物的游离形式或盐形式(尤其水合物形式的盐)之一的晶体形式。
更被关注的方面，本发明提供了化合物A的游离两性离子形式的晶体形式，其更优选在至少一个、优选两个、更优选三个、最优选所有以下10.5、13.1、14.7、17.2、23.5、25.2和29.2，±0.2的折射角2θ处的峰分别具有尤其如图1所示的X射线粉末衍射图型；或者，至少以重量计80％的游离两性离子形式的化合物A表现出这种X射线粉末衍射图型。
另一更被关注的方面，本发明提供了具有一分子钙和两分子化合物A的化学计量的化合物A的钙盐(尤其以水合物形式，如二水合物)的晶体形式，其更优选在至少一个、优选两个、更优选三个、最优选所有以下7.9、10.6、12.1、25.7、27.4和29.2，±0.2的折射角2θ处的峰分别具有尤其如图2所示的X射线粉末衍射图型；或者，至少以重量计80％的化合物A的钙1∶2盐表现出这种X射线粉末衍射图型。
另一个更被关注的方面，本发明提供了具有一分子锌和两分子化合物A的化学计量的化合物A的锌盐(尤其以水合物形式，如二水合物)的晶体形式，其更优选在至少一个、优选两个、更优选三个、最优选所有以下6.7、9.5、12.5、17.7和27.3，±0.2的折射角2θ处的峰分别具有尤其如图3所示的X射线粉末衍射图型；或者，至少以重量计80％的化合物A的锌1∶2盐表现出这种X射线粉末衍射图型。
另一个更被关注的方面，本发明提供了具有一分子镁和两分子化合物A的化学计量的化合物A的镁盐(尤其以水合物形式，如二水合物)的晶体形式，其更优选在至少一个、优选两个、更优选三个、最优选所有以下6.7、12.5、20.0和27.3，±0.2的折射角2θ处的峰分别具有尤其如图4所示的X射线粉末衍射图型；或者，至少以重量计80％的化合物A的镁1∶2盐表现出这种X射线粉末衍射图型。
用于随意再现上文和权利要求中提及的X射线数据的参数和装置优选与下面实施例中提及的那些一致。
根据本发明的另一方面，本发明提供了药物组合物(尤其如本文所述的贮库制剂)，其包括式I化合物或其难溶性盐、尤其是钙盐(尤其优选钙∶化合物A＝1∶2，尤其以水合物形式，例如二水合物形式)的晶体形式(尤其如上面提及的本发明被关注的方面中任何一个所述的)和至少一种药学上可接受的载体，尤其用于非肠道施用的载体。
另一方面，本发明涉及难溶性盐形式的式I化合物、尤其化合物A的无定形或晶体形式，所述难溶性盐选自锌、(尤其是)镁和(更尤其是)钙盐，尤其金属离子与式I化合物的化学计量是1∶2；或者式I化合物、尤其它的游离(例如内两性离子)形式或(尤其1∶1或更尤其1∶2)锌、(尤其)镁或(更尤其)钙盐形式、各自尤其是水合物形式(例如二水合物形式)的晶体形式，或者两种或两种以上这类形式的混合物，尤其用于治疗其中发现异常骨转换的一种或多种疾病或障碍(本文中所用的术语治疗包括预防性的和治疗性的(例如减轻或治愈的)治疗)。
在本说明书中使用时，“约”尤其表示在“约”之后提到的数字可以在它的绝对值的正10％至负10％间变化。
式I的双膦酸盐的水难溶性盐的粒度分布可以影响药物的释放性质。通常，粒径越小，在第一扩散相如最初的20天中的突发释放越低。优选地，粒度分布是例如x 10＜2微米，即10％的颗粒小于2微米；x 50＜5微米，即50％的颗粒小于5微米；或x 90＜10微米，即90％的颗粒小于10微米。
II.微粒
已经发现施用混悬于适合的溶媒中的包含式I的双膦酸盐的低可溶性盐的微粒使活性剂历经延长的时间释放，例如1周至长达18个月，优选约3周至约12个月，所述低可溶性盐被埋植于生物相容性的药理学上可接受的聚合物、优选可生物降解的药理学上可接受的聚合物中。
另一方面本发明提供了制备本发明的微粒的方法，包括：
(i)制备内有机相，包括：
(ia)将一种或多种聚合物溶于适合的有机溶剂或溶剂混合物中，任选将孔隙度改变剂(porosity-influencing agent)溶解/分散到步骤(ia)得到的溶液中，或者
-将碱性盐加入到步骤(ia)得到的溶液中，
-将表面活性剂加入到步骤(ia)得到的溶液中；
(ib)将式I化合物的水难溶性盐混悬于步骤(ia)得到的聚合物溶液中，或者将式I化合物的水难溶性盐溶于与步骤(ia)所用的溶剂混溶的溶剂中并将所述溶液与聚合物溶液混合，或者直接将式I化合物的水难溶性盐溶于聚合物溶液中；
(ii)制备外水相，包括
(iia)制备缓冲液，将pH调至3.0-8.0，例如pH 3.0-5.0；如乙酸盐缓冲液，和
(iib)将稳定剂溶于步骤(iia)得到的溶液中；
(iii)例如用产生高剪切力的装置(例如用涡轮或静态混合器)将内有机相与外水相混合，以形成乳剂；和
(iv)通过乳剂蒸发或乳剂萃取使微粒硬化，此外任选例如用水洗涤微粒，收集和干燥微粒，例如通过冷冻干燥或真空干燥。
适合用于聚合物的有机溶剂包括例如乙酸乙酯或卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿，或者两种或两种以上例如它们的混合物。
用于步骤(iib)的稳定剂的适合的实例包括：
a)聚乙烯醇(PVA)，优选具有约10,000Da至约150,000Da、如约30,000Da的重均分子量。适合地，当以4％水溶液在20℃下测量或者用DIN 53015测量时，聚乙烯醇具有约3mPa s至约9mPa s的动力学粘度的低粘度。适合地，可以由水解聚乙酸乙烯酯得到聚乙烯醇。优选地，聚乙酸乙烯酯的含量是聚乙烯醇的约10％至约90％。适合地，水解度是约85％至约89％。通常剩余的乙酰基含量是约10-12％。优选的商标包括从Kuraray Specialities Europe，GmbH可得到的Mowiol
Figure BPA00001263919200081
4-88，8-88和18-88。
优选地，以外水相的重量体积比计，聚乙烯醇以约0.1％至约5％、例如约0.5％的量存在；
b)羟乙基纤维素(HEC)和/或羟丙基纤维素(HPC)，例如通过纤维素分别与环氧乙烷和环氧丙烷反应形成的。HEC和HPC可得到宽范围的粘度类型；优选粘度是中等的。优选的商标包括来自Hercules Inc.的Natrosol
Figure BPA00001263919200082
(例如Natrosol
Figure BPA00001263919200083
250MR)和来自Hercules Inc.的Klucel
Figure BPA00001263919200084
。
优选地，以外水相的重量体积比计，HEC和/或HPC以约0.01％至约5％、例如约0.5％的总量存在；
c)聚乙烯吡咯烷酮，例如适合地具有约2,000Da至20,000Da的分子量。适合的实例包括具有约2,500Da的平均分子量的通常称为聚维酮(Povidone)K12F、具有约8,000Da的平均分子量的聚维酮K15或具有约10,000Da的平均分子量的聚维酮K17的那些。优选地，以外水相的重量体积比计，聚乙烯吡咯烷酮以约0.1％至约50％、例如10％的量存在；
d)明胶，优选猪或鱼明胶。适合地，对于在20℃下的10％溶液，明胶具有约25cps至约35cps的粘度。适合的商标具有高分子量，例如从Norland Products Inc，Cranbury，新泽西，美国得到的Norland高分子量鱼明胶。
优选地，以外水相的重量体积比计，明胶以约0.01％至约5％、例如约0.5％的量存在。
优选地，使用聚乙烯醇。优选地，不使用明胶。
优选地，微粒不含明胶。
得到的微粒可以具有几亚微米至几毫米的直径；例如，为了便于通过注射针，努力得到最多例如5-200微米、优选5-130微米、更优选5-100微米的直径。优选窄的粒度分布。例如，粒度分布可以是例如10％＜20微米、50％＜50微米或90％＜80微米。
