CS266345B2 - Process for preparing new derivatives of diphosphonic acid - Google Patents

Process for preparing new derivatives of diphosphonic acid Download PDF

Info

Publication number
CS266345B2
CS266345B2 CS875702A CS570287A CS266345B2 CS 266345 B2 CS266345 B2 CS 266345B2 CS 875702 A CS875702 A CS 875702A CS 570287 A CS570287 A CS 570287A CS 266345 B2 CS266345 B2 CS 266345B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
acid
diphosphonic acid
hydroxy
ethane
diphosphonic
Prior art date
Application number
CS875702A
Other languages
English (en)
Other versions
CS570287A2 (en
Inventor
Elmar Rndr Bosies
Rudi Phdr Gall
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6306478&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CS266345(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of CS570287A2 publication Critical patent/CS570287A2/cs
Publication of CS266345B2 publication Critical patent/CS266345B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6518—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings
    • C07F9/65324—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C07F9/6541—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Description

(57) Řešení se týká způsobu výroby nových derivátů kyseliny difosfonové obecného vzorce I, ve kterém značí het imidazolylový, thiazolylový, benzimidazolylový, imidazolinylový nebo thiazolinylový zbytek, které jsou popřípadě částečně hydrogenované nebo substituované C1-4 alkylovou skupinou nebo aminovou skupinou a R značí vodíkový atom nebo Ci_4 alkylovou skupinu. Uvedené látky se připravují reakcí karboxylové het-CH2 -COOH se směsí kyseliny fosforité nebo fosforečné a halogenidu fosforu.
O
M, , p/or/2 het-CHo-C-OH 2 I
P/OR/0 δ 2 (I)
CS 266 345 B2
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů kyseliny difosfonová obecného vzorce I
II p/or/2 het-CH2-C-OH (I)
P/OR/, ·
II 2 o
ve kterém značí imidazolylový zbytek, thiazolylový zbytek, benzimidazolylový zbytek, imidazolinylový zbytek nebo thiazolinylový zbytek, které jsou popřípadě částečně hydrogenované nebo substituované alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo aminovou skupinou, a znamená vodík nebo alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jakož i jejich fyziologicky neškodných solí.
V DE-OS č. 3 205 307, popřípadě v DE-OS č. 3 203 308, jsou popsány aryl-ethan-difosfonáty, jako je například thienyl-ethan-difosfonát, popřípadě pyrazol-ethan-difosfonát, s význačnými protizánětlivými účinky.
V DE-PS δ. 1 813 659 jsou popsány deriváty kyseliny difosfonové, z nichž kyselina . 1-hydroxy-ethan-l,1-difosfonová je významná jako prostředek při léčení morbus paget. V evropské zveřejněné přihlášce č. 186 405 jsou popsány heteroaromatické alkyldifosfonáty, u kterých alkylenový řetězec obsahuje alespoň dva uhlíkové atomy.
Nyní bylo zjištěno, že analogické deriváty těchto sloučenin, v nichž mezi zbytkem difosfonátu a heterocyklickým zbytkem je pouze jeden uhlíkový atom a kde heterocyklem není pyrazol, vykazují také tento účinek a kromě toho jsou tyto sloučeniny vhodné pro dobré komplexní vázání vápníku pro široké použití při poruchách látkové přeměny vápníku. Dají se především velmi dobře aplikovat tam, kde byla porušena výstavba a odbourávání kostí, to znamená, Že jsou vhodné pro aplikaci při onemocnění skeletového systému, jako je například osteoporosa, Bechtěrévová nemoc a podobně.
Na základě těchto vlastností nacházejí tyto sloučeniny ale také použití v terapii kostních metaetáz, močových kamenů a pro zabránění heterotrofní ossifikace. Svým ovlivňováním látkové výměny vápníku tvoří dále základ pro aplikaci při revmatické arthritidě, osteoarthritidě a degenerativní arthrose.
