DE3203309A1 - Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents
Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparateInfo
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Description
Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen gekennzeichneten
Diphosphonsäure-Derivate und pharmazeutische
Präparate die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten. Besonders bevorzugte Diphosphonsäure-Derivate sind jene,
die in den Patentansprüchen 2 bis 6 gekennzeichnet sind.
Die im Patentanspruch 2 gekennzeichneten Phosphonsäuren
Derivate leiten sich von antiinflammatorisch und antiphlogistisch
u/irksamen Carbonsäuren der Formel II ab, die wie zum Beispiel das Ibuprofen, Butibufen, MK 830, Fluorbiprofen,
Alclofenac, Pirprofen, Ketoprofen, Fenoprofen, Fenclofenac
oder Diclofenac durch ihre entzündungshemmende Wirksamkeit bekannt sind. Strukturähnliche gut antiinflaminator
iuchi· wirksame Carbonsäuren, die sich ebenfalls zur
Herstellung von Diphosphonsäure-Derivaten der allgemeinen
Formel I eignen sind beispielsweise das Cliprofen, Suprofen oder das Indoprofen.
Die im Patentanspruch 3 gekennzeichneten Verbindungen leiten sich ebenfalls von Carbonsäuren ab, die sich ebenfalls
durch eine gute antiinflammatorische und antiphlogistische
Wirksamkeit auszeichnen, wie zum Beispiel das BL 2365, das Clidanac oder die o-Chlor-S-cyclopentylmethyl-1-indancarbonsäure.
Die den Phosphonsäure-Derivaten des Patentanspruchs 4 zugrundeliegenden
Carbonsäuren, u/ie zum Beispiel das Benoxa-
profen, Cicloprofen, Naproxen oder das Isoxepac sind bekanntlich
ebenfalls gut wirksam. Ähnliche gut wirksame
Carbonsäuren, die sich ebenfalls zur Herstellung von Diphosphonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel I eignen, sind das Carprofen und die Metiazinsäure.
Carbonsäuren, die sich ebenfalls zur Herstellung von Diphosphonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel I eignen, sind das Carprofen und die Metiazinsäure.
Geeignete Ausgangsmaterialien /ur Herstellung von den in
Anspruch 5 genannten Diphosphonsäure-Derivaten sind beispielsweise
das Trifezolac, das Pirazolac oder das Lonazolac.
Strukturähnliche Phosphonsäure-Derivate der allgemeinen
Formel I des Anspruchs 1 lassen sich darstellen, wenn man antiinflammatorisch und antiphlogistisch wirksame
Carbonsäuren der allgemeinen Formel II, beispielsweise das Bufezolac oder Isofezolac, umsetzt.
Die im Anspruch 6 gekennzeichneten Phosphonsäure-Derivate
leiten sich beispielsweise von den gut wirksamen Carbonsäuren, wie Indometacin oder Cinmetacin ab.
Weitere gut wirksame Carbonsäuren der allgemeinen Formel II, die ebenfalls zur Herstellung von Phosphonsäure-Derivaten
der allgemeinen Formel I geeignet sind, sind beispielsweise die Tiaprofensäure, das Zomepirac, das Tolmetin, das CIopiraq,
die Fenclozinsäure, das Fentiazac oder das Sulindac.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben ebenso wie die
Carbonsäuren der Formel II
A-COOH (II),
eine ausgeprägte antiinflammatorische und antiarthritische
Wirksamkeit. Gegenüber diesen Substanzen zeichnen sie sich aber dadurch aus, daß sie unter anderem imstande sind,
die Aufbau- und Abbau-Leistung der Knochenzellen (Osteoblasten/Osteoklasten)
so zu beeinflussen, daß kurative Effekte bei Ratten mit induzierter Arthritis eindeutig
nachweisbar sind.
