KR900004043B1 - 디포스폰산유도체, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 제약조성물 - Google Patents

디포스폰산유도체, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 제약조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR900004043B1
KR900004043B1 KR1019870008480A KR870008480A KR900004043B1 KR 900004043 B1 KR900004043 B1 KR 900004043B1 KR 1019870008480 A KR1019870008480 A KR 1019870008480A KR 870008480 A KR870008480 A KR 870008480A KR 900004043 B1 KR900004043 B1 KR 900004043B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
het
formula
compound
ring
lower alkyl
Prior art date
Application number
KR1019870008480A
Other languages
English (en)
Other versions
KR880002885A (ko
Inventor
보지스 엘마
갈 루디
Original Assignee
뵈링거 만하임 게엠베하
다움. 포우퀘트.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6306478&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR900004043(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 뵈링거 만하임 게엠베하, 다움. 포우퀘트. filed Critical 뵈링거 만하임 게엠베하
Publication of KR880002885A publication Critical patent/KR880002885A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR900004043B1 publication Critical patent/KR900004043B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6518—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings
    • C07F9/65324—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C07F9/6541—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

디포스폰산유도체, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 제약조성물
본 발명은 신규의 디포스폰산유도체, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 제약조성물에 관한 것이다.
독일연방공화국 공개특허번호 32 03 307 및 32 03 308에는 현저한 항-염중활성을 갖는 티에닐에탄디포스포네이트 및 피라졸 에탄디포스포네이트와 같은 아릴에탄디포스포네이트를 제시하였다.
또한 독일연방공화국 특허명세서 번호 18 13 659에 파제트 질병의 치료를 위한 시약으로서 중요한 1-히드록시에탄-1,1-디포스폰산유도체들이 제시되었다. 유럽 특허명세서 번호 0,186,405에는 특히 피리딜알킬디포스포네이트들이 제시되어있고, 독일연방공화국 특허명세서 번호 34 28 524에는 알킬렌사슬이 적어도 2개의 탄소원자를 함유하는 헤테로방향족 알킬디포스포네이트를 제시하였다.
본 발명자들은 디포스포네이트 잔기와 헤테로고리기 사이에 단지 하나의 탄소원자가 있는 이러한 화합물의 동족유도체들 및 피라졸고리가 아닌 헤테로고리화합물들은 이러한 활성을 발휘하고, 추가로 우수한 칼슘착물형성제로서, 칼슘대사장해의 폭넓은 치료를 위해 적당함을 발견하였다. 특히, 이들은 골 형성 및 파괴가 장해를 받는 경우에 매우 유용하게 사용할 수 있다. 즉, 이들은 골다공증, 베크테레프병등과 같은 골격계통의 질병치료를 위해 적당하다.
그러나, 이러한 성질들에 기초하여, 또한 이들은 골 전이 또는 요석증의 치료 및 이종성 골화의 예방을 위해 사용할 수 있다. 더욱더, 칼슘대사의 영향으로 인해 이들은 류마티스성 관절염, 골관절염 및 변성 관절증의 치료를 위한 기초를 형성한다.
결과적으로, 본 발명에 따라, 다음 일반식(I)의 디포스포네이트 및 제약에 수용할 수있는 이들의 염들이 제공된다 :
Figure kpo00001
(I)
상기식에서, Het는 부분적으로 할로겐화될 수 있고, 알킬, 알콕시, 페닐, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, 할로겐 또는 아미노에 의해 임의로 한번 또는 그 이상 치환될 수 있는 2 또는 3개의 혜테로원자를 함유하는 헤테로방향족 5-원고리이고 , 여기서 2개의 인접한 알킬치환체들은 함께 고리를 형성할 수 있고, Y는 수소원자 또는 저급알킬기이고, X는 수소원자, 히드록실기 또는 저급알킬기에 의해 임의로 치환된 아미노기이고, R는 수소원자 또는 저급알킬기이고, 단 Het는 피라졸고리가 아니다.
헤테로방향족 5-원고리에서 2 또는 3개의 헤테로원자중에, 일반적으로, 하나의 헤테로원자는 질소원자이다. 바람직한 헤테로방향족고리들은 이미다졸, 이미다졸린, 이소옥사졸, 옥사졸, 옥사졸린, 티아졸, 티아졸릴, 트리아졸, 옥사디아졸 및 타디아졸기들을 포함한다.
알킬 또는 알콕시기에서, 탄화수소기들은 C4이하, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 이소부틸기들이다. 헤테로방향족 5-원고리 위의 2개의 인접한 알킬치환체들은 고리, 바람직하게는 6-원고리를 형성할 수 있다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드이고, 바람직하게는 염소이다.
2개의 알킬기들이 함께 고리를 형성하는 화합물들은 입체이성체의 혼합물 또는 순수한 시스-또는 트랜스-이성체로서 존재할 수 있다.
비대칭 탄소원자들은 R-, S- 또는 R, S- 배열을 갖을 수 있다. 일반식(I)의 화합물들은 공지된 방법에 따라 제조된다. 일반식(I)에서 X가 히드록실기일때, 신규의 화합물들은 바람직하게는 a) 다음 일반식(II)의 카르복실산을 아인산 또는 인산과 할로겐화인의 혼합물과 반응시키고, 계속하여 유리디포스폰산으로 비누화 시키거나,
Figure kpo00002
(Ⅱ)
상기식에서, Het 및 Y는 상기에 정의한 바와 같다.
또는 b) 일반식(III)의 영화 카르복실산과 일반식(IV)의 아인산 트리알킬을 반응시켜 다음 일반식(V)의 포스폰산아실을 얻고 : 계속하여 일반식(VI)의 아인산디알킬과 반응시켜 다음 일반식(Ⅶ)의 디포스포네이트를 얻고, 얻어진 테트라에스테르를 임의로 비누화시켜 일반식(I)의 산 또는 해당하는 디에스테르를 얻거나 :
Figure kpo00003
(Ⅲ)
상기식에서, Het 및 Y는 상기에 정의한 바와같다.
Figure kpo00004
(Ⅳ)
상기식에서, R'은 저급알킬기이다.
