DE3203307A1 - Phosphonate, und diese enthaltende pharmazeutische verbindungen - Google Patents

Phosphonate, und diese enthaltende pharmazeutische verbindungen

Info

Publication number
DE3203307A1
DE3203307A1 DE19823203307 DE3203307A DE3203307A1 DE 3203307 A1 DE3203307 A1 DE 3203307A1 DE 19823203307 DE19823203307 DE 19823203307 DE 3203307 A DE3203307 A DE 3203307A DE 3203307 A1 DE3203307 A1 DE 3203307A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
chlorophenyl
fluorophenyl
pyrazolyl
group
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19823203307
Other languages
English (en)
Inventor
Helmut Dr. Biere
Irmgard Dr. 4000 Basel Böttcher
Clemens Dr. 1000 Berlin Rufer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DE19823203307 priority Critical patent/DE3203307A1/de
Publication of DE3203307A1 publication Critical patent/DE3203307A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/65031—Five-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)

Description

  • Phosphonate, und diese enthaltende
  • pharmazeutische Verbindungen Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen gekennzeichneten Phosphonate und pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben ebenso wie die Carbonsäuren der Formel III AR-CH,COOH (in dieser Formel wie auch in den nachfolgenden werden die Substituenten stets so definiert wie im Patentanspruch 1) - siehe Deutsche Offenlegungsschriften-26 05 243 und 26 33 992 - eine ausgeprägte antiinflammatorische und antiarthritische Wirksamkeit. Gegenüber diesen Substanzen zeichnen sie sich aber dadurch aus, daß sie unter anderem imstande sind, die Aufbau- und Abbau-Leistung der Knochenzellen (Osteoblasten/Osteoklasten) so zu beeinflussen, daß kurative Effekte bei Ratten mit induzierter Arthritis eindeutig nachweisbar sind.
  • Mit dieser antiarthritischen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ist die Grundlage für eine Therapie der Rheumatoiden Arthritis, der Osteoarthritis, Spondylitis ankylosans und anderer verwandter Erkrankungen, besonders des Kollagens und des Skelettsystems (Osteoporose, Pagetskrankheit) geschaffen. Darüber hinaus können die Phosphonate als gute Komplexbildner für Calcium überall dort therapeutisch sinnvoll eingesetzt werden, wo ein gestörter Ca-Stoffwechsel als Ursache für eine Erkrankung erkannt wurde, z.B. bei cardiovaskulären Erkrankungen, ektopischen Calcifikationen etc..
  • Die Verbindungen können in Form ihrer Ester, Halbester - vorzugsweise jedoch in Form der freien Phosphonsäuren bzw. deren physiologisch verträglichen Salzen mit Alkali-, Erdalkalihydroxiden oder verträglichen organischen Basen - angewendet werden. Als galenische Formulierungen sind Kapseln, Tabletten, Dragees, Suppositorien, aber auch Injektionslösungen und dermale Zubereitungen geeignet. Auch eine lokale Anwendung zur Behandlung dermaler oder systemischer Erkrankungen ist möglich.
  • Die Herstellung der Phosphonate erfolgt nach Methoden wie sie dem Fachmann wohlbekannt sind (Hcuben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag Stuttgart 4. Auflage, 1963 Band XII/1,453 ff) und welche in den nachfolgenden Schemata dargestellt sind.
  • Schema 1
    rs,
    o
    01 IL
    11
    m mC,
    3 3R32
    P(oR)3 3 < O
    a) ArCH2COCl ArCH2-COPO3R2 -> ArCH=C0 steriiung ArCH2COPO3H2
    I
    I
    = C: q
    C, 7 0
    o r \ q/
    A
    Q). 4> 0
    C>. c>
    v, v>
    w
    zu /P03 N D t
    v ax
    O Esterspa1tung ArCH2-C-OH I t
    cnu \P03 R32 n 3
    U Z m
    II .n O c N
    I O e
    Ou> u7 X m MeaSiJ /POa X
    c) 2 ArCH2COCl tn / X O U--O
    mp5N OC-CH2Ar 2) m a. o
    II 1?
    \ O I O O
    N 4X0 /
    I Q
    w Q tn
    < tn N
    T U a X T
    en
    av õ
    O 0 N
    I N LLI \ / N =
    ; O I O cC
    CE O l:L
    \ cD / N