Mit dieser antiarthritischen Wirksamkeit der erfindungsge-
mäGen Verbindungen ist die Grundlage für eine Therapie
der Rheurnatoiden Arthritis, der Osteoarthritis, Spondylitis
ankylosans und anderer verwandter Erkrankungen, besonders des Kollagens und des Skelettsystems (Osteoporose, Pagetskrankheit)
geschaffen. Darüber hinaus können die Phosphonate als gute Komplexbildner für Calcium überall dort therapeutisch
sinnvoll eingesetzt werden, u/o ein gestörter Ca-Stoffwechsel
als Ursache für eine Erkrankung erkannt u/urde,
z.B. bei cardiovaskulären Erkrankungen, ektopischen Calcifikationen
etc..
Die Verbindungen können in Form ihrer Ester, Halbester
- vorzugsweise jedoch in Form der freien Phosphonsäuren bzw. deren physiologisch verträglichen Salzen mit Alkali-,
Erdalkalihydroxiden oder verträglichen organischen Basen
- angewendet werden. Als galenische Formulierungen sind Kapseln, Tabletten, Dragees, Suppositorien, aber auch Injektionslösungen
und dermale Zubereitungen geeignet. Auch eine lokale Anwendung zur Behandlung dermaler oder systemischer
Erkrankungen ist möglich.
Die Herstellung der Phosphonate erfolgt nach Methoden wie sie dem Fachmann wohlbekannt sind (Houben-Wey1, Methoden
der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 4. Auflage, 1963 Band XII/1,453, ff) und welche in dem
nachfolgenden Schema dargestellt sind.
Schema
P(OR)3
a) ACOCl * A-COPO3R2
a) ACOCl * A-COPO3R2
PO H PO R
/ Esterspaltung /
AC-OH *r ■
A-C-OH
IHPO3R2
Base
Base
-ίο-
Die in dem Schema dargestellten Syntheseu/ege sind anhand
typischer Vertreter in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen
näher erläutert.
Eine Suspension von 3.70 g 2-[l-(4-Chlorbenzoy1)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl]-l-hydroxy-ethen-phosphonsäuredimethylester
(US Patent 4.014.997) in 20 ml Tetrahydrofuran wird bei -70C zu einer Lösung von 1,08 g Dimethylphosphit
und 0.63 g Diethylamin gegeben und 3 Stunden lang bei -70C
und dann 16 Stunden lang bei -15°C stehengelassen. Dann
saugt man den ausgefallenen Niederschlag ab und erhalt
so 3.2 g 2-[l-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl]
-l-hydroxy-ethan-l.l-bisCphosphonsäuredimethylesterJvom
Schmelzpunkt 1630C.
16.6 g 2-(6-Methoxy-2-naphthy1)-propionsäure werden in
200 ml Diethylether mit 16.2 g Phosphorpentachlorid 60
Minuten lang bei 200C gerührt. Dann engt man die Mischung
6In1 verreibt den Rückstand mit Benzin und erhält so 18 g
2-(6~Methoxy-2-naphthyl)-propionylchlorid vom Schmelzpunkt
950C.
6.66 g dieses Säurechlorids M/erden in 100 ml Diethylether
bei 2O0C mit 3.99 g Trimethylphosphit versetzt und 16
Stunden lang aufbewahrt. Dann engt man die Mischung ein, kristallisiert den Rückstand aus Diisopropylether und erhält
3.63 g 2-(6-Methoxy-2-naphthy1)-propionyl-phosphonsäure-dimethyiester
vom Schmelzpunkt 59° C»
Zu einer Suspension von 5.0 g dieses Phosphonsäureesters
in 70 ml Diethylether u/erden 1.42 y Dimethylphosphit und
bei -1O0C 0.26 g Dibutylamin in 10 ml Diethylether gegeben.
Man kühlt 2 Stunden lang bei -50C saugt das Kristallisat
ab und erhält 4.46 g 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-1-hydroxy-propan-l.l-bis(phosphonsäuredimethylester)
vom Schmelzpunkt 14O0C.