Figure kpo00005
(Ⅴ)
상기식에서, Het, Y 및 R'은 상기에 정의한 바와같다.
Figure kpo00006
(Ⅵ)
상기식에서, R'은 상기에 정의한 바와같다.
Figure kpo00007
(Ⅶ)
상기식에서, Het, Y는 R'은 상기에 정의한 바와같다.
또는 일반식(I)에서 X가 알킬기에 의해 임의로 치환된 아미노기일때 c) 다음 일반식(Ⅷ)의 카르복실산유도체를 다음 일반식(IX)의 아인산화합물과 반응시키고, 계속하여 임의로 비누화시키거나;
Figure kpo00008
(Ⅷ)
상기식에서, Het 및 Y는 상기에 정의한 바와같고 Z는 니트릴, 이미노에테르 또는 N, N- 디알킬 카르복시아미도기이다.
PT3·. (IX)
상기식에서, T는 할로겐원자, 히드록실기 또는 OR'이고, 여기서 R'은 상기에 정의한 바와같다.
-또는 일반식(I)에서 X가 수소원자일때, d) 다음 일반식(X)의 화합물을 다음 일반식(XI)의 화합물과 반응시켜 일반식(XII)의 디포스포네이트를 얻고, 얻어진 테트라에스테르를 임의로 비누화시켜 일반식(I)의 산 또는 해당하는 디에스테르를 제조한다;
Figure kpo00009
(Ⅹ)
상기식에서, Het 및 Y는 상기에 정의한 바와같고, A는 할로겐원자 또는 황산염기와 같은 반응성잔기이다.
Figure kpo00010
(ⅩI)
상기식에서, R'은 상기에 정의한 바와같다.
Figure kpo00011
(ⅩⅡ)
상기식에서, Het, Y 및 R'은 상기에 정의한 바와같다.
방법 a)에 사용된 일반식(II)의 카르복실산은 80 내지 130℃의 온도, 바람직하게는, 100 내지 110℃의 온도에서 1 내지 2, 바람직하게는 1.5몰의 아인산 또는 인산 그리고 1 내지 2, 바람직하게는 1.5몰의 3 할로겐화된 탄화수소, 특히 클로로벤젠 또는 테트라클로로에탄 또는 디옥산과 같은 회석제의 존재하에 수행될 수 있다. 계속 되는 가수분해는 물, 바람직하게는 1/2 농축된 염산 또는 브롬산과 더불어 가열하여 발생한다.
방법 b)의 경우에 일반식(III)의 염화산은 0 내지 60℃의 온도에서, 바람직하게는 20 내지 40℃의 온도에서 일반식(IV)의 아인산트리알킬과 반응한다. 반응은 용매없이, 또는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 또는 염화메틸렌과 같은 할로겐화된 탄화수소의 존재하에 수행하는 것이 가능하다. 중간체로서 형성된 일반식 (V)의 아실포스포네이트는 단리되거나 또는 다음 반응에 직접 사용할 수 있다.
계속되는 반응은 0 내지 60℃, 바람직하게는 10 내지 30℃의 온도에서 약염기, 바람직하게는 디부틸아민과 같은 2차아민의 존재하에 수행된다.
방법 c)의 경우에, 일반식(Ⅷ) 니트릴은 110℃ 내지 180℃의 온도에서 아인산과 반응한다. 반응은 용매없이 또는 디글리콜 디메틸에테르 또는 디글리콜 디에틸에테르와 같은 비양자성용매의 존재하에 수행될 수 있다. 그러나, 또한 니트릴은 20 내지 80℃의 온도에서 디옥산 또는 테트라히드로푸란과 같은 불활성용매에 임의로 물을 부가하여 3염화인 또는 3브롬화인과 같은 3할로겐화인과 반응할 수 있다. 일반식(Ⅷ)의 이미노에테르는 바람직하게는 디에틸에테르, 디옥산 또는 벤젠과 같은 불활성용매중에서 동몰량의 나트륨의 존재하에 아인산 디알킬과 반응할 수있고, 반응은 통상적으로 사용된 용매의 환류온도에서 발생한다. 일반식(Ⅷ)의 산아미드는 5할로겐화인/아인산 또는 염화옥살릴/아인산트리알킬의 혼합물과 더불어 할로겐화된 탄화수소 에테르 또는 디에틸에테르와같은 불활성용매중에서 반응할 수 있다.
방법 d)의 경우에, 일반식(XI)의 메틸렌 디포스폰산에스테르는 그의 나트륨 또는 칼륨염의 형태로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 0 내지 40℃, 바람직하게는 25℃의 온도에서 벤젠, 톨루엔 또는 디메틸포름아미드와 같은 불활성용매중에서 나트륨 또는 칼륨 또는 해당하는 수소화물과 반응한다. 알칼리금속염은 단리없이 20 내지 110℃의 온도에서 적당한 할라이드 또는 술포네이트와 더불어 반응한다.
방법 b), c) 및 d)의 경우에 얻어진 테트라알킬에스테르는 임의로 디에스테르 또는 유리 테트라산으로 비누화될 수 있다. 일반적으로 디에스테르로의 비누화 반응은 주변온도에서 아세톤과 같은 적당한 용매중에서 할로겐화 알칼리금속, 바람직하게는 요오드화나트륨으로 테트라알킬 에스테르를 처리하여 수행된다. 그 결과 대칭 디에스테르/2나트륨염이 형성되고, 바람직하다면, 산성이온교환기에 의해 디에스테르/이산으로 전환될 수 있다. 일반적으로 유리 디포스폰산으로의 비누화반응은 염산 또는 브롬산과 함께 가열하여 수행된다. 그러나, 분열은 할로겐화 트리메틸실릴, 바람직하게는 그의 브롬화물 또는 요오드화물로 수행될 수 있다. 한편, 유리 디포스폰산은 오르토포름산 알킬에스테르와 함께 가열하여 데트라알킬 에스테르로 전환될 수 있다. 일반식(I)의 유리 디포스폰산은 유리산으로 또는 이들의 모노 또는 디알칼리금속 또는 암모늄염의 형태로 단리할 수 있다. 통상적으로 알킬리금속염은 물/메탄올 또는 물/아세톤으로부터 재결정하여 즉시 정제될 수 있다.
