FI87223C - Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva alkyldifosfonsyraderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva alkyldifosfonsyraderivat Download PDF

Info

Publication number
FI87223C
FI87223C FI873339A FI873339A FI87223C FI 87223 C FI87223 C FI 87223C FI 873339 A FI873339 A FI 873339A FI 873339 A FI873339 A FI 873339A FI 87223 C FI87223 C FI 87223C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
het
general formula
acid
tai
yleinen
Prior art date
Application number
FI873339A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI873339A0 (fi
FI873339A (fi
FI87223B (fi
Inventor
Elmar Bosies
Rudi Gall
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6306478&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI87223(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of FI873339A0 publication Critical patent/FI873339A0/fi
Publication of FI873339A publication Critical patent/FI873339A/fi
Publication of FI87223B publication Critical patent/FI87223B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI87223C publication Critical patent/FI87223C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6518—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings
    • C07F9/65324—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C07F9/6541—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Description

87223
Menetelmä uusien farmakologisesti aktiivisten alkyylidifos-fonihappojohdannaisten valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien farmakologisesti aktiivisten alkyylidifosfonihappojohdannaisten valmistamiseksi.
Patenttijulkaisuissa DE-OS 32 03 307 tai DE-OS 32 03 308 kuvataan aryylietaanidifosfonaattia tai tienyylietaanidi-fosfonaattia tai pyratsolietaanidifosfonaattia, joilla on selvää tulehduksenvastaista vaikutusta.
Patenttijulkaisussa DE-PS 18 13 659 kuvataan difosfonihappo-johdannaisia, joista 1-hydroksietaani-l,1-difosfonihappo on saavuttanut merkitystä Pagetin taudin käsittelyyn käytettävänä lääkeaineena. Patenttijulkaisussa EP-OS 186 405 kuvataan mm. pyridyylialkyylidifosfonaattia ja patenttijulkaisussa DE-OS 34 28 524 kuvataan heteroaromaattisia alkyy-lidifosfonaatteja, joiden alkyyliketjuissa on vähintään 2 hiiliatomia. Nyt on havaittu, että näiden yhdisteiden analogisilla johdannaisilla, joissa difosfonaattitähteen ja heterosyklisen tähteen välillä on ainoastaan yksi hiiliatomi ja heterosyklinen rengas ei merkitse pyratsolia, on myös tätä vaikutusta ja että ne tämän lisäksi hyvinä kompleksinmuodostajina soveltuvat kalsiumaineenvaihduntahäiriöiden laajempaan hoitoon. Niitä voidaan ennen kaikkea käyttää erittäin hyvin, kun luun muodostuminen ja hajoaminen on häiriintynyt, ts. ne soveltuvat sairauksien, kuten esimerkiksi osteoporoosin ja mm. Bechterewin taudin hoitoon.
Näiden ominaisuuksien johdosta kyseessä olevilla yhdisteillä on myös käyttöä luun haarapesäkkeiden ja virtsakivitaudin hoidossa sekä virheellisesti sijaitsevan luutumisen estämisessä. Kalsiumaineenvaihduntaan kohdistuvan yhdisteiden vaikutuksen vuoksi on perusteita hoitaa niillä nivelreumaa, niveltulehdusta sekä rappioniveltautia.
87223 2 Näin ollen esillä olevan keksinnön kohteena ovat difosfo-naatit, joilla on seuraava yleinen kaava 0
II
Y P( OR)o
I I
Het-CH-C-X (I) P(OR)2
II
o jossa kaavassa
Het merkitsee heteroaromaattista viisirengasta, jossa on 2-3 heteroatomia ja joka voi olla osittain hydrattu ja mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla alkyyli-, alkoksi-, fenyyli-, sykloheksyyli-, sykloheksyylimetyyli-, halogeeni- tai aminoryhmällä, jolloin kaksi vierekkäistä alkyylisubstituenttia yhdessä voivat myös muodostaa renkaan, Y merkitsee vetyä tai alempaa alkyyliä, X merkitsee vetyä tai hydroksia ja R merkitsee vetyä tai alempaa alkyyliä, edellyttäen, että
Het ei saa merkitä pyratsolirengasta, sekä niiden farmakologisesti vaarattomia suoloja.
Heteroaromaattisen viisirenkaan 2-3 heteroatomista tavallisesti yksi heteroatomi merkitsee typpeä. Edullisia ovat imidatsoli-, imidatsoliini-, isoksatsoli-, oksatsoli-, oksatsoliini-, tiatsoli-, tiatsoliini-, triatsoli-, oksa-diatsoli- tai tiadiatsolitähde.