4.66 g 2-(4- Isobutylpheny1)-propionsäure werden in 150 ml
Diethylether mit 5.04 g Phosphorpentachlorid eine Stunde
lang bei 2O0C gerührt. Dann engt man im Vakuum ein und erhält 5.02 g 2-(4-Isobutylphenyl)-propionylchlorid. Dieses
wird u/ie in Beispiel 2 beschrieben mit Trimethylphosphit
umgesetzt und man erhält den 2-(4-Isobutylphenyl)-propionylphosphonsäuredimethylester.
Der Dimethylester wird unter
den in Beispiel 2 beschriebenen Bedingungen mit Dimethylphosphit umgesetzt und man erhält den 2-(4-Isobutylphenyl)-l-hydroxy-propan-l.l-bisCphosphonsäuredimethylester).
2,68 g (ll-0xo-2-dibenz[ b , f] oxepinyl) -essigsäure u/erden
in 9,15 ml Thionylchlorid gelöst und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann engt man im Vakuum ein und erhält 3,04.g
(ll-0xo-2-dibenz[b,f]oxepinyl)-acetylchlorid. Dieses Säurechlorid
wird unter den Bedingungen des Beispiels 2 mit Trimethylphosphit umgesetzt und man erhält 1,34 g 2-(ll-0xo-2-dibenz[
b, f] oxepinyl)-l-hydroxy-ethen-phosphonsä'uredimethylester
worn Schmelzpunkt 118° C. Das erhaltene Produkt wird u/ie im Beispiel 1 beschrieben mit Dimethylphosphit
umgesetzt und man erhält den 2-(ll-0xo-2-dibenz[b,f]oxepinyl)
-l-hydroxy-ethan-l.l-bisCphosphonsäuredimethylester) vom
Schmelzpunkt 133° C.
3,22 g 6-Chlor-5-cyclopentylmethy l-l-indancarbonsäure u/erden
mLL 10,5 ml I hionyIchJ or id eine Stunde lang unter Rückfluß
erhitzt, eingeengt und man erhält 3,45 g ö-Chlor-S-cyclo-
pentylmethyl-l-indancarbonsäurechlorid als Öl. Das Säurechlorid
u/ird wie im Beispiel 2 beschrieben mit Triethylphosphit
umgesetzt und man erhält 3 g (ß^Ghlor-5-cyclopentyX-methyl-l-indanyliden)-hydroxymethan-phosphonsäurediethylester
vom Schmelzpunkt 126° C. Die erhaltene Verbindung wird
unter den im Beispiel 2 genannten Bedingungen mit Diethylphosphit umgesetzt und man erhält den (o-Chlor-S-cyclopentylmethyl-l-indanyl)-hydroxymethan-bis(phosphonsäurediethylester).
2-[N-Acetyl-N-(2.6-dichlorphenyl)-amino]-phenylessigsäure
u/ird mit Phosphorpentachlorid in Diethylether zum 2-[N-Acetyl-N-(2.6-dichlorphenyl)-amino]-phenylessigsäurechlorid
umgesetzt. Das Säurechlorid u/ird dann unter den im Beispiel
2 beschriebenen Bedingungen mit Trimethylphosphit zum 2- -2-[N- Acetyl-N-C^.o-dichlorphenyD-amino]-phenyl
-l-hydroxy-ethen-l-phosphonsäuredimethylester umgesetzt t
welches mit Dimethylphosphit unter den Bedingungen des Beispiels 1 in 2-[2-(2.6-Dichlorphenylamino)-phenyl]-1-hydroxy-ethan-1.1-bis(phosphonsäuredimethy!ester)
überführt u/ird.
