PT85457B

PT85457B - Processo para a preparacao de novos derivados de acidos alquildifosfonicos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT85457B
Application number: PT85457A
Authority: PT
Inventors: Elmar Bosies; Rudi Gall
Original assignee: Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date: 1986-08-01
Filing date: 1987-07-30
Publication date: 1990-06-29
Also published as: PT85457A; DE10199050I1; HU198078B; ES2032782T3; HUT44262A; GR3004499T3; DD264442A5; FI87223C; CS570287A2; DK398187A; DE3778800D1; ZA875489B; NL300059I2; DK398187D0; KR880002885A; FI873339L; US4777163A; AU7625687A; LU90836I2; IL83332A0

Description

tento ue rnvençao de ηθΑ:-.Αχ_< ΙΑΙ2Γ.·7ΗΕΙ;Ι GÍ.3H, alemã., industrial e comercial, cor. sede em POOO ..annheir 31, República. Federal nlerã, (inventor©s í Dr, rer.nat , Slmar Rosies e 3r.phil.Rudi Gall, residentes na República Federal Alemã) para. : PROCD 50 PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS» DE ÁCIDOS ÂLQDILDIFOcFONICOS e de CO2-.'PO.SIgg:3S FAdKACSOTICAd QUE OS CONTEM'¹,

1'emória dsecritiva

n presente invenção refere-se a novos derivados de ácidos difosfónicos, ao processo para a sua preparação, assim como a composições farmacêuticas que contêm estas substâncias.

ías Memórias Descritivas publicadas para inspec ção pública das Patentes Alemãs DE-OS 32 03 3O7 e 32 03 308, re ferem-se aril-etano-difosfonatos, por exemplo, o tienil-etano-difosfonato e um pirazol-etano-difosfonato que possuem actividade anti-inflamatória excelente.

Na Memória Descritiva da Patente

659, referem-se derivados de ácidos difosfónicos destaca o ácido l-hidróxi-etano-l,1-difosfónico, dos ouais se como agentes para o tratamento da Mcrbus Paget. Na Memória Descritiva publi1 encontram-se referidos cada da patente Europeia Htfeero 186 405, entre outros, piridil-alquil-difosfonatos e na Remória Descri-

tiva	publicada para inspocção pública da Patente Alemã DE jh ,28
524,	referem-se alquil-difosfonatos heteroaromátioos, cuja ca-
de ia	de alquileno possui, pelo menos, dois átomos de carbono.

A requerente descobriu agora que derivados análogos destes compostos, em que entre o radical difosfonato e o radical heterocíclico existe apenas um átomo de carbono e o b.eterociclo não significa pirazol, possuem tsmbém esta actividade e, além disso, são apropriados como bons agentes formadores de complexos de cálcio para o tratamento de perturbações de metabolismo do cálcio. Eles são utilizados, sobretudo, dando muito bons resultados no caso de a for ação e de o catatabolismo dos ossos estarem perturbados, isto é, são apropriados para c tratamento de doenças do sistema do esqueleto, como por exemplo, osteoporose, lorbus Dechterew, etc.

Com bt.se nestas propriedades, eles são também utilizados na terapia de metástases dos ossos, da urolitiase e para evitar ossificaoões heterotópicas. Devido à sua influên cia sobre o metabolismo do cálcio, elas constituem ainda uma ba se para o tratamento da artrite reumatoide, da osteoartrite e da artrose degenerativa.

São portanto objecto da presente invenção difosfonato s de fórmula geral I c

y p (op.)₉ f 1

Het-Ch-C-X (1)

P (0R)_o

II na qual

Het significa um anel pentagonal -letero-atónico cor. dois ou três hetero-átomos, que é parcialmente Iiidrogenadc e eventual.-ente pode ser riono-substituido ou poli-substituído nor

alquilo, alcoxi, fenilo,ciclo-hexilo, ciclo-hexil-raetilo, halogénio ou ceio grupo auino, en que dois substituintes alquilo adjacentes podem também formar era conjunto ura anel

Y significa hidrogénio ou alquilo inferior;

X significa hidrogénio, hidroxi ou amino eventualrente substituído por alquilo inferior

R significa hidrogénio ou alquilo inferior, cora a condição de que Het não pode significar o anel pirazol, assim coroo os seus sais farmaoologicamente aceitáveiso

Em geral, u·.: hetero-átonc dos dois ?. três heteroátomos do anel pentagonal hetero-aroraático é um átomo de azoto. São preferidos os radicais irra.dazol, imiãazolina, isoxasol, oxasol, oxazolina, tiazol, tiazolina, triazol, oxatriazol ou tiadiazol.