Alkyyli merkitsee sinänsä tai alkoksitähteessä hiilivetytäh-dettä, jossa on 1-4 hiiliatomia, edullisesti metyyli-, etyyli-ja isobutyylitähdettä. Kaksi vierekkäistä alkyylisubstituent- 3 87223 tia heteroaromaattisessa vi isirenkaassa voivat myös yhdessä muodostaa viisirenkaan, etupäässä kuusirenkaan.
Halogeenilla tarkoitetaan fluoria, klooria, bromia ja jodia, etupäässä klooria.
Yhdisteet, joissa kaksi alkyylitähdettä yhdessä muodostavat renkaan, voivat olla stereoisomeeriseoksina tai puhtaina cis-tai trane-isomeereinä.
Asymmetrisillä hiiliatomeilla voi olla R-, S- tai R,S-konfi-guraat io.
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan sinänsä tunnetuin menetelmin.
Siinä tapauksessa, että yleisessä kaavassa I X merkitsee OH:ta, kyseessä olevat aineet valmistetaan ensi sijassa siten, että a) seuraavan yleisen kaavan II mukaisen karboksyy1ihapon
Y I
Het-CH-C02H (II) jossa kaavassa Het:llä, ja Y:llä on yllä annetut merkitykset, annetaan reagoida seoksen kanssa, jossa on fos forihapoketta tai fos forihappoa sekä fosforihalogenidia, ja tämän jälkeen se saippuoidaan vapaiksi difosfonihapoiksi, tai b) seuraavan yleisen kaavan III mukaisen karboksyylihapon
Y I
Het-CH-COCl (III) jossa kaavassa Hetrllä ja Y:llä on yllä annetut merkitykset, annetaan reagoida seuraavan yleisen kaavan IV mukaisen trial-kyy lifosfiitin kanssa , 87223 4 P(OR')3 (IV) jossa kaavassa R' merkitsee alempaa alkyyliä, seuraavan yleisen kaavan V mukaiseksi alkyylifosfonaatiksi, jolla on seuraava yleinen kaava V, 0 0
Il li
Het-CH-C-P(OR'>2 (V)
Y
jossa Het:llä, Y:llä sekä R':lla on edellä annetut merkitykset, tämän jälkeen sen annetaan reagoida seuraavan yleisen kaava VI mukaisen dialkyylifosfiitin kanssa 0
II
H-P(0R')2 (VI) jonka kaavassa R’:lla on edellä annettu merkitys, jolloin muodostuu seuraavan yleisen kaavan VII mukainen difosfo-naatti 0
II
Y P( OR' )2
Het-CH-C-OH (VII) P(OR')2
II
o jonka kaavassa Hetrllä, Y:llä sekä R':lla on edellä annetut merkitykset, ja syntyneet tetraesterit mahdollisesti saippu- 5 87223 oidaan yleisen kaavan I mukaisiksi diestereiksi tai hapoiksi, tai siinä tapauksessa, että yleisessä kaavassa I X merkitsee vetyä, c) seuraavan yleisen kaavan X mukaisen yhdisteen Het-CH-A (X)
Y
jonka kaavassa Het:llä ja Y:llä on edellä annetut merkitykset ja A merkitsee reaktiokykyistä tähdettä, kuten esimerkiksi halogeenia tai sulfonaattia, annetaan reagoida seuraavan yleisen kaavan XI mukaisen yhdisteen kanssa 0
II
P(OR')2 / h2c (XI) \ P(OR')o
II
o jonka kaavassa R':llä on edellä mainittu merkitys, seuraavan yleisen kaavan XII mukaiseksi difosfonaatiksi 87223 6
0 II
Y P < OR')o i I £
Het-CH-C-H (XII) P < OR'>, !l * 0 jonka kaavassa Het:llä, Y:llä ja R':lla on yllä annetut merkitykset , ja syntyneet tetraesterit mahdollisesti saippuoidaan yleisen kaavan I mukaisiksi diestereiksi tai hapoiksi.
Menetelmässä a) käytettyjen, yleisen kaavan II mukaisten kar- boksyy1ihappojen annetaan reagoida 1-2-, lähinnä 1,5-molaari- sen f os f orihapokkeen tai fosforihapon kanssa sekä 1-, 2-, lä- o hinnä 1,5-molaarisen fosfotrihalogenidin kanssa, 80-130 C:n o lähinnä 100-110 C:n lämpötilassa. Reaktio voidaan suorittaa laimcntimen, kuten esimerkiksi ha 1ogeenihii1ivotyjen, erityisesti klooribentseenin, tetrak1oorietäänin tai myös dioksaa-nin läsnäollessa. Tätä. seuraava hydrolyysi tapahtuu keittämällä veden kanssa, se on kuitenkin tarkoituksenmukaista suorittaa puoliksi väkevöidyn suola- tai bromivetyhapon kanssa.
Menetelmässä b) annetaan yleisen kaavan III happokloridin reagoida yleisen kaavan IV mukaisen trialkyy1ifosfiitin kans- o sa huoneenlämpötilassa, 0-60 C:n lämpötila-alueella, ensi βίο jaesa 20-40 C:n lämpötilassa. Voidaan myös työskennellä ilman liuotinta tai inerttien liuottimien, kuten esimerkiksi die-tyy1ieetterin, tetrahydrofuräänin, dioksaanin tai myös halo-genoitujen hiilivetyjen, kuten esim. metyleenikloridin läsnäollessa. Välituotteena syntyvä asyylifosfonaatti, jolla on yleinen kaava V, voidaan eristää ja käyttää suoraan seuraavaan reakt ioon .