微粒和单位剂量的含量均匀度是很好的。可以制备单位剂量，它可以在理论剂量的约20％至约125％、例如约70％至约115％、例如约90％至约110％、或约95％至约105％之间变化。
可以将干态的微粒与抗粘结剂例如混合，例如用抗粘结剂包衣，或者例如用一层抗粘结剂覆盖，例如在预装注射器或小瓶中。
适合的抗粘结剂包括例如甘露醇、葡萄糖(glucose)、右旋糖(dextrose)、蔗糖、氯化钠或水溶性聚合物，例如具有上述性质的聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇。
优选地，以微粒的重量计，抗粘结剂以约0.1％至约10％、例如约4％的量存在。
在施用(通常皮下或肌内)之前，将微粒混悬于适合于注射的溶媒中。
因此，本发明进一步提供了药物组合物，其在溶媒中包含本发明的微粒。该溶媒可以任选进一步含有：
a)一种或多种润湿剂；和/或
b)一种或多种张度剂；和/或
c)一种或多种增粘剂。
优选地，所述溶媒是基于水的，例如它可以含有水(例如去离子的)、任选将pH调至7-7.5的缓冲剂(例如磷酸盐缓冲剂，如Na2HPO4和KH2PO4的混合物)和一种或多种如上所示的试剂a)、b)和/或c)。
然而，当使用水作为溶媒时，本发明的微粒可能不混悬并且可能漂在水相的上面。为了改善本发明的微粒混悬于水性介质中的能力，该溶媒优选包含润湿剂a)。选择润湿剂以使得微粒快速且适合地混悬于溶媒中。优选地，微粒被溶媒快速润湿并在其中快速地形成混悬液。
适于将本发明的微粒混悬于基于水的溶媒中的润湿剂包括非离子表面活性剂，如泊洛沙姆或聚氧乙烯-去水山梨醇-脂肪酸酯，上面已经描述了它们的性质。可以使用润湿剂的混合物。优选地，润湿剂包含普流尼克(Pluronic)F68、吐温20和/或吐温80。
一种或多种润湿剂可以以要被施用的组合物的重量计约0.01％至约1％、优选0.01-0.5％存在，并且可以以约0.01-5mg/mL溶媒、例如约2mg/mL存在。
优选地，溶媒还包含张度剂b)，如甘露醇、氯化钠、葡萄糖。右旋糖、蔗糖或甘油。优选地，张度剂是甘露醇。
选择张度剂的量以调节要被施用的组合物的等张性。在微粒中含有张度剂的情况中，例如如上所述为了减少粘结，张度剂的量应理解为二者的总和。例如，以要被施用的组合物的重量计，甘露醇优选可以是约1％至约5％，优选约4.5％。
优选地，溶媒还包含增粘剂c)。适合的增粘剂包括羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、山梨醇、聚乙烯吡咯烷酮或单硬脂酸铝。
可以方便地使用具有低粘度的CMC-Na。实施方案可以是如上所述的。一般而言，使用具有低分子量的CMC-Na。当在Brookfield LVT粘度计中用60rpm的转子1在25℃以1％(w/v)水溶液测量时，粘度可以是约1mPa s至约30mPa s、例如约10mPa s至约15mPa s，或者对于NaCMC 7LF(低分子量)的溶液以水中0.1-1％溶液测量，粘度是1-15mPa s。
可以使用具有如上所述性质的聚乙烯吡咯烷酮。
增粘剂例如CMC-Na可以以约0.1％至约2％、例如约0.7％或约1.75％溶媒(以体积计)，例如以溶媒中约1mg/mL至约30mg/mL、例如约7mg/mL或约17.5mg/mL的浓度的量存在。
在另一实施方案中，本发明提供了药盒，其包括本发明的微粒和本发明的溶媒。例如，药盒可以包括微粒，该微粒包含例如如下所述的精确量的要被施用的本发明化合物和约1mL至约5mL、例如约2mL的本发明溶媒。
在一个实施方案中，可以将干微粒(任选与抗粘结剂混合)填充到容器例如小瓶或注射器中，例如使用γ-辐射灭菌。在施用(通常皮下或肌内)之前，通过加入适合的溶媒(例如上述的溶媒)将微粒混悬于容器中。例如，可以将微粒和用于混悬的溶媒分开置于双室注射器中，所述微粒任选与抗粘结剂、增粘剂和/或张度剂混合。微粒与抗粘结剂和/或增粘剂和/或张度剂的混合物也形成了本发明的一部分。
在另一实施方案中，可以在无菌条件下将干的经灭菌的微粒(任选与抗粘结剂混合)混悬于适合的溶媒(例如上面所述的溶媒)中，然后填充到容器例如小瓶或注射器中。然后可以例如通过冷冻干燥或真空蒸发除去溶媒的溶剂(例如水)，导致在容器内形成微粒与溶媒中固体成分的混合物。在施用之前，可以通过加入适合的溶媒例如水(例如输液用水)或优选低摩尔浓度的磷酸盐缓冲液，将微粒和溶媒中的固体成分混悬于容器中。例如，可以将微粒(任选抗粘结剂)、溶媒中的固体成分和用于混悬的溶媒例如水分开置于双室注射器中。
III.植入剂
已经发现施用植入剂使所有的或基本上所有的活性成分历经延长的时间被释放，例如一周至高达18个月、尤其约3周至约12个月、例如约3个月至约12个月，该植入剂包含埋植于生物相容性药理学上可接受的聚合物中的式I的双膦酸盐的难溶性盐。因此本文中的术语“贮库制剂”也指这类植入剂。
另一方面，本发明提供了制备本发明的植入剂的方法，其包括：
(i)如下制备水难溶性药物与可生物降解的聚合物的粉末混合物：通过用液氮一起冷冻研磨两种成分和/或在制粒步骤使用有机溶剂，通过干燥过程再除去这种溶剂；
(ii)将粉末混合物填充到RAM挤出机(或者使用单螺杆或双螺杆挤出机)中；
(iii)将挤出机壁加热至50-120℃的温度，在使用聚乳酸-乙醇酸共聚物作为聚合物基质的情况中优选60-90℃；
(iv)将熔融的粉末混合物以小速度通过1-4mm直径的针孔、优选以5mm/min的速度通过1.5mm针孔压出；和
(v)根据预期剂量，将得到的条切成较短的长度，例如20mm。
对于应用，将植入剂放入施放器(applicator)或套管针中，密封在铝箔中，使用具有25kGy最小剂量的γ-辐射灭菌。这些施放器是市售可得的，例如来自Rexam Pharma、Süddeutsche Feinmechanik GmbH(SFM)或Becton Dickerson。
IV.生物相容性聚合物
贮库制剂的聚合物基质可以是合成的或天然的聚合物。聚合物可以是可生物降解的、不可生物降解的或可生物降解的与不可生物降解的聚合物的组合，优选可生物降解的。
“聚合物”表示均聚物或共聚物。
适合的聚合物包括：
(a)直链或支链聚酯，其是由多元醇部分(例如葡萄糖)辐射得到的直链，例如聚酯，如D-、L-或外消旋聚乳酸、聚乙醇酸、聚羟基丁酸、聚己内酯、聚草酸亚烷基酯、三羧酸循环(例如柠檬酸循环)的酸的聚亚烷基二醇酯等，或其组合，
(b)有机醚、酐、酰胺和原酸酯的聚合物或共聚物，包括具有其它单体的这类共聚物，例如聚酐，如1，3-双-(对羧基苯氧基)-丙烷与二酸例如癸二酸的共聚物或芥酸二聚物与癸二酸的共聚物；由原酸酯与三元醇例如1，2，6-己三醇反应得到的聚原酸酯，或二乙烯酮缩醛(例如3，9-二亚乙基-2，4，8，10-四氧杂螺[5，5]十一烷)与二元醇(例如1，6-二己二醇、三乙二醇或1，10-癸二醇)反应得到的聚原酸酯；或者由酰胺-二元醇单体例如1，2-二-(羟基乙酰氨基)-乙烷或1，10-二-(羟基乙酰氨基)癸烷得到的聚酯酰胺；或者
(c)聚乙烯醇。
聚合物可以是交联的或非交联的，通常不超过5％，典型地低于1％。
优选的是聚乳酸-乙醇酸共聚物(也称为PLGA)。
表II列出了本发明的聚合物的实例：
表II
Figure BPA00001263919200131
Figure BPA00001263919200141
Figure BPA00001263919200151
Figure BPA00001263919200171