2-[2-(2.6-Dichlorphenylamino)-phenyl]-1-hydroxy-ethan-1.1-bis
(phosphonsäuredimethy lester) u/ird 4 Stunden lang mit
konzentrierter Salzsäure auf dem Dampfbad erhitzt dann
verdünnt man die Mischung mit Wasser läßt sie erkalten
und saugt das abgeschiedene Produkt ab. Man erhält so die 2-[2-(2.6-Dichlorphenylamino)-phenyl]-1-hydroxy-ethan-1.1-diphosphonsäure.
2-[!-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl]-lhydroxy-ethan-1.1-bis(phosphonsäuredimethylester)
(2,18 g) werden in 15 ml Tetrachlormethan bei -5° C mit 2,29 ml Jodtrimethylsi lan versetzt und 4 Stunden bei 0° C aufbewahrt.
Dann engt man die Mischung im Vakuum ein und versetzt mit Eisu/asser. Der ausgefallene Niederschlag wird
mit Acetonitril verrieben, abgesaugt und man erhält 1,92 g 2-[!-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl]-1-hydrüxy-ethan-1.1-diphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 202° C.
Unter den Bedingungen des Beispiels 7 u/ird der 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-l-hydroxy-propan-l.l-bis(phosphonsäuredimethylester
hydrolysiert und man erhält die 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)
-1-hydroxy-propan-l.1-diphosphonsäure vom Schmelzpunkt
205° C.
Unter den Bedingungen des Beispiels 7 u/ird 2-(4-Isobutylpheηyl)
-1-hydroxy-propan-l.1-bis(phosphonsäuredimethylester
hydrolysiert und man erhält die 2-(4-Isobutylphenyl)-1-hydroxy-propan-l.
1-diphosphonsäure.
Unter den Bedingungen des Beispiels 7 wird der 2-(ll-0xo-2-dibenz[b,f]oxepinyl)-1-hydroxy-ethan-1.1-bis(phosphonsäuredimethylester
) umgesetzt und man erhält die 2-(ll-Oxo-2-dibeηz[b,f]oxepinyl}-l-hydroxy-ethan-l.1-diphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 228° C.
-15-
Beispiel 12
Unter den Bedingungen des Beispiels 7 wird der (6-Chlor-5-cyclopentylmethyl-1-indanyl)-hydroxymethan-bis(phosphon~
säurediethylester) umgesetzt und man erhält die (6-Chlor-S-cyclopentylmethyl-l-indanyli-hydroxymethan-diphosphonsäure.
16.5 g 4-(4-Chlorphenyl)-l-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolessigsäure
u/erden in 400 rnl Diethylether auf - 150C gekühlt
und portionsweise mit 14.6 g Phosphorpentachlorid versetzt. Man rührt die Mischung 2.5 Stunden lang bei -150C und weitere
2.5 Stunden bei 00C. Dann engt man die klare Lösung weitgehend
im Vakuum ein, verrührt den öligen Rückstand mit Benzin (Siedebereich 40-600C) und erhält 16 g 4-(4-Chlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolessigsäurechlorid
vom Schmelzpunkt 93-950C.
Eine Lösung von 17.5 g 4-(4-Chlorphenyl)-l-(4-fluorphenyl)
-3-pyrazolessigsäurechlorid in 100 ml Tetrahydrofuran wird
auf 1O0C gekühlt und mit 9.8 ml Triethylphosphit versetzt.
Man rührt noch 3 Stunden lang bei 10-150C, engt die Lösung
im Vakuum ein und kristallisiert den öligen Rückstand aus Diisopropylether. Man erhält 18.8 g (83.4%) 2-[4-(4-Chlorphenyl)-l-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-lhydroxy-ethenphosphonsäure-diethylester
vom Schmelzpunkt 96-980C.