바람직하다면, 일반식(I)의 화합물들은 계속하여 다른 형태로 전환될 수 있다. 예를 들면 이들은 알킬화되거나 또는 일반식(I)에서 X가 비치환된 아미노기를 나타낼때 디아조화시켜 X가 히드록실기인 일반식(I)의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들면 N-벤질기의 가수소분해 반응에 의해 일반식(I)의 해당하는 비치환된 화합물을 제조할 수 있다.
제약에 수용할 수있는 염으로써, 통상의 방법, 예를들면 탄산나트륨 또는 칼륨, 수산화나트륨 또는 칼륨수용액, 암모니아수용액 또는 트리메틸아민 또는 트리에틸아민과 같은 아민으로 화합물을 중성화시켜 제조된 알칼리금속 또는 암모늄염들이 사용된다.
본 발명에 다른 일반식(I)의 신규화합물 및 이들의 염은 액체 또는 고체형태로 경구 또는 비경구, 경로로 투여할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 예를 들면 정제, 캡슐, 당의정, 시럽, 용액, 현탁액등과 같은 통상의 투여형태로 사용될 수 있다. 주사매질로서, 안정제, 용해제 및 완충제와 같은 주사용액의 경우에 통상적인 첨가제를 함유하는 물을 사용하는 것이 바람직하다.
예를 들면 이러한 종류의 첨가제로는 타르타르산염 및 구연산염 완충용액, 에탄올, 착물형성제(에틸렌디아민-테트라아세트산 및 이들의 비독성염) 및 점도조절용 고분자량 중합체(액체 산화 폴리에틸렌)를 포함한다. 주사용 액체담체물질은 살균처리해야하고, 바람직하게는 앰푸울속에 주입한다. 예를 들면 고체담체물질로는 전분, 락토오스, 만니톨, 메틸셀룰로오스, 활석, 고분산규산, 고분자량지방산(스테아르산), 젤라틴, 인산칼슘, 스테아린산마그네슘, 동, 식물성지방 및 고분자량중합체(폴리에틸렌 글리콜)을 포함한다. 경구투여를 위해 적당한 조성물은 향미제 및 감미제를 함유할 수 있다.
투여량은 투여형태, 성별, 나이 및/또는 환자의 상태에 따라 의존한다. 하루에 투여되는 투여량은 한사람당 약 1 내지 1000mg 바람직하게는 10 내지 200mg이고, 하루에 한번 또는 여러번으로 나누어서 투여할 수 있다.
다음 실시예에 제시된 화합물 및 청구범위에 제시된 모든 의미를 결합하여 나타낼 수 있는 화합물을 제외하고, 본 발명에 바람직한 화합물은 다음 디포스폰산 및 이들의 나트륨염 및 메틸 및 에틸에스테르이다 :
1-히드록시-2-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-에탄-1,1-디포스폰산
1-히드록시-2-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-에탄-1,1-디포스폰산
1-히드록시-2-(3-시클로헥실메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-에탄-1,1-포스폰산
1-히드록시-2-(3-메틸이소옥사졸-5-일)-에탄-l,1-디포스폰산
1-히드록시-2-(3-페닐이소옥사졸-5-일)-에탄-1,1-디포스폰산
1-히드록시-2-(3-메틸-1,2,5-옥사디아졸-4-일)-에탄-1,1-디포스폰산
1-히드록시-2-(2-메틸-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-에탄-1,1-디포스폰산
1-히드록시-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-에탄-1,1-디포스폰산
1-히드록시-2-(1,2,3-티아디아졸-4-일)-에탄-1,1-디포스폰산
1-히드록시-2-(1,2,5-티아디아졸-4-일)-에탄-1,1-디포스폰산
1-히드록시-2-(4-옥사졸린-2-일)-에탄-1,1-디포스폰산
1-히드록시-2-(5-메톡시옥사졸-4-일)-에탄-1,1-디포스폰산
1-히드록시-2-(5-에톡시옥사졸-4-일)-에탄-1,1-디포스폰산
1-히드록시-2-(2-아미노옥사졸-4-일)-에탄-1,1-디포스폰산
1-히드록시-2-(2,5-디메틸옥사졸-4-일)-에탄-1,1-디포스폰산
1-히드록시-2-(5-에톡시-2-메틸옥사졸-4-에탄-1,1-디포스폰산
1-히드록시-2-(2-에틸-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-에탄-1,1-디포스폰산
1-히드록시-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-에탄-1,1-디포스폰산
1-히드록시-2-(1,2,3-티아디아졸-5-일)-에탄-1,1-디포스폰산
1-히드록시-2-(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일)-에탄-1,1-디포스폰산
1-히드록시-2-(5-메틸이미다졸-4-일)-에탄-1,1-디포스폰산
2-(2-메틸티아졸-4-일)-에탄-1,1-디포스폰 산
2-(2-메틸티아졸-4-일)-프로판-1,1-디포스폰산
1-히드록시-2-(2-메틸티아졸-5-일)-에탄-1,1-디포스폰산
2-(2-메틸티아졸-5-일)-프로판-1,1-디포스폰산
1-히드록시-2-(1,2,3-트리아졸-4-일)-에탄-1,1-디포스폰산
1-히드록시-2-(1,2,4-트리아졸-3-일)-에탄-1,1-디포스폰산
1-히드록시-2-(2-아미노이미다졸-4-일)-에탄-1,1-디포스폰산
2-(2-메틸티아졸-5-일)-에탄-1,1-디포스폰산
1-히드록시-2-(이미다졸-4-일)-프로판-1,1-디포스폰산
1-히드록시-2-(3a, 4, 5, 6, 7, 7a-헥사히드로벤즈옥사졸-2-일)-에탄-1,1-디포스폰산
1-히드록시-2-(3a, 4, 5, 6, 7, 7a-헥사히드로벤즈티아졸-2-일)-에탄-1,1-디포스폰산
2-(이미다졸-4-일)-에탄-1,1-디포스폰산
1-아미노-2-(이미다졸-4-일)-에탄-1,1-디포스폰산
1-디메틸 아미노 -2-(이미다졸-4-일)-에탄-1,1-디포스폰산
1-히드록시-2-(2-시클로헥실메틸-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-에탄-1,1-디포스폰산
1-히드록시-2-(2-시클로헥실-1,3,4-옥사디아졸-5-일)-에탄-1,1-디 포스폰산
1-히드록시-2-(2-아미노티아졸-5-일)-에탄-1,1-디포스폰산
1-히드록시-2-(2-클로로티아졸-5-일)-에탄-1,1-디포스폰산
1-히드록시-2-(2-클로로옥사졸-4-일)-에탄-1,1-디포스폰산
1-히드록시-2-(이미다졸-2-일)-에탄-1,1-디포스폰산
1-히드록시-2-(1,2,4-티아졸-1-일)-에탄-1,1-디포스폰산
다음 실시예들은 본 발명에 따라 화합물을 합성하기 위해 사용할 수 있는 몇가지 방법들을 제시하있다. 일반적으로, 화합물들은 고융점(융점≥300℃) 고체생성물(1-또는 2 나트륨염)의 형태로 얻어지고 그 구조는 H-, P- 및 임의로13C-NMR 스펙트로스코피로 입증하였다. 화합물의 순도는 C,H,N,P,S 및 Na분석 뿐만 아니라 얇은 막 전기 영동(셀룰로오스, pH4.0의 옥살산염 완충용액)에 의해 결정하였다. 각 화합물의 특성을 위해, 피로인산염(Mre1=1)에 대한 Mre1값(상대적인 이동도)을 제시하였다.