Tätä seuraava reaktio suoritetaan heikon emäksen, ensi sijassa jonkin sekundaarisen amiinin, kuten esimerkiksi dibutyy- liamiinin läsnäollessa, jossain lämpötilassa, joka on alueel-o o la 0-60 C, lähinnä 10-30 C:ssa.
7 87223
Menetelmässä c) käytetään metyleenidifosfonihappoa, jolla on yleinen kaava XI, natrium- tai kaliumsuolansa muodossa.
Tämän lisäksi annetaan sen reagoida natriumin tai kaliumin tai vastaavan hydridin kanssa jossain inertissä liuottimes-sa, kuten esimerkiksi bentseenissä, tolueenissa tai dimetyy-liformamidissa, 0-40°C:ssa, ensi sijassa 25°C:ssa. Alkali-suolaa eristämättä saatetaan se reagoimaan vastaavan haloge-nidin tai sulfonaatin kanssa. Lämpötila on tällöin 20-110°C:ssa.
Menetelmissä b) ja c) mahdollisesti valmistetut tetra-alkyyli-esterit voidaan saippuoida diestereiksi tai vapaiksi tetraha-poiksi. Saippuointi diestereiksi tapahtuu tavallisesti siten, että tetra-alkyyliesteriä käsitellään jollain alkalihalogenidil-la, ensi sijassa natriumjodidilla, jossain sopivassa liuotti-messa, kuten esimerkiksi asetonissa, huoneen lämpötilassa.
Tällöin syntyy symmetrinen diesteri/dinatriumsuola, joka voidaan muuttaa diesteriksi/dihapoksi mahdollisesti happamen ioninvaih-tajan avulla. Vapaiden difosfonihappojen saippuointi tapahtuu tavallisesti keittämällä suolahapon tai bromivetyhapon kanssa. Kuitenkin voidaan pilkkoa myös trimetyylisilyylihalogenidilla, ensi sijassa bromidilla tai jodidilla. Vapaat difosfonihapot voidaan päinvastoin muuttaa tetra-alkyyliestereiksi keittämällä ortomuurahaishappoalkyyliestereiden kanssa. Yleisen kaavan I mukaiset vapaat difosfonihapot voidaan eristää vapaina happoina tai mono- tai dialkalisuolojensa, esimerkiksi ammoniumsuolojensa muodossa. Alkalisuolat on tavallisesti mahdollista puhdistaa hyvin seostamalla ne vedestä/metanolista tai vedestä/asetonista.
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan mahdollisesti myöhemmin muuttaa toisikseen. Ne voidaan esimerkiksi alkyloida.
Farmakologisesti sopivina suoloina käytetään ennen kaikkea alkali- tai ammoniumsuoloja, joita valmistetaan tavanomaisella tavalla, esimerkiksi neutraloimalla yhdisteitä epäorgaanisilla tai orgaanisilla emäksillä, kuten esimerkiksi natrium- tai kaliumvetykarbonaatilla, natronlipeällä, kalilipeällä, ammonia-• - kin vesiliuoksella tai amiinien, kuten esimerkiksi trimetyyli- tai trietyyliamiinin avulla.
87223 8
Kyseessä olevan keksinnön mukaisia uusia aineita, joilla on kaava I, sekä niiden suoloja voidaan antaa nestemäisessä tai kiinteässä muodossa enteraalisesti tai parenteraalisesti.
Tällöin tulevat kysymykseen kaikki tavanomaiset annostelumuo-dot, esimerkiksi tabletit, kapselit, rakeet, siirapit, liuokset, suspensiot jne. Injektoinnin väliaineena käytetään etupäässä vettä, joka sisältää injektointilluokeissa tavanomaisia lisäaineita, kuten esimerkiksi stabilointiainetta, liuotett.a ja puskuria.
Tällaisia lisäaineita ovat mm. tartraatti- ja sitraattipusku-ri, etanoli, kompleksinmuodostajat (kuten etyleenidiamiini-tetraetikkahappo ja sen myrkyttömät suolat), suurimolekyyli-set polymeerit (kuten nestemäinen polyetyleenioksidi>, joita käytetään viskositeetin säätämiseen. Injektioliuosten nestemäisten kantaja-aineiden täytyy olla steriilejä, ja ensi sijassa ne täytetään ampulleihin. Kiinteitä kantaja-aineita ovat mm. tärkkelys, laktoosi, manniitti, metyyliselluloosa, talkki, hienojakoiset piihapot, suurimolekyyliset rasvahapot (kuten steariinihappo), gelatiini, agar-agar, kaisiumfosfaat-ti, magnesiumstearaatti, eläin- ja kasvirasvat, kiinteät suu-rimo1ekyy1iset polymeerit (kuten polyety1eeniglyko 1i); suun kautta annosteltavat valmisteet voivat haluttaessa sisältää maku- ja makeutusaineita.
Annostelu voi riippua erilaisista tekijöistä, kuten annostelutavasta, lajista, iästä ja/tai yksilöllisestä kunnosta. Päivittäin annettavat annokset ovat noin 1-1000 mg/henkilö, ensi sijassa 10-200 mg/henkilö, ja ne voidaan antaa kerralla tai jakaa useammaksi antokerraksi.
Kyseessä olevan keksinnön merkityksessä edullisia ovat, paitsi esimerkeissä mainitut yhdisteet sekä yhdisteet, jotka on johdettu yhdistämällä kaikkia vaatimuksissa mainittuja subs-tituenttien merkityksiä, seuraavat di foofonihapot sekä niiden natriumsuolat, metyyli- ja etyy1iesterit.