Alquilo om si próprio ou como parte duir radical alcóxi significa um rs.dical hidroca.rbonato com 1 - 4 átomos de C, de preferencia, o radical metilo, etilo e isobutilo» Bois substituintes alquilo vizinhos no anel pentagonal hetero-aromático podem também, ero conjunto, formar ura ?nel, de preferência, um anel hexagonal.

Coroo halogénio, entende-se flúor, cloro, bromo e iodo, de preferencia, cloro.

Os compostos eih que dois anéis alquilo era conjun to formara um anel podem encontrar-se sob a forras: de misturas estéreo-isoriéricas ou. como isór.eros cis cu trans puros.

Os átomos de carbono assimétricos podem possuir a configuração R, S ou R,S.

Os compostos de fórmula I preparam-se nor proces sos em si conhecidos.

No caso de, na fórmula geral 1, radical OH, o resnectivo cornosto prepara-se, de preferencia, do seguinte modos

v

I

Uet-CH-C0_oH

com

a) faz-se reagir um ácido carboxilico da fórmul na qual Het e Y têm as significações acisa referidas, ama mistura de ácido fosforoso ou de ácido fosfórico com fósforo e, em seguida, saponifica-se para difosfónico livre; ou

b)

Faz-se reagir um cloreto cie ácido carboxílico de fórmula geral III (III) na qual fosfito

Het e Y têm as significações acima referidas com um de trialquilo da fórmula geral IV

P(OR’)_C (IV) na qual R* significa alquilo inferior, de maneira a obter-se um fosfonato de acilo da fórmula geral V

0

II H

Het-CH-C-P(OR’)„ (v)

I

Y na qual Het, T e R* têm as significações aciuia mencionadas, em seguida faz-se reagir este composto com um fosfito de dialquilo da fórmula geral VI il

H-P(OR’) (VI) na qual R* tem as significações acima referidas, para se obter um difosfonato de fórmula geral VII

eventualmente, saponifíca-se o tetra-éster

?.ssis: obtido, de maneira a obter-se ura li-éster ou uri ácido da fórmula geral I, ou no caso de na fórmula geral I substituído por grupos alquilo,

c) faz-se reagir um derivado de ácido carboxílico da fórmula geral VIII

Y | (VIII)

Het-CH-Z .na qual Het e T têm as significações acima mencionadas e Z significa um grupo nitrilo, imino-éter ou -T,-’ dialquil-carboxarnido, com um composto de fósforo da fórmula geral IX ft₃ (IX) na qual T significa halogéneo, Oh ou OR’ e tem as significa ções acima referidas, e em seguida, sc saponifica eventualmente, ou no caso de na fórmula geral I, X significar hidrogénio,

d) faz-se reagir uni composto da fórmula geral X

Ket-CH-n t (X)

Y na qual Het e Y têm as significações acima mencionadas e A é um radical reactivo como, por exemplo, halogéneo ou sulfonato, na qual R'

il ?(0R')

H„C

(II) p f QU ! j

II tem as significações acima citadas de maneira a da fórmula geral HII obter-se um difosfonato il

Y ?(0R‘)_o

I ¹

Het-GH-C-H

I

P(OR’)_n

II (XIl) na qual Het, Y e R* têm as significações aciria mencionadas a eventualsente, saponifica-ss o tetra-éster assis obtido, de maneira a obter-se o di-éster ou o ácido da fórmula geral I_o

Na variante de processo a), os ácidos carboxílicos da fórmula geral II utilizados são feitos reagir 1-2 de preferencia, 1,5 moles de ácido fosforoso ou de ácido fosfórico e 1-2, de preferencia, 1,5 moles ie tri-halogeneto de fosforo, a uma temperatura compreendida entre 30 e 130°C de preferência, entre 100 e 110°0. Pode tairtbén; realizar-se a reacção em presença de agentes diluentes, tais corno hidrocarbonetos halogenados, em especial, clorobenzeno, tetracloro-etano ou também dioxano. A hidrólise subsequente realiza-se por aquecimento à ebulição com água, no entanto, convenientemente, com ácido clorídrico ou com ácido bromídrico sericoncentrado_o

