ES2038692T4 - Procedimiento para la obtencion de acidos alcanodifosfonicos substituidos. - Google Patents

Procedimiento para la obtencion de acidos alcanodifosfonicos substituidos. Download PDF

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Abstract

LOS ACIDOS ALCANODIFOSFONICOS, EN PARTICULAR, ACIDOS HETEROARILALCANODIFOSFONICOS DE FORMULA (I), DONDE R1, REPRESENTA LOS GRUPOS INDICADOS EN LA DESCRIPCION, Y R2 ES HIDROGENO, HIDROXILO, AMINO, TIOALQUILO INFERIOR O HALOGENO, Y SUS SALES POSEEN PROPIEDADES REGULADORAS DEL METABOLISMO DEL CALCIO Y PUEDEN EMPLEARSE COMO MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES RELACIONADAS CON ALTERACIONES DEL METABOLISMO DEL CALCIO. SE OBTIENEN, POR EJEMPLO, A PARTIR DE UN COMPUESTO DE FORMULA (II) DONDE X1 REPRESENTA UN GRUPO FOSFONICO FUNCIONALMENTE MODIFICADO Y X2 REPRESENTA UN GRUPO FOSFONICO LIBRE O FUNCIONALMENTE MODIFICADO. EN DICHO COMPUESTO SE CONVIERTE X1, Y EN SU CASO, X2, EN EL GRUPO FOSFONICO LIBRE.

Description

Procedimiento para la obtención de ácidos alcanodifosfónicos substituidos.
La invención se refiere a nuevos ácidos alcanodifosfónicos substituidos, especialmente a ácidos heteroarilalcanodifosfónicos de la fórmula
1
en la que R_{1} significa un resto imidazolilo, 2H-1,2,3-, 1H-1,2,4- o 4H-1,2,4-triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo o tiadiazolilo, que está insubstituido o C-mono- o disubstituido por alquilo inferior, por alcoxi inferior, por fenilo, que puede estar mono o disubstituido a su vez por alquilo inferior, alcoxi inferior y/o halógeno, por hidroxi, por dialquilamino inferior, por alquiltio inferior y/o por halógeno y que está N-substituido en un átomo de N substituible por alquilo inferior o por fenilalquilo inferior, que a su vez puede estar mono o disubstituido en la parte fenilo por alquilo inferior, alcoxi inferior y/o halógeno, alk significa alquileno inferior y R_{2} significa hidrógeno, hidroxi, amino, alquiltio inferior o halógeno, presentando los restos inferiores hasta 7 átomos de carbono inclusive, con la condición de que R_{1} es diferente de imidazol-4-ilo, 2-metiltiazol-4-ilo, 2-metiltiazol-5-ilo y 1,2,5-tiadiazol-4-ilo cuando R_{2} significa hidrógeno, R_{1} es diferente de imidazol-2-ilo, 5(4)-metilimidazol-4(5)-ilo, 2H-1,2,3-triazol-4-ilo, 1H-1,2,4-triazol-1-ilo, 1H-1,2,4-triazol-3-ilo, 5-etoxi-, 5-etoxi-2-metilo-, 2-cloro-, 5-metoxi- y 2,5-dimetiloxazol-4-ilo, 3-metil- y 3-fenilisoxazol-5-ilo, 3-metil-1,2,5-oxadiazol-4-ilo, 2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-ilo, 3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 2-cloro- y 2-metil-tiazol-5-ilo, 1,2,3- y 1,2,5-tiadiazol-4-ilo, 1,2,3-tiadiazol-5-ilo, 4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-ilo y 3-metil- y 3-fenil-1,2,4-tiadiazol-5-ilo cuando R_{2} signifique hidroxi y porque R_{1} es diferente de imidazol-4-ilo cuando R_{2} significa amino o dimetilamino, y sus sales, a procedimientos para la obtención de los compuestos según la invención, a los preparados farmacéuticos que les contienen y a su empleo como productos activos de medicamentos.
Imidazolilo es por ejemplo imidazol-1-ilo, -2-ilo o -4-ilo; tiazolilo es por ejemplo tiazol-2-ilo o -4-ilo; oxazolilo es por ejemplo oxazol-2-ilo o -4-ilo; isoxazolilo es por ejemplo isoxazol-3-ilo o -4-ilo; triazolilo es por ejemplo 1H-1,2,4-triazol-1-ilo, 4H-1, 2,4-triazol-3-ilo o -4-ilo o 2H-1,2,3-triazol-4-ilo; tetrazolilo es por ejemplo tetrazol-5-ilo; tiadiazolilo es por ejemplo 1,2,5-tiadiazol-3-ilo y oxadiazolilo es por ejemplo 1,3,4-oxadiazol-2-ilo. Los restos citados pueden presentar uno o dos substituyentes iguales o diferentes de los indicados al principio. Restos R_{1} substituidos en caso dado como se ha indicado son por ejemplo restos imidazol-2- o -4-ilo insubstituidos o C- o N-substituidos por fenilo insubstituido en la parte fenilo o C-substituido como se ha indicado por ejemplo por alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, por ejemplo imidazol-2-ilo, 1-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono-, tal como 1-metilimidazol-2-ilo o 2- o 5-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono-, tal como 2- o 5-metilimidazol-4-ilo, restos tiazolilo insubstituidos, por ejemplo tiazol-2-ilo, o restos 1H-1,2,4-triazolilo insubstituidos o substituidos por alquilo con 1 a 4 átomos de carbono tal como metilo, por ejemplo 1-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono-, tal como 1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-ilo, o restos imidazol-1-ilo, pirazol-1-ilo, 1H-1,2,4-triazol-1-ilo, 4H-1,2,4-triazol-4-ilo o tetrazol-1-ilo insubstituidos o C-substituidos por fenilo insubstituido en la parte fenilo o substituido como se ha indicado por ejemplo por alquilo con 1 a 4 átomos de carbono tal como metilo, por ejemplo imidazol-1-ilo, 2-, 4- o 5-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono-, tal como 2-, 4- o 5-metilimidazol-1-ilo, pirazol-1-ilo, 3- o 4-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, tal como 3- o 4-metilpirazol-1-ilo, 1H-1,2,4-tetrazol-1-ilo, 3-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, tal como 3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-ilo, 4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono-, tal como 3-metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo o 1H-tetrazol-1-ilo.
A continuación se entenderán por restos y compuestos inferiores por ejemplo aquellos que presentan hasta 7 átomos de carbono inclusive, especialmente hasta 4 átomos de carbono inclusive. Además las definiciones generales tienen por ejemplo los significados siguientes:
Alquilo inferior es por ejemplo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo o butilo, además iso-, secundario- o terciario-butilo puede ser también un grupo alquilo con 5 a 7 átomos de carbono tal como pentilo, hexilo o heptilo.
Fenilalquilo inferior es por ejemplo fenil-, ante todo 1-fenil-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono tal como bencilo.
Alcoxi inferior es por ejemplo alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, isobutiloxi, butiloxi secundario o butiloxi terciario.
Dialquilamino inferior es por ejemplo di-alquilamino con 1 a 4 átomos de carbono, tal como dimetilamino, di-
etilamino, N-etil-N-metil-amino, dipropilamino N-metil-N-propilamino o dibutilamino.
Alquiltio inferior es por ejemplo alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, tal como metiltio, etiltio propiltio o butiltio, además iso-, secundario- o terciario-butiltio.
Halógeno es por ejemplo halógeno con un número atómico de hasta 35 inclusive, tal como flúor, cloro o bromo.
Sales de los compuestos de la fórmula I son especialmente sus sales con bases farmacéuticamente empleables, tales como sales no tóxicas de los metales de los grupos Ia, Ib, IIa y IIb, por ejemplo sales de metales alcalinos, especialmente de sodio o de potasio, sales de metales alcalinotérreos, especialmente sales de calcio o magnesio, sales de cobre, de aluminio o de cinc, así como sales de amonio con amoníaco o con aminas orgánicas o con bases de amonio cuaternario, como aminas alifáticas en caso dado C-hidroxiladas, especial mente mono-, di- o trialquilaminas inferiores, por ejemplo metil-, etil-, dimetil- o dietilamina, mono-, di- o tri-(hidroxialquilo inferior)-amina, tales como etanol-dietanol-, o trietanolamina, tris(hidroximetil)-amino-metano o 2-hidroxi terciario butilamina, o N- (hidroxialquilo inferior)-N,N-dialquilaminas inferiores o bien N-(polihidroxialquilo inferior)-N-alquilaminas inferiores tal como 2-(dimetilamino)-etanol o D-glucamina, o hidróxidos alifáticos de amonio cuaternario, por ejemplo con hidróxido de tetrabutilamonio.
A este respecto debe indicarse también que los compuestos de la fórmula I pueden presentarse en forma de sales internas en tanto en cuanto el grupo R_{1} sea suficientemente básico. Estos compuestos pueden transformarse por lo tanto en las correspondientes sales de adición de ácido mediante tratamiento con un ácido protónico fuerte, tal como un ácido hidrácido halogenado, ácido sulfúrico, ácido sulfónico, por ejemplo ácido metano- o p-toluenosulfónico, o ácidos sulfamínicos, por ejemplo ácido N-ciclohexilsulfamínico.