Sloučeniny obecného vzorce I se podle předloženého vynálezu připraví tak, Že se nechá reagovat karboxylová kyselina obecného vzorce II het-CH2-COOH (II), ve kterém má het výše uvedený význam, se směsí kyseliny fosforité nebo kyseliny fosforečné a hálogenidu fosforu, přičemž molární poměr mezi kyselinou fosforitou nebo kyselinou fosforečnou a halogenidem fosforu činí 1:2 až 2:1 a potom se zmýdelní na volnou difosfonovou kyselinu.
Karboxylové kyseliny obecného vzorce II se nechají reagovat s 1 až 2 moly, výhodně 1,5 mol, kyseliny fosforité nebo kyseliny fosforečné při teplotě v rozmezí 80 až 130 °C, výhodně 100 až 110 °C. Reakce může také probíhat za přítomnosti zředovacích prostředků, jako jsou halogenuhlovodíky, obzvláště chlorbenzen a tetrachlormethan, nebo také za přítomnosti dioxanu. Následující hydrolysa se provádí varem s vodou, účelně však polokoncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou bromovodíkovou.
'..u, ' *£?
CS 266 345 B2
Volné difosfonové kyseliny obecného vzorce I se mohou isolovat jako volné kyseliny nebo ve formě monoalkalických, dialkalických nebo amonných solí. Alkalické soli se dají zpravidla dobře čistit vysrážením ze směsi vody a methylalkoholu nebo vody a acetonu. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou popřípadě dodatečně navzájem převádět tak, že se ze substituovaných sloučenin dají například získat odpovídající nesubstituované sloučeniny obecného • vzorce I.
Jako farmakologicky přijatelné soli se používají především alkalické soli nebo soli amonné, které se připraví běžným způsobem například neutralisací sloučenin anorganickými nebo organickými basemi, jako je například hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, vodný amoniak nebo aminy, jako je trimethylamin nebo triethylamin.
Nové sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu a jejich soli, se mohou aplikovat v kapalné nebo pevné formě enterálně a parenterálně. Při tom přicházejí v úvahu všechny běžné formy aplikace, například tablety, kapsle, dražé, sirupy, roztoky, suspense a podobně. Jako injekční medium se používá výhodně voda, která u injekčních roztoků obsahuje běžné přísady, jako jsou stabilisační prostředky, látky zprostředkující rozpouštění a pufry.
Takovéto přísady jsou například vínanový a citrátový pufr, ethylalkohol, komplexotvorná činidla (jako je například kyselina ethylendiamintetraoctová a její netoxické soli), vysokomolekulární polymery (jako je například kapalný polyethylenoxid) pro regulaci viskosity. Kapalné nosiče pro injekční roztoky musí být sterilní a výhodně jsou plněny do ampulí. Jako pevné nosiče se používají například škrob, laktosa, mannit, methylcelulosa, talek, vysokodispersní kyselina křemičitá, vysokomolekulární mastné kyseliny (například kyselina stearová), želatina, agar-agar, fosforečnan vápenatý, stearát hořečnatý, rostlinné a živočišné tuky a pevné vysokomolekulární polymery (například polyethylenglykoly); pro orální aplikaci mohou vhodné přípravky obsahovat popřípadě chuřové látky a sladidla.
Dávkování může záviset na nejrůznějších faktorech, jako je způsob aplikace, aplikovaná sloučenina, stáří a/nebo individuální stav pacienta. Denně aplikovaná dávka činí asi 1 až 1 000 ing na člověka, výhodně 10 až 200 mg na člověka a může se podávat najednou nebo rozdělit na několik dílů.