    Schema 2 Schema 3 Die in den Schemata dargestellten Synthesewege sind anhand typischer Vertreter in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen näher erläutert.
  • Beispiel 1 16.5 g 4-(4-Chlorphenyl)-l-(4-fluorphenyl) -3-pyrazolessigsäure werden in 400 ml Diethylether auf - 150C gekühlt und portionsweise mit 14.6 g Phosphorpentachlorid versetzt.
  • Man rührt die Mischung 2.5 Stunden lang bei -150C und weitere 2.5 Stunden bei OOC. Dann engt man die klare Lösung weitgehend im Vakuum ein, verrührt den öligen Rückstand mit Benzin (Siedebereich 40-600C) und erhält 16 g 4-(4-Chlorphenyl) l-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolessigsäurechlorid vom Schmelzpunkt 93-950C.
  • Eine Lösung von 17.5 g 4-(4-Chlorphenyl)-l-(4-fluorphenyl) -3-pyrazolessigsäurechlorid in 100 ml Tetrahydrofuran wird auf 1ODC gekühlt und mit 9.8 ml Triethylphosphit versetzt. Man rührt noch 3 Stunden lang bei 10-150C, engt die Lösung im Vakuum ein und kristallisiert den öligen Rückstand aus Diisopropylether. Man erhält 18.8 g (83.47o) 2-[4-(4-Chlorphenyl)-l-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-lhydroxy-ethen-phosphonsäure-diethylester vom Schmelzpunkt 96-980C.
  • Beispiel 2 Eine Mischung von 1.27 g 2-[4-(4-Chlorphenyl)-l-(4-fluorphenyl ) -3-pyrazolyl] 1-hydroxy-ethen-phosphonsäure-diethylester in 5 ml Tetrachlorkohlenstoff wird bei 0°C unter Stickstoff mit 1.3 g Jodtrimethylsilan versetzt und anschließend eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt.
  • Man engt die Mischung im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und Aceton, rührt noch 30 Minuten lang und kristallisiert das ausgefallene Produkt aus Ethanol um. Man erhält so 0.82 g (74,2 5) 2-[4-(4-Chlorphenyl) 1- (4-fluorphenyl) -3-pyrazolyl] -l-hydroxy-ethen-phosphonsäure vom Schmelzpunkt 238-240°C.
  • Beispiel 3 Eine Mischung von 24 g 4-(4-Chlorphenyl)-l-(4-fluorphenyl) -3-pyrazolessigsäure mit 4 ml Wasser und 180 ml Phosphortrichlorid wird 5 Stunden lang auf 1200C (Badtemperatur) erhitzt. Nach Abdestillieren des überschüssigen Phosphortrichlorids wird der Rückstand vorsichtig mit 400 ml Wasser versetzt und drei Stunden lang im Dampfbad erhitzt. Dann läßt man die Mischung erkalten, saugt das Kristallisat ab und trocknet es. Dann wird es mit erwärmten Toluol extrahiert und man gewinnt aus dem Toluolextrakt 7.5 g Ausgangsmaterial zurück. Der Rückstand wird aus Isopropylalkohol und dann aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 11,1 g (bei Berücksichtigung des zurückgewonnenen Ausgangsmaterials 57) 2-[4 -(4-Chlorphenyl)-l-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-l-hydroxy-ethen-phosphonsäure vom Schmelzpunkt 238-2400C.
  • Beispiel 4 Eine Mischung von 0.6 g Triethylphosphit und 0.2 g Triethylamin wird bei OOC mit 1.4 g 4-(4-Chlorphenyl)-l-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolessigsäurechlorid - gelöst in 5 ml Dichlormethan - versetzt. Die Mischung wird eine Stunde bei OOC und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann engt man im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Diethylether und anschließend aus Ethanol.
  • Man erhält so 1.02 g (66.8°6) 4-(4-Chlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolessigsäure-(2-[4~(4-Chlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-1-(diethoxyphosphonyl)-vinyl) ester vom Schmelzpunkt 173-1740C.
  • Beispiel 5 Zu einer Mischung von 0.9 g 4-(4-Chlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolessigsäure-{2-[4-(4-chlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-1-(diethoxyphosphonyl)-vinylJester in 12 ml Tetrachlorkohlenstoff wird unter Stickstoff bei OOC 0.56 g Jodtrimethylsilan eingetropft. Man rührt eine Stunde lang bei Raumtemperatur und arbeitet das Reaktionsgemisch auf, wie im Beispiel 2 beschrieben, kristallisiert das Rohprodukt aus Isopropylalkohol um und erhält 0.61 g (71,8) 4-(4-Chlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolessigsäure-{2-[4-(4-chlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-l-phosphonyl-vinylester vom Schmelzpunkt 129-1310C.