[실시예1]
1-히드록시-2-(이미다졸-4-일)-에탄-1,1-디포스폰산
클로로벤젠 40ml에 3.5g의 이미다졸-4-일 아세트산 히드로클로라이드(융점 198-200℃)를 녹인 용액에 아인산 3g을 가한다. 반응혼합물을 110℃에서 10분간 교반한 다음 냉각하고 여기에 3염화인 9g을 천천히 한방울씩 가한다. 반응혼합물을 110℃로 16시간 동안 가열하고 냉각한 다음 클로로벤젠을 오렌지색상을 띤 시럽으로부터 경사분리하고, 잔류물을 6N염산 50ml와 혼합한다. 현탁액을 5시간 동안 환류하여 가열하고,냉각하고, 차콜과 혼합한 다음 흡인여과한다. 여과액을 증발시키고, 건조시킨 다음 아세톤파 함께 2시간 끓인다. 잔류룰(4.3g)을 물에 용해시키고, 용액에 2N 수산화 나트륨 수용액을 가하여 pH5을 조절하고 메탄올과 혼합하여 얻어진 침전물을 흡인여과 제거한다. 그 결과 원하는 생성물 1.2g(이론치의 약 16.9%)을얻는다; 융점〉290℃ 화합물은 결정화수 2몰을 함유하는 나트륨염(Mre1=0.37)으로서 얻어진다.
[실시예2]
실시예 1에 제시한 것과 유사한 방법으로, 아인산 및 3염화인을 a) 2-메틸티아졸-4-일 아세트산[융점 119-121℃ : J.Chem.Soc.,1946, 91에 따라 에틸 r-브로모아세토 아세테이트와 티모아세트아미드로부터 제조된 해당하는 에틸 에스테르(비점 127℃/13mm.Hg)의 비누화에 의해 제조됨]와 반응시켜 이론치의 57%의 수득률로 결정수 1몰을 함유하는 2 나트륨염으로서 단리된 1-히드록시-2-(2-메틸티아졸-4-일)-에탄-1,1-디포스폰산을 얻는다 : 융점〉300℃ ; Mre1=0.55
b) 3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로벤즈이미다졸-2-일 아세트산[융점 168-170℃. : 에틸 시아노아세테이트의 이미노에테르와 1,2-디아미노시클로헥산을 반응시켜 제조된 에틸에스테르(융점 141-143℃)의 비누화에 의해 제조됨]와 반응시켜 이론치의 12%의 수득룰로 결정수 2몰을 함유하는 나트륨염으로서 단리된 1-히드록시-2-(3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로벤즈이미다졸-2-일)-에탄-1,1-디포스폰산을 얻는다 : 융점〉300℃ ; Mre1=0.45
c) 4-이미다졸린-2-일 아세트산[융점 108-110℃ ; 에틸 시아노아세테이트의 이미노에테르와 에틸렌디아민을 반응시켜 제조된 에틸에스테르(융점 102-105℃)의 비누화에 의해 제조됨]와 반응시켜 이론치의 14%의 수득률로 결정수 1몰을 갖는 유리산으로서 단리된 1-히드록시-2-(4-이미다졸린-2-일)-에탄-1,1-디포스폰산을 얻는다 : 융점 약 250℃(분해) : Mre1=0.45
d) 2-아미노-4-티아졸린-4-일 아세트산[융점 218-221℃ ; 티오우레아와 에틸 r-브로모아세토아세테이트를 반응시켜 제조된 에틸에스테르(유상물질)의 비누화에 의해 제조됨]와 반응시켜 이론치의 59%의 수득률로 결정수 2몰을 갖는 유리산으로서 단리된 2-(2-아미노-4-티아졸린-4-일)-에탄-1-히드록시-1,1-디포스폰산을 얻는다 : 융점 190-195℃(분해) ; Mre1=0.40
[실시예 3]
테트라에틸-2-(1,2,5-티아디아졸-4-일)-에탄-1,1-디포스포네이트
10ml무수 톨루엔에 수소화나트륨 0.2g(69%)을 녹인 용액에 무수톨루엔 10ml에 테트라에틸메탄 디포스포네이트 1.62g을 녹인 용액을 한방울씩 가한다. 수소발생이 멈춘후, 여기에 무수톨루엔 10ml중에 1g의 4-브로모메틸-1,2,5-티아디아졸을 녹인 용액을 가하고 반응혼합물을 주변온도에서 12시간 동안 교반한다. 그 다음 약간의 물을 가하고 유기층을 분리하고, 건조시킨 후, 증발 제거한다.