本发明优选的聚合物是线性聚酯和支链聚酯。线性聚酯可以由α-羟基羧酸例如乳酸和/或乙醇酸通过内酯二聚物缩合来制备。线性或支链(星形)聚合物中优选的聚酯链是α-羧酸部分、乳酸和乙醇酸的共聚物或者内酯二聚物的共聚物，本文也被称为PLGA。线性或支链聚酯中聚乳酸-乙醇酸共聚物的丙交酯-乙交酯的摩尔比优选是约100∶0至40∶60、更优选约95∶5至50∶50、最优选95∶5至55∶45。
优选根据本发明被使用的线性聚酯例如线性聚乳酸-乙醇酸共聚物具有约10,000Da至约500,000Da、例如约50,000Da的重均分子量(Mw)。这类聚合物具有1.2至2的多分散性Mw/Mn。适合的实例包括例如聚乳酸-乙醇酸共聚物、线性聚D，L-乳酸和线性聚D，L-乳酸游离羧酸端基，例如具有通式-[(C6H8O4)x(C4H4O4)y]n-(x、y和n各自具有一个值使得总和等于上述的Mw)的，例如那些如勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)的Resomers
Figure BPA00001263919200181
、Durect的Lactel
Figure BPA00001263919200182
、Purac的Purasorb和Lakeshore的Medisorb
Figure BPA00001263919200184
市售可得的。
根据本发明也被使用的支链聚酯例如支链聚乳酸-乙醇酸共聚物可以使用多羟基化合物例如多元醇(如葡萄糖或甘露醇)作为引发剂。这些多元醇的酯被公知并被描述于例如GB 2,145,422 B中，其内容通过引用的方式并入本文。多元醇含有至少3个羟基并且具有最高20,000 Da的分子量，其中多元醇的至少1个、优选至少2个、例如平均3个羟基是酯基的形式，其含有聚乳酸或共聚乳酸链。通常0.2％葡萄糖被用于引发聚合。支链聚酯(Glu-PLG)具有中心葡萄糖部分，该中心葡萄糖部分具有放射的线性聚乳酸链，例如它们具有星形结构。
具有中心葡萄糖部分(其具有放射的线性聚乳酸-乙醇酸共聚链)的支链聚酯(Glu-PLG)可以通过在升高的温度和催化剂存在下使多元醇与丙交酯并优选还与乙交酯反应来进行制备，其可实现开环聚合作用。
具有中心葡萄糖部分(其具有放射的线性聚乳酸-乙醇酸共聚链)的支链聚酯(Glu-PLG)优选具有约10,000-200,000、优选25,000-100,000、尤其35,000-60,000、例如约50,000Da的重均分子量Mw，以及例如1.7-3.0、例如2.0-2.5的多分散性。Mw 35,000或Mw 60,000的星形聚合物在氯仿中的固有粘度分别是0.36dL/g或0.51dL/g。具有Mw 52,000的星形聚合物在氯仿中具有0.475dl/g的粘度。
无论使用均聚物或共聚物或者使用聚合物的混合物，所希望的聚合物的降解速率和希望的本发明化合物的释放性质可以根据单体种类而变化。
V.治疗方法
本发明的用途和方法代表对现有的多种疾病的治疗的改进，所述疾病包括其中发现异常(尤其异常增加的)骨转换的疾病或障碍，和其中双膦酸盐被用于预防或抑制骨转移或过度的骨吸收的发展的恶性疾病，还尤其用于治疗炎性疾病如类风湿性关节炎和骨关节炎。已经发现在适宜的治疗周期后，双膦酸盐使新形成的血管发生栓塞的用途导致肿瘤(例如实体瘤)和转移(例如骨转移)的抑制，以及肿瘤(例如实体瘤)和转移灶(例如骨转移)尺寸的缩小。已经使用血管造影术观察到双膦酸盐治疗后新形成的血管消失，而正常的血管仍是完整的。此外，已经观察到停止双膦酸盐治疗后发生栓塞的血管不会再恢复。也已经观察到在双膦酸盐治疗后，骨转移、类风湿性关节炎和骨关节炎患者的疼痛降低。
可以根据本发明进行治疗的异常(例如异常增加的)骨转换的状况包括：与(例如骨)癌症有关的异常骨转换的治疗、绝经后骨质疏松症的治疗例如以减小骨质疏松性骨折的风险；绝经后骨质疏松症的预防例如预防绝经后骨丢失；治疗或预防男性骨质疏松症；治疗或预防皮质类固醇诱导的骨质疏松症和由药物治疗例如苯妥英、甲状腺激素代替疗法继发的或引起的其它形式的骨丢失；与不运动和太空飞行有关的骨丢失的治疗或预防；与类风湿性关节炎、成骨不全、甲状腺机能亢进、神经性厌食症、器官移植、人工关节松弛和其它医疗状况有关的骨丢失的治疗或预防。例如，这类其它医疗状况可以包括类风湿性关节炎中关节周围的骨质侵蚀的治疗或预防；骨关节炎的治疗，例如软骨下骨质硬化、软骨下骨囊肿、骨赘形成和骨关节炎疼痛的预防/治疗，例如通过减小骨内压力；由甲状旁腺功能亢进症、甲状腺毒症、肉样瘤病或维生素D过多症继发的过度骨吸收引起的高钙血症，牙吸收损伤、与任何上述状况有关的疼痛、特别是骨质减少、佩吉特氏病、骨质疏松症、类风湿性关节炎、骨关节炎的治疗或预防。
尤其有用的(用于人和兽医使用的)是治疗一种或多种疾病(该术语包括状况或障碍)，包括与骨和关节的疾病有关的异常骨转换，例如
-良性状况，如骨质疏松症、骨质减少、骨髓炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、骨髓水肿、骨痛、反射性交感神经营养障碍、强直性脊柱炎(aka Morbus Bechterev)、骨佩吉特氏病或牙周病，
-恶性状况，如恶性肿瘤的高钙血症、与实体瘤和血液恶性肿瘤有关的骨转移，
-整形外科状况，如假体松动、假体迁移、植入固定、植入涂层、骨折愈合、牵拉骨生成技术、脊柱融合术、无血管性骨坏死、骨移植术、骨代用品，
或者两种或两种以上这类状况的任何组合。
本发明贮库制剂的适合的剂量当然会例如根据要被治疗的状况(例如疾病类型或抗药性)、所用的药物、希望的效果和施用模式而变化。
具体地，用本发明的贮库制剂施用例如以约如下剂量非肠道施用后得到令人满意的结果：每月每次注射约0.2mg至约100mg、例如0.2mg至约35mg、优选约3mg至约100mg本发明的式I化合物(以它的游离形式计算)，或者每月每kg动物体重约0.03mg至约1.2mg、例如0.03-0.3mg。因此对于患者适合的月剂量大约是约0.3mg至约100mg式I化合物(以它的游离形式计算，此处它也以盐和/或晶体的形式被使用)。
更一般形式的药物组合物是给温血动物施用的用于肠内(如口或直肠)和非肠道的那些，药理活性成分单独或与药学上适合的载体一起存在，该药物组合物含有式I化合物的游离(例如两性离子)形式或难溶性盐的晶体形式或者尤其如上文和下文所述的这类盐(包括这类盐的溶剂合物，例如水合物，尤其二水合物)的晶体形式。
这些更新的药物组合物包含例如约0.0001至80％、优选约0.001至10％的活性成分。用于肠内或非肠道施用的药物组合物是例如以剂量单位形式的那些，如锭剂、片剂、胶囊或栓剂以及安瓿、小瓶、预装注射器。这些药物组合物以本身已知的方式来制备，例如通过常规混合、制粒、成型、溶解或冻干法。例如，用于口施用的药物组合物可以通过使活性成分与固体载体混合，任选将得到的混合物制粒，如果需要或必要时加入适合的赋形剂后将混合物或颗粒加工成片剂或锭剂核。