  • Beispiel 6 Zu einer Lösung von 5.7 , 7 g Diethylphosphit und 4.-6 ml Diethylamin in 30 ml Tetrahydrofuran wird bei 0°C eine Lösung von 18 g 2-[4-(4-Chlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-1-hydroxy-ethen-phosphonsäure-diethylester in 40 ml Tetrahydrofuran eingetropft, und die Mischung 5 Stunden lang bei 0-50C gerührt. Man engt das Gemisch im Vakuum ein, kristallisiert aus Diethylether und dann aus Tetrachlorkohlenstoff um und erhält 15.2 g (64,4°a) 2-[4-(4-Chlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-1-hydroxyethan-1,1-bis(phosphonsäurediethylester) vom Schmelzpunkt 141-1420C.
  • Beispiel 7 11.8 g 2-[ 4-(4-Chlorphenyl)-l-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolyl] l-hydroxyethan-l,l-bis(phosphonsäurediethylester) werden mit 5 Äquivalenten Jodtrimethylsilan umgesetzt und aufbereitet, wie in Beispiel 2 beschrieben. Das erhaltene Rohprodukt wird mit wässrigem Ethanol gewaschen, aus Ethanol umkristallisiert und man erhält 8.0 g (84°ó) 2-[4-(4-Chlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-1-hydroxyethan-1,1-diphosphonsäure vom Schmelzpunkt 202-2040C.
  • Beispiel 8 0.59 g 2-[4-(4-Chlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-l-hydroxyethan-l,l-bis(phosphonsäurediethylester) werden mit 4 ml 63 prozentiger Bromwasserstoffsäure versetzt und zwei Stunden lang auf 1000C erhitzt. Dann verdünnt man das Gemisch mit Wasser und läßt es erkalten. Das erhaltene Rohprodukt wird zerkleinert, aus Ethanol umkristallisiert und man erhält 0.37 g (77) 2-[4-(4-Chlorphenyl)-l-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-1-hydroxyethan-1,1-diphosphonsäure vom Schmelzpunkt 201-2030C.
  • Beispiel 9 Eine Lösung von 1.9 g 2-[4-(4-Chlorphenyl)-l-(4-fluor phenyl)-3-pyrazolyl]-1-hydroxyethan-1,1-diphosphonsäure in 5 ml Dimethylformamid wird mit einer Lösung von 0.8 g Natriumhydrogencarbonat in 10 ml Wasser versetzt und zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Man saugt das abgeschiedene Produkt ab, wäscht es mit wenig Wasser, trocknet es bei 110°C und erhält 1.6 g (76°ó) 2-[4-(4-Chlorphenyl) -l-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolyl] lhydroxyethandiphosphonsäure-Dinatriumsalz vom Schmelzpunkt oberhalb 3000C.
  • Beispiel 10 Eine Lösung von 4,7 g 4-(4-Chlorphenyl)-l-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolyl-acetonitril in 25 ml Dioxan wird mit einer Lösung von 12.8 g Phosphortribromid in 10 ml Dioxan und mit 4 g Phosphorigesäure versetzt und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur und dann 10 Stunden lang bei 60 bis 700C (Badtemperatur) gerührt. Dann destilliert man das Dioxan im Vakuum ab, versetzt mit Wasser und rührt eine Stunde lang. Der ausgefallene Niederschlag wird mehrfach mit Ethylacetat-Methanol gewaschen, und dann aus Dioxan-Wasser umkristallisiert. Man erhält so 3.3 g (46so) 1-Amino-2-[4-(4-chlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolyl] -ethan-l.l-diphosphonsäure vom Schmelzpunkt 251-2550C.
  • Beispiel 11 Eine Mischung von 3.02 g [4-(4-Chlorphenyl)-l-(4-fluorphenyl) -3-pyrazolyl] -methanol und 15 g Mangandioxyd (E.
  • Merck AG Darmstadt, gefällt, aktiv) in 100 ml Chloroform wird drei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann filtriert man die Reaktionsmischung über Kieselgur, wäscht mit Chloroform nach, engt das Filtrat im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Cyclohexan. Man erhält so 2.78 g (92,7) 4-(4-Chlorphenyl)-l-(4-fluorphenyl)-pyrazol-3-carbaldehyd vom Schmelzpunkt 146-1480C.