Beispiel 14
Zu einer Lösung vom 5.7 g Diethylphosphit und 4.6 ml Diethylamin
in 30 mi. Tetrahydrofuran wird bei O0C eine Lösung
von 18 g 2-[4-(4-Chlorphenyl)-l-(4-fluorpheny1)-3-pyrazolyl]-l-hydroxy-ethen-phosphonsäure-diethylester
in 40 ml Tetrahydrofuran eingetropft, und die Mischung
5 Stunden lang bei 0-50C gerührt. Man engt das Gemisch im Vakuum ein, kristallisiert aus Diethylether und dann
aus Tetrachlorkohlenstoff um und erhält 15.2 g (64,4%)
2-[4-(4-Chlorphenyl)-l-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-lhydroxyethan-1,1-bis(phosphonsäurediethylester)
vom Schmelzpunkt 141-1420C.
11.8 g 2-C4-(4-Chlorphenyl)-l-(4-fluorpheny1)-3-pyrazo-
IyI]-I-hydroxyethan-1,1-bis(phosphonsäurediethylester)
werden mit 5 Äquivalenten Jodtrimethylsilan in 50 ml
Tetrachlorkohlenstoff unter Stickstoff 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Man engt die Mischung im Vakuum
ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und Aceton, rührt noch 30 Minuten lang und kristallisiert das ausgefallene
Produkt aus Ethanol um. Man erhält so 8.0 g (84 %) 2-[4-(4-Chlorphenyl)-l-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-l-hydroxyethan-1,1-diphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 202-204° C.
Ü.59 g 2-[4-(4-Chlorphenyl)-l-(4-fluorphenyl)-3-pyrazo-IyI]-I-hydroxyethan-1,1-bis(phosphonsäurediethylester)
werden mit 4 ml 63 prozentiger Bromwasserstoffsäure versetzt
und zwei Stunden lang auf 1OQ0C erhitzt. Dann verdünnt
man das Gemisch mit Wasser und IaGt es erkalten. Das erhaltene Rohprodukt wird zerkleinert, aus Ethanol
umkristallisiert und man erhält 0.37 g (77?i) 2-[4-(4-Chlorphenyl)-l-(4-fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-l-hydroxyethan-1,1-diphosphonsäure
vom Schmelzpunkt 201-2030C.
Beispiel 17
Eine Lösung won 1.9 g 2-[4-(4-Chlorpheny1)-l-(4-fluorphenyl)
-3-pyrazolyl]-1-hydroxyethan-l,1-diphosphonsäure in 5 ml
Dimethylformamid vi/ird mit einer Lösung von 0.8 g Natriumhydrogencarbonat
in 10 ml Wasser versetzt und zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Man saugt das abgeschiedene
Produkt ab, wäscht es mit wenig Wasser, trocknet es bei
HQ0C und erhält 1.6 g (76%) 2-[4-(4-Chlorphenyl)-l-(4-fluorphenyl)
-3-pyrazolyl]-l-hydroxyethan-diphosphonsäure-Dinatriumsalz
vom Schmelzpunkt oberhalb 3000C.
[3-(4-Chlorphenyl)-l-phenyl-4-pyrazolyl]-acetylchlorid
wird wie in Beispiel 13 beschrieben mit Trimethylphosphit
umgesetzt, aufbereitet und man erhält in 80%iger Ausbeute
den Z-[3-(4-Chlorphenyl)-l-phenyl-3-pyrazolyl]-l-hydroxyethen-phosphonsäure-dimethylester
vom Schmelzpunkt 1740C (Diethylether).
2-[3-(4-Chlorphenyl)-l-phenyl-4-pyrazolyl]-l-hydroxyethen-phosphonsäure-dimethylester
wird wie in Beispiel 14 beschrieben mit Dimethylphosphit umgesetzt, aufbereitet und
man erhält in 69 «iger Ausbeute den 2-[3-(4-Chlorphenyl)
-l-phenyl-3-pyrazolyl]-l-hydroxy-ethan-l.l-bis-(phosphonsäure-dimethylester)
vom Schmelzpunkt 130° C.