适合的载体具体而言是填充剂，如糖，例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇，纤维素制剂和/或磷酸钙如磷酸三钙或磷酸二氢钙，和粘合剂，如淀粉糊(如玉米(maize)、玉米(corn)、水稻或马铃薯淀粉)、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或如果需要的话，崩解剂如上述的淀粉、羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、海藻酸或其盐(如海藻酸钠)。赋形剂具体是助流剂和润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸或其盐(如硬脂酸镁或硬脂酸钙)和/或聚乙二醇。锭剂核具有适合的包衣，其可以对抗胃液，尤其使用浓缩的糖溶液，该糖溶液可以含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛，在适合的有机溶剂或溶剂的混合物中的虫胶溶液，或者为了制备对抗胃液的包衣，使用适合的纤维素制剂如乙酰纤维素酞酸酯或羟丙甲纤维素酞酸酯的溶液。可以将染料或色素添加到片剂或锭剂包衣中，例如为了识别或指示活性成分的不同剂量。
用于口施用的另外的药物组合物是由明胶或羟丙甲纤维素制成的干充填胶囊和由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇组成的密封软胶囊。干充填胶囊可以包含颗粒形式的活性成分，例如与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或助流剂如滑石粉或硬脂酸镁和任选的稳定剂混合。在软胶囊中，优选将活性成分溶于或混悬于适合的液体如脂肪油、液状石腊或液体聚乙二醇中，也可以向其中加入稳定剂。
用于直肠施用的适合的药物组合物是例如栓剂，其由活性成分与栓剂基质组成。适合的栓剂基质的实例是天然或合成甘油三酯、链烷烃、聚乙二醇和高级链烷醇。使用含有活性成分与基质材料的组合的明胶直肠胶囊也是可能的。适合的基质材料是例如液体甘油三酯、聚乙二醇和链烷烃。
用于非肠道施用的特别适合的剂型(其被尤其优选)是水溶性形式例如水溶性盐的活性成分的水溶液剂。可以用无机或有机酸或碱调节该溶液剂至约4-9或者最优选约5.5-7.5的生理学可接受的pH。此外可以用无机盐如氯化钠或有机化合物如糖、糖醇或氨基酸、最优选用甘露醇或甘油使所述溶液剂变得等张。适合的组合物也是活性成分的混悬剂，如相应的油性注射混悬剂，其使用适合的亲脂性溶剂或溶媒如脂肪油(例如芝麻油)或合成脂肪酸酯(例如油酸乙酯或甘油三酯)，或者水性注射混悬剂，其含有增加粘度的物质例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或右旋糖酐和任选的稳定剂。
本发明还涉及优选用于治疗炎性状况、主要是与钙代谢损伤有关的疾病例如风湿病和特别是骨质疏松症的式I化合物的形式(包括盐、晶体形式和/或贮库制剂)。
低于0.1μg/kg体重的非肠道剂量仅不明显地影响硬组织代谢。超过1000μg/kg体重的剂量可能出现长期毒性副作用。可以以等渗或高渗溶液经口以及皮下、肌内或静脉内施用本发明式I化合物的形式。对于口施用优选的日剂量是在约1至100mg/kg的范围内，对于静脉内、皮下和肌内施用在约20至500μg/kg的范围内。
然而，式I化合物的形式的剂量(以这种式I化合物的重量计)是可变的并且取决于各自的情况，如疾病的性质和严重度、治疗持续时间和各自的化合物。用于非肠道例如静脉内施用的剂量单位形式含有例如10至300μg/kg体重，优选15至150μg/kg体重；口服剂量单位形式含有例如0.1至5mg，优选0.15至3mg/kg体重。用于口施用的优选单剂量是10至200mg，用于静脉内施用的是1至10mg。由于吸收有限，因此对于口施用较高的剂量是必需的。在长期治疗中，在初始较高的剂量后，通常可以将剂量减小至较低的水平以维持希望的作用。非肠道(例如静脉内或皮下)剂量可以以每年1至52次的定期间歇地被施用。可以以每日、周、月或季给药方案有规律地施用口服剂量。对于本发明的贮库制剂，优选上述的剂量。
可以用例如下面的标准动物试验或临床试验对本发明的贮库制剂、盐、晶体形式和药物组合物的性质进行试验：
下面的出版物(其各自通过引用的方式并入本文，尤其对于本文下面提到的测定法或方法的描述)描述了各种测定法和方法，它们可被用于验证式I化合物的有利的生物学性质：
可以如Calcif.Tissue Int.(2003)72，519-527中描述的来证明给作为绝经后骨质疏松症模型的成熟卵巢切除的(OVX)大鼠单次静脉内施用的效果，以阐明(1)骨转换和股骨矿物质密度(BMD)的生化标记物的暂时改变，(2)测量静态和动态组织形态测量参数、骨微结构以及机械强度的改变和(3)评价用式I化合物长期治疗对这些参数的预防效果。此处可以发现高话性。
可以如ARTHRITIS & RHEUMATISM(2004)，50(7)，2338-2346中所示证明式I化合物(在下面可能的生物学测定法的描述中，它包括本文所述的盐形式以及晶体形式的一者或二者)在胶原诱导的关节炎(CIA)的效应期过程中对大鼠滑液炎症、结构性关节损伤和骨代谢的影响。
可以在动物模型中验证式I化合物对骨长入的影响，其中可以如J.Bone Joint Surg.(2005)，87-B，416-420中所述将多孔钽植入物放置于狗尺骨内两侧。
可以根据J.Natl.Cancer.Inst.(2007)，99，322-30中所述的方法证明对小鼠模型的骨骼肿瘤生长的抑制。
可以通过或按照与Chem.Med.Chem.(2006)，1，267-273中所述方法类似的方法得到式I化合物在结合焦磷酸法尼酯合酶时的X射线结构。人FPPS，即41-kDa亚单位的同二聚体化酶，催化由C5类异戊二烯化合物二甲基烯丙基焦磷酸酯(DMAPP)和焦磷酸异戊烯酯两步合成C15代谢物焦磷酸法尼酯(FPP)。FPP是必需的GTPase信号传导蛋白如Ras和Rho的翻译后异戊烯化所必需的，并且也是合成胆固醇、多萜醇和泛醌的前体。
例如，在无细胞的体外测定法中可以显示式I化合物超过已知化合物的优越性。简言之，反应在酶和式I抑制剂存在下进行，并且通过LC/MS/MS对反应产物(焦磷酸法尼酯)进行定量。
具体而言，在加入底物之前预孵育所述抑制剂和酶。
测定法是基于LC/MS/MS的用于焦磷酸法尼酯合酶(FPPS)的无标记测定法。该方法体外定量了无标记的焦磷酸法尼酯(FPP)并且适合于高通量筛选(HTS)，以找到FPPS抑制剂并确定候选化合物的IC50值。分析时间是2.0分钟，其中总循环时间是2.5分钟。可以对384-孔板进行逐格分析，使得每个板的分析时间是16小时。
试剂：
戊醇、甲醇和异丙醇是HPLC级且获自Fisher Scientific。DMIPA来自Sigma-Aldrich。水来自室内Milli-Q系统。测定缓冲液(20mM HEPES、5mM MgCl2和1mM CaCl2)通过稀释由Sigma-Aldrich获得的1mM贮备溶液制备。香叶基焦磷酸酯(GPP)、异戊二烯基焦磷酸酯(FPP)和S-巯基焦磷酸法尼酯(farnesyl S-thiolopyrophosphate)(FSPP)标准品来自Echelon Biosciences(盐湖城，UT)。如Rondeau等人(ChemMedChem 2006，1，267-273所述制备人焦磷酸法尼酯合酶(FPPS，Swissprot ID：P14324)(13.8mg/mL)。
测定法：
LC/MS/MS使用与Agilent 1100二元LC泵(Agilent Technologies，Inc.，Santa Clara，CA，USA)接口的Micromass Quattro Micro串联四级质谱仪(Waters Corp.，Milford，MA，USA)进行。使用CTC Analytics自动采样器(Leap Technologies Inc.，Carrboro，NC，USA)、应用2.5μL大小的进样环进行进样。色谱使用包含在保护柱支持物(P/N 186000262)中的Waters 2.1 x 20mm Xterra MS C18 5μm保护柱(P/N186000652)(Waters Corp.，Milford，MA，USA)进行，其中使用0.1％ DMIPA/甲醇作为溶剂A和0.1％DMIPA/水作为溶剂B(DMIPA是二甲基异丙基胺)。梯度是5％ A在0.00至0.30min，在0.31min 50％ A，在1.00min 80％ A和在1.01至2.00min5％ A。流速是0.3mL/min，流动从0.00至0.50min且再次从1.20至2.00min转移废物。