Výhodné ve smyslu předloženého vynálezu jsou kromě v příkladech uváděných sloučenin a kombinací všech v předmětu vynálezu uváděných významů substituentů odvoditelných sloučenin následující difosfonové kyseliny, jakož i jejich sodné soli, methylestery a ethylestery.
kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina l-hydroxy-2-(3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)ethan-1,1-difosfonová, l-hydroxy-2-(3-fenyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)ethan-1,1-difosfonová, l-hydroxy-2-(3-cyklohexylmethyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)ethan-1,1-difosfonová, l-hydroxy-2-(3-methylisoxazol-5-yl)ethan-1,1-difOsfonová, l-hydroxy-2-(3-fenylisoxazol-5-yl)ethan-1,1-difosfonová, l-hydroxy-2-(3-methyl-l,2,5-oxadiazol-4-yl)ethan-1,1-difosfonová, l-hydroxy-2-(2-methyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl)ethan-1,1-difosfonová, l-hydroxy-2-(3-fenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)ethan-1,1-difosfonová, l-hydroxy-2-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)ethan-1,1-difosfonová, l-hydroxy-2-(1,2,5-thiadiazol-4-yl)ethan-1,1-difosfonová, l-hydroxy-2-(4-oxazolin-2-yl)ethan-1,1-difosfonová, l-hydroxy-2-(5-methoxyoxazol-4-yl)ethan-1,1-difosfonová, l-hydroxy-2-(5-ethoxyoxazol-4-yl)ethan-1,1-difosfonová, l-hydroxy-2-(2-aminooxazol-4-yl)ethan-1,1-difosfonová, l-hydroxy-2-(2,5-dimethyloxazol-4-yl)ethan-1,1-difosfonová, l-hydroxy-2-(5-ethoxy-2-methyloxazol-4-yl)ethan-1,1-difosfonová, l-hydroxy-2-(2-methyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl)ethan-1,1-difosfonová, l-hydroxy-2-(3-fenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)ethan-1,1-difosfonová,
kyselina 1-hydroxy-2- (1,2,3-thiadiazol-5-yl) ethan-11-difosfonov.j , kyselina l-hydroxy-2-(4-methy1-1,2,3-thiadiazol-5-yl)ethan-1,1-di Cosfonovó, kyselina l-hydro.xy-2- (5-methylimidazol-4-yl) ethan-1,1-difosfonovó ,
CS. 266 345 B2 kyselina 2-(2-methylthiazol-4-y1)ethan-1,1-difosfonová, kyselina 2-(2-methylthiazol-4-yl)propan-1,1-difosfonová, kyselina l-hydroxy-2-(2-methylthiazol-5-yl)ethan-1,1-difosfonová, kyselina 2-(2-methylthiazol-5-yl)propan-1,1-difosfonová, kyselina l-hydroxy-2-(1,2,3-triazol-4-yl)ethan-1,1-difosfonová, kyselina l-hydróxy-2-(1,2,4-triazol-3-yl)ethan-1,1-difosfonová, kyselina l-hydroxy-2-(2-aminoimidazol-4-yl)ethan-1,1-difosfonová, kyselina 2-(2-methylthiazol-5-yl)ethan-1,1-difosfonová, ^‘kyselina l-hydroxy-2-(imidazol-4-yl)propan-1,1-difosfonová, kyselina l-hydroxy-2-(3a,4,5,6,7,7a-hexahydrobenzoxazol-2-yl)ethan-1,1-difosfonová, kyselina l-hydroxy-2-(3a,4,5,6,7,7a-hexahydrobenzthiazol-2-yl)ethan-1,1-difosfonová, kyselina 2-(imidazol-4-yl)ethan-1,1-difosfonová, kyselina l-amino-2-(imidazol-4-yl)ethan-1,1-difosfonová, kyselina l-dimethylamino-2-(imidazol-4-yl)ethan-1,1-difosfonová, kyselina l-hydroxy-2-(2-cyklohexylmethy1-1,3,4-oxadiazol-5-yl)ethan-1,1-difosfonová, kyselina l-hydroxy-2-(2-cyklohexyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl)ethan-1,1-difosfonová, kyselina l-hydroxy-2-(2-aminothiazol-5-yl)ethan-1,1-difosfonová, kyselina l-hydroxy-2-(2-chlorthiazol-5-yl)ethan-1,1-difosfonová, kyselina l-hydroxy-2-(2-chloroxazol-4-yl)ethan-1,1-difosfonová, kyselina l-hydroxy-2-(imidazol-2-yl)ethan-1,1-difosfonová, kyselina l-hydroxy-2-(1,2,4-triazol-l-yl)ethan-1,1-difosfonová.