87223 9 1-hydroksi-2-(3-metyy1i-1,2,4-1iadiatsol-5-yy1i >etaani-1,2-dif oaf onihappo 1 -hydroke i-2-<3-f enyy 1 i -1 ^^-tiadiatsol-S-yylDetaani-l.l-di f os f onihappo 1-hydrokei-2-(3-eyklohekeyylimetyyli-1,2,4-tiadiateol-5-yy-li )etaani-i,1-difoefonihappo i-hydroksi-2-(3-metyyli-ieokeateol-5-yy1i)etaani-l,l-difoefo-nihappo 1-hydroke i-2-(3-f enyy1i-ieokeatsol-5-yyli >etaani-l,1-difoeΓόη ihappo 1-hydrokei-2-(3-metyyli-1,2,5-okeadiateol-4-yyH)etaani-l,1-di f oe f onihappo 1-hydrokei-2-(2-metyyli-1,3,4-okeadiateol-5-yyli)etaani-1,1-di f oe f onihappo 1-hydrokei-2-(3-fenyyli-1,2,4-okeadiateol-5-yyli)etaani-1,1-d i f oe f onihappo 1-hydroke i-2-(1,2,3-1 iadiateo1-4-yy1i)etaani-1,1-difoefoni-happo 1-hydrokei-2-(1,2,5-tiadiateol-4-yyli)etaani-1,1-difoefoni-happo 1-hydrokei-2-(4-okeatsolin-2-yyli)etaani-1,1-di foefonihappo 1-hydroke i-2-(5-metoke i-oksatsol-4-yy1i)etaani-l,1-difosfoni-happo 1-hydrokei-2-(5-etokei-okeateol-4-yyli >etaani-l,l-difoefoni-happo 1-hydrokei-2-(2-amino-okeateol-4-yyli)etaani-1,1-difosfonihappo 1-hydrokei-2-(2,5-dimetyy1i-okeatsoi-4-yy1i) etaani-1,1-difoe-f onihappo 1-hydrokei-2-(5-etokei-2-metyyli-okeateol-4-yyli >etaani-1,1- di f os f onihappo 1-hydroke i-2-(2-metyyli-1,3,4-okeadiateol-5-yyli)etaani-1,1 -di f oef onihappo 1-hydroksi-2-(3-f enyyli-1,2,4-oksadiateol-5-yyli)etaani-1,1-di f os f onihappo 10 87223 1-hydr ok s i-2-(1,2,3-1iadiateo 1-5-yy1i)etaani-1,1-difoefonihappo 1-hydrokei-2-(4-metyy1i-i,2,3-tiadiateol-5-yyliietääni-1,1-di f oe f onihappo 1- hydroke i-2-(5-metyy1i-imidat eo1-4-yy1i)etaani-l,1-difoefo-nihappo 2- (2-metyy1i-tiateol-4-yyli)etaani-l,1-difoefonihappo 2-< 2-metyy1i-t iateol-4-yy1i)propaani-1,1-difoefonihappo 1- hydroke i-2-< 2-metyy1i-tiateol-5-yyli)etaani-l,1-difoefonihappo 2- (2-metyy1i-t iäteol-5-yyli >propaani-l,1-difoefonihappo l-hydrokei-2-(1,2,3-triäteo1-4-yy1i)etaani-1,1-difoefonihappo 1-hydroke i-2-<1,2,4-triäteo1-3-yy1i)etaani-1,1-difoefonihappo 1- hydroke i-2-< 2-amino-imidateol-4-yyli>etaani-l,1-difoefonihappo 2- C2-metyyli-tiateol-5-yyli)etaani-l,1-difoefonihappo 1-hydroke i-2-(imidat eo 1-4-yy1i)propaani-1,1-difoef onihappo l-hydrokei-2-<3a,4,5,6,7,7a-hekeahydrobenteokeateol-2-yyli)-etaani-l,1-difoefonihappo 1- hydrokei-2-<3a,4,5,6,7,7a-hekeahydrobentiateol-2-yyli)-etaan i-1,1-difoefonihappo 2- (imidateol-4-yy1i)etaani-l,1-difoefonihappo 1-amino-2-(.imidateo1-4-yy1i> etaani-l,1-difoef onihappo l-dimetyyliamino-2-C imidatao1-4-yy1i)etaani-l,1-difoefonihappo 1-hydrokei-2-(2-eyklohekeyylimetyyli-1,3,4-okeadiateol-5-yy-li)etaani-l,l-di f oef onihappo 1-hydroke i-2-(2-8yklohekeyyli-l,3,4-okeadiateo1-5-yy1i)etaani-1,1-di foefonihappo l-hydrokei-2-< 2-amino-tiäteol-5-yyli)etaani-l,1-difoefonihappo 1 -hyd rokel-2-(2-kloon-tiafeol - 5- yy .1 i )otaani-l , 1-difoefonihappo 1-hydrok8 i-2-(2-kloor i-okeat ao 1-4-yyli)etaani-l,1-difoefonihappo ,, 87223 1-hydroks i-2-(imidatso 1-2-yy1i > etaani-1,1-difosfonihappo l-hvdroksi-2-(1,2,4-1riatao 1-1-yyli)etaani-1,1-di fosfonihappo
Seuraavisaa esimerkeissä esitetään joitakin menetelmämuunnok-sia, joita voidaan käyttää kyseessä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden synteesiin. Niiden ei tule kuitenkaan rajoittaa kyseessä olevaa keksintöä. Keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan tavallisesti korkeassa lämpötilassa sulavina o <Sp 300 C), kiinteinä tuotteina (mono- ja dinatriumsuoloi- 13 na), joiden rakenne varmistettiin H-, P- ja mahdollisesti C NMR-spektroskopian avulla. Aineiden puhtaus määritettiin C,H, N,P,S,Na-analyysin sekä ohut 1evyelektroforeesin (selluloosa, oksalaattipuskuri, pH = 4,0) avulla. Yksittäisten yhdisteiden karakterisoimiseksi ilmoitetaan Meuht -arvot (= suhteellinen liikkuvuus) pyrofosfaatin <Meuhj. = 1) suhteen.