잔류물을 실리카겔 컬럼(100g : 용리제 염화메틸렌/메탄올 98 : 2v/v)상위에서 정제한다. 그 결과 무색오일의 형태로 원하는 생성물 1.18g을 얻는다 : 이론치의 55%
[실시예 4]
2-(1,2,5-티아디아졸-4-일)-에탄-1,1-디포스폰산
질소대기하에 실시예 3에 제시한 테트라에틸 2-(1,2,5-티아디아졸-4-일)-에탄-1,1-디포스포네이트1.18g을 트리메틸브로모실란 3.3ml와 혼합한다. 반응혼합물을 주변온도에서 24시간 동안 방치하고, 용액을 증발시키고, 잔류물을 물과 혼합하고 수산화나트륨을 가하여 pH를 5로 조절하고 메탄올과 혼합한다. 그 결과 결정수 1몰을 갖는 2나트륨염의 형태로 원하는 2포스폰산 0.56g(이론치의 53%)을 얻는다; 융점〉300℃ ; Mre1=0.9.

Claims (16)

  1. 다음 일반식(I)의 알킬디포스폰산 유도체 및 제약에 수용할 수 있는 이들의 염 :
    Figure kpo00012
    (Ⅰ)
    상기식에서, Het는 C1-C2-알킬, C1-C2-알콕시, 페닐, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, 할로겐 또는 아미노기에 의해 치환되거나 또는 비치환되고, 질소, 산소 또는 황원자로부터 선택된 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로 방향족 5-원고리이고, 여기서 2개의 인접한 알킬 치환체들은 함께 고리를 형성할 수 있고, Y는 수소원자 또는 저급 알킬기이고; X는 수소원자, 히드록실기 또는 저급알킬기에 의해 치환될 수 있는 아미노기이고; R은 수소 원자 또는 저급 알킬기이고, 단 Het는 피라졸 고리가 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서, Het는 고리내에 함유하는 2 또는 3개의 헤테로 원자중의 적어도 하나가 질소원자인 5-원고리임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Het가 이미다졸, 이미다졸린, 이소옥사졸, 옥사졸, 옥사졸린, 티아졸, 티아졸린, 트리아졸, 옥사디아졸 또는 티아디아졸기임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 다음 일반식(II)의 카르복실산과 아인산 또는 인산과 할로겐화인의 화합물을 반응시키고, 그다음 비누화시켜 해당하는 유리디포스폰산을 얻음을 특징으로 하는 다음 일반식(I)의 알킬디포스폰산 유도체 및 제약에 수용할 수 있는 이들의 염의 제조방법 :
    Figure kpo00013
    (Ⅰ)
    상기식에서, Het는 C1-C2-알킬, C1-C2-알콕시, 페닐, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, 할로겐 또는 아미노기에 의해 치환되거나 또는 비치환되고, 질소, 산소 또는 황원자로부터 선택된 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로 방향족 5-원고리이고, 여기서 2개의 인접한 알킬 치환체들은 함께 고리를 형성할 수있고, Y는 수소원자 또는 저급 알킬기이고; X는 수소원자, 히드록실기 또는 저급 알킬기에 의해 치환될 수 있는 아미노기이고; R은 수소 원자 또는 저급 알킬기이고, 단 Het는 피라졸 고리가 아니다.
    Figure kpo00014
    상기식에서, Het 및 Y는 상기에 정의한 바와 같다.
  5. 제 4 항에 있어서, Het는 고리내에 함유하는 2 또는 3개의 헤테로원자중의 적어도 하나가 질소원자인 5-원고리화합물임을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
  6. 제 4 항 또는 5항에 있어서, Het가 이미다졸, 이미다졸린 이소옥사졸, 옥사졸, 옥사졸린, 티아졸, 티아졸린, 트리아졸, 옥사디아졸 또는 티아디아졸기임을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
  7. 청구범위 제 1 항에 따른 적어도 하나의 화합물과 제약에 수용할 수 있는 통상적인 담체 및/또는 보조물질들을 함유하는 칼슘대사장해의 치료용 제약조성물.
  8. 다음 일반식(III)의 염화 카르복실산을 다음 일반식(IV)의 아인산트리알킬과 반응시켜 다음일반식(V)의 아실포스포네이트를 얻고, 계속하여 다음 일반식(VI)의 아인산디알킬과 반응시켜 다음 일반식(Ⅶ)의 디포스포네이트를 얻고, 이때 얻어진 테트라에스테르를 필요에 따라 비누화시켜 다음 일반식(I)의 해당하는 디에스테르 또는 유리산을 얻음을 특징으로 하는 다음 일반식(I)의 알킬 디포스폰산유도체 및 제약에 수용할 수 있는 이들의 염의 제조방법 :
    Figure kpo00015
    (I)
    상기식에서, Het는 C1-C2-알킬, C1-C2-알콕시, 페닐, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, 할로겐 또는 아미노기에 의해 치환되거나 또는 비치환되고, 질소, 산소 또는 황원자로부터 선택된 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로 방향족 5-원고리이고, 여기서 2개의 인접한 알킬 치환체들은 함께 고리를 형성할 수 있고, Y는 수소원자 또는 저급 알킬기이고; X는 수소원자, 히드록실기 또는 저급 알킬기에 의해 치환될 수 있는 아미노기이고 ; R은 수소원자 또는 저급 알킬기이고, 단 Het는 피라졸 고리가 아니다.
    Figure kpo00016
    (Ⅲ)
    상기식에서, Het 및 Y는 상기에 정의한 바와 같다.
    P(OR')3(Ⅳ)
    상기식에서, R'는 저급알킬기이다.
    Figure kpo00017
    (Ⅴ)
    상기식에서, Het, Y 및 R'는 상기에 정의한 바와 같다.
    Figure kpo00018
    (Ⅵ)
    상기식에서, R'는 상기에 정의한 바와 같다.
    Figure kpo00019
    (Ⅶ)
    상기식에서, Het, Y 및 R'는 상기에 정의한 바와 같다.