Na variante de processo b) faz-se reagir o cloreto de ácido da fórmula geral III com o fosfito de trialquilo da fórmula geral IV, a temperaturas compreendidas entre 0 e 60 C de preferencia, entre 20 s 40 C. Pode trabalhar—se seia dissolvente ou também em presença de dissolventes inertes, tais como éter dietilico, tetra-hidrofurano, dioxano ou também hidrocarbonetos halogenados corno, por exemplo, cloreto de metileno. 0 fosfonato de acilo da fórmula geral V obtido como produto intermédio pode isolar-se ou ser feito reagir directamente na fase subsequente do processo.

A reacção subsequente realiza-se em presença de uma base fraca, de preferencia, uma a-nina secundária como, por exemplo, dibutilaciina, a uma temperatura compreendida entre 0 e óO⁰®, de preferencia, entre 10 e 30°0.

Na variante de processo c), faz-se reagir o nitri lo da fórmula geral VIII cora ácido fosforoso, a temperaturas compreendidas entre 110 e 180°0. A reacção pode realizar-se sem ou na presença de dissolventes apróticos como, por exemplo éter diglicol diiAetílico ou éter diglicol dietílico. No entan to, pode também fazer-se reagir cora uia tri-halogeneto de fósforo, por exemplo, tribrometo de fósforo ou tricloreto de fósforo no seio de um dissolvente inerte como, por exemplo, dioxano ou tetra-hidrofurano, eventualmente com adição de água a temperaturas comprendida entre 20 e 80°C, Pode fazer-se reagir o imino-éter da fórmula geral VIII com fosfitos de dial quilo, de preferencia, em presença de quantidades equimolares de sódio, no seio de dissolventes inertes como, por exemplo, éter dietilico, dioxano ou também benzeno, em que as reacções se realizam, regra geral, à temperatura de refluxo do dissolvente correspondente. Podem fazer-se reagir araidas de ácido de fórmula geral VIII no seio de dissolventes inertes tais como, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados ou éteres como, por exemplo, éter dietilico, com uma mistura de penta-halogeneto de fósforo/ácido fosforoso ou também de cloreto de oxalilo/fosfito de trialquilo.

~ 7 Na. variante do processo d), faz-se reagir o éster de ácido metilenodifosfónico da fórmula geral XI sob a forma do seu sal de sódio ou de potássio. Para isso, faz-se reagir com sódio, potássio ou o correspondente hid.ro gene to no seio de um dissolvente inerte como por exemplo, benzeno, tolueno ou dimetil-formamida, a uma temperatura de 0 a 40°C, de prefe rência a 25°C. 0 sal de metal alcalino é feito reagir com o correspondente halogeneto ou sulfonato sem. ser isolado. A temperatura neste caso fica compreendida entre 20 e 110°C_o

Gs ésteres de tetra-alquilo que eventualmente se obtêm nas vaiantes de processo b), c) e d) podem ser saponificaclos com obtenção dos di-ésteres ou dos tetra-ácidos livres₀A saponificação com obtenção do di-ésteres realiza-se, em geral, tratando o éster de tetra-alquilo com um halogeneto de metal alcalino, de preferencia, iodeto de sódio no seio de um dissolvente apropriado como, por exemplo, acetona, à temperatu ra ambiente,

Neste caso, obtém-se o diéster siraétrico/sal de dissódio que pode transformar-se no di-éster/di-ácido eventual mente por raeio de uma resina permutadora de iões ácida. A saponificação com obtenção de ácidos difosfónicos livres realiza-se, em geral, por aquecimento à ebulição com ácido clorídrico ou ácido bromídrico. No entanto pode realizar-se também uma eliminação com halogeneto de trimetil-sililo, de preferencia, com o brometo ou iodeto. Pelo contrário, os ácidos difosfónicos livres podem transformar-se nos ésteres de tetra-alquilo por aquecimento à ebulição com ésteres de alquilo ou ácido ortometanoico. Os ácidos difosfónicos livres de fórmula geral I podem ser isolados sob a forma de ácidos livres ou sob a forma dos seus sais de monometal alcalino ou de dimetal ê.lcalino ou de amónio. Os sais dos metais alcalinos, em geral, podem purificar-se por precipitação em água/metanol ou água/acetona.