Následující příklady ukazují varianty způsobu, které se mohou použít pro syntézu , sloučenin podle předloženého vynálezu. Tyto příklady však předmět přihlášky nikterak neomezují. Sloučeniny vypadávají zpravidla jako vysokotající (teplota tání vyšší nebo rovna 300 °C) pevné produkty (mono- nebo disodné soli), jejichž struktura byla zjiŠEována pomocí H-, p- a popřípadě 13C---NMR spektroskopie. Čistota látek byla zjišEována pomočí elementární
C, Η, N, P, S, Na - analysy, jakož i elektroforézou na tenké vrstvě (celulosa, oxalátový pufr pH ® 4). Pro charakteri8aci jednotlivých sloučenin se uvádí hodnota Mrel (relativní mobilita), vztahovaná na pyrofosfát (Mrel s 1).
Příklad 1
Kyselina l-hydroxy-2-(imidazol-4-yl)ethan-1,1-difosfonová
Ke 3,5 g hydrochloridu kyseliny imidazol-4-yl-octové (teplota tání 198 až 200 °C) ve 40 ml chlorbenzenu se přidají 3 g kyseliny fosforité, reakční směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě 110 °C, potom se ochladí a pomalu se přikape 9 g chloridu fosforitého. Reakční směs se zahřívá po dobu 16 hodin na teplotu 110 °C, potom se ochladí, dekantuje se chlorbenzen od oranžově zbarveného sirupu a zbytek se smísí s 50 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové. Suspense se zahřívá po dobu 5 hodin pod zpětným chladičem, po ochlazení se smísí s aktivním uhlím a odsaje se.
Filtrát se zahustí, vysuší a po dobu 2 hodin se vyvaří s acetonem. Zbytek (4,3 g) se rozpustí ve 40 ml vody, roztokem 2 N hydroxidu sodného se upraví hodnota pH na 5, smísí se s 50 ml methylalkoholu a vytvořená sraženina se odsaje.
Získá se 1,2 g produktu (16,9 % teorie) s teplotou tání větší než 290 °C. Získá se sloučenina jako monosodná sůl se 2 moly krystalové vody (Mrel « 0,37).
Příklad 2
Analogickým způsobem jako je popsáno v příkladě 1 se získá reakcí kyseliny fosforité a chloridu fosforitého s
CS 266 345 B2
a) kyselinou 2-methyl-thiazol-4-yloctovou (teplota tání 119 až 121 °C; vyrobena 2mýdelněním odpovídajícího ethylesteru) teplota varu: 127 °C/13 Pa, který byl získán podle
J. Chem. Soc. 1946, 91 z gama-bromacetoctanu reakcí s thioacetamidem) kyselina l-hydroxy-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethan-1,l-difosfonová, ve formě disodné soli jako monohydrát. Výtěžek činí 57 % teorie; teplota tání je vyšší než 300 °C; Mre^ « = 0,55;
b) kyselinou (3a,4,5,6,7,7a-hexahydrobenzimidazol-2-yl)octovou (teplota tání 168 až 170 °C; vyrobena zmýdelněním ethylesteru (teplota tání 141 až 143 °C), který se získá reakcí 1,2-diaminocyklohexanu s iminoetherěm ethylesteru kyseliny kyanoctové), kyselina l-hydroxy-2-(3a,4,5,6,7,7a-hexahydrobenzimidazol-2-yl)ethan-1,l-difosfonová, ve formě sodné soli jako dihydrát. Výtěžek činí 12 % teorie; teplota tání je vyšší než 300 °C; Mrel =0,45;
c) kyselinou (4-imidazolin-2-yl)octovou (teplota tání 108 až 110 °C; vyrobena zmýdelněním ethylesteru (teplota tání 102 až 105 °C), který se vyrobí reakcí ethylendiaminu s iminoetherem ethylesteru kyseliny kyanoctové) kyselina l-hydroxy-2-(4-imidazolin-2-yl)ethan-1,l-difosfonová ve formě volné kyseliny jako monohydrát. Výtěžek činí 14 % teorie; teplota tání ca 250 °C (rozklad); Mrel = 0,45;