监测的多重反应监测(MRM)转换在22eV碰撞能量和2.1 x 10-3mbar Ar碰撞池压力下对FPP而言是381-＞79-，对FSPP而言是397-＞159-。每次转换的采样时间是400毫秒，跨度是0.4Da。通道间延迟和中间扫描延迟均是0.02秒。其它质谱操作参数是：毛细管，2.0kV；椎体，35V；提取器，2.0V；源温度，100℃；去溶剂化气体温度，250℃；去溶剂化气体流速，650L/hr；椎体气流，25L/hr；倍增器，650V。
每一样品的总循环时间是2.5分钟。由于对384-孔板进行逐格分析，所以板在16小时内被分析。使用Quanlynx软件处理色谱图，该软件将各FPP峰面积除以FSPP峰面积(内标)。将得到的值报告为相应样品孔的相对响应。
FPPS测定方法
将5μL在20％ DMSO/水中的化合物放入384-孔板的备孔中。向各孔中加入10μL FPPS(使用测定缓冲液按照1比80000稀释)，与化合物一起预孵育5分钟。此时，加入25μL GPP/IPP(在测定缓冲液中各为5μM)以启动反应。30分钟后，通过加入10μL在2％ DMIPA/IPA中的2μM FSPP终止反应。然后用50μL正戊醇、应用涡旋混合萃取该反应混合物。相分离后，将25μL上层(正戊醇)转移到新的384-孔板中，使用真空离心机蒸发正戊醇。用50μL 0.1％ DMIPA/水再溶解干燥的残余物以便通过LC/MS/MS方法进行分析。
FSPP用作质谱的内标。磷酸盐部分生成(M-H)-离子作为谱中的基峰。
本发明化合物在该测试系统中优选具有0.8至10nM的IC50，优选0.9至3.3nM(例如用2.4至3.1nM的[2-(5-乙基-咪唑-1-基)-1-羟基-1-膦酰基-乙基]-膦酸进行实验的情况)。尤其是它们显示超过现有技术化合物的令人意外的优越性，例如[2-(5-乙基-咪唑-1-基)-1-羟基-1-膦酰基-乙基]-膦酸。该测定法在IC50测定中的应用可使用已知的FPPS的双膦酸盐抑制剂唑来膦酸验证。
本发明的贮库制剂、盐和晶体形式以及组合物被很好地耐受。
本发明还涉及权利要求尤其是所附权利要求中给出的实施方案，以使所述权利要求以引用的方式并入本文，尤其涉及以下实施例中给出的本发明的实施方案。
摘要也通过引用的方式并入本文，所述摘要也公开了本发明的实施方案。
式I化合物的一般制备：
就不同化合物而言，可以根据现有技术中已知的方法制备式I化合物。例如至少基于得到的新产物和/或使用的新浸提物，优选新的方法，该方法包括使式II的羧酸化合物，
其中R1和R2如式I的化合物所定义，与卤氧化磷反应得到式I化合物或其盐，
并且在需要时，将得到的式I的游离化合物转化成它的盐，将得到的式I化合物的盐转化成游离化合物和/或将得到的式I化合物的盐转化成其不同的盐。
作为卤氧化磷，尤其优选三氯氧化磷(POCl3)。所述反应优选在常规溶剂或溶剂混合物、例如芳族烃如甲苯中，优选在升高的温度例如50℃至反应混合物的回流温度、例如(约)80至(约)120℃下进行。
例如，可以优选通过皂化式III化合物获得式II的原料，
其中R1和R2如式I的化合物所定义，R是未被取代的或被取代的烷基，尤其是低级烷基或苯基-低级烷基，该反应在适合的酸例如氢卤酸如盐酸存在下，优选在水性溶剂如水存在下，优选在升高的温度例如(约)50至(约)100℃、例如80至100℃下进行，得到式II化合物或其盐。
例如，可以优选通过下列反应得到式III化合物：使式IV的咪唑化合物，
Figure BPA00001263919200263
其中R1和R2如式I的化合物所定义，与式V的酯反应，
Figure BPA00001263919200264
其中R如式III的化合物所定义的，X是卤素、尤其是氟、氯、碘或者尤其是溴、低级烷基磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，该反应优选在强碱如碱金属醇盐、尤其是叔丁醇钾存在下，在适合的溶剂或溶剂混合物、例如环醚如四氢呋喃中，优选在(约)-10至(约)80℃、例如20至30℃的温度下进行。在需要时，可以例如通过色谱法、分别结晶等分离得到的式III化合物的混合物(其中在一种化合物中，R1是C2-C5-烷基，R2是氢，在另一种化合物中，R2是C2-C5-烷基，R1是氢)。
式IV和V的原料和到目前为止未描述的使用的任何其它原料可以通过本领域已知的方法或类似方法得到，可通过市售获得和/或可以按照与本文所述类似的方法制备。
下面的实施例用于说明本发明而不限制它的范围。
按下面参考实施例所述而得到下面的式I化合物：
如果没有另外提及，则温度以摄氏度(℃)给出。如果没有提及温度，则反应或其它方法步骤在室温下进行。
缩写：
Ac.     乙酰基
aq.     水
DMSO    二甲亚砜
Et      乙基
h       小时
HPLC    高效液相色谱法
KOtBu   叔丁醇钾
Me      甲基
ml      毫升
NMR     核磁共振
rt      室温
THF     四氢呋喃
根据D.Horne等人，Heterocycles，1994，Vol.39，No.1，p.139-153制备4-和5-乙基咪唑和所有其它咪唑衍生物。
参考实施例1：[2-(4-乙基-咪唑-1-基)-1-羟基-1-膦酰基-乙基]-膦酸(下文也称为化合物A)
在室温下，在氮气中将650mg(3.38mmol)(4-乙基-咪唑-1-基)-乙酸溶于15ml甲苯中。加入852mg(3mmol)H3PO3，将混合物加热至80℃。逐滴加入0.936ml(3mmol)POCl3。将得到的混合物加热至120℃，搅拌过夜。滗析出溶剂，加入15ml 6N HCl，将该混合物在回流下加热3小时。
真空浓缩得到的淡黄色溶液。用丙酮(25ml)稀释后，将该混合物与丙酮(5 x 25ml)一起剧烈搅拌直到形成灰色固体。在高真空中干燥该灰色固体，从EtOH/水中结晶，得到标题化合物。HPLC-MS：t＝0.31min，(M-H)-＝299；1H-NMR(D2O/NaOD)：δ＝1.07(t，3H)，2.53(q，2H)，4.45(t，2H)，7.08(s，1H)，8.40(s，1H)，31P-NMR(D2O/NaOD)：δ＝15.04ppm。
合成概述：
Figure BPA00001263919200281
HPLC-MS条件：
柱：XTerra(Waters Corp.，Milford，MA，USA)3x30mm，2.5μm，C18
溶剂A：水，5％乙腈，1％ HCOOH
溶剂B：乙腈，1％ HCOOH
梯度：min    ％B
      0,0    01
      0,5    01
      2,5    30
      3,5    95
      4,5    95
      4,9    01
如下制备原料：
步骤1：(4-乙基-咪唑-1基)-乙酸乙酯和(5-乙基-咪唑-1-基)-乙酸乙酯