Los compuestos de la fórmula X y sus sales presentan valiosas propiedades farmacológicas. Especialmente poseen un efecto excelente regulador sobre el metabolismo de calcio de los mamíferos. Especialmente provocan en ratas una inhibición marcada de la resorción ósea, que puede observarse tanto en la rutina de ensayo según la publicación Acta Endocrinol. 78, 613-24 (1975) por medio del aumento PTH-inducido del nivel de calcio en el suelo tras aplicación subcutánea en dosis de aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 1,0 mg/kg, como en el modelo de ratas TPTX (tiroparatiroidectomizadas) por medio de la hipercalcemia experimental provocada por la vitamina D_{3} tras adición de dosis de aproximadamente 0,0003 hasta 1,0 mg s.c.. Igualmente se inhibe la hipercalcemia tumoral inducida por los tumores de Walker 256 tras administración peroral de aproximadamente 1,0 hasta aproximadamente 100 mg/kg. Además muestran en la artritis adyuvante de las ratas en la rutina de ensayo según la publicación de Newbould, Brit. J. Pharmacology 21, 127 (1963) así como según Kaibara et al., J, Exp. Med. 159, 1388-96 (1984) en dosis de aproximadamente 0,001 hasta 1,0 mg/kg s.c. una clara inhibición sobre la propagación de los procesos artríticos crónicos. Por lo tanto son excelentemente adecuados como productos activos para medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades que pueden relacionarse con los trastornos del metabolismo del calcio, por ejemplo procesos inflamatorios en las articulaciones, procesos degenerativos en el cartílago articular, de osteoporosis, periodontitis, hiperparatireoidismo y de acumulaciones de calcio en los vasos sanguíneos o en implantados protésicos. Se influyen favorablemente tanto las enfermedades en las que se observa una acumulación anormal de sales de calcio difícilmente solubles, como aquellas del círculo formal de la artritis, por ejemplo Morbus Beehterew, de la neuritis, de la bursitis, periodontitis y tendinitis de la fibrodisplasia, de la osteoartrosis o de la artereoesclerosis, como también en las que se presenta en primera línea una disolución anormal de tejidos duros corporales como la hipofosfatasia hereditaria, procesos degenerativos en el cartílago articular, osteoporosis de diversas génesis, morbus Paget o la osteodistrofia fibrosa, así como en los procesos osteolíticos iniciados por tumores.
Se conocían ya por las DE-A-3 203 307 y por la EP-A-84 822 ácidos 1-hidroxi-2-(pirazol-3-il)-etan-1,1-difosfónicos substituidos en la posición 1,4 de la parte pirazol por restos fenilo en caso dado substituidos y por la EP-A-170 228 ácidos alean-1-1-difosfónico con 3 a 9 átomos de carbono substituidos en la posición omega por un resto imidazol, oxazol o isoxazol substituido en caso dado en la posición 1, por hidroxi, amino o alquilamino inferior con efecto regulador del metabolismo del calcio. Se han descrito en la EP-A-258 618, aún no publicada, ácidos alcanodifosfónicos substituidos en la posición omega por un resto heteroaromático y substituidos en la posición 1 en caso dado por hidroxi, amino o alquilamino inferior, con propiedades similares.
La invención se refiere en primer lugar a aquellos compuestos de la fórmula I en la que R_{1} significa un resto imidazolilo, 2H-1,2,3- o 4H-1,2,4-triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo o tiadiazolilo insubstituido o C-mono- o disubstituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, fenilo insubstituido o mono- o disubstituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, y/o halógeno y/o N-substituido en un átomo de N substituible por alquilo inferior o fenilalquilo inferior insubstituido o mono- o disubstituido por alquilo inferior, alcoxi inferior y/o halógeno y R_{2} significa hidrógeno, hidroxi, amino, alquiltio inferior o halógeno, y sus sales, especialmente sus sales internas y sus sales con bases farmacéuticamente empleables.
La invención se refiere preferentemente por un lado a los compuestos de la fórmula I, en la que R_{1} significa un resto imidazol-2- o -4-ilo insubstituido o C- o N-substituido por fenilo C-substituido o bien por alquilo con 1 a 4 átomos de carbono tal como metilo, por ejemplo imidazol-2-ilo, 1-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono-, tal como 1-metilimidazol-2-ilo o 2- o 5-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono-, tal como 2- o 5-metil-imidazol-4-ilo, o un resto 1H-1,2,4-triazolilo insubstituido o substituido por alquilo con 1 a 4 átomos de carbono tal como metilo y R_{2} significa hidroxi o en segundo lugar significa hidrógeno, y sus sales especialmente sus sales farmacéuticamente empleables.
La invención se refiere preferentemente por otro lado a los compuestos de la fórmula I, en la que R_{1} significa 2-, 4- o 5-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono-, tal como 2-, 4- o 5-metilimidazol-1-ilo, 3-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono-, tal como 3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-ilo, 4H-1,2,4-triazol-4-ilo, 3-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, tal como 3-metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo o 1H-tetrazol-1-ilo, y R_{2} significa hidroxi o en segunda lugar significa hidrógeno, y sus sales especialmente sus sales farmacéuticamente empleables.
La invención se refiere además a los compuestos de la fórmula I en la que R_{1} significa un resto imidazolilo 4H-1,2,4-triazolilo o tiazolilo insubstituido o C-mono- o di-substituido por alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, hidroxi, dialquilamino con 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono y/o halógeno con un número atómico de hasta 35 inclusive y/o N-substituido por alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o fenil-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y R_{2} significa hidroxi, hidrógeno o amino, y su sales.
La invención se refiere además también a los compuestos de la fórmula I en la que R_{1} significa un resto imidazol-2- o -4-ilo insubstituido o C-substituido por fenilo o bien C- o N-substituido por alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, un resto tiazolilo insubstituido o un resto 1H-1,2,4-triazolilo insubstituido o N-substituido por alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y R_{2} significa hidroxi o en segundo lugar hidrógeno, y sus sales, y a los compuestos de la fórmula I en la que R_{1} significa un resto imidazol-1-ilo, 1H-1,2,4-triazol-1-ilo, 4H-1,2,4-triazol-4-ilo o tetrazol-1-ilo insubstituido o C-substituido por fenilo o bien por alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y R_{2} significa hidroxi o en segunda lugar hidrógeno, y a sus sales.
La invención se refiere en primer lugar a los compuestos de la fórmula I, en la que R_{1} significa un resto imidazol-1-ilo, 4H-1,2,4-triazol-4-ilo o tetrazol-1-ilo insubstituido o C-substituido por fenilo o bien por alquilo con 1 a 4 átomos de carbono tal como metilo y R_{2} significa hidroxi o en segundo lugar hidrógeno, y a sus sales especialmente sus sales farmacéuticamente aceptables.
La invención se refiere concretamente a los compuestos de la fórmula I citados en los ejemplos y a sus sales, especialmente a sus sales internas y a sus sales con bases farmacéuticamente empleables.
La invención se refiere además a un procedimiento, basado en métodos en sí conocidos, para la obtención de los compuestos de la fórmula I y sus sales. Este se caracteriza porque
a) en un compuesto protegido de forma intermedia en caso dado en un átomo de N-substituido del resto R_{1}, de la fórmula
2
en la que X_{1} significa un grupo fosfono funcionalmente modificado y X_{2} significa un grupo fosfono libre o funcionalmente modificado, se transforman X_{1} y en caso dado X_{2} en los grupos fosfono libres o
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b) se hace reaccionar un compuesto protegido de forma intermedia en caso dado en un átomo de N-substituible del resto R_{1}, de la fórmula
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3 
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en la que X_{3} significa un grupo carboxi, carbamilo, iminoéter, imonoéster, o ciano, con ácido fosforoso y tri-cloruro de fósforo, obteniéndose en la elaboración por hidrólisis compuestos de la fórmula I, a partir de compuestos de la fórmula III, en la que X_{3} significa un grupo carbonilo, iminoéter, iminoéster o ciano, en cuya fórmula I R_{2} significa amino y en caso dado un compuesto obtenido se transforma en otro compuesto de la fórmula I y/o un compuesto libre obtenido se transforma en una sal o una sal obtenida se transforma en el compuesto libre o en otra sal.
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Según la variante del procedimiento a) los grupos fosfono funcionalmente modificados a ser transformados en fosfono se presentan por ejemplo en forma de éster, especialmente en forma de un diéster de la fórmula -P(=O)(OR)_{2} (IV), donde OR significa por ejemplo alcoxi inferior o un grupo feniloxi substituido en caso dado por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, tri-fluormetilo y/o hidroxi.
La transformación de un grupo fosfono funcionalmente modificado en el grupo fosfono libre se lleva a cabo de forma usual mediante hidrólisis, por ejemplo en presencia de un ácido mineral, tal como ácido bromhídrico, clorhídrico o sulfúrico, o mediante reacción con un halogenosilano de trialquilo inferior, por ejemplo con trimetilclorosilano en presencia de yoduro sódico o especialmente de trimetilyodosilano o trimetilbromosilano, preferentemente bajo refrigeración, por ejemplo en el intervalo de temperaturas de aproximadamente 0º hasta aproximadamente 25ºC.