  • Eine Lösung von- 4.93 g Titantetrachlorid in 6 ml Tetrachlorkohlenstoff wird bei OOC in 50 ml Tetrahydrofuran eingetropft. Dann fügt man noch 3.91 g 4-(4-Chlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-pyrazol-3-carbaldehyd und anschließend 3.75 g 6.91 g Methan-bis(phosphonsäurediethylester) zu und tropft in die Mischung eine Lösung von 5.26 g N-Methylmorpholin in 9 ml Tetrahydrofuran. Man rührt die Reaktionsmischung eine Stunde lang bei 0°C und anschließend vier Stunden lang bei Raumtemperatur, versetzt sie mit Dichlormethan und hydrolysiert mit 1 N Salzsäure. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mehrfach mit heißem Diisopropylether extrahiert, zweimal aus Cyclohexan umkristallisiert und man erhält 5k7 g (76,7%) 2-[ 4-(4-Chlorphenyl)-l-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolylJ-vinyliden-l,l-bis(phosphonsäure-diethylester) vom Schmelzpunkt 119-1210 C.
  • Beispiel 12 2-[4-(4-Chlorphenyl)-l-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-vinyliden-l,l-bis(phosphonsäure-diethylester) wird analog Beispiel 7 beschrieben mit Jodtrimethylsilan umgesetzt, aufbereitet und man erhält in 95%iger Ausbeute die 2-E 4-(4-Chlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-vinyliden-l.l-diphosphonsäure vom Schmelzpunkt 253-2550C (Ethylacetat).
  • Beispiel 13 Eine Lösung von 1.42 g 2-[4-(4 -Chlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-vinyliden-l.1-bis(phosphonsäurediethylester) in 100 ml Ethanol wird in Gegenwart von 200 mg Palladium-Kohle bei Raumtemperatur hydriert.
  • Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert, der Rückstand aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert und man erhält 1,2 g (85,5) 2-[4-(4-Chlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolyl] -ethan-1.l-bis(phosponsäure-diethylester) vom Schmelzpunkt 128-1300C.
  • Beispiel 14 Eine Lösung von 2.56 g 2-[4-(4-Chlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolyl] -vinyliden-l.l-bis(phosphonsäurediethylester) in 30 ml Ethanol wird mit 110 mg Natriumborhydrid versetzt und unter Eiskühlung zwei Stunden lang gerührt. Dann setzt man der Reaktionsmischung Natriumdihydrogenphosphat zu und extrahiert mit Dichlormethan. Man engt die organische Phase ein, kristallisiert aus Cyclohexan um und erhält 2.33 g (90,450) 2-[4-(4-Chlorphenyl )-l-(4-fluorphenyl ) -3-pyrazolyl] -ethanl.l-bis(phosphonsäure-diethylester) vom Schmelzpunkt 128-1310C.
  • Beispiel 15 2-[4-(4-Chlorphenyl)-l-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-ethan-l.l-bis(phosphonsäure-diethylester wird wie in Beispiel 7 beschrieben umgesetzt, aufbereitet und man erhält in 9050iger Ausbeute die 2-[4-(4-Chlorphenyl) 1.1-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-ethan-1.1-diphosphonsäure vom Zersetzungspunkt oberhalb 2500C (Acetonitril).
  • Beispiel 16 [3-(4-Chlorphenyl)-l-phenyl-4-pyrazolyl]-acetylchlorid wird wie in Beispiel 1 beschrieben mit Trimethylphosphit umgesetzt, aufbereitet und man erhält in 8050iger Ausbeute den 2-[3-(4-Chlorphenyl)-1-phenyl-3-pyrazolyl] l-hydroxy-ethen-phosphonsäure-dimethylester vom Schmelzpunkt 1740C (Diethylether).
  • Beispiel 17 2-[3-(4-Chlorphenyl)-1-phenyl-4-pyrazolyl]-1-hydroxyethen-phosphonsäure-dimethylester wird wie in Beispiel 6 beschrieben mit Dimethylphosphit umgesetzt, aufbereitet und man erhält in 69 °Óiger Ausbeute den 2-[3-(4-Chlorphenyl)-l-phenyl-3-pyrazolyl]-1-hydroxy-ethan-1.1-bis-(phosphonsäure-dimethylester) vom Schmelzpunkt 1300 c.
  • Beispiel 18 2-[3-(4-Chlorphenyl)-l-phenyl-4-pyrazolyl]-1-hydroxyethan-l.l-bis(phosphonsäure-dimethylester) wird wie in Beispiel 7 beschrieben umgesetzt, aufbereitet und man erhält in 78 %iger Ausbeute die 2-[3-(4-Chlorphenyl)-1-phenyl-3-pyrazolyl]-1-hydroxy-ethan-1.1-diphosphonsäure vom Schmelzpunkt 199° C.