Beispiel 20
2-[3-(4-Chlorphenyl)-l-phenyl-4-pyrazolyl]-l-hydroxyethan-1.l-bisCphosphonsäure-dimethylester)
ti/ird Wie in Beispiel 15 beschrieben umgesetzt, aufbereitet und man erhält
in 78 ?iiger Ausbeute die 2-[ 3- (4-Chlorphenyl) -l-phenyl-3-
pyrazoly1]-l-hydroxy-ethan-l.1-diphosphonsäure vom Schmelzpunkt
199° C.
Claims (1)
- Patentansprüche1. Diphosphonsäure-Deriuate der allgemeinen Formel IPO(OR) A-C-ÜH (I),PO(OR)0 -worinR ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom oder einen1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe und A den Rest einer aromatischen oder heteroaromatischenGruppe enthaltende, antiinflammatorisch und antiphlo·gistisch wirksamen Carbonsäure der Formel IIACOOH (II),
darstellen.
2. Diphosphonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I aX PO(OR) I I B-CH-C-OH (Ia),worinR die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt, X ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe darstellt und^ einen in para-Stelluriq durch einen Isobutylrest, Cyclohuxylrest, Aikyloxyrest oder 1-Pyrroliny1-reüt. und gegebenenfalls zusätzlich in der metaStellung durch Fluor oder Chlor substituierten oder einen in meta-Stellung durch eine Benzoylgruppe oder Phenoxygruppe substituierten oder ein in ortho-Stellung durch eine 2.4-Dichlorphenoxygruppe oder eine 2.6-Dichlorphenylciminogruppe substituierter Phenylrest bedeutet.3. Diphosphonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I bPO(OR) OH 20(0R)2(I b),worinR die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt R einen Cyclohexylrest oder Cyclopentylmethylrest darstellt und
Y ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom bedeutet.4. Diphosphonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I cX PO(OR) I I 2CH-C-OH , _ νj (Ic),PO(OR)2worinR und X die im Anspruch 1 beziehungsweise 2genannte Bedeutung besitzen und eine Gruppierungdie ResteClCH Ooderdarstellen.5. Diphosphonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I dirPO(OR)CH -C-OHPO(OR0) z(I d),worin R die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt, W und W' gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder ein Chloratom darstellen und einer der Reste V oder \1' ein Stickstoffatom und der andere ein gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierter Methinrest bedeutet.6. Diphosphonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I e(Ie),worin R die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt und R einen p-Chlorbenzoylrest oder Cinnamoylrest darstellt.7. 2-C1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methy1-3-indolyl]-1-hydroxy-ethan-l.l-bis(phosphonsäuredimethylester).B. 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-l-hydroxy-propan-l.l-bis(phosphonsäuredimethylester).9. 2-(4-Isobutylphenyl)-l-hydroxy-propan-l.l-bis(phosphonsäuredimethylester).IQ. 2-(ll-0xo-2-dibenz[b,f]oxepinyl)-l-hydroxy-ethan-l.lbis(phosphonsäuredimethy!ester).11. C6-Chlor-5-cyclopentylmethyl-l-indanyl)-hydroxymethanbis(phosphonsäurediethylester).12. 2-[2-(2.6-Dichlorphenylamino)-phenyl]-1-hydroxy-ethanl.l-bis(phosphonsäuredimethylester).13. 2-[2-(2.6-Dichlorphenylamino)-phenyl]-l-hydroxy-ethan-1.1-diphosphonsäure.14. 2-[l-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indalyl] -1-hydroxy-ethan-l.l-diphoGphonsäure.15. 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-l-hydroxy-propan-l.1-diphosphonsäure.16. 2-(4-Isobutylphenyl)-l-hydroxy-propan-l.1-diphosphonsäure.17. 2-(ll-0xo-2-dibenz[b,f]oxepinyl)-l-hydroxy-ethan-l.ldiphosphonsäure.18. (o-Chlor-S-cyclopentylmethyl-l-indanylJ-hydroxymethandiphosphonsäure.19. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Diphosphonsäure-Derivat gemäß Anspruch 1 bis 18.
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