Los productos de partida de la fórmula II, en la que R_{2} significa hidroxi o amino, pueden prepararse por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula
4
o preferentemente el nitrilo o el cloruro de acilo del mismo con un triéster correspondiente del ácido fosforoso de la fórmula P(OR)_{3} (IIb), donde R significa por ejemplo alquilo inferior, en presencia de una trialquilamina inferior, por ejemplo trietilamina, para dar un producto intermedio, supuestamente un compuesto de la fórmula
5
y éste se hace reaccionar adicionalmente con un diéster del ácido fosforoso de la fórmula H-P(=O)(OR)_{2} (IId) o bien P(OH)(OR)_{2} (IIe), donde R significa por ejemplo alquilo inferior, en presencia de una dialquilamina inferior, por ejemplo de dietilamina, o de un alcanolato inferior de metal alcalino, por ejemplo de metanolato sódico, para dar el compuesto correspondiente de la fórmula
6
Los compuestos IIa se obtienen por ejemplo transformando un compuesto correspondiente de la fórmula
7
con una base fuerte, por ejemplo con una base metálica citada en la variante del procedimiento a), en la sal de carbeniato y ésta se hace reaccionar con dióxido de carbono o transformando un compuesto de la fórmula
8
en la que Y significa hidroxi esterificado reactivo, especialmente halógeno, tal como bromo, con un cianuro de metal alcalino, por ejemplo con cianuro sódico o potásico en el nitrilo correspondiente (IIg; Y = CN) y éste se hidroliza para dar el ácido, especialmente bajo condiciones básicas.
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Los productos de partida II, en los que R_{2} significa hidrógeno, se obtienen por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula
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9
en la que Y significa hidroxi esterificado reactivo, especialmente halógeno, tal como bromo, en presencia de una base metálica, como el hidruro, una amida o un compuesto hidrocarbonado de un metal alcalino, por ejemplo de hidruro sódico, amida sódica, ditrimetilsililamida sódica o butillitio, con un éster del ácido metanodifosfónico, por ejemplo dé la fórmula
10
en la que R significa por ejemplo alquilo inferior.
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Los productos de partida de la fórmula II, en la que el resto R_{1} está enlazado a través de un átomo de N y R_{2} significa hidrógeno o hidroxi, pueden prepararse también haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de la fórmula
11
en presencia de una base metálica fuerte tal como un hidruro de metal alcalino o de metal aloalinotérreo, por ejemplo de hidruro sódico, con un compuesto de la fórmula
12
donde X_{1} y X_{2} significan especialmente grupos de la fórmula IV.
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Los compuestos II, en los que R_{2} significa alquiltio inferior o halógeno, pueden prepararse por ejemplo a partir de los correspondientes compuestos de la fórmula II, en la que R_{2} significa hidrógeno, transformándoles con una base fuerte, por ejemplo con una base metálica citada anteriormente, en la sal de carbeniato y ésta se hace reaccionar a continuación con un transferidor de alquiltio inferior, por ejemplo con un sulfuro de dialquilo inferior o con un sulfenilcloruro de alcano inferior, por ejemplo con un transferidor de halógeno, por ejemplo con un halógeno, por ejemplo cloro o bromo, fluoruro del ácido perclórico (FClO_{3}) o similares.
Los productos de partida de la fórmula III para la variante del procedimiento b) son grupos imino-éter o bien imonoéster por ejemplo aquellos de la fórmula -C(=NH)-X'_{3} (III'), donde X'_{3} significa hidroxi eterificado o esterificado, tal como alcoxi inferior, un grupo fenoxi, alcanoiloxi inferior, un grupo benzoiloxi o un átomo de halógeno, por ejemplo cloro. Los compuestos III, en los que X_{3} significa uno de los grupos citados III', pueden presentarse también como sales, tales como sales con ácidos minerales, por ejemplo a modo de hidrohalogenuro.
La reacción de los compuestos de la fórmula III con el ácido fosforoso y con el tricloruro de fósforo se lleva a cabo de manera usual, formándose in situ los componentes del ácido fosforoso preferentemente mediante reacción de tricloruro de fósforo en exceso con ácido fosfórico hidratado, por ejemplo con ácido fosfórico usual en el comercio aproximadamente al 75% hasta aproximadamente el 90%, preferentemente de aproximadamente el 85%. La reacción se lleva a cabo ventajosamente bajo calentamiento, por ejemplo aproximadamente a 70º hasta aproximadamente 120ºC, en un disolvente adecuado, tal como tetracloroetano, tricloroetano, cloro-benceno, clorotolueno o aceite de parafina, y bajo elaboración hidrolítica.
Los productos de partida de la fórmula III pueden prepararse, en tanto en cuanto no sean conocidos, por ejemplo transformando un compuesto correspondiente de la fórmula
13
con una base fuerte; por ejemplo con una de las bases metálicas citadas en la variante del procedimiento a) en la sal de carbeniato y ésta se hace reaccionar con dióxido de carbono o con un compuesto de la fórmula Y-X_{3} (IIIb), donde V significa halógeno, tal como cloro o bromo, por ejemplo con un halogenuro de carbamilo, halogenuro de iminoéter o ante todo con un halogenciano, tal como clorociano.
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Para la protección intermedia de un átomo de N substituible del resto R_{1} son adecuados los grupos protectores de N usuales y los procedimientos de introducción y de disociación de los mismos, por ejemplo grupos dialcoxiinferiormetilo, tal como dimetoximetilo, que pueden disociarse mediante tratamiento con ácido, 2,2,2-trihalógeno-, tales como 2,2,2-triyodo-, 2,2,2-tri-bromo- o 2,2,2-tricloro-etoxicarbonilo, que pueden disociarse por ejemplo mediante tratamiento con cinc en ácido acético, restos \alpha-fenilalcoxiinferiorcarbonilo, tal como carbobenzoxi, que pueden disociarse por ejemplo mediante hidrogenación catalítica, así como grupos alcanosulfonilo inferiores, tal como metanosulfonilo, que pueden disociarse por ejemplo mediante tratamiento con bis(2-metoxietoxi)-hidruro de litio y de aluminio, así como también grupos \alpha-fenilalquilo o alquilo, cuya disociación se trata a continuación.
Los compuestos de la fórmula I obtenidos según la invención o según otro procedimiento en sí conocido, pueden transformarse en forma en sí conocida en otros compuestos de la fórmula I.
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Así por ejemplo pueden transformarse compuestos de la fórmula I, en la que R_{2} es amino en los compuestos de la fórmula I, en la que R_{2} significa hidroxi, mediante tratamiento con ácido nitroso. El tratamiento con ácido nitroso se lleva a cabo de forma usual con liberación del mismo en solución acuosa a partir de una de sus sales, por ejemplo a partir de nitrito sódico, por tratamiento con ácido, por ejemplo acción de ácido clorhídrico formándose de manera intermedia una sal de diazonio inestable, correspondiente, por ejemplo el cloruro de diazonio, que disocia nitrógeno bajo la introducción de grupos \alpha-hidroxi.
Además pueden disociarse los N-substituyentes en los compuestos de la fórmula I, en la que el resto R_{1} está N-substituido por alquilo inferior o por fenilalquilo inferior insubstituido o substituido por alquilo inferior, alcoxi inferior y/o halógeno, alquilo inferior por ejemplo mediante tratamiento con un éster de ácido hidrácido halogenado tal como bromo- o cloroformiato de alquilo inferior y subsiguiente hidrólisis del carbamato formado y los restos \alpha-fenilalquilo inferior, por ejemplo mediante hidrogenolisis, por ejemplo tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación, por ejemplo de paladio sobre carbono y/o óxido de platino o mediante reducción metálica, por ejemplo tratamiento con un metal alcalino en amoníaco.
Los compuestos libres obtenidos de la fórmula I con inclusión de sus sales internas de la fórmula I pueden transformarse en sales de bases mediante neutralización parcial o total con una de las bases citadas al principio. De forma análoga pueden transformarse también las sales de adición de ácido en los correspondientes compuestos libres o bien en las sales internas.
Inversamente los compuestos libres obtenidos de la fórmula I pueden transformarse mediante tratamiento con uno de los ácidos protónicos citados al principio en las sales de adición de ácido de la fórmula I''.
Las sales obtenidas pueden transformarse en forma en sí conocida, en los compuestos libres, por ejemplo mediante tratamiento con un reactivo ácido, tal como un ácido mineral, o bien con una base, por ejemplo lejía de hidróxido sódico.
Los compuestos con inclusión de sus sales pueden obtenerse también en forma de sus hidratos o incluir el disolvente empleado para la cristalización.
Como consecuencia de la estrecha relación entre los nuevos compuestos en forma libre y en forma de sus sales, se entenderán en lo que precede y en lo que sigue por compuestos libres o sus sales en todos los sentidos y finalidades en caso dado también las sales correspondientes o bien los compuestos libres.
La invención se refiere también a aquellas formas de realización del procedimiento en las que se parte de compuestos obtenibles como productos intermedios en cualquier etapa del procedimiento y se llevan a cabo las etapas restantes o en las que se emplea un producto de partida en forma de una sal y/o de racemato o bien de antípodas o especialmente que se forme bajo las condiciones de la reacción.