  9. 제 8 항에 있어서, Het는 고리내에 함유하는 2 또는 3개의 헤테로원자중의 적어도 하나가 질소원자인 5-원고리화합물임을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
  10. 제 8 항 또는 9항에 었어서, Het가 이미다졸, 이미다졸린, 이소옥사졸, 옥사졸, 옥사졸린, 티아졸, 티아졸린, 트리아졸, 옥사디아졸 또는 티아디아졸기임을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
  11. 다음 일반식(Ⅷ)의 카르복실산 유도체를 다음 일반식(IⅩ)의 인화합물과 반응시키고, 그다음 필요에 따라 비누화시킴을 특징으로 하는 다음 일반식(I)의 알킬디포스폰산 유도체 및 제약에 수용할 수 있는 이들의 염 :
    Figure kpo00020
    (I)
    상기식에서, Het는 C1-C2-알킬, C1-C2-알콕시, 페닐, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, 할로겐 또는 아미노기에 의해 치환되거나 또는 비치환되고, 질소, 산소 또는 황원자로부터 선택된 2 또는 3개의 혜데로원자를 함유하는 헤테로 방향족 5-원고리이고, 여기서 2개의 인접한 알킬 치환체들은 함께 고리를 형성할 수 있고; Y는 수소원자 또는 저급 알킬기이고; X는 저급 알킬기에 의해 치환될 수 있는 아미노기이고; R은 수소원자 또는 저급 알킬기이고, 단 Het는 피라졸 고리가 아니다.
    Figure kpo00021
    (Ⅷ)
    상기식에서, Het 및 Y는 상기에 정의한 바와같고, Z는 니트릴, 이미노에테르 또는 N,N-디알킬카르복시아미도기이다.
    PT3(Ⅸ)
    상기식에서, T는 할로겐원자, 히드록실기 또는 OR'기이고, 여기서 R'는 저급알킬기이다.
  12. 제 11 항에 있어서, Het는 고리내에 함유하는 2 또는 3개의 헤테로원자중의 적어도 하나가 질소원자인 5-원고리화합물임을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
  13. 제 11 항 또는 12항에 있어서, Het가 이미다졸, 이미다졸린, 이소옥사졸, 옥사졸, 옥사졸린, 티아졸, 티아졸린, 트리아졸, 옥사디아졸 또는 티아디아졸기임을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
  14. 다음 일반식(X)의 화합물을 다음 일반식(XI)의 화합물과 반응시켜 다음 일반식(XII)의 디포스포네이트를 얻고, 이때 얻어진 테트라에스테르를 필요에 따라 비누화시켜 다음 일반식(I)의 해당하는 디에스테르 또는 산을 얻음을 특징으로 하는 다음 일반식(I)의 알킨디포스폰산 유도체 및 제약에 수용할 수 있는 이들의 염의 제조방법 :
    Figure kpo00022
    (Ⅰ)
    상기식에서, Het는 C1-C2-알킬, C1-C2-알콕시, 페닐, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, 할로겐 또는 아미노기에 의해 치환되거나 또는 비치환되고, 질소, 산소 또는 황원자로부터 선택된 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로 방향족 5-원고리이고, 여기서 2개의 인접한 알킬 치환체들은 함께 고리를 형성할 수 있고 ; Y는 수소원자 또는 저급 알킬기이고 ; X는 수소원자이고; R은 수소 원자 또는 저급 알킬기이고, 단 Het는 피라졸 고리가 아니다.
    Figure kpo00023
    (X)
    상기식에서, Het 및 Y는 상기에 정의한 바와 같고, A는 반응성 그룹이다.
    Figure kpo00024
    (XI)
    상기식에서, R'는 저급알킬기이다.
    Figure kpo00025
    (XII)
    상기식에서, Het, Y 및 R'는 상기에 정의한 바와 같다.
  15. 제 14 항에 있어서, Het는 고리내에 함유하는 2 또는 3개의 헤테로원자중의 적어도 하나가 질소원자인 5-원고리 화합물임임을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
  16. 제 14 항 또는 제 15 항에 있어서, Het가 이미다졸, 이미다졸린, 이소옥사졸, 옥사졸, 옥사졸린, 티아졸, 티아졸린, 트리아졸, 옥사디아졸 또는 티아디아졸기임을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
KR1019870008480A 1986-08-01 1987-08-01 디포스폰산유도체, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 제약조성물 KR900004043B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3626058,4 1986-08-01
DE3626058.4 1986-08-01
DE19863626058 DE3626058A1 (de) 1986-08-01 1986-08-01 Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR880002885A KR880002885A (ko) 1988-05-12
KR900004043B1 true KR900004043B1 (ko) 1990-06-09

Family

ID=6306478

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019870008480A KR900004043B1 (ko) 1986-08-01 1987-08-01 디포스폰산유도체, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 제약조성물

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4777163A (ko)
EP (1) EP0258618B1 (ko)
JP (1) JPH0725780B2 (ko)
KR (1) KR900004043B1 (ko)
AT (1) ATE75748T1 (ko)
AU (1) AU605778B2 (ko)
CA (1) CA1338895C (ko)
CS (1) CS266345B2 (ko)
DD (1) DD264442A5 (ko)
DE (3) DE3626058A1 (ko)
DK (1) DK168820B1 (ko)
ES (1) ES2032782T3 (ko)
FI (1) FI87223C (ko)
GR (1) GR3004499T3 (ko)
HK (1) HK47096A (ko)
HU (1) HU198078B (ko)
IE (1) IE60233B1 (ko)
IL (1) IL83332A (ko)
LU (1) LU90836I2 (ko)
MX (1) MX7510A (ko)
NL (1) NL300059I2 (ko)
PT (1) PT85457B (ko)
ZA (1) ZA875489B (ko)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
IL84497A (en) * 1986-11-21 1994-10-21 Ciba Geigy Ag History 2-) Imidazol-1-yl (ethane-1,1-diphosphonic acid, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
DE3640938A1 (de) * 1986-11-29 1988-06-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel
DK126888A (da) * 1987-03-10 1988-09-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Bisphosphonsyrederivater og terapeutiske praeparater indeholdende disse forbindelser
EP0317505A1 (de) * 1987-11-13 1989-05-24 Ciba-Geigy Ag Neue Azacycloalkylalkandiphosphonsäuren
US5110807A (en) * 1988-12-01 1992-05-05 Ciba-Geigy Corporation Araliphatylaminoalkanediphosphonic acids
US5190930A (en) * 1987-12-11 1993-03-02 Ciba-Geigy Corporation Araliphatylaminoalkanediphosphonic acids
DE3822650A1 (de) * 1988-07-05 1990-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4990503A (en) * 1988-08-12 1991-02-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic bisphosphonic acid derivatives
US4898606A (en) * 1988-10-14 1990-02-06 Fmc Corporation Phosphorylaminophenyltriazolinone herbicides
US4954159A (en) * 1988-10-18 1990-09-04 Fmc Corporation Phosphorylaminophenyltetrahydrophthalimide herbicides
US4902338A (en) * 1988-11-04 1990-02-20 Fmc Corporation Phosphorylaminophenylhydantoin herbicides
US4932996A (en) * 1988-10-18 1990-06-12 Fmc Corporation Phosphorylaminophenyltetrazolinone herbicides
US4983592A (en) * 1988-12-19 1991-01-08 American Cyanamid Co. Bis-arylphosphate ester antagonists of platelet activating factor
US5231091A (en) * 1988-12-19 1993-07-27 American Cyanamid Company Bis-arylphosphate ester antagonists of platelet activating factor
US5147864A (en) * 1988-12-19 1992-09-15 American Cyanamid Company Bis-arylphosphate ester antagonists of platelet activating factor
DE3917153A1 (de) * 1989-05-26 1990-11-29 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
MX21452A (es) * 1989-07-07 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Preparaciones farmaceuticas que se administran en forma topica.