Os compostos da fórmula geral I podem eventualraente transformar-se uns nos outros posteriormente. Podem, por exemple ser alquilados, quando na fórmula geral I, X significa um grupo

amino não substituído; podem ser transformados nos compostos de fórmula geral I em que X = OH por diazotação. Por eliminação por hidrogenólise dum grupo IT-benzilo podem, por exemplo, preparar-se os correspondentes compostos não substituídos de forniu la geral I.

Como sais farmacologicamente aceitáveis, utilizais-se sobretudo sais de matais alcalinos ou sais de amónio, que se preparam de maneira usual, por exemplo, por neutralização dos compostos com bases inorgânicas ou orgânicas como, por exem pio, hidrogenocarbonato de sódio ou hidrogenocarbonato de potássio, lixívia de hidróxido de sódio, lixivia de hidróxido de potássio, amónia ou aminas, como por exemplo trimetilamina ou trietilamina.

As novas substâncias da fórmula geral I de acordo com a presente invenção e os seus sais podem ser administrados sob a forma líquida ou sob a forma sólida, por via entérica e por via parentérica. Para esse efeito, interessam todas as for mas de administração correntes, por exemplo, comprimidos, cápsulas, drageias, xaropes, soluções, suspensões, etc. Como meio para injecções, utiliza-se de preferencia água, que pode conter os aditivos usuais nas soluções injectáveis como agentes estabilizantes, codissolventes e tampões.

As adições deste tipo são por exemplo, tampão de tartarato e cie citrato, etanol, agentes formadores de complexos (como por exemplo, ácido etilenodiaminotetracético e os seus sais não tóxicos), polímeros de elevado peso molecular (como por exemplo, polióxido de etileno líquido) para regulação da. viscosidade. As suostâncias veiculares liquidas para as soluções injectáveis devem ser esterilizadas e as composições far macêuticas são dé preferencia, embaladas oe ampolas. As substân cias veiculares sólidas são, por exemplo, amido, lactose, manite, metil-celulose, talco, ácido silícico finamente disperso, ácidos gordos de elevado peso molecular (como ácido esteárico) gelatina, agar-agar, fosfato de cálcio, estearato de magnésio gorduras de origem animal e de origem vegetal, polímeros sóli. dos de elevado peso molecular (como polietilenoglicóis); as

_ composições apropriadas para administração por via oral podem conter substâncias apaladantes e edulcorantes, caso assim se pretenda.

A dose a utilizar depende de diversos factores, tais como a forma de administração, espécie, idade e/ou estado individual. As doses a administrar diariamente ficais compreendidas entre cerca de 1 a 1000 mg/homem, de preferencia, 10 a 200 mg/homem e podem ser tomadas de uria só vez ou distribuídas por várias vezes ao dia.

De acordo com a presente invenção, além dos compojs tos mencionados nos Exemplos, e dos compostos deriváveis por combinação de todas as significações dos substituintes mencionadas nas reivindicações, são preferidos os seguintes ácidos disfosfónicos, assim como os seus sais de sódio e ésteres de metilo e de etilo:

ácido l-hidroxi-2-(3-iaetil-l. 2.4-tiadiazol-5-il)-®tano-l ,1-difosfónico;

ácido 1-hidroxi-2-(3-fenil-1.2.4-tiadiazol-5-il)-etano-l,l-difosfónico;

ácido l-hidroxi-2-(3-ciclo-hexil-metil)-1.2.4-tiadiazol-5-il)-etano-1.1-difosfónico;

ácido l-hidroxi-2- (3-uietil-isoxazol-5-il) -etano-1,1-difosf ónico : ácido l-hidroxi-2-(3~fenil-isoxaaol-5-il)-etaiio-1,1-difosfónico; ácido l-hidroxi-2-(3-metil-l.2.5-o^adiazol-4-il)-etano-1,1-difosf ónico ;