d) kyselinou 2-amino-4-thiazol-4-yloctovou (teplota tání 218 až 221 °C; vyrobená zmýdelněníra ethylesteru (olejovitá substance), který se připraví reakcí thiomočoviny s ethylesterem kyseliny gama-bromacetoctové) kyselina 2-(2-amino-4-thiazolin-4-yl) ethan-l-hydroxy-1,l-difosfonová ve formě volné kyseliny jako dihydrát. Výtěžek činí 59 % teorie? teplota tání 190 až 195 °C (rozklad)? Mrel » 0,40. '

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    Způsob výroby nových derivátů kyseliny difosfonové obecného vzorce I
    O |/OR/2 .
    het-CH2-C-OH(I)
    P/Or/2 ve kterém značí’ het imidazolylový zbytek, thiazolylový zbytek, benzimidazolylový zbytek, imidazolinylový zbytek nebo thiazolinylový zbytek, které jsou popřípadě Částečně hydrogenované nebo substituované alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo aminovou skupinou a
    R vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jakož i jejich farmakologicky neškodných solí, vyznačující se tím, Že se nechá reagovat karboxylová kyselina obecného vzorce II het-CH2-COOH (11), ve kterém má het výše uvedený význam, se směsí kyseliny fosforité nebo kyseliny fosforečné a halogenidu fosforu, přičemž molární poměr mezi kyselinou fosforitou nebo kyselinou fosforečnou a halogénidem fosforu činí 1:2 až 2:1, a produkt se potom zmýdelní na volnou difosfonovču kyselinu.
CS875702A 1986-08-01 1987-07-30 Process for preparing new derivatives of diphosphonic acid CS266345B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863626058 DE3626058A1 (de) 1986-08-01 1986-08-01 Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS570287A2 CS570287A2 (en) 1989-02-10
CS266345B2 true CS266345B2 (en) 1989-12-13

Family

ID=6306478

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS875702A CS266345B2 (en) 1986-08-01 1987-07-30 Process for preparing new derivatives of diphosphonic acid

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4777163A (cs)
EP (1) EP0258618B1 (cs)
JP (1) JPH0725780B2 (cs)
KR (1) KR900004043B1 (cs)
AT (1) ATE75748T1 (cs)
AU (1) AU605778B2 (cs)
CA (1) CA1338895C (cs)
CS (1) CS266345B2 (cs)
DD (1) DD264442A5 (cs)
DE (3) DE3626058A1 (cs)
DK (1) DK168820B1 (cs)
ES (1) ES2032782T3 (cs)
FI (1) FI87223C (cs)
GR (1) GR3004499T3 (cs)
HK (1) HK47096A (cs)
HU (1) HU198078B (cs)
IE (1) IE60233B1 (cs)
IL (1) IL83332A (cs)
LU (1) LU90836I2 (cs)
MX (1) MX7510A (cs)
NL (1) NL300059I2 (cs)
PT (1) PT85457B (cs)
ZA (1) ZA875489B (cs)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
IL84497A (en) * 1986-11-21 1994-10-21 Ciba Geigy Ag 2-(Imidazol-1-yl) ethane-1,1-diphosphonic acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3640938A1 (de) * 1986-11-29 1988-06-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel
US4973576A (en) * 1987-03-10 1990-11-27 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Bisphophonic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
EP0317505A1 (de) * 1987-11-13 1989-05-24 Ciba-Geigy Ag Neue Azacycloalkylalkandiphosphonsäuren
US5110807A (en) * 1988-12-01 1992-05-05 Ciba-Geigy Corporation Araliphatylaminoalkanediphosphonic acids
US5190930A (en) * 1987-12-11 1993-03-02 Ciba-Geigy Corporation Araliphatylaminoalkanediphosphonic acids