US5139786A (en) * 1989-07-07 1992-08-18 Ciba-Geigy Corporation Topical formulations
US5204334A (en) * 1990-10-18 1993-04-20 Ciba-Geigy Corporation Benzoheterocyclylalkylaminoalkanediphosphonic acids, compositions thereof, and use thereof in the treatment of calcium metabolism disorders
US5202111A (en) * 1991-05-09 1993-04-13 Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. Phosphorylated polyhydroxy compounds for tartar control
EP0521622B1 (en) * 1991-07-03 1997-08-13 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Pyrazolopyrimidine and pyrimidinyl bisphosphonic esters as anti-inflammatories
AU4859493A (en) * 1992-10-09 1994-05-09 Upjohn Company, The Pyrimidine bisphosphonate esters and (alkoxymethylphosphinyl)alkyl phosphonic acids as anti-inflammatories
US5591730A (en) * 1993-10-12 1997-01-07 The Regents Of The University Of California Inhibition of urinary calculi growth
US5854227A (en) * 1994-03-04 1998-12-29 Hartmann; John F. Therapeutic derivatives of diphosphonates
US7205404B1 (en) * 1999-03-05 2007-04-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing prodrugs
US6677320B2 (en) 2000-01-20 2004-01-13 Hoffmann-La Roches Inc. Parenteral bisphosphonate composition with improved local tolerance
PE20011065A1 (es) 2000-02-01 2001-11-21 Procter & Gamble Proceso para fabricar bisfosfonatos geminales
US6410520B2 (en) 2000-02-01 2002-06-25 The Procter & Gamble Company Selective crystallization of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1, 1-bisphosphonic acid sodium as the hemipentahydrate or monohydrate
MXPA02010740A (es) 2000-05-05 2003-03-10 Hoffmann La Roche Composicion farmaceutica similar al gel para la administracion subcutanea que comprende acidos bisfosfonicos o sus sales.
JP2005514400A (ja) * 2001-12-21 2005-05-19 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 骨疾患の治療方法
KR20060058151A (ko) * 2002-05-10 2006-05-29 에프. 호프만-라 로슈 아게 골다공증 치료 및 예방용 비스포스폰산
AU2003250190A1 (en) * 2002-07-30 2004-02-23 Novartis Ag Combination of an aromatase inhibitor with a bisphosphonate
SI1596870T2 (sl) * 2002-12-20 2011-07-29 Hoffmann La Roche Formulacija z visokim odmerkom ibandronata
US20040230076A1 (en) * 2003-02-27 2004-11-18 Revital Lifshitz-Liron Process for purification of zoledronic acid
EP1567533B1 (en) * 2003-07-03 2009-03-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Zoledronic acid crystal forms, zoledronate sodium salt crystal forms, amorphous zoledronate sodium salt, and processes for their preparation
US20050049693A1 (en) * 2003-08-25 2005-03-03 Medtronic Vascular Inc. Medical devices and compositions for delivering biophosphonates to anatomical sites at risk for vascular disease
US20050119230A1 (en) * 2003-09-18 2005-06-02 Alexandra Glausch Pharmaceutical products comprising bisphosphonated
US7214671B2 (en) * 2004-02-19 2007-05-08 Wisconsin Alumni Research Foundation Use of 2-methylene-19-nor-20(S)-1α,25-dihydroxyvitamin D3 for the prophylaxis of bone diseases
US8012949B2 (en) * 2004-10-08 2011-09-06 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Bisphosphonate compounds and methods with enhanced potency for multiple targets including FPPS, GGPPS, and DPPS
WO2006039721A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-13 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Bisphosphonate compounds and methods for bone resorption diseases, cancer, bone pain, immune disorders, and infectious diseases
AR054673A1 (es) 2005-07-28 2007-07-11 Gador Sa Una forma cristalina del acido zoledronico, un proceso para su obtencion y la composicion farmaceutica que la comprende
JP2009530414A (ja) * 2006-03-17 2009-08-27 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ ユニヴァーシティー オブ イリノイ ビスホスホネート化合物及び方法
US20100120723A1 (en) * 2006-12-20 2010-05-13 Mostafa Akbarieh Pharmaceutical composition comprising a hot-melt granulated lubricant
US20100179110A1 (en) * 2006-12-20 2010-07-15 Mostafa Akbarieh Composition Containing a Bisphosphonic Acid in Combination with Vitamin D
US20090023683A1 (en) * 2007-07-16 2009-01-22 Chandrasekhar Kocherlakota Complexes comprising zoledronic acid and cyclodextrins
JP2011517313A (ja) 2007-12-11 2011-06-02 ビアメト ファーマシューティカルズ，インク． 金属結合部分を標的化部分と組み合わせて使用する金属酵素阻害剤
CN102046152A (zh) * 2008-04-04 2011-05-04 诺瓦提斯公司 含有双膦酸盐的药物组合物
CA2746612A1 (en) * 2008-12-23 2010-07-08 Novartis Ag Phenylalkyl-imidazole-bisphosphonate compounds
FR2954320B1 (fr) 2009-12-17 2012-06-15 Cll Pharma Composition pharmaceutique orale suprabiodisponible contenant un acide biphosphonique ou un de ses sels