En el procedimiento de la presente invención se emplearán preferentemente aquellos productos de partida que conduzcan a los compuestos citados como especialmente valiosos al principio. Los nuevos productos de partida y los procedimientos para su obtención constituyen igualmente un objeto de la invención.
Los preparados farmacéuticos según la invención, que contienen compuestos de la fórmula I o sales farmacéuticamente empleables de los mismos, están constituidos por aquellos para la administración enteral, tal como oral o rectal, y para la administración parenteral, que contienen el producto activo farmacológico solo o junto con un excipiente farmacéuticamente empleable.
Los nuevos preparados farmacéuticos contienen por ejemplo desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 80%, preferentemente desde aproximadamente 20% hasta aproximadamente 60% del producto activo. Los preparados farmacéuticos según la invención para la administración enteral o bien parenteral, son por ejemplo aquellos en forma de unidad de dosis tales como grageas, tabletas, cápsulas o supositorios, además ampollas. Estas se preparan en forma en si conocida, por ejemplo por medio de procedimientos convencionales de mezclado, granulado, grageado, disolución o liofilizado. Así pueden obtenerse preparados farmacéuticos para la aplicación oral combinando el producto activo con excipientes sólidos, granulando una mezcla obtenida en caso dado y la mezcla o bien el granulado, en caso deseado o necesario, tras adición de productos auxiliares adecuados, se elabora para dar tabletas o núcleos de
grageas.
Excipientes adecuados son especialmente cargas, tales como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manita o sorbita, preparados de la celulosa y/o fosfato de calcio, por ejemplo fosfato tricálcico o hidrogenofosfato cálcico, además aglutinantes, tales como engrudo de almidón y empleo por ejemplo de almidones de maíz, de trigo, de arroz o de patata, gelatinas, tragacanto, metilcelulosa y/o polivinilpirrolidona, y/o, en caso deseado, agentes desintegrantes tales como los almidones anteriormente citados, además carboximetilalmidón, polivinilpirrolidona reticulada, agar, ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato sódico. Productos auxiliares son en primer lugar agentes reguladores de la fluencia y lubricantes, por ejemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales del mismo, tal como estearato de magnesio o de calcio y/o polietilenglicol. Los núcleos para grageas se dotan con recubrimientos adecuados, en caso dado resistentes al jugo gástrico, empleándose entre otros soluciones de azúcar concentradas, que contienen en caso dado goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de barnizado en disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes o, para la obtención de recubrimientos resistentes al jugo gástrico, soluciones de preparados adecuados de celulosa, tal como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. A las tabletas o recubrimientos para grageas se les pueden agregar colorantes o pigmentos, por ejemplo para la identificación o para la caracterización de diferentes dosis de producto activo.
Otros preparados farmacéuticos oralmente empleables son cápsulas de gelatina así como cápsulas cerradas blandas de gelatina y un plastificante tal como glicerina o sorbitol. Las cápsulas pueden contener el producto activo en forma de un granulado, por ejemplo en mezcla con cargas tales como lactosa, aglutinantes, tales como almidones y/o lubricantes tal como talco o estearato de magnesio y en caso dado estabilizantes. En las cápsulas blandas el producto activo está disuelto o suspendido preferentemente en líquidos adecuados tales como aceites grasos, aceites de parafina o polietilenglicoles líquidos, pudiéndose agregar igualmente estabilizantes.
Como preparados farmacéuticos de aplicación rectal entran en consideración por ejemplo los supositorios que están constituidos por una combinación del producto activo con una masa de base para supositorios. Como masa de base para supositorios son adecuados por ejemplo triglicéridos naturales o sintéticos, hidrocarburos parafínicos, polietilenglicoles o alcoholes superiores. Además pueden emplearse también cápsulas rectales de gelatina que contienen una combinación del producto activo con una masa de base; como productos para la masa de base entran en consideración por ejemplo triglicéridos líquidos polietilenglicoles o hidrocarburos parafínicos.
Para la administración parenteral son adecuadas en primer lugar soluciones acuosas de un producto activo en forma soluble en agua, por ejemplo de una sal soluble en agua, además suspensiones del producto activo, como suspensiones inyectables oleaginosas correspondientes, empleándose disolventes lipófilos adecuados o vehículos, tales como aceites grasos, por ejemplo aceite de sésamo, o esteres de ácidos grasos sintéticos, por ejemplo oleato de etilo o triglicéridos o suspensiones inyectables acuosas, que contienen productos para aumentar la viscosidad, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, sorbita y/o dextrano y, en caso dado incluso estabilizantes.
La presente invención se refiere igualmente al empleo de los compuestos de la fórmula I y de sus sales, preferentemente para el tratamiento de inflamaciones, en primer lugar de enfermedades debidas a trastornos del metabolismo del calcio, por ejemplo del tipo reumático y especialmente de osteoporosis.
Dosificaciones menores que 0,001 mg/kg de peso corporal influencian solo ligeramente la calcificación patológica o bien la disolución de los tejidos duros. En el caso de dosificaciones superiores a 100 mg/kg de peso corporal pueden presentarse efectos secundarios tóxicos a largo plazo. Los compuestos de la fórmula I y sus sales pueden aplicarse tanto oralmente como en solución hipertónica de manera subcutánea, intramuscular o intravenosa. Las dosis diarias preferentes para estas aplicaciones se encuentran en el caso de la aplicación oral en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 5 mg/kg, en el caso de la aplicación subcutánea e intramuscular en el intervalo de aproximadamente 0,1 al mg/kg y en el caso de la aplicación intravenosa en el intervalo de aproximadamente 0/01 hasta 2 mg/kg.
La dosis de los compuestos empleados sin embargo es variable y depende de las condiciones correspondientes y del tipo y gravedad de la enfermedad, de la duración del tratamiento y del compuesto correspondiente. Las dosis individuales contienen por ejemplo de 0,01 hasta 10 mg, las formas de unidad de dosificación para aplicación parenteral, tal como intravenosa por ejemplo de 0,01 hasta 0,1 mg, preferentemente 0,02 hasta 0,08 mg, las formas de unidades de dosificado oral por ejemplo de 0,2 a 2,5 mg, preferentemente 0,3 hasta 1,5 mg por kg de peso corporal. La dosificación individual preferente asciende en el caso de la aplicación oral de 10 hasta 100 mg y en el caso de la aplicación intravenosa de 0,5 hasta 5 mg y puede administrarse diariamente en hasta 4 dosis individuales. Las dosificaciones mayores en el caso de la aplicación oral son necesarias como consecuencia de la resorción limitada.. En el caso de tratamientos prolongados puede cambiarse, tras una dosis inicial elevada normalmente a dosis menores para mantener el efecto deseado.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención anteriormente descrita; sin embargo no deben limitarla en modo alguno. Las temperaturas se han indicado en grados Celsius.
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Ejemplo 1
Se calientan 8,6 g (0,053 moles) 0,05 moles del ácido (1-metilimidazol-4-il)-acético con 7,1 ml de ácido fosfórico al 85% y 25 ml de clorobenceno bajo agitación y reflujo a 100ºC. A continuación se agregan gota a gota a 100º 13,9 ml de tricloruro de fósforo, teniendo lugar un desprendimiento gaseoso. La mezcla de la reacción segrega en el transcurso de 30 minutos una masa espesa. Se calienta durante otras 3 horas a 100º y se decanta a continuación el clorobenceno sobrenadante. La masa viscosa remanente se calienta a ebullición con 40 ml de ácido clorhídrico 9-n durante 3 horas a reflujo bajo agitación Se filtra en caliente con adición de carbón y se diluye el filtrado con acetona, con lo que se separa el ácido 2-(1-metilimidazol-4-il)-1-hidroxi-etan-1,1-difosfónico en bruto. Este se recristaliza en agua, punto de fusión 261ºC (descomposición).
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Ejemplo 2
Se calientan 19,7 g (0,1 mol) de 1-bencilimidazol-2-ilacetonitrilo con 13,4 ml de ácido fosfórico al 65% y 50 ml de clorobenceno bajo agitación a reflujo a 100º. A continuación se agregan gota a gota 27 ml de tricloruro de fósforo a 100º, teniendo lugar un desprendimiento gaseoso. La mezcla de la reacción segrega en el transcurso de 30 minutos una masa espesa. Se calienta durante otras 3 horas a 100º y se decanta el clorobenceno sobrenadante. La masa viscosa remanente se calienta a ebullición con 100 ml de ácido clorhídrico 9-n durante 3 horas bajo agitación y reflujo. Se filtra en caliente con adición de carbón y se enfría el filtrado, separando se el ácido 1-amino-2-(1-bencilimidazol-2-il)-etan-1,1-difosfónico.
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Ejemplo 3
De forma análoga a la descrita en el ejemplo 2 se obtiene a partir de 0,1 moles de (1-metilimidazol-4-il)acetonitrilo también el ácido 1-amino-2-(1-metilimidazol-4-il)etan-1,1-difosfónico así como sus sales, por ejemplo la sal disódica.