DE3822650A1 (de) * 1988-07-05 1990-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4990503A (en) * 1988-08-12 1991-02-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic bisphosphonic acid derivatives
US4932996A (en) * 1988-10-18 1990-06-12 Fmc Corporation Phosphorylaminophenyltetrazolinone herbicides
US4898606A (en) * 1988-10-14 1990-02-06 Fmc Corporation Phosphorylaminophenyltriazolinone herbicides
US4902338A (en) * 1988-11-04 1990-02-20 Fmc Corporation Phosphorylaminophenylhydantoin herbicides
US4954159A (en) * 1988-10-18 1990-09-04 Fmc Corporation Phosphorylaminophenyltetrahydrophthalimide herbicides
US5147864A (en) * 1988-12-19 1992-09-15 American Cyanamid Company Bis-arylphosphate ester antagonists of platelet activating factor
US4983592A (en) * 1988-12-19 1991-01-08 American Cyanamid Co. Bis-arylphosphate ester antagonists of platelet activating factor
US5231091A (en) * 1988-12-19 1993-07-27 American Cyanamid Company Bis-arylphosphate ester antagonists of platelet activating factor
DE3917153A1 (de) * 1989-05-26 1990-11-29 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
MX21452A (es) * 1989-07-07 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Preparaciones farmaceuticas que se administran en forma topica.
US5139786A (en) * 1989-07-07 1992-08-18 Ciba-Geigy Corporation Topical formulations
US5204334A (en) * 1990-10-18 1993-04-20 Ciba-Geigy Corporation Benzoheterocyclylalkylaminoalkanediphosphonic acids, compositions thereof, and use thereof in the treatment of calcium metabolism disorders
US5202111A (en) * 1991-05-09 1993-04-13 Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. Phosphorylated polyhydroxy compounds for tartar control
EP0521622B1 (en) * 1991-07-03 1997-08-13 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Pyrazolopyrimidine and pyrimidinyl bisphosphonic esters as anti-inflammatories
EP0663919A1 (en) * 1992-10-09 1995-07-26 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Pyrimidine bisphosphonate esters as anti-inflamatories
US5591730A (en) * 1993-10-12 1997-01-07 The Regents Of The University Of California Inhibition of urinary calculi growth
US5854227A (en) * 1994-03-04 1998-12-29 Hartmann; John F. Therapeutic derivatives of diphosphonates
US7205404B1 (en) 1999-03-05 2007-04-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing prodrugs
US6677320B2 (en) 2000-01-20 2004-01-13 Hoffmann-La Roches Inc. Parenteral bisphosphonate composition with improved local tolerance
US6562974B2 (en) 2000-02-01 2003-05-13 The Procter & Gamble Company Process for making geminal bisphosphonates
PE20011061A1 (es) 2000-02-01 2001-11-20 Procter & Gamble Cristalizacion selectiva del acido 3-piridil-1-hidroxi-etiliden-1,1-bisfosfonico sodio como el hemipentahidrato o el monohidrato
WO2001085217A1 (en) 2000-05-05 2001-11-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Gel-like pharmaceutical composition for subcutaneous administration comprising bisphosphonic acids or their salts
HUP0402267A3 (en) * 2001-12-21 2007-05-29 Procter & Gamble Method for treatment of bone disorders
KR20140021045A (ko) 2002-05-10 2014-02-19 에프. 호프만-라 로슈 아게 골다공증 치료 및 예방용 비스포스폰산
DE60309887T2 (de) * 2002-07-30 2007-05-16 Novartis Ag Kombination von einem aromatasehemmer mit einem bisphosphonat