Claims (18)

  1. Patentansprüche 1. Phosphonate der allgemeinen Formel I worin AR die Gruppierung oder mit R¹ und R² in der Bedeutung von Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom darstellt, X und Y eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung ist und Z eine Hydroxygruppe, eine Acyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Gruppierung AR-CH2COO- mit AR in der obengenannten Bedeutung oder eine Gruppe - PO3R23 bedeutet oder worin X ein Wasserstoffatom darstellt, Y die Gruppierung - PO3R23 und Z ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe oder ein Chloratom 3 darstellen und worin R ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  2. 2. Phosphonate der allgemeinen Formel II worin AR und R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen.
  3. 3. 2-[4-4-Chlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-1-hydroxy-ethen-phosphonsäure-diethylester.
  4. 4. 2-[4-(4-Chlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-l-hydroxy-ethen-phosphonsäure.
  5. 5. 4-(4-Chlorphenyl)-l-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolessigsäuref2-[4-(4-chlorphenyl)-l-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolylj -1-(diethoxyphosphonyl ) -vinyl) ester.
  6. 6. 4-(4-Chlorphenyl)-l-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolessigsäure {2-E4-(4-chlorphenyl-1-(4-fluorphenyl-3-pyrazolyl3-1-phosphonyl-vinyl3ester.
  7. 7. 2-[4-(4-Chlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-1 hydroxy-ethan-1,1-bis(phosphonsäurediethylester).
  8. 8. 2-E4-(4-Chlorphenyl-1-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-1-hydroxyäthan-l , l-diphosphonsäure.
  9. 9. 2-E4-(4-Chlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolyl3-1-hydroxy-ethan-l,l-diphosphonsäure, Dinatriumsalz.
  10. 10. 1-Amino-2-[4-(4-chlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolyl] -ethan-l ,l-diphosphonsäure.
  11. 11. 2-[4-(4-Chlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-vinyliden-l,l-bis(phosphonsäure-diethylester).
  12. 12. 2-[4-(4-Chlorphenyl)-l-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolyl] -vinyliden-l,l-diphosphonsäure.
  13. 13. 2-[4-(4-Chlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-ethan-l,l-bis(phosphonsäure-diethylester).
  14. 14. 2-[4-(4-Chlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-ethan-l,l-diphosphonsäure.
  15. 15. 2-[3-(4-Chlorphenyl)-l-phenyl-4-pyrazolyl]-1-hydroxyethen-phosphonsäure-dimethylester.
  16. 16. 2-[3-(4-Chlorphenyl)-l-phenyl-4-pyrazolyl]-1-hydroxyethan-l,l-bis(phosphonsäure-dimethylester).
  17. 17. 2-[3-(4-Chlorphenyl)-l-phenyl-4-pyrazolyl3-1-hydroxyethan-l,l-diphosphonsäure.
  18. 18. Pharmazeutische Präparate geke-nnzeichnet durch den Gehalt an einem Phosphonat gemäß Anspruch 1 bis 17.
DE19823203307 1982-01-27 1982-01-27 Phosphonate, und diese enthaltende pharmazeutische verbindungen Withdrawn DE3203307A1 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823203307 DE3203307A1 (de) 1982-01-27 1982-01-27 Phosphonate, und diese enthaltende pharmazeutische verbindungen