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Ejemplo 4
Mediante reacción de bromuro de 1-metilimidazol-2-ilmetilo, cloruro de bencilimidazol-2-ilmetilo, toluenosulfonato de (imidazol-1-metilo), cloruro de imidazol-4-ilmetilo o bien bromuro de tiazol-2-ilmetilo con metanodifosfonato de tetraetilo e hidrólisis del éster del ácido etanodifosfónico obtenido en primer lugar en analogía con los ejemplos 7 o 10, pueden prepararse además
el ácido 2-(1-metilimidazol-2-il)etan-1,1-difosfónico, punto de fusión 295º (descomposición);
el monohidrato del ácido 2-(1-bencilimidazol-2-il)etan-1,1-difosfónico; punto de fusión 181-183º;
el ácido 2-(imidazol-1-il)etan-1,1-difosfónico, punto de fusión 255º (descomposición);
el ácido 2-(imidazol-4-il)etan-1,1-difosfónico y
el ácido 2-(tiazol-2-il)-etan-1,1-difosfónico, punto de fusión 259º (descomposición),
y sus sales, por ejemplo las sales disódicas.
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Ejemplo 5
De forma análoga a la descrita en el ejemplo 1 se obtiene, a partir del hidrocloruro del ácido 1-metil-imidazol-2-acético, el monohidrato del ácido 2-(1-metil-imidazol-2-1)-1-hidroxi-etan-1,1-difosfónico, punto de fusión 261º (descomposición).
El material de partida puede prepararse por ejemplo de la siguiente manera:
Se calientan a ebullición bajo reflujo durante 24 horas 5,0 g (0,032 moles) de hidrocloruro de 1-metil-2-cianometil-imidazol con 15 ml de ácido acético glacial y 15 ml de ácido clorhídrico al 36%. A continuación se concentra por evaporación a sequedad bajo presión reducida, el residuo se recoge con 30 ml de ácido acético glacial caliente y se separa por filtración del cloruro amónico sin disolver. El filtrado se concentra por evaporación y se combina con acetona. Se obtiene el hidrocloruro de 1-metil-2-carboximetil-imidazol, punto de fusión 163-164ºC (rendimiento 91% de la teoría).
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Ejemplo 6
De forma análoga a la descrita en el ejemplo 1 se obtiene a partir de
el hidrocloruro del ácido 1-bencilimidazol-2-acético o bien
el hidrocloruro del ácido 1-metilimidazol-2-acético,
el ácido 2-(1-bencilimidazol-2-il)-1-hidroxi-etan-1,1-difosfónico, punto de fusión 171º (descomposición), y
el monohidrato del ácido 2-(1-metilimidazol-2-il)-1-hidroxi-etan-1,1-difosfónico, punto de fusión 261º (descomposición),
y sus sales, por ejemplo las sales sódicas. El material de partida, el hidrocloruro del ácido 1-bencilimidazol-2-acético, punto de fusión 124-125º, puede prepararse de forma análoga a la descrita en el ejemplo 2.
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Ejemplo 7
Se agregan gota a gota 14,8 g (0,051 moles) de metanodifosfonato de tetraetilo a una suspensión de 2,4 g de hidruro sódico y 35 ml de tetrahidrofurano absoluto y se agita a temperatura ambiente hasta que finalice el desprendimiento gaseoso. A continuación se introducen en porciones 11,3 g (0,0465 moles) de hidrocloruro de 1-bencil-2-clorometilimidazol. La mezcla de la reacción se calienta a ebullición durante 20 horas bajo agitación y reflujo. A continuación se separa por filtración el cloruro sódico separado y el filtrado se concentra por evaporación bajo presión reducida. Se obtiene el (1-bencil-imidazol-2-il-metil)-metan-difosfonato de tetraetilo en bruto. Se calientan a ebullición durante 20 horas a reflujo 3,0 g (0,065 moles) de 2-(1-bencilimidazol-2-il)etan-1,1-difosfonato de tetraetilo con 12 ml de ácido clorhídrico al 36%. Tras concentración por evaporación y cristalización del residuo en metanol acuoso se obtiene el monohidrato del ácido 2-(1-bencilimidazol-2-il)etan-1,1-difosfónico, punto de fusión 181-183º. (Rendimiento 30% de la teoría).
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Ejemplo 8
De forma análoga a la del ejemplo 7 se obtiene a partir del hidrocloruro de 1-metil-2-clorometilimidazol y del hidrocloruro del 2-clorometiltiazol mediante reacción con los correspondientes etandifosfonatos de tetraetilo y subsiguiente disociación de éster con trimetilolbromosilano en la forma descrita:
el ácido 2-(1-metilimidazol-2-il)etan-1,1-difosfónico, punto de fusión 295º (descomposición),
el ácido 2-(tiazol-2-il)-etan-1,1-difosfónico, punto de fusión 259º (descomposición)
así como sus sales, por ejemplo las sales disódicas, e hidratos.
El material de partida empleado, el hidrocloruro de 1-metil-5-clorometil-1H-1,2,4-triazol, puede prepararse de la manera siguiente:
Se disuelven 11,1 g (0,10 moles) de 5-hidroximetil-1-metil-1H-1,2,4-triazol en 25 ml de diclorometano. Bajo enfriamiento con hielo y agitación se agregan gota a gota 29,7 g de cloruro de tionilo. A continuación se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y seguidamente bajo reflujo a la temperatura de ebullición. El precipitado obtenido se separa mediante filtración por succión, se lava con dietiléter y se seca en vacío. Punto de fusión 136-137ºC.
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Ejemplo 9
De forma análoga a la descrita en el ejemplo 1, se obtiene, a partir del hidrocloruro del ácido 1-imidazolacético, el hidrocloruro del ácido 1-pirazolacético o bien el ácido 2-(imidazol-1-il)-1-hidroxietano-1,1-, di-fosfónico, punto de fusión 239º (descomposición).
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Ejemplo 10
Se disuelven 3,3 g (0,0072 moles) de 2-(1-bencilimidazol-2-il)etan-1,1-difosfonato de tetraetilo en 50 ml de amoníaco líquido y se combinan lentamente bajo agitación con 1,0 g de sodio en pequeños trozos hasta que permanezca durante un tiempo prolongado el color azul de la solución, a continuación se agregan en porciones 2,35 g de cloruro amónico. Se deja evaporar ahora el amoníaco, se recoge el residuo con dietiléter, se filtra y se concentra por evaporación el filtrado. Se obtiene de este modo el 2-(imidazol-2-il)etan-1,1-difosfonato de tetraetilo en forma de aceite incoloro.
Se disuelven 2,3 g (0,0062 moles) de 2-(imidazol-2-il)etan-1,1-difosfonato de tetraetilo en 20 ml de cloruro de metileno, se combinan con 4,8 ml de trimetil-bromosilano y se deja reposar durante 24 horas a tempera tura ambiente. A continuación se concentra por evaporación bajo presión reducida y el residuo se combina con 10 ml de metanol y 1 ml de agua. Se obtiene el ácido 2-(imidazol-2-il)etan-1,1-difosfónico, punto de fusión: 279-282º (descomposición).
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Ejemplo 11
Se calientan a 100º bajo agitación y reflujo 8/6 g (0,053 moles) del hidrocloruro del ácido imidazol-1-ilacético con 7,1 ml de ácido fosfórico al 85% y 25 ml de clorobenceno. A continuación se agregan gota a gota a 100º 13,9 ml de tricloruro de fósforo, teniendo lugar un desprendimiento gaseoso. La mezcla de la reacción segrega en el transcurso de 30 minutos, una masa espesa. Se calienta durante otras 3 horas a 100º y se decanta a continuación el clorobenceno sobrenadante. La masa viscosa remanente se calienta a ebullición bajo agitación y reflujo con 40 ml de ácido clorhídrico 9-n durante 3 horas. Se calienta en caliente con adición de carbón y se diluye el filtrado con acetona, separándose el ácido 2-(imidazol-1-il)-1-hidroxi-etan-1,1-difosfónico en bruto. Este se recristaliza en agua, punto de fusión 239º (descomposición) (rendimiento 41% de la teoría).
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Ejemplo 12
De forma análoga a la del ejemplo 10 se obtiene a partir del 2-(imidazol-1-il)etan-1,1-difosfonato de tetraetilo mediante tratamiento con trimetilbromosilano y elaboración con metanol acuoso el ácido 2-(imidazol-1-il)etan-1,1-difosfónico, punto de fusión 255º (descomposición).
El éster de partida puede prepararse por ejemplo de la manera siguiente:
Se suspenden 0,10 g de hidruro sódico en 4,0 ml de tetrahidrofurano absoluto. Se agrega gota a gota lentamente una solución de 0,27 g de imidazol (0,04 moles) en 2,0 ml de tetrahidrofurano. La solución de reacción clara obtenida se combina con 1,2 g de vinilidendifosfonato de tetraetilo y se mantiene durante 24 horas a temperatura ambiente. A continuación se agregan 2 ml de ácido clorhídrico etanólico 2-n. El cloruro sódico separado se separa por filtración y el filtrado se concentra por evaporación.
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Ejemplo 13
De forma análoga a la descrita en el ejemplo 11 se obtiene, a partir de 0,05 moles del ácido 4H-1,2,4-triazol-4-ilacético del ácido 2-(4H-1,2,4-triazol-4-il)-1-hidroxi-etan-1,1-difosfónico así como sus sales, por ejemplo las sales disódicas.