SI1790347T1 (sl) * 2002-12-20 2015-03-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Formulacija z visokim odmerkom ibandronata
EP1525207A2 (en) * 2003-02-27 2005-04-27 Teva Pharmaceutical Industries Limited Process for purification of zoledronic acid
EP1567533B1 (en) * 2003-07-03 2009-03-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Zoledronic acid crystal forms, zoledronate sodium salt crystal forms, amorphous zoledronate sodium salt, and processes for their preparation
US20050049693A1 (en) * 2003-08-25 2005-03-03 Medtronic Vascular Inc. Medical devices and compositions for delivering biophosphonates to anatomical sites at risk for vascular disease
US20050119230A1 (en) * 2003-09-18 2005-06-02 Alexandra Glausch Pharmaceutical products comprising bisphosphonated
US7214671B2 (en) * 2004-02-19 2007-05-08 Wisconsin Alumni Research Foundation Use of 2-methylene-19-nor-20(S)-1α,25-dihydroxyvitamin D3 for the prophylaxis of bone diseases
WO2007109585A2 (en) * 2006-03-17 2007-09-27 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Bisphosphonate compounds and methods
US8012949B2 (en) * 2004-10-08 2011-09-06 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Bisphosphonate compounds and methods with enhanced potency for multiple targets including FPPS, GGPPS, and DPPS
EP1802641B8 (en) * 2004-10-08 2012-03-07 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Bisphosphonate compounds and methods for bone resorption diseases, cancer, bone pain, immune disorders, and infectious diseases
AR054673A1 (es) 2005-07-28 2007-07-11 Gador Sa Una forma cristalina del acido zoledronico, un proceso para su obtencion y la composicion farmaceutica que la comprende
WO2008074144A1 (en) 2006-12-20 2008-06-26 Genpharm Ulc A composition containing a bisphosphonic acid in combination with vitamin d
JP5290198B2 (ja) * 2006-12-20 2013-09-18 ミラン ファーマシューティカルズ ユーエルシー ホットメルト顆粒化潤滑剤を含んでなる医薬組成物
US20090023683A1 (en) * 2007-07-16 2009-01-22 Chandrasekhar Kocherlakota Complexes comprising zoledronic acid and cyclodextrins
CA2708281A1 (en) 2007-12-11 2009-08-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
EA201001578A1 (ru) * 2008-04-04 2011-06-30 Новартис Аг Фармацевтическая композиция с бисфосфонатом
EA201100964A1 (ru) * 2008-12-23 2012-02-28 Новартис Аг Фенилалкилимидазолбисфосфонаты
FR2954320B1 (fr) 2009-12-17 2012-06-15 Cll Pharma Composition pharmaceutique orale suprabiodisponible contenant un acide biphosphonique ou un de ses sels
US8882740B2 (en) * 2009-12-23 2014-11-11 Stryker Trauma Gmbh Method of delivering a biphosphonate and/or strontium ranelate below the surface of a bone
US8748097B1 (en) 2011-12-02 2014-06-10 President And Fellows Of Harvard College Identification of agents for treating calcium disorders and uses thereof
CA2937548C (en) 2014-02-13 2022-10-25 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and their uses
PL407922A1 (pl) 2014-04-16 2015-10-26 Wrocławskie Centrum Badań Eit + Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Nowe bisfosfoniany i ich zastosowanie
CN106687118A (zh) 2014-07-02 2017-05-17 配体药物公司 前药化合物及其用途
KR20200066690A (ko) 2017-10-16 2020-06-10 칭화대학교 메발로네이트 경로 억제제 및 이의 약제학적 조성물