在室温下，在氮气中将5.02g(50mmol)4-乙基咪唑溶于100ml THF中。加入5.9g(52mmol)KOtBu，将该反应在室温下搅拌2h。历经30min滴加6.3ml(55mmol)溴乙酸乙酯，将得到的混合物在室温下搅拌2.5h。加入20ml H2O和130ml AcOEt，分离有机层，再用2 x 100ml AcOEt洗涤水层。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，真空中浓缩。通过快速色谱法(硅胶，MeOH/二氯甲烷)纯化反应物，分别得到(4-乙基-咪唑-1基)-乙酸乙酯和(5-乙基-咪唑-1-基)-乙酸乙酯。
(4-乙基-咪唑-1基)-乙酸乙酯：HPLC-MS：t＝0.60min；100面积％，MH+＝183；1H-NMR(d6-DMSO)δ＝1.09(t，3H)，1.18(t，3H)，2.43(q，2H)，4.13(q，2H)，4.83(s，2H)，6.78(s，1H)，7.43(s，1H)
(5-乙基-咪唑-1-基)-乙酸乙酯：HPLC-MS：t＝0.72min，100面积％，MH+＝183；1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝1.12(t，3H)，1.18(t，3H)，2.40(q，2H)，4.14(q，2H)，4.85(s，2H)，6.61(s，1H)，7.48(s，1H)
步骤2：(4-乙基-咪唑-1-基)-乙酸
将1.7g(9.5mmol)(4-乙基-咪唑-1基)-乙酸乙酯溶于47ml(190mmol)4N HCl中，将该混合物加热至回流。2h后，将混合物冷却至室温，真空中除去溶剂。得到的产物无需进一步纯化即使用。MS：MH+＝155，1H-NMR(DMSO)：δ＝1.18(t，3H)，2.65(q，2H)，5.07(s，2H)，7.43(d，1H).9.0(d，1H)
参考实施例2：[2-(5-乙基-咪唑-1-基)-1-羟基-1-膦酰基-乙基]-膦酸
根据上述概括的合成，由相应的实施例1步骤1的第二产物(5-乙基-咪唑-1-基)-乙酸乙酯合成[2-(5-乙基-咪唑-1-基)-1-羟基-1-膦酰基-乙基]-膦酸。
Figure BPA00001263919200301
HPLC-MS：t＝0.32min，(M-H)-＝299；1H-NMR(D2O/NaOD)：δ＝1.10(t，3H)，2.63(q，2H)，4.43(t，2H)，6.95(s，1H)，8.54(s，1H)，31P-NMR(D2O/NaOD)：δ＝14.96ppm
按照与上述方法类似的方法制备下列化合物：
参考实施例3：[2-(4-丙基-咪唑-1-基)-1-羟基-1-膦酰基-乙基]-膦酸
Figure BPA00001263919200302
HPLC-MS：t＝0.44min，(M-H)-＝313.1；1H-NMR(D2O/NaOD)：δ＝0.78(t，3H)，1.52(m，2H)，2.52(t，2H)，4.50(t，2H)7.13(s，1H)，8.45(s，1H)；31P-NMR(D2O/NaOD)δ＝15.25ppm
参考实施例4：[2-(5-丙基-咪唑-1-基)-1-羟基-1-膦酰基-乙基]-膦酸
Figure BPA00001263919200311
HPLC-MS：t＝0.46min，(M-H)-＝313.1；1H-NMR(D2O/NaOD)：δ＝0.81(t，3H)，1.51(m，2H)，2.60(t，2H)，4.44(t，2H)，6.96(s，1H)，8.54(s，1H)；31P-NMR(D2O/NaOD)δ＝15.06ppm
参考实施例5：[2-(4-丁基-咪唑-1-基)-1-羟基-1-膦酰基-乙基]-膦酸
Figure BPA00001263919200312
HPLC-MS：t＝0.56min，(M-H)-＝327.2；1H-NMR(D2O/NaOD)：δ0.73(t，3H)，1.17(m，2H)，1.46(m，2H)，2.51(t，2H)，4.44(t，2H)7.09(s，1H)，8.40(s，1H)；31P-NMR(D2O/NaOD)：δ＝14.98ppm
参考实施例6：[2-(5-丁基-咪唑-1-基)-1-羟基-1-膦酰基-乙基]-膦酸
HPLC-MS：t＝0.44min，(M-H)-＝327.2；1H-NMR(D2O/NaOD)：δ＝0.79(t，3H)，1.27(m，2H)，1.51(m，2H)，2.67(t，2H)，4.49(t，2H)，6.99(s，1H)，8.58(s，1H)；31P-NMR(D2O/NaOD)：δ＝15.16ppm
参考实施例7：[1-羟基-2-(4-异丙基-咪唑-1-基)-1-膦酰基-乙基]-膦酸
Figure BPA00001263919200321
HPLC-MS：t＝0.42min，(M-H)-＝313；1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝1.13，1.15(d，6H)，2.86-2.95(m，1H)，4.49(t，2H)，7.12(s，1H)，8.46(s，1H)；31P-NMR(d6-DMSO)：δ＝15.35ppm
参考实施例8：[1-羟基-2-(5-异丙基-咪唑-1-基)-1-膦酰基-乙基]-膦酸
Figure BPA00001263919200322
HPLC-MS：t＝0.40min，(M-H)-＝313；1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝1.10，1.12(d，6H)，3.12-3.19(m，1H)，4.52(t，2H)，7.01(s，1H)，8.56(s，1H)；31P-NMR(d6-DMSO)：δ＝15.24ppm
参考实施例9：{2-[4-(1-乙基-丙基)-咪唑-1-基]-1-羟基-1-膦酰基-乙基}- 膦酸
Figure BPA00001263919200323
HPLC-MS：t＝0.55min，(M-H)-＝341；1H-NMR(d6-DMSO)：d＝0.80(m，6H)，1.50-1.75(m，4H)，2.49-2.60(m，1H)，4.52(bs，2H)，7.40(s，1H)，8.90(s，1H)
参考实施例10：{2-[5-(1-乙基-丙基)-咪唑-1-基]-1-羟基-1-膦酰基-乙基}- 膦酸
Figure BPA00001263919200331
1H-NMR(d6-DMSO)：d＝0.77(m，6H)，1.40-1.60(m，4H)，2.97(t，1H)，(4.44(t，2H)，6.60(s，1H)，7.92(s，1H)
实施例1：Ca-[2-(5-乙基-咪唑-1-基)-1-羟基-1-膦酰基-乙基]-膦酸盐(1∶ 2)的制备方法
将3.5g(11.67mmol)的[2-(5-乙基-咪唑-1-基)-1-羟基-1-膦酰基-乙基]-膦酸在90℃下溶于540ml去离子水中。将667mg(5.83mmol)氯化钙在10ml水中的90℃热溶液在1分钟内加入到该溶液中。将反应混合物历经14h冷却至20℃，过滤混悬液。用2 x 50ml冰水洗涤固体，在60℃和5毫巴下干燥。得到了Ca-[2-(5-乙基-咪唑-1-基)-1-羟基-1-膦酰基-乙基]-膦酸盐(1∶2)。
实施例2：Zn-[2-(5-乙基-咪唑-1-基)-1-羟基-1-膦酰基-乙基]-膦酸盐(1∶ 2)的制备方法
将3.5g(11.67mmol)的[2-(5-乙基-咪唑-1-基)-1-羟基-1-膦酰基-乙基]-膦酸在90℃下溶于540ml去离子水中。将811mg(5.83mmol)氯化锌在10ml水中的90℃热溶液在1分钟内加入到该溶液中。将反应混合物冷却至20℃，在60℃下干燥，得到Zn-[2-(5-乙基-咪唑-1-基)-1-羟基-1-膦酰基-乙基]-膦酸盐(1∶2)。