Esimerkki 1 1-hvdroks i-2-(imidatsol-4-vvli)etaani-l.l-difosfonihappo 3,5 g:aan imidatsol-4-yyli-etikkahappo-hydrokloridia (sp. o 198-200 C), joka on 40 mltssa klooribentseeniä, lisätään 3 g o fosforihapoketta, sekoitetaan 10 minuutin ajan 110 C:ssa, jäähdytetään ja siihen lisätään hitaasti pisaroittain 9 g o fosfotrikloridia. Kuumennetaan 16 tunnin ajan 110 C:ssa, jäähdytetään, klooribentseeni erotetaan dekantoimalla se oranssinvärisestä siirapista, ja jäännös sekoitetaan 50 ml:n kanssa 6-normaalista suolahappoa. Suspensiota palautus jäähdytetään 5 tunnin ajan, jäähdyttämisen jälkeen se sekoitetaan hiilen kanssa ja poistetaan imemällä.
Suodos väkevöidään, kuivataan ja eitä keitetään 2 tunnin ajan asetonin kanssa. Jäännös (4,3 g) liuotetaan 40 mlraan vettä, liuoksen pH säädetään 2-normaalisella natronlipeällä 5:ksi, liuos sekoitetaan 50 ml:n kanssa metanolia ja laskeutunut saostuma imetään pois.
12 87223 Näin saadaan 1,2 g = 16,9 % teoreettisesta arvosta, sulamis-o piste 290 C. Yhdiste valmistetaan mononatriumsuolana, jossa on 2 moolia kidevettä <Meuht - 0,37).
Esimerkki 2
Analogisesti esimerkissä 1 esitetyn valmistustavan kanssa saadaan fosforihapokkeen ja fosfotrikloridin reaktion avulla, joka suoritetaan o a) 2~metyyli-tiatsol-4-yylietikkahapon kanssa (Sp: 119-121 C; o valmistettu saippuoimalla vastaava etyyliesteri <Kpjg: 127 C), joka valmistettiin julkaisun J. Chem. Soc. 1946. 91 mukaisesti -bromietikkahaposta tioasetamidin kanssa suoritetun reaktion avulla), 1-hydroksi-2-(2-metyy1i-tiätso1-4-yy1i>etaa-ni-1,1-difosfonihappo, joka eristettiin dinatriumsuolana, jossa oli 2 moolia kidevettä, 57 %:n suuruisena saantona;
Sp. 300 C, M euht.= 0,55.
b) <38,4,5,6,7,7a-heksahydrobent s imidatso1-2-yy1i)et ikkahapon o kanssa (sp.: 168-170 C; valmistettu saippuoimalla etyylieste- o ri (sp. 141-143 C), joka valmistettiin 1,2-diaminosyklohek-saanin reaktion avulla syaanietikkahappoetyy1iesterin imi-noeetterin kanssa), 1-hydroksi-2-(3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-bentsimidatsol-2-yy1i)etaani-1,1-di fosfonihappo, joka eristettiin natriumeuolana, jossa oli 2 moolia kidevettä, 12 X:n o suuruisena saantona; sp 300 C; M suht= 0,45.
o c) <4-imidatsolin-2-yyli>etikkahapon kanssa (sp. 108-110 C; o valmistettu saippuoimalla etyyliesteri <sp. 102-105 C), joka valmistettiin etyleenidiamiinin reaktion avulla syaanietikkahappoetyy 1iesterin iminoeetterin kanssa), 1-hydroksi-2-<4-imidatsolin-2-yyli)etaani-1,1-difosfonihappo, joka eristettiin vapaana happona, jossa oli 1 mooli kidevettä, 14 %:n suurui- o eena saantona; sp. noin 250 C hajoten; M = 0,45.
13 87223 d) 2-amino-4-tiatsolin-4-yyli-etikkahapon kansea (βρ. 218-o 221 C; valmistettu saippuoimalla etyyliesteri (öljymäinen aine), joka valmistettiin tiovirtsa-aineen reaktion avulla -bromietikkahappoetyyliesterin kanssa), 2-(2-amino-4-tiatso-1m-4yy1i)etaani-1-hydroksi-1,1-difosfonihappo, joka eristet- , tiin vapaana happona, jossa oli 2 moolia kidevettä, 59 %:n o suuruisena saantona; sp. 190-195 C hajoten; Meuht = 0,40. Esimerkki 3 2-(l,2,5-tiadiatsol-4-yyli)etaani-l,l-difosfonihapon tetra-etvvliesteri_ 0,2 g:aan natriumhydridiä (69-%:ista), joka on 10 ml:ssa absoluuttista tolueenia, tiputetaan piearoittain liuos, jossa on 1,62 g metaanidifosfonihappotetraetyy1 iesteriä 10 ml:ssa absoluuttista tolueenia. Vedyn kehittymisen päätyttyä lisätään 1 g 4-bromimetyyli-l,2,5-tiadiatsolia 10 ml:ssa absoluuttista tolueenia, ja seoksen annetaan sekoittua 12 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Lisätään vähän vettä, orgaaninen jae erotetaan, kuivataan ja väkevöidään. Jäännös puhdistetaan piihappogeelipylvääeeä (100 g; liuottimena metyleenikloridi/-metanoli, tilavuussuhteessa 98:2). Näin saadaan 1,18 g = 55 % väritöntä öljyä.
Esimerkki 4 2-(12.5-tiadiat8ol-4-yyli)etaani-l.l-difosfonihaoop 1,18 g esimerkissä 3 kuvattua 2-<1,2,5-tiadiatsol-4-yy1i)etääni -1,1-difosfonihappo-1etraetyy1 iesteriä sekoitetaan typen alla 3,3 ml:n kanssa trimetyy1ibromisilaania. Seos jätetään seisomaan 24 tunniksi huoneen lämpötilaan, liuos väkevöidään, jäännös sekoitetaan veden kansea, liuoksen pH säädetään 5:ksi, ja liuos sekoitetaan metanolin kanssa. Laskeutunut, saostuma poistetaan imemällä. Näin saadaan 0,56 g = 53 % haluttua di-fosf onihappoa dinatriumsuolana, jossa on 1 mooli kidevettä; sp. 300 C; M 8uht.= 0,9.