ácido l-hidroxi-2-(2-metil-l,3,4-oxadiazol-5-il)-etano-1,1-difosfónico;

ácido l-hidroxi-2-(3-fenil-1.2.4-oxadiazol~5-il)-etano-1,1-difosf ónico;

ácido l-hidroxi-2-(1.2.3-tiadiazol-4-il)-etano-l,l-difosfónico; á.cido l-hidroxi-2-(1.7.5-tiadiazol-4-il)-etano-l,l-difosfónico ;

• élcido l-hidroxi-2-(4-oxaE©lln-2-il)-etano-1,1-dífosfónico ;

ácido l-hidroxi-2-(5-metóxi-oxazol-4-il)-etano-1,l-difosfónico; ácido l-hidroxi-2-(5-etóxi-oxazol-4-il)-etano-1,1-difosfónico; ácido l-hidroxi-2-(2-atnino-oxazol-4-il)-etano-1, l-difosf ónico j ácido 1-hidroxi-2- ( 2,5“d-in’.etil-oxazol-4-il) -etano-1, l-difosf όπιο o ;

ácido l-hidroxi-2-(5-etóxi-2-iBetil-oxazol-4-il)-etano-l,l-difosfónico;

ácido l-hidroxi-2-( 2-inetil-l, 3, 4-oxadiazol-5-il) -etano-1,1-difosfónico ;

ácido l-hidroxi-2-(3-fenil-1.?.4-oxadiazol-5-il)-etano-1,1-difosfónico;

ácido l-hidroxi-2-(1.2.3-tiadiazol-5-il)-etano-l,1-difosfónico; ácido 1-hidroxi-2-(4-iaetil-l. 2.3-tiadiazol-5-il)-etano-l,1-difosfónico;

áoido 1-hidroxi-2-(5-ir.etil-imidazol-4-il)-etano-1, l-difosf ónico ; ácido 2-(2-metil-tiazol-4-il)-etano-1,1-difosfónico;

ácido 2-(2-metil-tiazol-4-il)-propano-1,l-difosfónico;

ácido l-hidroxi-2-(2-metil-tiazol-5-il)-etano-1,l-difosfónico ; ácido 2-(2-metil-tiazol-5-il)-propano-l,1-difosfónico;

ácido l-hidroxi-2-(1.2.3-triazol-4-il)-etano-1,l-difosfónico; ácido l-hidroxi-2-(1.2.4-triazol-3-il)-etano-1,l-difosfónico;

ácido l-hidroxi-2-(2-amino-iihidazol-4-il)-etano-1,l-difosfónico ácido 2-(2-me til-tiazol-5-il)-et an.o-1, l-difosf ónico J ácido l-hidroxi-2-(iiaidazol-4-il)-propano-l,l-difosfónico;

ácido l-hidroxi-2-(3a,4,5,6,7,7a-hexa-hidro-bensoxazol-2-il)-etano-1,l-difosfónico;

ácido l-hidroxi-2- (3a,4,5,6,7,7a-hexa-hidro-benzotiazol-2-.il) -etano-1,1-difosfónico;

ácido 2-(imidazol-4-il)-etano-1,1-difosfónico ;

ácido l-amino-2-(inidazol-4-il)-etano-1,l-difosfónico ;

ácido l-dimetilamino-2-(imidazol-4-il)-etano-1,1-difosfónico;

ácido l-hidroxi-2-(2-ciolo-hexil-metil-1.3»4“Oxadiazol-5-il)-etano-1,1-difosfónico;

ácido l-hidroxi-2-(2-ciclo-hexil-l.3.4— oxadiazol-5-H)-etano-1,1-difosfónico;

ácido l-hidroxi-2-(2-amino-tiazol-5-il)-etano-l,l-difosfónico ; ácido l-hidróxi-2-(2-cloro-tiazol-5-il)-etano-l,1-difosfónico; ácido l-hidroxi-2-(2-cloro-oxazol-4-il)-etano-l,1-difosfónico;

ácido l-hidroxi-2-(iraidazol-2-il)-eta.no-l,l-difosfónico;

ácido l-hidróxi-2-(1.2.4-triazol-l-il)-etano-l,1-difosfónico.