实施例3：实施例1和2的盐的微粉化以及用该微粉化的盐制备本发 明的微粒
a)微粉化
(i)碾磨
在陶瓷气流喷射研磨机(5巴碾磨气体压力)中碾磨实施例1的干燥钙盐和实施例2的干燥锌盐。
(ii)得到的颗粒
在碾磨钙盐之前，颗粒具有最大约150μm的尺寸。碾磨后，根据显微镜检查，颗粒具有小于10μm的尺寸。
在锌盐的情况中，颗粒在碾磨之前具有最大约100μm的尺寸。碾磨后，颗粒具有小于5μm的尺寸。
b)微粒的制备
将3.1g具有0.38dL/g固有粘度的PLGA 50∶50(Lactel
Figure BPA00001263919200341
)溶于15.5mL二氯甲烷中以形成澄清的20％(m/V)PLGA溶液。在冰水浴中冷却下，使用高剪切力混合器(Ultra Turrax，S25N-10G)以20'000rpm将0.9g来自实施例1的Ca-[2-(5-乙基-咪唑-1-基)-1-羟基-1-膦酰基-乙基]-膦酸(1∶2)盐(游离酸测定89.0％)分散于PLGA溶液中达4min。得到的混悬液称为有机相。
将25g聚乙烯醇18-88(下文称为PVA)、11.3g三水乙酸钠和25.0g冰乙酸溶于5L水中。具有pH 4的该0.5％ PVA-100mM乙酸盐缓冲溶液称为水相。
通过具有两个流入和一个流出的在线高剪切装置以3800rpm将有机相与水相以30∶600mL/min的流速比混合。将得到的乳剂收集到具有螺旋桨式搅拌器的在400rpm搅拌下的双壁反应器中，该反应器已经装有170mL初始体积的水相。
蒸发除去二氯甲烷，通过以400rpm连续搅拌该批次来促进蒸发，在5小时内缓慢将该批次加热至50℃，再保持该温度2小时。在所有这个时间期间，用真空来交换乳剂表面附近的气相。
再次冷却至室温后，形成的微粒沉淀12小时。最大程度地除去上清液。将微粒再混悬于剩余的上清液中，过滤除去超过5μm的微粒。用约50mL水洗涤微粒4次，真空中干燥3天。最后，通过140μm筛尺寸筛分对微粒进行解集聚。得到2.32g白色细粉末状微粒。电子显微图像显示出具有光滑表面的完美球形颗粒。通过激光衍射发现微粒尺寸分布如下：x10：15.6μm，x50：35.8μm，x90：53.7μm。通过HPLC发现14.7％的药物含量，其对应于74％的包封率。在体外释放试验中，24h后在37℃下pH 7.4缓冲液中仅1.9％的药物被释放，这说明该制剂有利地避免了过早的释放。
下表总结了实施例1的主要制剂、方法和分析数据，并且对于[2-(5-乙基-咪唑-1-基)-1-羟基-1-膦酰基-乙基]-膦酸盐的另外的实施例2-4(其组成见表)，可类似于实施例1而制备微粒。
Figure BPA00001263919200361
DS表示药物，L∶G表示共聚单体中乳酸与乙醇酸的摩尔比。实施例1和3中Lactel
Figure BPA00001263919200371
用作PLGA，实施例2和4中Resomer
Figure BPA00001263919200372
RG 753 S用作PLGA(见上面表II)。
这清楚地说明，在这种情况中实施例3A的Ca-盐微粒制剂显示出最有利的释放动力学，其在第1天只有非常低的式I化合物释放，到第21天为止释放小于60％。
使用扫描电子显微镜图像(样品用金-钯溅射，通过扫描电子显微镜研究实施例3A、3B、3C和3D的微粒制剂)，显而易见的是在Zn-盐颗粒的情况(实施例3C和3D)中药物显然一点也没被包封或者仅较小程度地被包封：可以在微粒表面上观察到药物颗粒，并且在横切片的聚合物基质中看不到药物。对于表面特征，将微粒转移至适合的样品托，用20nm金溅射，然后用扫描电子显微镜(Camscan CS 24/EO，Id.G.16.MIK.S008)检查。对于横切片图像，通过将颗粒包埋到Araldite F(来自Ciba Specialty Chemicals，巴塞尔，瑞士的商标；环氧树脂)中，并切成半薄切片(厚度约1μm)。切片用金溅射并在SEM中检查。
相反，Ca盐微粒(实施例3A、3B)的图像证明了与Zn盐相比更有效的包封。然而，在PLGA 75∶25制剂(实施例3B)的表面上仍然可以看到一些药物颗粒，这解释了高突发释放效应(最初24h的高释放)。相反，具有PLGA 50∶50的Ca盐制剂显示出在表面上一点也没有药物。在微粒的横切片中，可以观察到药物颗粒。
实施例4：化合物A的钙盐微粒在大鼠皮下施用后的耐受性研究
将实施例3A的微粒混悬于含有羧甲基纤维素钠、D-甘露醇、普流尼克F68(泊洛沙姆188，环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，BASF AG，路德维希港，德国)和注射用水的溶媒中。将200微升该混悬液皮下注射到8周龄雌性未孕Wistar大鼠(体重约220g)的左背侧刮过毛的皮肤中。以这种方式，给一组6只动物应用1mg剂量(每只动物)的钙-化合物A微粒(实施例3A)和2mg剂量(每只动物)。用测微计在注射一侧和对侧未注射的一侧测量皮肤厚度。作为参照，未包封药物的混悬液以60微克剂量被注射。此外，由PLGA 50∶50制成的空白微粒作为对照也被注射。
这可以显示出本发明的微粒制剂是否不引起刺激。
实施例5：含有化合物A-钙盐的植入剂的制备
将1.5g微粉化的化合物A钙盐(1∶2盐)和10.7g PLGA 50∶50(IV 0.65dL/g)通过在液氮中冷冻研磨彻底混合。将得到的细粉末在90℃下通过冲压挤出机以5mm/min的速度挤出。将1.5mm直径的植入剂切成2cm长度。将该植入剂置于施放器中，密封在铝箔中，最后使用30kGy剂量的γ-辐射灭菌。
在以下实施例中，在具有Cu Kα(1.54
Figure BPA00001263919200381
)辐射的Bruker D8 Advanced Series 2衍射仪上测量x射线粉末衍射图，探测器：PSD Vantec-1。参数分别在实施例中描述。
实施例6：游离形式(两性离子内盐形式)化合物A的晶体
得到了化合物A两性离子盐(其可如参考实施例1被得到)的X射线衍射图(元素分析C 27.9％(28.0)，H 4.6％(4.7)，N 9.4％(9.3％)，P 20.5％(20.6％)，括号中是理论值)，并且产生下面的峰(也参见图1)：
表a.来自参考实施例1的化合物A两性离子的晶体形式的粉末X射线衍射峰：
Figure BPA00001263919200382
类型：2Th锁定-开始：2.000°-结束：40.030°-步进：0.017°-步进时间：107.s-温度：25℃(室温)-开始时间：0s-2-Theta：2.000°。
两性离子形式的熔点(m.p.)是237℃。
实施例7：Ca-盐(1∶2)形式的化合物A的晶体
a)制备1∶2钙-化合物A盐(1当量Ca∶2当量化合物A)的晶体形式的方法
将3.5g化合物A和540mL水加入到具有机械搅拌器的1000mL 3-颈烧瓶中。将该混合物加热至约90℃直到全部变成溶液。向该澄清溶液中加入667mg二水氯化钙在10mL水中的溶液。出现白色沉淀，然后将混合物冷却至室温，搅拌过夜。然后通过过滤分离沉淀出的Ca盐，用冷水洗涤，60℃真空烘箱中干燥过夜。得到了对应于二水合物组成的Ca盐，m.p.＞230℃。该盐的Ca-含量是5.8％(理论5.9％)。
此处化合物A的钙盐具有一分子钙和两分子化合物A的化学计量。
b)如a)下得到的化合物A的Ca盐的X射线衍射图产生下列峰(也参见图2)：