Claims (3)

  1. 87223 14
FI873339A 1986-08-01 1987-07-31 Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva alkyldifosfonsyraderivat FI87223C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863626058 DE3626058A1 (de) 1986-08-01 1986-08-01 Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3626058 1986-08-01

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI873339A0 FI873339A0 (fi) 1987-07-31
FI873339A FI873339A (fi) 1988-02-02
FI87223B FI87223B (fi) 1992-08-31
FI87223C true FI87223C (fi) 1992-12-10

Family

ID=6306478

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI873339A FI87223C (fi) 1986-08-01 1987-07-31 Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva alkyldifosfonsyraderivat

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4777163A (fi)
EP (1) EP0258618B1 (fi)
JP (1) JPH0725780B2 (fi)
KR (1) KR900004043B1 (fi)
AT (1) ATE75748T1 (fi)
AU (1) AU605778B2 (fi)
CA (1) CA1338895C (fi)
CS (1) CS266345B2 (fi)
DD (1) DD264442A5 (fi)
DE (3) DE3626058A1 (fi)
DK (1) DK168820B1 (fi)
ES (1) ES2032782T3 (fi)
FI (1) FI87223C (fi)
GR (1) GR3004499T3 (fi)
HK (1) HK47096A (fi)
HU (1) HU198078B (fi)
IE (1) IE60233B1 (fi)
IL (1) IL83332A (fi)
LU (1) LU90836I2 (fi)
MX (1) MX7510A (fi)
NL (1) NL300059I2 (fi)
PT (1) PT85457B (fi)
ZA (1) ZA875489B (fi)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
DE3776880D1 (de) * 1986-11-21 1992-04-02 Ciba Geigy Ag Neue substituierte alkandiphosphonsaeuren.
DE3640938A1 (de) * 1986-11-29 1988-06-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel
DK126888A (da) * 1987-03-10 1988-09-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Bisphosphonsyrederivater og terapeutiske praeparater indeholdende disse forbindelser
EP0317505A1 (de) * 1987-11-13 1989-05-24 Ciba-Geigy Ag Neue Azacycloalkylalkandiphosphonsäuren
US5190930A (en) * 1987-12-11 1993-03-02 Ciba-Geigy Corporation Araliphatylaminoalkanediphosphonic acids
US5110807A (en) * 1988-12-01 1992-05-05 Ciba-Geigy Corporation Araliphatylaminoalkanediphosphonic acids
DE3822650A1 (de) * 1988-07-05 1990-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4990503A (en) * 1988-08-12 1991-02-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic bisphosphonic acid derivatives
US4898606A (en) * 1988-10-14 1990-02-06 Fmc Corporation Phosphorylaminophenyltriazolinone herbicides
US4902338A (en) * 1988-11-04 1990-02-20 Fmc Corporation Phosphorylaminophenylhydantoin herbicides
US4932996A (en) * 1988-10-18 1990-06-12 Fmc Corporation Phosphorylaminophenyltetrazolinone herbicides
US4954159A (en) * 1988-10-18 1990-09-04 Fmc Corporation Phosphorylaminophenyltetrahydrophthalimide herbicides
US5147864A (en) * 1988-12-19 1992-09-15 American Cyanamid Company Bis-arylphosphate ester antagonists of platelet activating factor
US4983592A (en) * 1988-12-19 1991-01-08 American Cyanamid Co. Bis-arylphosphate ester antagonists of platelet activating factor
US5231091A (en) * 1988-12-19 1993-07-27 American Cyanamid Company Bis-arylphosphate ester antagonists of platelet activating factor
DE3917153A1 (de) * 1989-05-26 1990-11-29 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
MX21452A (es) * 1989-07-07 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Preparaciones farmaceuticas que se administran en forma topica.
US5139786A (en) * 1989-07-07 1992-08-18 Ciba-Geigy Corporation Topical formulations
US5204334A (en) * 1990-10-18 1993-04-20 Ciba-Geigy Corporation Benzoheterocyclylalkylaminoalkanediphosphonic acids, compositions thereof, and use thereof in the treatment of calcium metabolism disorders
US5202111A (en) * 1991-05-09 1993-04-13 Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. Phosphorylated polyhydroxy compounds for tartar control
EP0521622B1 (en) * 1991-07-03 1997-08-13 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Pyrazolopyrimidine and pyrimidinyl bisphosphonic esters as anti-inflammatories
EP0663919A1 (en) * 1992-10-09 1995-07-26 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Pyrimidine bisphosphonate esters as anti-inflamatories
US5591730A (en) * 1993-10-12 1997-01-07 The Regents Of The University Of California Inhibition of urinary calculi growth
US5854227A (en) * 1994-03-04 1998-12-29 Hartmann; John F. Therapeutic derivatives of diphosphonates
US7205404B1 (en) 1999-03-05 2007-04-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing prodrugs
US6677320B2 (en) 2000-01-20 2004-01-13 Hoffmann-La Roches Inc. Parenteral bisphosphonate composition with improved local tolerance
PE20011065A1 (es) 2000-02-01 2001-11-21 Procter & Gamble Proceso para fabricar bisfosfonatos geminales
PE20011061A1 (es) 2000-02-01 2001-11-20 Procter & Gamble Cristalizacion selectiva del acido 3-piridil-1-hidroxi-etiliden-1,1-bisfosfonico sodio como el hemipentahidrato o el monohidrato