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823203307 DE3203307A1 (de) 1982-01-27 1982-01-27 Phosphonate, und diese enthaltende pharmazeutische verbindungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE3203307A1 true DE3203307A1 (de) 1983-07-28

Family

ID=6154492

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19823203307 Withdrawn DE3203307A1 (de) 1982-01-27 1982-01-27 Phosphonate, und diese enthaltende pharmazeutische verbindungen

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE3203307A1 (de)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0258618A2 (de) * 1986-08-01 1988-03-09 Roche Diagnostics GmbH Neue Diphosphonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0275821A1 (de) * 1986-11-21 1988-07-27 Ciba-Geigy Ag Neue substituierte Alkandiphosphonsäuren
US5434288A (en) * 1992-12-01 1995-07-18 Monsanto Company PLA2 inhibitors
US7199113B2 (en) 1998-09-25 2007-04-03 Jin-An Jiao Pharmaceutically active compounds and methods of use thereof
US7230116B2 (en) 2001-10-22 2007-06-12 Bayer Cropscience, Ag Pyrazolyl-substituted heterocycles and their use as phytosanitary products
WO2020019108A1 (en) 2018-07-23 2020-01-30 Guangzhou Othrotx Co., Ltd. Bisphosphonate drug conjugates

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2605243A1 (de) * 1975-02-14 1976-09-02 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Pyrazolessigsaeurehaltiges arzneimittel
DE2633992A1 (de) * 1975-08-08 1978-02-09 Schering Ag Neue pyrazol-derivate, ihre herstellung und verwendung

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2605243A1 (de) * 1975-02-14 1976-09-02 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Pyrazolessigsaeurehaltiges arzneimittel
DE2633992A1 (de) * 1975-08-08 1978-02-09 Schering Ag Neue pyrazol-derivate, ihre herstellung und verwendung