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Ejemplo 14
Mediante reacción del p-toluenosulfonato de (imidazol-1-il-metilo) con metanodifosfonato de tetraetilo e hidrólisis del éster del ácido etanodifosfónico obtenido en primer lugar en analogía con el ejemplo 5 puede prepararse además el ácido 2-(imidazol-1-il)etan-1,1-difosfónico, punto de fusión 255º (descomposición), y sus sales, por ejemplo sus sales disódicas.
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Ejemplo 15
De forma análoga a la del ejemplo 5 se obtiene a partir del 1-bencil-2-cianometil-imidazol el hidrocloruro del 1-bencil-2-carboximetil-imidazol, punto de fusión 124-125º.
De forma análoga a la del ejemplo 5 se obtiene a partir del hidrocloruro del 1-bencil-2-carboximetil-imidazol el ácido 2- (1-bencilimidazol-2-il)-1-hidroxi-etan-1,1-difosfónico, punto de fusión 171º (descomposición).
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Ejemplo 16
Se disuelven 3,59 g (0,01 moles) del ácido 1-amino-2-(1-bencilimidazol-2-il)-etan-1,1-difosfórico en 20 ml de lejía de hidróxido sódico 1-n, se combinan con 0,82 g de nitrito sódico y se enfrían a 0º. A continuación se agregan gota a gota bajo agitación lentamente 18 ml de ácido clorhídrico 2-n. A continuación se agita durante 1 hora más a 0-10º y se filtra el producto separado. Tras recristalización en agua se obtiene el ácido 2-(1-bencilimidazol-2-il)-1-hidroxi-etan-1,1-difosfónico, punto de fusión 171º (descomposición), rendimiento 47%.
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Ejemplo 17
De forma análoga a la descrita en los ejemplos 1 a 16, pueden prepararse además
el ácido 2-[2-fenilimidazol-4(5)-il]etan-1,1-difosfónico;
el ácido 2-(4,5-dimetilimidazol-1-il)-1-hidroxi-etan-1,1-difosfónico y
el ácido 2-(2-metilimidazol-1-il)-1-hidroxi-etan-1,1-difosfónico, punto de fusión 245-246º,
y sus sales, por ejemplo las sales disódicas.
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Ejemplo 18
Pueden prepararse tabletas, que contienen 100 mg de producto activo, por ejemplo del ácido 2-(imidazol-1-il)-1-hidroxi-etan-1,1-difosfónico o una sal por ejemplo la sal disódica del mismo, de la manera siguiente:
Componentes (para 1000 tabletas)
Producto activo 100,0 g
Lactosa 100,0 g
Almidón de trigo 47,0 g
Estearato de magnesio 3,0 g. 
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Obtención
Todos los ingredientes sólidos se hacen pasar en primer lugar a través de un tamiz con una anchura de malla de 0,6 mm. A continuación se mezclan el producto activo, la lactosa, el talco, el estearato de magnesio y la mitad del almidón. La otra mitad del almidón se suspende en 40 ml de agua y esta suspensión se agrega a una solución hirviente del polietilenglicol en 100 ml de agua y la mezcla, en caso necesario se granula con adición de agua. El granulado se seca durante la noche a 35º, se hace pasar a través de un tamiz con una anchura de malla de 1,2 mm y se comprime para dar tabletas cóncavas por ambos lados con un diámetro aproximado de 6 mm.
De forma análoga pueden prepararse también tabletas que contienen respectivamente 100 mg de otro de los productos citados en los ejemplos 1 a 17 de la fórmula I, pudiéndose presentar estos también en forma de sales y bases por ejemplo en forma de sal sódica.
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Ejemplo 19
Tabletas masticables, que contienen 75 mg de producto activo, por ejemplo el ácido 2-(imidazol-1-il)-1-hidroxi-etan-1,1-difosfónico o una sal del mismo, por ejemplo la sal disódica, pueden prepararse, por ejemplo de la manera siguiente:
Composición: (para 1000 tabletas)
Producto activo 75,0 g
Manita 230,0 g
Lactosa 100,0 g
Talco 21,0 g
Glicina 12,5 g
Ácido esteárico 10,0 g
Sacarina 1,5 g
Solución de gelatina al 5% q.s. 
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Obtención
Todos los ingredientes se hacen pasar en primer lugar a través de un tamiz con una anchura de malla de 0,25 mm. La manita y la lactosa se mezclan, se granulan con adición de la solución de gelatina, se hacen pasar a través de un tamiz con una anchura de malla de 2 mm, se secan a 50º y se hacen pasar de nuevo a través de un tamiz con una anchura de malla de 1,7 mm. El producto activo, la glicina y la sacarina se mezclan cuidadosamente, la manita, el granulado de lactosa, el ácido esteárico y el talco se agregan, el conjunto se mezcla profundamente y se prensa para dar tabletas cóncavas por ambos lados con un diámetro aproximado de 10 mm con una muesca de rotura sobre el lado superior.
De forma análoga pueden prepararse también tabletas masticables, que contienen respectivamente 75 mg de otro de los compuestos de la fórmula I citados en los ejemplos la 17, pudiéndose presentar éstos también en forma de sales con bases, por ejemplo en forma de sal sódica.
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Ejemplo 20
Tabletas que contienen 10 mg de producto activo por ejemplo el ácido 2-(imidazol-1-il)-hidroxi-etan-1,1-difosfónico o una sal del mismo, por ejemplo la sal disódica, pueden prepararse de la manera siguiente:
Composición (para 1000 tabletas)
Producto activo 10,0 g
Lactosa 115,7 g
Almidón de maíz 17,5 g
Polietilenglicol 6000 5,0 g
Talco 5,0 g
Estearato de magnesio 4,0 g
Agua desmineralizada q.s. 
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Obtención
Los ingredientes sólidos se hacen pasar en primer lugar a través de un tamiz con una anchura de malla de 0,6 mm. A continuación se mezclan íntimamente el producto activo, la lactosa, el talco, el estearato de magnesio y la mitad del almidón. La otra mitad del almidón se suspende en 65 ml de agua y esta suspensión se agrega a una solución hirviente del polietilenglicol en 260 ml de agua. El engrudo formado se agrega a las substancias pulverulentas, el conjunto se mezcla y se granula, en ca so necesario bajo adición de agua. El granulado se seca durante la noche a 35º, se hace pasar a través de un tamiz con una anchura de malla de 1,2 mm y se prensa para dar tabletas cóncavas por ambos lados con un diámetro aproximado de 10 mm con una muesca de rotura en el lado superior.
De forma análoga pueden prepararse también tabletas que contienen 10 mg de otro de los productos de la fórmula I obtenidos según los ejemplos 1 a 17, pudiéndose presentar éstos también en forma de sales con bases por ejemplo en forma de sal sódica.
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Ejemplo 21
Pueden prepararse cápsulas de gelatina que contienen 100 mg de producto activo, por ejemplo del ácido 2-(imidazol-4-il)-1-hidroxi-etan-1,1-difosfónico o una sal del mismo, por ejemplo la sal disódica, de la manera siguiente:
Composición (para 1000 cápsulas)
Producto activo 350,0 g
Celulosa microcristalina 30,0 g
Laurilsulfato sódico 2,0 g
Estearato de magnesio 8,0 g. 
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El laurilsulfato sódico se agrega por tamizado a través de un tamiz con una anchura de malla de 0,2 mm al producto activo (liofilizado) y ambos componentes se mezclan íntimamente durante 10 minutos. A continuación se agrega por tamizado la celulosa microcristalina a través de un tamiz con una anchura de malla de 0,9 mm y se mezcla íntimamente de nuevo durante 10 minutos. Finalmente se agrega por tamizado el estearato de magnesio a través de un tamiz con una anchura de malla de 0,8 mm y al cabo de 3 minutos de mezclado adicional se cargan respectivamente 390 mg de la mezcla en cápsulas de gelatina del tamaño O (alargado).
De forma análoga pueden prepararse también cápsulas que contienen 100 mg de otro de los compuestos de la fórmula I según los ejemplos 1 a 17, pudiéndose presentar éstos también en forma de sales con bases, por ejemplo como sal disódica.
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Ejemplo 22
Puede prepararse una solución inyectable o bien para infusión al 0,2 % por ejemplo de la manera siguiente:
Producto activo, por ejemplo el ácido 2-(imidazol-1-il)-1-hidroxi-
etan-1,1-difosfónico o una sal del mismo, por ejemplo la sal sódica 5,0 g
Cloruro sódico 22,5 g
Tampón de fosfato pH = 7,4 300,0 g
Agua, desmineralizada \hskip1cm hasta 2500,0 ml. 
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El producto activo se disuelve en 1000 ml de agua y se filtra a través de un microfiltro. Se combina con la solución tampón y se rellena con agua hasta 2500 ml. Para la obtención de formas unitarias de dosificado se envasan respectivamente 1,0 o 2,5 ml en ampollas de vidrio (que contienen respectivamente 2,0 o bien 5,0 mg de producto activo).