US8882740B2 (en) * 2009-12-23 2014-11-11 Stryker Trauma Gmbh Method of delivering a biphosphonate and/or strontium ranelate below the surface of a bone
US8748097B1 (en) 2011-12-02 2014-06-10 President And Fellows Of Harvard College Identification of agents for treating calcium disorders and uses thereof
US10449210B2 (en) 2014-02-13 2019-10-22 Ligand Pharmaceuticals Inc. Prodrug compounds and their uses
PL407922A1 (pl) 2014-04-16 2015-10-26 Wrocławskie Centrum Badań Eit + Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Nowe bisfosfoniany i ich zastosowanie
EP3164136A4 (en) 2014-07-02 2018-04-04 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and uses therof
EP3698797A1 (en) 2017-10-16 2020-08-26 Tsinghua University Mevalonic acid pathway inhibitor and pharmaceutical composition thereof
WO2019097041A1 (en) * 2017-11-20 2019-05-23 Basf Se Aqueous acrylic polymer latexes and their use as binders
RU2020126177A (ru) 2018-01-09 2022-02-10 Лиганд Фармасьютикалз, Инк. Ацетальные соединения и их терапевтическое применение

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0084822B1 (de) * 1982-01-27 1986-01-08 Schering Aktiengesellschaft Diphosphonsäure-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE3203307A1 (de) * 1982-01-27 1983-07-28 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Phosphonate, und diese enthaltende pharmazeutische verbindungen
DE3203308A1 (de) * 1982-01-27 1983-07-28 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3428524A1 (de) * 1984-08-02 1986-02-13 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IL84497A (en) * 1986-11-21 1994-10-21 Ciba Geigy Ag History 2-) Imidazol-1-yl (ethane-1,1-diphosphonic acid, their preparation and pharmaceutical preparations containing them

Also Published As

Publication number Publication date
EP0258618B1 (de) 1992-05-06
DK398187D0 (da) 1987-07-30
JPS6341486A (ja) 1988-02-22
CA1338895C (en) 1997-02-04
ZA875489B (en) 1988-04-27
PT85457A (de) 1987-08-01
IL83332A0 (en) 1987-12-31
NL300059I2 (nl) 2002-03-01
IL83332A (en) 1992-03-29
AU605778B2 (en) 1991-01-24
HUT44262A (en) 1988-02-29
CS570287A2 (en) 1989-02-10
FI873339A (fi) 1988-02-02
KR880002885A (ko) 1988-05-12
DE10199050I1 (de) 2002-01-10
EP0258618A2 (de) 1988-03-09
LU90836I2 (fr) 2001-11-19
JPH0725780B2 (ja) 1995-03-22
NL300059I1 (nl) 2001-12-01
EP0258618A3 (en) 1988-06-15
DK398187A (da) 1988-02-02
DD264442A5 (de) 1989-02-01
DE3626058A1 (de) 1988-02-11
HK47096A (en) 1996-03-22
IE60233B1 (en) 1994-06-15
GR3004499T3 (ko) 1993-03-31
FI87223C (fi) 1992-12-10
DE3778800D1 (de) 1992-06-11
FI87223B (fi) 1992-08-31
ATE75748T1 (de) 1992-05-15
AU7625687A (en) 1988-02-04
US4777163A (en) 1988-10-11
DK168820B1 (da) 1994-06-20
HU198078B (en) 1989-07-28
FI873339A0 (fi) 1987-07-31
MX7510A (es) 1993-12-01
IE872083L (en) 1988-02-01
ES2032782T3 (es) 1993-03-01
CS266345B2 (en) 1989-12-13
PT85457B (pt) 1990-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR900004043B1 (ko) 디포스폰산유도체, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 제약조성물
US4687767A (en) Certain 1-hydroxyethane, 1,1-di-phosphonic acid derivatives useful in treating calcium metabolism disturbances
FI87570C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya substituerade alkandifosfonsyror
KR960010418B1 (ko) 디포스폰산 유도체 및 이들을 함유하는 제약 조성물
US4990503A (en) Heterocyclic bisphosphonic acid derivatives
CA2184891C (en) Phosphonic diester derivative
US4182758A (en) Hydroxyaminohydrocarbonphosphonic acid derivatives and use thereof as an antibiotic
US5206253A (en) Disphosphonic acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical preparations containing these compounds
FI92704C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aromaattisesti substituoitujen alkyyliaminoalkaanidifosfonihappojen valmistamiseksi
US5057505A (en) Substituted aminomethanediphosphonic acids and use in medicaments
AU605203B2 (en) Novel substituted aminomethanediphosphonic acids
EP0282309A2 (en) Azole-aminomethylene bisphosphonic acid derivatives
KR100246809B1 (ko) 비고리형 아미딘기 함유 디포스폰산유도체, 이들의 제조방법 및 이들을 포함하는 의약조성물
US4524211A (en) Process for the production of substituted phosphonic and phosphinic acids and thiazolidinyl phosphonic and phosphinic acid ester intermediates
JPS5888396A (ja) アミノメチルホスホン酸の製造方法
US4751028A (en) Process for the preparation of thiophosphinic chlorides
KR820001611B1 (ko) 신규 하이드록시아미노 하이드로 카르본 포스폰산 유도체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
EXPY Expiration of term
R401 Registration of restoration