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0258618A2 (de) * 1986-08-01 1988-03-09 Roche Diagnostics GmbH Neue Diphosphonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0258618A3 (en) * 1986-08-01 1988-06-15 Boehringer Mannheim Gmbh Diphosphonic acid derivatives, process for their preparation and medicines containing those compounds
EP0275821A1 (de) * 1986-11-21 1988-07-27 Ciba-Geigy Ag Neue substituierte Alkandiphosphonsäuren
US4939130A (en) * 1986-11-21 1990-07-03 Ciba-Geigy Corporation Substituted alkanediphosphonic acids and pharmaceutical use
US5434288A (en) * 1992-12-01 1995-07-18 Monsanto Company PLA2 inhibitors
US5504237A (en) * 1992-12-01 1996-04-02 Monsanto Company PLA2 inhibitors
US7199113B2 (en) 1998-09-25 2007-04-03 Jin-An Jiao Pharmaceutically active compounds and methods of use thereof
US7230116B2 (en) 2001-10-22 2007-06-12 Bayer Cropscience, Ag Pyrazolyl-substituted heterocycles and their use as phytosanitary products
US7435829B2 (en) 2001-10-22 2008-10-14 Bayer Cropscience Ag Pyrazolyl-substituted heterocycles and their use as phytosanitary products
US7642359B2 (en) 2001-10-22 2010-01-05 Bayer Cropscience Ag Pyrazolyl-substituted heterocycles and their use as phytosanitary products
US8058452B2 (en) 2001-10-22 2011-11-15 Bayer Cropscience Ag Pyrazolyl-substituted heterocycles and their use as phytosanitary products
WO2020019108A1 (en) 2018-07-23 2020-01-30 Guangzhou Othrotx Co., Ltd. Bisphosphonate drug conjugates
EP3827010A4 (de) * 2018-07-23 2022-03-16 Brise Pharmaceuticals Co., Ltd. Bisphosphonat-wirkstoff-konjugate

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0085321B1 (de) Diphosphonsäure-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
CH645382A5 (de) Phosphinylalkanoylproline, verwendbar als hypotensive wirkstoffe.
AU605202B2 (en) Aromatically substituted azacycloalkyl-alkanediphosphonic acids
EP0273190B1 (de) Neue Diphosphonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel
EP0600371B1 (de) Guanidinalkyl-1, 1-bisphosphonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
EP0258618A2 (de) Neue Diphosphonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3203308A1 (de) Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
EP0546548B1 (de) Guanidinalkyl-1,1-bisphosphonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
EP0371921B1 (de) Phenylaliphatylaminoalkandi-phosphonsäuren
EP0084822B1 (de) Diphosphonsäure-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE3203307A1 (de) Phosphonate, und diese enthaltende pharmazeutische verbindungen
US4929606A (en) Azacycloalkylalkanediphosphonic acids useful for treating diseases attributed to calcium metabolism disorders
CA1328113C (en) Process for the manufacture of novel unsaturated amino acid compounds
DE3225469A1 (de) Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
EP0320455A1 (de) Araliphatylaminoalkandiphosphonsäuren
US6479472B1 (en) Methods of using therapeutic phospholipid derivatives
DE3203309A1 (de) Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
EP0703919B1 (de) Phosphonobernsteinsäurederivate und ihre verwendung als arzneimittel
AT354423B (de) Verfahren zur herstellung von neuen aminoalkylphenoxyalkansaeuren, deren estern und salzen
IL29445A (en) Phenoxyisoalkyl imidazolines and their preparation
US5565441A (en) Phosphonoacetic esters and acids as anti-inflammatories
EP0576396A1 (de) Amidinverbindungen und neue Amidine und deren Verwendung zur Behandlung von Störungen des Calcium-Stoffwechsels
DE3243917A1 (de) Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
EP0752999B1 (de) Neue 2.4-diphosphonoglutarsäurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US3914343A (en) Phosphoric acid esters of 5-(2-aminoethoxy)-carvacrols

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
8130 Withdrawal