Claims (54)

1. Procedimiento para la obtención de ácidos alcanodifosfónicos, especialmente ácidos heteroarilalcanodifosfónicos de la fórmula
14
en la que R_{1} significa un resto imidazolilo, 2H-1,2,3-, 1H-1,2,4- o 4H-1,2,4-triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo o tiadiazolilo, que está insubstituido o C-mono- o disubstituido por alquilo inferior, por alcoxi inferior, por fenilo, que puede estar mono o disubstituido a su vez por alquilo inferior, alcoxi inferior y/o halógeno, por hidroxi, por dialquilamino inferior, por alquiltio inferior y/o por halógeno y que está N-substituido en un átomo de N substituible por alquilo inferior o por fenilalquilo inferior, que a su vez puede estar mono o disubstituido en la parte fenilo por alquilo inferior, alcoxi inferior y/o halógeno, alk significa alquileno inferior y R_{2} significa hidrógeno, hidroxi, amino, alquiltio inferior o halógeno, presentando los restos inferiores hasta 7 átomos de carbono inclusive, con la condición de que R_{1} es diferente de imidazol-4-ilo, 2-metiltiazol-4-ilo, 2-metiltiazol-5-ilo y 1,2,5-tiadiazol-4-ilo cuando R_{2} significa hidrógeno, R_{1} es diferente de imidazol-2-ilo, 5(4)-metilimidazol-4(5)-ilo, 2H-1,2,3-triazol- 4-ilo, 1H-1,2,4-triazol-1-ilo, 1H-1,2,4-triazol-3-ilo, 5-etoxi-, 5-etoxi-2-metilo-, 2-cloro-, 5-metoxi- y 2,5-dimetiloxazol-4-ilo, 3-metil- y 3-fenilisoxazol-5-ilo, 3-metil-1,2,5-oxadiazol-4-ilo, 2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-ilo, 3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 2-cloro- y 2-metiltiazol-5-ilo, 1,2,3- y 1,2,5-tiadiazol-4-ilo, 1,2,3-tiadiazol-5-ilo, 4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-ilo y 3-metil- y 3-fenil-1, 2,4-tiadiazol-5-ilo cuando R_{2} signifique hidroxi y porque R_{1} es diferente de imidazol-4-ilo cuando R_{2} significa amino o dimetilamino, y sus sales, caracterizado porque a) en un compuesto protegido de forma intermedia en caso dado en un átomo de N-substituido del resto R_{1}, de la fórmula
15
en la que X_{1} significa un grupo fosfono funcionalmente modificado y X_{2} significa un grupo fosfono libre o funcionalmente modificado, se transforman X_{1} y en caso dado X_{2} en los grupos fosfono libres o
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b) se hace reaccionar un compuesto protegido de forma intermedia en caso dado en un átomo de N-substituible del resto R_{1}, de la fórmula
16
en la que X_{3} significa un grupo carboxi, carbamilo, iminoéter, imonoéster, o ciano, con ácido fosforoso y tricloruro de fósforo, obteniéndose en la elaboración por hidrólisis compuestos de la fórmula I, a partir de compuestos de la fórmula III, en la que X_{3} significa un grupo carbonilo, iminoéter, iminoéster o ciano, en cuya fórmula I R_{2} significa amino y en caso dado un compuesto obtenido se transforma en otro compuesto de la fórmula I y/o un compuesto libre obtenido se transforma en una sal o una sal obtenida se transforma en el compuesto libre o en otra sal.
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2. Procedimiento según la reivindicación 1, para la obtención de compuestos de la fórmula I en la que R_{1} significa un resto imidazol-2- o -4-insubstituido o C- o N-substituido por fenilo C-substituido o bien por alquilo con 1 a 4 átomos de carbono tal como metilo ejemplo imidazol-2-ilo, 1-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono-, tal como 1-metilimidazol-2-ilo o 2- o 5-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono-, tal como 2- o 5-metil-imidazol-4-ilo, o un resto 1H-1,2,4-triazolilo insubstituido o substituido por alquilo con 1 a 4 átomos de carbono tal como metilo y R_{2} significa hidroxi o en segundo lugar significa hidrógeno, y sus sales.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, para la obtención de compuestos de la fórmula I, en la que R_{1} significa un resto imidazolilo, 4H-1,2,4-triazolilo o tiazolilo insubstituido o C-mono- o disubstituido por alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, hidroxi, di-alquilamino con 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono y/o halógeno con un número atómico de hasta 35 inclusive y/o N-substituido por alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o fenilalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, y R_{2} significa hidroxi, hidrógeno o amino, y sus sales.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, para la obtención de los compuestos de la fórmula I, en la que R_{1} significa un resto imidazol-2- o -4-ilo insubstituido o C-substituido por fenilo o bien C- o N-substituido por alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, un resto tiazolilo insubstituido o un resto 1H-1,2,4-triazolilo insubstituido o N-substituido por alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y R_{2} significa hidroxi o en segunda línea hidrógeno, y sus sales.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, para la obtención de compuestos de la fórmula I, en la que R_{1} significa un resto imidazol-1-ilo, 1H-1,2,4-triazol-1-ilo, 4H-1,2,4-triazol-4-ilo o tetrazol-1-ilo insubstituido o C-substituido por fenilo o bien por alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y R_{2} significa hidroxi o en segunda línea hidrógeno, y sus sales.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, para la obtención de compuestos de la fórmula 1, en la que R_{1} significa imidazol-1-ilo, 2-, 4- o 5-alquilimidazol-1-ilo con 1 a 4 átomos de carbono, 3-alquil-1H-1,2,4-triazol-1-ilo con 1 a 4 átomos de carbono, 4H-triazol-4-ilo, 3-alquil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo con 1 a 4 átomos de carbono o 1H-tetrazol-1-ilo y alk así como R_{2} tienen los significados indicados en la reivindicación 1, y sus sales.
7. Procedimiento según la reivindicación 1, para la obtención de compuestos de la fórmula I en la que R_{1} significa un resto imidazol insubstituido o substituido por alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y R_{2} significa hidroxi o hidrógeno, y sus sales.
8. Procedimiento según la reivindicación 1, para la obtención del ácido 2-(1-metilimidazol-2-il)-1-hidroxi-etan-1,1-difosfónico o una de sus sales.
9. Procedimiento según la reivindicación 1, para la obtención del ácido 2-(1-bencilimidazol-2-il)-1-hidroxi-etan-1,1-difosfónico o una de sus sales.
10. Procedimiento según la reivindicación 1, para la obtención del ácido 2-(1-metilimidazol-4-il)-1-hidroxi-etan-1,1-difosfónico o una de sus sales.
11. Procedimiento según la reivindicación 1, para la obtención del ácido 1-amino-2-(1-metilimidazol-4-il)etan-1,1-difosfónico o una de sus sales.
12. Procedimiento según la reivindicación 1, para la obtención del ácido 1-amino-2-(1-bencilimidazol-4-il)etan-1,1-difosfónico o una de sus sales.
13. Procedimiento según la reivindicación 1, para la obtención del ácido 2-(1-metilimidazol-2-il)etan-1,1-difosfónico o una de sus sales.
14. Procedimiento según la reivindicación 1, para la obtención del ácido 2-(1-bencilimidazol-2-il)etan-1,1-difosfónico o una de sus sales.
15. Procedimiento según la reivindicación 1, para la obtención del ácido 2-(imidazol-1-il)-1-hidroxi-etan-1,1-difosfónico o una de sus sales.
16. Procedimiento 3egún la reivindicación 1, para la obtención del ácido 2- (imidazol-1-il)etan-1,1-difosfónico o una de sus sales.
17. Procedimiento según la reivindicación 1, para la obtención del ácido 2- (tiazol-2-il)etan-1,1-difosfónico o una de sus sales.
18. Procedimiento según la reivindicación 1, para la obtención del ácido 2-(4H-1,2,4-triazol-4-il)-1-hidroxi-etan-1,1-difosfónico o una de sus sales.
19. Procedimiento según la reivindicación 1, para la obtención del ácido 2-(imidazol-2-il)etan-1,1-difosfónico o una de sus sales.
20. Procedimiento según la reivindicación 1, para la obtención del ácido 2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)etan-1,1-difosfónico o una de sus sales.
21. Procedimiento según la reivindicación 1, para la obtención del ácido 2-[2-metilimidazol-4(5)-il]etan-1,1-difosfónico o una de sus sales.
22. Procedimiento según la reivindicación 1, para la obtención del ácido 2-[2-fenilimidazol-4(5)-il]etan-1,1-difosfónico o una de sus sales.
23. Procedimiento según la reivindicación 1, para la obtención del ácido 2-(4,5-dimetilimidazol-1-il)-1-hidroxi-etan-1,1-difosfónico o una de sus sales.
24. Procedimiento según la reivindicación 1, para la obtención del ácido 2-(2-metilimidazol-1-il)-1-hidroxi-etan-1,1-difosfónico o una de sus sales.
25. Procedimiento para la obtención de preparados farmacéuticos caracterizado porque se mezcla un compuesto, obtenible según una de las reivindicaciones 1 a 24 con productos auxiliares farmacéuticos usuales.