Os seguintes exemplos referem-se a variantes de processo cue se podes utilizar para a. síntese dos compostos de acordo com a presente invenção. No entanto, eles não devem ser considerados como uma limitação do âmbito do objecto da presente invenção.

Em geral, os compostos precipitam sob a forma de produtos sólidos com elevados pontos cie fusão (ponto de fusão 300°c) sob a forma dos sais de sonossódio ou de dissódio cuja estrutura é confirmada por espectroscopia de ressonância magnética nuclear de Ιϊ, p e, eventualmente, de ^C. A pureza das substâncias foi determinada por meio da análise de 0, li, N, P, S, Na, assim como por electroforese ern camada fina (ce lulose, tampão de oxalato de pH = 4,0). Para a caracterização dos compostos individuais, indicam-se os valores de M , (= morei ^x bilidade relativa) em relação a pirofosfa.to (^_re^ ⁼ 1)?

Ácido l-hidroxi-2-(imidazol-4-il)-etano-1,1-difosfónico

A 3,5 gramas de cloridrato do ácido iraidazol—4-il-acético (ponto de fusão : 1QQ - 200°C) em 4-0 ml de clorobenzeno, adicionam-se 3 granias de ácido fosforoso, agita-se a 110°C durante dez minutos, arrefece-se e adicionam-se lentamente 9

ο gre.mas de tricloreto de fósforo. Aquece-se a 110 C durante dezasseis horas, arrefece-se, decanta-se o clorobenseno dum xarope oor-de-laranja e mistura-se o resíduo com 5θ ’'·! de ácido clorídrico 6N. Aquece-se a refluxo a suspensão durante cinco horas, depois arrefece-se e mistura-se com carvão e filtra-se sob sucção.

Concentra-se o filtrado, seca-se e aquece-se à ebulição com acetona durante duas horas. Dissolve-se o resíduo (4,3 gramas) em 40 ml de água, regula-se o pH da solução a um valor igual a 5 coia lixivia de hidróxido de sódio 2 II, mistura -se coei 5θ ml de metanol e separa-se por filtração sob sucção o precipitado formado.

teoria) a forna z a c ao

Obtêm-se 1,2 .gramas (aproximadamente fusão β- 290 de sal de monossódio com duas (M_rel = 0,37).

cie com o ponto d comoosto é cies de £16 ,9 % da obtido sob água de cristã

Exemplo 2

Procedendo de uma maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, cbtém-se mediante reacção de ácido

roso e tricloreto de fósforo com

a) ácido 2-Eietil-tiazol-4-il-acético (ponto de fusão : 119 ~

- 121°C, preparado por saponificaçã.o do correspondente éster de etilo (ponto de ebulição sob 13 mm de mercúrio : 127°C) , que se isolou de acordo cor-ι J.Chem. Soc. 1946, 91 a partir de y-bromo-acetato de etilo por reacção cos tioa cetamida), o ácido l-hidroxi-2-(2-metil-tiazol-4-il)-etano-1,1-difosfónico, que se isolou sob a forma de sal de dissódio com uma molécula de água de cristalização, cor- ubí rendimento de 57 %; ponto de fusão: > 300°C, Μ = θ,55 5 rei

b) ácido (3a,4,5,6,7,7a-hexa-hidro-benzimidazol-2-il)-acético (ponto de fusão : 168 - 170 0; preparado por saponificação do éster de etilo (ponto de fusão : 141 - 143° C), que foi preparado por reacção de 1,2-diariino-ciclo-hexano com o

imino-éter do éster de ciano-e.eetato de etilo), o ácido l-hidroxi-2-(3a,4, õ, ó, 7,7a-hexa-hidro-benzimidazol-2-il)-etano-1,1-difosfónico, que se isolou sob a forma de sal de sódio com duas moléculas de água de cristalização com um rendimento de 12 /; ponto de fusão s > 300°C: 2« = ' rei

0,45;

c) ácido (4-imidazolin-2-il)-acético (ponto de fusão : 108 110 C; preparado por saponificação do ester de etilo (pon to de fusão : 102 - 105°C), que se preparou por reacção de etilenodiamina com o imino-éter do ciano-acetato de eti· lo) , o ácido l-hidroxi-2-(4-iniidazolin-2-il)-etano-l ,1-difosfonico, que se isolou sob a forma de ácido livre cosi uma molécula de água de cristalização com um rendimento de 14 /; ponto de fusão : cerca de 250°G, com decomposição bei ’ “-b.