表b.1∶2 Ca-化合物A盐的晶体形式的粉末X射线衍射峰
Figure BPA00001263919200391
类型：2Th锁定-开始：2.000°-结束：40.030°步进：0.017°-步进时间：107.s-温度：25℃(室温)-开始时间：0s-2-Theta：2.000°。
实施例8：Zn-化合物A盐(1∶2)形式的晶体
a)制备1∶2锌-化合物A盐(1当量Zn∶2当量化合物A)的晶体形式的方法
将3.5g化合物A和540mL水加入到具有机械搅拌器的1000mL 3-颈烧瓶中。将该混合物加热至约90℃直到全部变成溶液。向该澄清溶液中加入811mg氯化锌在10mL水中的溶液。出现白色沉淀，然后将混合物冷却至室温，搅拌过夜。然后通过过滤分离沉淀出的Zn盐，用冷水洗涤，60℃真空烘箱中干燥过夜。得到了对应于二水合物组成的Zn盐，m.p.＞230℃。该盐的Zn-含量是约9.0％(理论9.3％)。
此处化合物A的锌盐具有一分子锌和两分子化合物A的化学计量。
b)如a)下得到的化合物A的Zn盐的X射线衍射图产生下列峰(也参见图3)：
表c.1∶2 Zn-化合物A盐的晶体形式的粉末X射线衍射峰
Figure BPA00001263919200401
类型：2Th锁定-开始：2.000°-结束：40.030°-步进：0.017°-步进时间：107.s-温度：25℃(室温)-开始时间：0s-2-Theta：2.000°。
实施例9：Mg-化合物A盐(1∶2)形式的晶体
a)制备1∶2镁-化合物A盐(1当量Mg∶2当量化合物A)的晶体形式的方法
将74.20mg化合物A和15mL水加入到具有磁力搅拌器的20mL小瓶中。将该混合物加热至约90℃直到全部变成溶液。向该澄清溶液中加入11.8mg氯化镁在24mL水中的溶液。出现白色沉淀，然后将混合物冷却至室温，搅拌过夜。然后通过离心分离沉淀出的Mg盐，40℃真空烘箱中干燥过夜。得到了对应于二水合物组成的Mg盐；m.p.＞230℃。该盐的Mg-含量是约3.4％(理论3.7％)。
此处化合物A的镁盐具有一分子镁和两分子化合物A的化学计量。
b)如a)下得到的化合物A的Mg盐的X射线衍射图产生下列峰(也参见图4)：
表d.1∶2镁-化合物A盐的晶体形式的粉末X射线衍射峰
类型：2Th单独-开始：2.000°-结束：40.030°-步进：0.017°-步进时间：0.3s-温度：25℃(室温)-开始时间：0s-2-Theta：2.000°。

Claims (15)

1.贮库制剂，该术语包括植入剂，其包含水难溶性盐形式的式I的双膦酸盐化合物的水难溶性盐和聚合物基质：
Figure FPA00001263919100011
其中R1和R2中的一个是氢，另一个是支链或非支链的C1-C5-烷基(优选C2-C5烷基)。
2.权利要求1所述的贮库制剂，其是微粒形式。
3.权利要求1所述的贮库制剂，其中所述式I化合物是[2-(5-乙基-咪唑-1-基)-1-羟基-1-膦酰基-乙基]-膦酸。
4.权利要求1至3中任一项所述的贮库制剂，其中所述水难溶性盐是锌盐、镁盐或者尤其是钙盐。
5.权利要求1至4中任一项所述的贮库制剂，其中所述聚合物基质包含线性或支链的聚乳酸-乙醇酸共聚物。
6.权利要求5所述的贮库制剂，其还包含表面活性剂、孔隙度改变剂和/或碱性盐。
7.药物组合物，其包含前述权利要求中任一项所述的贮库制剂和基于水的溶媒，所述溶媒包含润湿剂、尤其是泊洛沙姆和/或聚氧乙烯-去水山梨醇-脂肪酸酯。
8.权利要求7所述的组合物，其中所述溶媒包含张度剂。
9.权利要求7所述的组合物，其中所述溶媒包含增粘剂。
10.药盒，其包含权利要求1所述的贮库制剂和基于水的溶媒。
11.如权利要求1至10中任一项所述及的那样的微粒。
12.式I化合物的水难溶性盐，
Figure FPA00001263919100021
其中R1和R2中的一个是氢，另一个是支链或非支链的C1-C5-烷基(优选C2-C5烷基)，其是游离或溶剂合物形式的水难溶性盐，尤其是锌盐、镁盐或者更尤其是钙盐。
13.权利要求12所述的式I的[2-(5-乙基-咪唑-1-基)-1-羟基-1-膦酰基-乙基]-膦酸的盐，其是钙盐，尤其是其中Ca∶式I化合物的化学计量是1∶2。
14.式I化合物的晶体形式，
Figure FPA00001263919100022
其中R1和R2中的一个是氢，另一个是支链或非支链的C1-C5-烷基(优选C2-C5烷基)，所述式I化合物是游离形式或水难溶性盐形式，尤其是锌盐、镁盐或者更尤其是钙盐的形式，其是游离或溶剂合物形式，
更尤其是选自如下定义的晶体形式：
[2-(5-乙基-咪唑-1-基)-1-羟基-1-膦酰基-乙基]-膦酸的游离两性离子形式的晶体形式，其在至少一个、优选两个、更优选三个、最优选所有以下10.5、13.1、14.7、17.2、23.5、25.2和34.4，每个±0.2的折射角2θ处的峰具有尤其如图1所示的X射线粉末衍射图型；或者，至少以重量计80％的游离两性离子形式的化合物A表现出这种X射线粉末衍射图型；
具有一分子钙和两分子化合物A的化学计量的[2-(5-乙基-咪唑-1-基)-1-羟基-1-膦酰基-乙基]-膦酸的钙盐的晶体形式(尤其是水合物形式，如二水合物)，其更优选在至少一个、优选两个、更优选三个、最优选所有以下7.9、10.6、12.1、25.7、27.4和29.2，每个±0.2的折射角2θ处的峰具有尤其如图2所示的X射线粉末衍射图型；或者，至少以重量计80％的钙-化合物A 1∶2盐表现出这种X射线粉末衍射图型；
具有一分子锌和两分子化合物A的化学计量的[2-(5-乙基-咪唑-1-基)-1-羟基-1-膦酰基-乙基]-膦酸的锌盐的晶体形式(尤其是水合物形式，如二水合物)，其更优选在至少一个、优选两个、更优选三个、最优选所有以下6.7、9.5、12.5、17.7、27.3，每个±0.2的折射角2θ处的峰具有尤其如图3所示的X射线粉末衍射图型；或者，至少以重量计80％的锌-化合物A 1∶2盐表现出这种X射线粉末衍射图型；和
具有一分子镁和两分子化合物A的化学计量的[2-(5-乙基-咪唑-1-基)-1-羟基-1-膦酰基-乙基]-膦酸的镁盐的晶体形式(尤其是水合物形式，如二水合物)，其更优选在至少一个、优选两个、更优选三个、最优选所有以下6.7、12.5、20.0、27.3，每个±0.2的折射角2θ处的峰具有尤其如图4所示的X射线粉末衍射图型；或者，至少以重量计80％的镁-化合物A 1∶2盐表现出这种X射线粉末衍射图型。
15.治疗和预防其中发现异常骨转换的疾病或障碍的方法，包括给需要这类治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1至6中任一项所述的贮库制剂、权利要求7至9中任一项所述的组合物、权利要求10所述的药盒、权利要求12或13所述的微粒或权利要求14所述的晶体形式；权利要求1至6中任一项所述的贮库制剂、权利要求7至9中任一项所述的组合物、权利要求10所述的药盒、权利要求12或13所述的微粒或权利要求14所述的晶体形式在制备用于治疗这类疾病或障碍的药剂中的用途；用于治疗所述障碍或疾病的包含权利要求1至6中任一项所述的贮库制剂、权利要求7至9中任一项所述的组合物、权利要求10所述的药盒、权利要求12或13所述的微粒或权利要求14所述的晶体形式的药物制剂，或者用于这类治疗的权利要求1至6中任一项所述的贮库制剂、权利要求7至9中任一项所述的组合物、权利要求10所述的药盒、权利要求12或13所述的微粒或权利要求14所述的晶体形式。
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