26. Un ácido alcanodifosfónico sustituido, especialmente un ácido heteroarilalcanodifosfónico de la fórmula
17
en la que R_{1} es un resto imidazolilo, 2H-1,2,3-, 1H-1,2,4- o 4H-1,2,4-triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo o tiadiazolilo, que está insustituido o C-mono- o di-sustituido por alquilo inferior, por alcoxi inferior, por fenilo, que puede a su vez estar mono o di-sustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior y/o halógeno, por hidroxi, por di-alquilamino inferior, por alquiltio inferior y/o por halógeno y que está N-sustituido en un átomo de N sustituible por alquilo inferior o por fenilalquilo inferior, que a su vez puede estar mono o di-sustituido en la parte fenilo por alquilo inferior, alcoxi inferior y/o halógeno, alk es alquileno inferior y R_{2} es hidrógeno, hidroxi, amino, alquiltio inferior o halógeno, presentando los restos inferiores hasta 7 átomos de carbono inclusive, con las condiciones de que R_{1} es diferente de imidazol-4-ilo, 2-metiltiazol-4-ilo, 2-metiltiazol-5-ilo y 1,2,5-tiadiazol-4-ilo cuando R_{2} significa hidrógeno, que R_{1} es diferente de imidazol-2-ilo, 5(4)-metilimidazol-4(5)-ilo, 2H-1,2,3-triazol-4-ilo, 1H-1,2,4-triazol-1-ilo, 1H-1,2,4-triazol-3-ilo, 5-etoxi-, 5-etoxi-2-metilo-, 2-cloro-, 5-metoxi- y 2,5-dimetiloxazol-4-ilo, 3-metil- y 3-fenilisoxazol-5-ilo, 3-metil-1,2,5-oxadiazol-4-ilo, 2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-ilo, 3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 2-cloro- y 2-metiltiazol-5-ilo, 1,2,3- y 1,2,5-tiadiazol-4-ilo, 1,2,3-tiadiazol-5-ilo, 4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-ilo y 3-metil- y 3-fenil-1,2,4-tiadiazol-5-ilo cuando R_{2} significa hidroxi, y que R_{1} es diferente de imidazol-4-ilo cuando R_{2} significa amino o dimetilamino, o una de sus sales.
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27. Un compuesto de la fórmula I, en la que R_{1} es un resto imidazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo o 4H-1,2,4-triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo o tiadiazolilo, que está insustituido o C-mono- o di-sustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, fenilo que está insustituido o mono o di-sustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior y/o halógeno, hidroxi, di-alquilamino inferior, alquiltio inferior y/o halógeno, y/o está N-sustituido en un átomo de N sustituible por alquilo inferior o fenilalquilo inferior que está a su vez mono o di-sustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior y/o halógeno, y R_{2} es hidrógeno, hidroxi, amino, alquiltio inferior o halógeno, o una de sus sales.
28. Un compuesto de la fórmula I en la que R_{1} es un resto imidazolilo, 4H-1,2,4-triazol-4-ilo o tiazolilo que está insustituido o C-mono- o disustituido por alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) , fenilo, hidroxi, di-alquil (C_{1}-C_{4}) amino, alquil (C_{1}-C_{4})tio y/o halógeno que tiene un número atómico de hasta 35 inclusive, y/o está N-sustituido por alquilo (C_{1}-C_{4}) o fenilalquilo (C_{1}-C_{4}), y R_{2} es hidroxi, hidrógeno o amino, o una de sus sales.
29. Un compuesto de la fórmula I en la que R_{1} es un resto imidazol-2-ilo o imidazol-4-ilo que está insustituido o C-sustituido por fenilo o bien C- o N-sustituido por alquilo(C_{1}-C_{4}), o es un resto tiazolilo insustituido o un resto 1H-1,2,4-triazolilo que está insustituido o N-sustituido por alquilo(C_{1}-C_{4}), y R_{2} es hidroxi o hidrógeno, o una de sus sales.
30. Un compuesto según la reivindicación 1, en la que R_{1} es un resto imidazol-1-ilo, 2-, 4- o 5-alquil (C_{1}-C_{4})imidazol-1-ilo, 3-alquil(C_{1}-C_{4})-1H-1,2,4-triazol-1-ilo, 4H-triazol-4-ilo, 3-alquil(C_{1}-C_{4})-4H-1,2,4-triazol-4-ilo o 1H-tetrazol-4-ilo o 1H-tetrazol-1-ilo, y alk y R_{2} son como se definieron en la reivindicación 1, o una de sus sales.
31. Un compuesto de fórmula I en la que R_{1} es un resto imidazol-1-ilo, 4H-1,2,4-triazol-4-ilo o tetrazol-1-ilo que está insustituido o C-sustituido por fenilo o bien por alquilo(C_{1}-C_{4}) y R_{2} es hidroxi o hidrógeno, o una de sus sales.
32. Ácido 2-(1-metilimidazol-2-il)-1-hidroxietan-1,1-difosfónico o una de sus sales.
33. Ácido 2-(1-bencilimidazol-2-il)-1-hidroxietan-1,1-difosfónico o una de sus sales.
34. Ácido 2-(1-metilimidazol-4-il)-1-hidroxietan-1,1-difosfónico o una de sus sales.
35. Ácido 1-amino-2-(1-metilimidazol-4-il)etan-1,1-difosfónico o una de sus sales.
36.- Ácido 1-amino-2-(1-bencilimidazol-4-il)etan-1-1-difosfónico o una de sus sales.
37. Ácido 2-(1-metilimidazol-2-il)etan-1,1-difosfónico o una de sus sales.
38. Ácido 2-(1-bencilimidazol-2-il)etan-1,1-difosfónico o una de sus sales.
39. Ácido 2-(imidazol-1-il)-1-hidroxietan-1,1-difosfónico o una de sus sales.
40. Ácido 2-(imidazol-1-il)etan-1,1-difosfónico o una de sus sales.
41. Ácido 2- (4H-1,2,4-triazol-4-il)-1-hidroxietan-1,1-difosfónico o una de sus sales.
42. Ácido 2-(tiazol-2-il)etan-1,1-difosfónico o una de sus sales.
43. Ácido 2-(imidazol-2-il)etan-1,1-difosfónico o una de sus sales.
44. Ácido 2- [2-metilimidazol-4(5)-il]etan-1,1-difosfónico o una de sus sales.
45. Ácido 2-[2-fenilimidazol-4(5)-il]etan-1,1-difosfónico o una de sus sales.
46. Ácido 2-(4,5-dimetilimidazol-1-il)-1-hidroxietan-1,1-difosfónico o una de sus sales.
47. Ácido 2-(2-metilimidazol-1-il)-1-hidroxietan-1,1-difosfónico o una de sus sales.
48. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 26, 29, 30 y 42 a 47 para uso en un método para el tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal, por ejemplo como agente que regula el metabolismo del calcio y/o como agente anti-artrítico.
49. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 27, 28 y 31 a 41 para uso en un método para el tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal, por ejemplo como agente que regula el metabolismo del calcio y/o como agente anti-artrítico.
50. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 26, 29, 30 y 42 a 48, junto con excipientes farmacéuticos convencionales.
51. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 27, 28, 31 a 41 y 49.
52. Procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 26 o una sal del mismo, que comprende
a) en un compuesto de fórmula
18
en la que X_{1} es un grupo fosfono funcionalmente modificado y X_{2} es un grupo fosfono libre o funcionalmente modificado, compuesto que puede estar temporalmente protegido en un átomo de N sustituible del radical R_{1}, convertir X_{1} y, si es apropiado, X_{2} en el grupo fosfono libre, o
\vskip1.000000\baselineskip
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
19
en la que X_{3} es un grupo carboxi, carbamoilo, iminoéter, imonoéster, o ciano, compuesto que puede estar temporalmente protegido en un átomo de N sustituible del radical R_{1}, con ácido fosforoso y tricloruro de fósforo y, cuando se parte de un compuesto de fórmula III en el que X_{3} es un grupo carbamoilo, iminoéter, iminoéster o ciano, se obtiene, tras elaboración por hidrólisis, un compuesto de fórmula I en el que R_{2} es amino y, si se desea, convertir un compuesto resultante en otro compuesto de fórmula I y/o un compuesto libre resultante en una sal, o una sal resultante en el compuesto libre o en otra sal.
\newpage
53. Procedimiento según la reivindicación 52, que comprende
a) en un compuesto de fórmula
20
en la que X_{1} es un grupo fosfono funcionalmente modificado y X_{2} es un grupo fosfono libre o funcionalmente modificado, convertir X_{1} y, si es apropiado, X_{2} en el grupo fosfono libre, o
\vskip1.000000\baselineskip
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
21
en la que X_{3} es un grupo carboxi o ciano, con ácido fosforoso y tricloruro de fósforo y, cuando se parte de un compuesto de fórmula III en el que X_{3} es ciano, se obtiene, tras elaboración por hidrólisis, un compuesto de fórmula I en el que R_{2} es amino y, si se desea, convertir un compuesto resultante en otro compuesto de fórmula I y/o un compuesto libre resultante en una sal, o una sal resultante en el compuesto libre o en otra sal.
\vskip1.000000\baselineskip
54. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 47 para la fabricación de un medicamento adecuado para el tratamiento de enfermedades asociadas con trastornos del metabolismo del calcio.
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