d) ácido ?-amino-4—tiazolin-4-il-acético (ponto de fusão:

221°C; preparado por saponifioação do éster de etilo

218 (eu bstância oleosa), que foi obtida por reacção’ de tio-ureia com J^-bronio-acetato de etilo), o ácido 2-(2-amir.o-4-tiazolin-4-il)-etano-l-hic'i.roxi-1 .l-difosfónico , que ' se isolou sob a forma de ácido livre com duas moléculas de água de cristalizs.ção com o rendimento de 59 %5 ponto de fusão : 190 - 195°C, com decomposição; ·£ = 0,40.

Exemplo 3

2-(l, 2,5-tiadiazol-4-il)-etano-l ,1-difos.fonato de tetra-etilp

Sobre 0,2 grama de hidreto de sódio (a 69 %) ein ml de tolueno absoluto, adiciona-se gota a gota uma solução de 1,Ó2 gramas de metano-difosfonato de tetra-etilo es 10 ml de tolueno absoluto. Depois de terminar a libertação de água, adiciona-se 1 grama de 4-bromometil-1,2,5-tiadiazol em 10 ml de tolueno absoluto e agita-se à temperatura ambiente durante doze horas. Adiciona-se a uma pequena quantidade de água, separa-se a fase orgânica, seca-se e concentra-se até à secura»

Purifica-se o resíduo sobre uma coluna de gel de sílica (100 gramas; agente eluente ! cloreto ds i-ietileno/raetanol, na proporção em volume de 98 J 2). Obtêm-se 1,18 gramas (55 %) de um óleo incolor.

Exemplo 4

Acido 2-(1,2,5-tiadiazol-4-il)-etano-l,1-difosfónico

Sob atmosfera de azoto, misturam-se 1,18 gramas do 2-(1,2,5-tiadiazol-4-il)-etano-l,1-difosfonato de tetra-etilo descrito no Exemplo 3, com 3,3 ml de trimetil-bromo-silano. Deixa-se repousar à temperatura ambiente durante vintee quatro horas. Concentra-se a solução até à secura, mistura-se o resíduo com água, regula-se a solução com MaOH até um valor de pH = 5 ® mistura-se com metanol, Seioara-se por filtração sob sucção o precipitado assim formado. Obtém-se 0,5ó grama (53%) do ácido difosfónico pretendido sob a forma de sal de dissódio, com uma molécula de água de cristalização; ponto de fusão : 3θθ°0 5 ^rel ~ θ’9·

Claims

Reivindicações

- 13 Processo para s. preparação de novos derivados de ácidos alquildifosfónicos da fórmula geral I

II

Y P(0R)„ ' ¹ (T)

Het-CH-C-X ^{ '

I p(or)₉

II na qual

Het significa um anel pentagonal heteroaromático com 2-3 heteroátomos que pode ser parcialmente hidrogenado e eventual mente ser monossubstituído ou polissubstituído por alquilo, alcóxi, fenilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, halogénio ou o grupo amino, podendo dois substituintes alquilo adjacentes também formar em conjunto um anel,

Y significa hidrogénio ou alquilo inferior,

X significa hidrogénio, hidroxi ou amino eventualmente substituído por alquilo inferior e

R significa hidrogénio ou alquilo inferior, com a condição de que Het não possa significar o anel pirazol assim como dos seus sais farma.cologicam.ente assimiláveis, caracterizado pelo facto de

a) se fazer reagir um ácido carboxílico da fórmula geral II

Y

I

Het-GH-COgH (li) na qual

Het e T têm as significações acima referidas, com urna mistura de ácido fosforoso ou de ácido fosfórico com um halogeneto de fosforo e, em seguida, se saponificar o composto assim obtido de maneira a obter-se o ácido difosfónico livre, ou

b) se fazer reagir um cloreto de ácido carboxílico da fórmula geral III

Y

I

Iíet-CH-COOq (III) na qual

Het e Y têm as significações acima mencionadas, com um fosfito de trialquilo da fórmula geral IV