EP3713970A1 (en) * 2017-11-20 2020-09-30 Basf Se Aqueous acrylic polymer latexes and their use as binders
AU2019207625A1 (en) 2018-01-09 2020-07-30 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Acetal compounds and therapeutic uses thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0084822B1 (de) * 1982-01-27 1986-01-08 Schering Aktiengesellschaft Diphosphonsäure-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE3203308A1 (de) * 1982-01-27 1983-07-28 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3203307A1 (de) * 1982-01-27 1983-07-28 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Phosphonate, und diese enthaltende pharmazeutische verbindungen
DE3428524A1 (de) * 1984-08-02 1986-02-13 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IL84497A (en) * 1986-11-21 1994-10-21 Ciba Geigy Ag 2-(Imidazol-1-yl) ethane-1,1-diphosphonic acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
DD264442A5 (de) 1989-02-01
EP0258618A3 (en) 1988-06-15
MX7510A (es) 1993-12-01
HU198078B (en) 1989-07-28
DE3778800D1 (de) 1992-06-11
AU7625687A (en) 1988-02-04
FI87223B (fi) 1992-08-31
EP0258618A2 (de) 1988-03-09
ATE75748T1 (de) 1992-05-15
AU605778B2 (en) 1991-01-24
US4777163A (en) 1988-10-11
JPH0725780B2 (ja) 1995-03-22
ZA875489B (en) 1988-04-27
HK47096A (en) 1996-03-22
DE3626058A1 (de) 1988-02-11
PT85457A (de) 1987-08-01
FI87223C (fi) 1992-12-10
FI873339A0 (fi) 1987-07-31
KR880002885A (ko) 1988-05-12
IE872083L (en) 1988-02-01
HUT44262A (en) 1988-02-29
LU90836I2 (fr) 2001-11-19
KR900004043B1 (ko) 1990-06-09
DE10199050I1 (de) 2002-01-10
DK168820B1 (da) 1994-06-20
ES2032782T3 (es) 1993-03-01
PT85457B (pt) 1990-06-29
CA1338895C (en) 1997-02-04
FI873339L (fi) 1988-02-02
GR3004499T3 (cs) 1993-03-31
DK398187A (da) 1988-02-02
NL300059I1 (nl) 2001-12-01
IE60233B1 (en) 1994-06-15
JPS6341486A (ja) 1988-02-22
CS570287A2 (en) 1989-02-10
EP0258618B1 (de) 1992-05-06
NL300059I2 (nl) 2002-03-01
DK398187D0 (da) 1987-07-30
IL83332A0 (en) 1987-12-31
IL83332A (en) 1992-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS266345B2 (en) Process for preparing new derivatives of diphosphonic acid
EP0170228B1 (de) Neue Diphosphonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4990503A (en) Heterocyclic bisphosphonic acid derivatives
US5041428A (en) (Cycloalkylamino)methylenebis(phosphonic acid) and medicines contaiing the same as an active ingredient
FI87653B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande nya substituerade aminometandifosfonsyror
US5057505A (en) Substituted aminomethanediphosphonic acids and use in medicaments
CA2056438A1 (en) Disphosphonic acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical preparations containing these compounds
EP0282309A2 (en) Azole-aminomethylene bisphosphonic acid derivatives
HU188214B (en) Process for preparing new esters of substituted thiazolidine derivatives with mineral acids
KR100246809B1 (ko) 비고리형 아미딘기 함유 디포스폰산유도체, 이들의 제조방법 및 이들을 포함하는 의약조성물
JPH02184A (ja) アゾールアミノメチレンビスホスホン酸誘導体および医薬
CZ282524B6 (cs) Deriváty kyseliny methylendifosfonové, způsob jejich přípravy a protizánětový a protirevmatický farmaceutický prostředek

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20040730