EP1284754B1 (en) 2000-05-05 2006-01-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Gel-like pharmaceutical composition for subcutaneous administration comprising bisphosphonic acids or their salts
KR100638122B1 (ko) * 2001-12-21 2006-10-24 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 골 장애의 치료 방법
PT1506041E (pt) * 2002-05-10 2007-12-28 Hoffmann La Roche Ácido ibandrónico para o tratamento e a prevenção da osteoporose
ATE345790T1 (de) * 2002-07-30 2006-12-15 Novartis Pharma Gmbh Kombination von einem aromatasehemmer mit einem bisphosphonat
SI1790347T1 (sl) * 2002-12-20 2015-03-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Formulacija z visokim odmerkom ibandronata
US20040230076A1 (en) * 2003-02-27 2004-11-18 Revital Lifshitz-Liron Process for purification of zoledronic acid
EP1567533B1 (en) * 2003-07-03 2009-03-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Zoledronic acid crystal forms, zoledronate sodium salt crystal forms, amorphous zoledronate sodium salt, and processes for their preparation
US20050049693A1 (en) * 2003-08-25 2005-03-03 Medtronic Vascular Inc. Medical devices and compositions for delivering biophosphonates to anatomical sites at risk for vascular disease
US20050119230A1 (en) * 2003-09-18 2005-06-02 Alexandra Glausch Pharmaceutical products comprising bisphosphonated
US7214671B2 (en) * 2004-02-19 2007-05-08 Wisconsin Alumni Research Foundation Use of 2-methylene-19-nor-20(S)-1α,25-dihydroxyvitamin D3 for the prophylaxis of bone diseases
WO2008128056A1 (en) * 2004-10-08 2008-10-23 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Bisphosphonate compounds and methods with enhanced potency for multiple targets including fpps, ggpps, and dpps
US7358361B2 (en) * 2004-10-08 2008-04-15 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Biophosphonate compounds and methods for bone resorption diseases, cancer, bone pain, immune disorders, and infectious diseases
AR054673A1 (es) 2005-07-28 2007-07-11 Gador Sa Una forma cristalina del acido zoledronico, un proceso para su obtencion y la composicion farmaceutica que la comprende
AU2007226964B2 (en) * 2006-03-17 2012-03-22 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Bisphosphonate compounds and methods
US20100179110A1 (en) * 2006-12-20 2010-07-15 Mostafa Akbarieh Composition Containing a Bisphosphonic Acid in Combination with Vitamin D
WO2008074145A1 (en) * 2006-12-20 2008-06-26 Genpharm Ulc Pharmaceutical composition comprising a hot-melt granulated lubricant
US20090023683A1 (en) * 2007-07-16 2009-01-22 Chandrasekhar Kocherlakota Complexes comprising zoledronic acid and cyclodextrins
EP2543368A1 (en) 2007-12-11 2013-01-09 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
BRPI0910901A2 (pt) * 2008-04-04 2015-09-29 Novartis Ag composição farmacêutica com bisfosfonato
AU2009334889A1 (en) * 2008-12-23 2011-06-30 Novartis Ag Phenylalkyl-imidazole-bisphosphonate compounds
FR2954320B1 (fr) 2009-12-17 2012-06-15 Cll Pharma Composition pharmaceutique orale suprabiodisponible contenant un acide biphosphonique ou un de ses sels
US8882740B2 (en) * 2009-12-23 2014-11-11 Stryker Trauma Gmbh Method of delivering a biphosphonate and/or strontium ranelate below the surface of a bone
US8748097B1 (en) 2011-12-02 2014-06-10 President And Fellows Of Harvard College Identification of agents for treating calcium disorders and uses thereof
EP3623364A1 (en) 2014-02-13 2020-03-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and their uses
PL407922A1 (pl) 2014-04-16 2015-10-26 Wrocławskie Centrum Badań Eit + Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Nowe bisfosfoniany i ich zastosowanie
CN106687118A (zh) 2014-07-02 2017-05-17 配体药物公司 前药化合物及其用途
WO2019076269A1 (zh) 2017-10-16 2019-04-25 清华大学 甲羟戊酸通路抑制剂及其药物组合物
CN111372955A (zh) * 2017-11-20 2020-07-03 巴斯夫欧洲公司 水性丙烯酸系聚合物胶乳及其作为粘合剂的用途
JP2021509907A (ja) 2018-01-09 2021-04-08 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド アセタール化合物およびその治療的使用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3203307A1 (de) * 1982-01-27 1983-07-28 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Phosphonate, und diese enthaltende pharmazeutische verbindungen
DE3203308A1 (de) * 1982-01-27 1983-07-28 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
EP0084822B1 (de) * 1982-01-27 1986-01-08 Schering Aktiengesellschaft Diphosphonsäure-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE3428524A1 (de) * 1984-08-02 1986-02-13 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3776880D1 (de) * 1986-11-21 1992-04-02 Ciba Geigy Ag Neue substituierte alkandiphosphonsaeuren.