P(OH’h (IV) na qual

R’ significa alquilo inferior,

- 16 de maneira a obter-se ura fosfonato de aeilo da fórmula geral V

0 0 il II

Iíet-CH-C-P(OR’)„ (v)

I ²

Y na qual

Het, Y e R’ têm as significações acima indicadas, e em seguida se fazer reagir este composto com wa fosfito de dialquilo da fórmula geral VI

I (VI)

Η-Ρ(ΟΚ'), na qual

R’ tem as significações acima referidas, de maneira a obter-se um difosfonato da fórmula geral VII

II

Ύ P(OR’)_pI ι Het-CH-C-OH

H na qual

Het, Y e R’ têm as significações acima mencionadas e eventualmente se saponificar os tetra-ésteres assim obtidos de maneira a obter-se diésteres ou ácidos da fórmula geral I, ou

c) no caso de, na fórmula geral I, X significar um grupo amino eventualmente substituído por grupos alquilo, se fazer reagir um derivado de ácido carboxilico da fórmula geral VIII

J (vm)

Het-CH-Z na qual

Het e Y têm as significações acima citadas e (VII)

- 17 'ι

Ζ significa um grupo nitrilo, iniino-éster ou um grupo ΧΊ,Ν-dialquil-carboxamido, com ura composto de fósforo da fórmula geral IX

PT„ (IX) na qual

T = halogénio, OH ou OR* era que P. ’ possui as significações acima indicadas, e eventualmente em seguida se saponificar, ou

d) no caso de, na fórmula geral I, X significar hidrogénio, se fazer reagir um composto da fórmula geral X

Het-OH-A

Y (X) na qual

Het e Y têm as significações acima referidas e

A representa um radical reactivo como por exemplo, halogénio ou um grupo sulfonato, com um composto da fórmula geral XI

II

P(OR’) (XI) p(or*)₂ il na qual

R’ tem as significações acima mencionadas, de maneira a obter-se um difosfonato da fórmula geral XII 0

Π

Y P(0PJ)_o

I I ^Λ

Het-GH-C-H (xil)

P(OR’)

II na qual

Het, Y e R’ têm as significações acima indicadas e eventualmente se saponificar o tetra-éster assim obtido c-e modo a obter-se o diéster ou o ácido da fórmula geral I _ p g _

Processo de acordo cos a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produtos finais, se obterem compostos da fórmula geral I, em que Het representa um anel pentagonal com 2 ou 3 heteroátomos dos quais pelo menos um é azoto.

c a _

Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2 caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter um composto da fórmula geral I em que Het representa um radical imidazol, imidazolina, isoxazol, oxazol, oxazoliua, tiazol, tiazolina, triazol, oxadiazol ou tiadiazol.

— ί·.& —

Processo para a preparação de composições farmacât ticas para o tratamento de perturbações do metabolismo do cálcio, caracterizado pelo facto de se incorporar pelo menos um composto da fórmula geral, quando preparado de acordo com qua_l quer das reivindicações 1 a 3, como substância activa., numa substância veicular ou -auxiliar farmacologicamente aceitável.

A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi depositado na República Federal Alemã em 1 de Agosto de 1986, sob o n2. P 36 2o O58.4.

Lisboa, 3θ de Julho de 1987

O

R 2 SUMO

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE NOVOS DERIVADOS DE AC1DOS ALQUIL·

DIFOSFONICOS E DE

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS COUTEM» paração de novos fórmula geral I de ácidos alquildifosfónicos da

II

P(OR) (I) na qual os símbolos Iíet,

X,

Y e R. -possuem e.s significações referidas nas reivindicações

II (11) cor uma mistura de ácido fosforoso ou cle ácido fosfórico um halogeneto de fosforo e depois se saponificar para se o ácido difosfónico livre, ou com obter com um fosfito de trialquilo da fórmula geral 1V

P(OR')„ e, em seguida fazer-se reagir o fosfonato de aoilo assim obtido com um fosfito de dialquilo da fórmula geral VI

Ii-P-(0R’)₂(VI) e eventualmente se saponificar o tetra-éster assim obtido para se obter o composto pretendido, ou

c) para se obter um composto da fórmula geral em que X signi- fica um grupo amino eventualmente substituído por alquilo, fa zer-se reagir um derivado de ácido carboxilico da fórmula geral VIIIY