Also Published As

Publication number Publication date
DE3778800D1 (de) 1992-06-11
DE10199050I1 (de) 2002-01-10
HU198078B (en) 1989-07-28
NL300059I2 (nl) 2002-03-01
DK398187A (da) 1988-02-02
GR3004499T3 (fi) 1993-03-31
FI873339A0 (fi) 1987-07-31
CS266345B2 (en) 1989-12-13
KR900004043B1 (ko) 1990-06-09
PT85457A (de) 1987-08-01
EP0258618A3 (en) 1988-06-15
DE3626058A1 (de) 1988-02-11
LU90836I2 (fr) 2001-11-19
CS570287A2 (en) 1989-02-10
AU605778B2 (en) 1991-01-24
IE872083L (en) 1988-02-01
ZA875489B (en) 1988-04-27
DK398187D0 (da) 1987-07-30
KR880002885A (ko) 1988-05-12
JPS6341486A (ja) 1988-02-22
PT85457B (pt) 1990-06-29
HK47096A (en) 1996-03-22
MX7510A (es) 1993-12-01
IE60233B1 (en) 1994-06-15
AU7625687A (en) 1988-02-04
CA1338895C (en) 1997-02-04
IL83332A0 (en) 1987-12-31
FI873339A (fi) 1988-02-02
NL300059I1 (nl) 2001-12-01
ES2032782T3 (es) 1993-03-01
FI87223B (fi) 1992-08-31
US4777163A (en) 1988-10-11
DK168820B1 (da) 1994-06-20
EP0258618B1 (de) 1992-05-06
DD264442A5 (de) 1989-02-01
HUT44262A (en) 1988-02-29
JPH0725780B2 (ja) 1995-03-22
IL83332A (en) 1992-03-29
EP0258618A2 (de) 1988-03-09
ATE75748T1 (de) 1992-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI87223C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva alkyldifosfonsyraderivat
US4687767A (en) Certain 1-hydroxyethane, 1,1-di-phosphonic acid derivatives useful in treating calcium metabolism disturbances
CA1334409C (en) Diphosphonic acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
DK168629B1 (da) 1-hydroxy-omega-aminoalkan-1,1-diphosphonsyrederivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt lægemidler indeholdende disse forbindelser
KR100220157B1 (ko) 신규한 메틸렌비스포스폰산 유도체
NO300546B1 (no) Nye fosfonoravsyrederivater samt legemiddel inneholdende derivatene
KR100233986B1 (ko) 신규한 메틸렌비 스포스폰산 유도체
JP3072390B2 (ja) ビスホスホン酸誘導体およびその医薬
US5206253A (en) Disphosphonic acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical preparations containing these compounds
EP0491374B1 (en) Bisphosphonic acid derivatives, their production and use
FI109698B (fi) Menetelmä uusien, asyklisten, amidiiniryhmiä sisältävien difosfonihappojohdannaisten valmistamiseksi
CA2159776C (en) Imidobisphosphoric acids, process for their preparation, and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: ROCHE DIAGNOSTICS GMBH

SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L188

Extension date: 20120730

MA Patent expired