JPS58174394A - ジホスホン酸誘導体、その製法及び該誘導体を含有する抗関節炎用製薬的製剤 - Google Patents

ジホスホン酸誘導体、その製法及び該誘導体を含有する抗関節炎用製薬的製剤

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JPS58174394A
JPS58174394A JP58010669A JP1066983A JPS58174394A JP S58174394 A JPS58174394 A JP S58174394A JP 58010669 A JP58010669 A JP 58010669A JP 1066983 A JP1066983 A JP 1066983A JP S58174394 A JPS58174394 A JP S58174394A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式工： 〔式中ｎは０，１又は２を表わし、Ｒ１は水素原子又は
炭素原子１〜４個を含有するアルキル基を表わし、Ｒは
水素原子、アルカリ金属原子、アルカリ土類金属原子又
は炭素原子１〜４個を含有するアルキル基を表わしかつ
Ａｒは弗素原子、塩素原子、炭素原子ｌ−牛個を含有す
るアルキル基又は炭素原子１〜４個を含有するアルコキ
シ基により置換されていてよい７エニル基、ナフチル基
、ビフエニル基又はテエニル基ｔ−表わす〕のジホスホ
ン酸誘導体、その製法並びに該化合物を含有する製薬的
製剤である。
本発明による化合物は式■： 〔式中Ａｒ，Ｒ及びｎは前記のものを表わす〕のカルゼ
ン酸とは異なり、優れた消炎及び抗関節炎の作用を有し
ている。更に、殊に本発明による化合物は骨細胞の新生
能及び破壊能（骨芽細胞／破骨細胞）に対して作用する
ことができ、関節炎の誘発されたラットで治療効果が明
らかに実証される点で優れている。
本発明による化合物のこの抗関節炎作用によりリウマト
イド関節炎、骨関節炎、強直性脊椎炎及び他の類縁疾患
、特にコラーゲン及び骨格系の疾患（骨多孔症、ページ
エット病）を治療するためのベースが形成される。更に
、ホスホスネートはカルシウムの良好な錯体ビルダーと
して、阻害されているＯａ物質代謝が疾患の原因と認め
られるすべての場合、例えば心臓血管の疾患、逸所性石
灰化等で治療に有効に使用することができる。
本化合物はそのエステル、半エステルの形で、しかし有
利には遊離ホスホン酸の形でもしくは水酸化アルカリ、
水酸化アルカリ土類又は認容性の有機塩基との生理学的
に認容な塩の形で使用することができる。力ゝ−レン式
調剤としてはカプセル剤、錠剤、糖衣剤、坐剤、しかし
また注射溶液及び皮膚用調剤が好適である。皮膚又は全
身系の疾患を治療するための局所投与もまた可能である
。
ホスホネートの製造は当業者に周知であるような゛方法
［ＨＯｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，”Ｍｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒ
ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣ！ｈｅｍｉｅ”、第牛版・別
巻、１４５３頁以下、ＧｅｏｒｇＴｈｉｅｍｅＶｅｒｌ
ａｇ（Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ在、１９６３年〕で、次の図
式に示したように行なう。
例えば、本発明方法を実施するのに好適である塩基とし
てはぜ第ニアミン、例えばジエチルアミン、ジゾロピル
アミン、ジイシゾロビルアミン、モルホリン又はピペリ
ジンが挙げられる。反応は不活性有機溶剤、例えばエー
テル（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン）又は塩素化炭化
水素（例えばジクロルメタン、テトラクロルエタン、ク
ロロホルム又は四塩化炭素）中で実施する。
次いで、場合によりエステルのけん化を鉱酸（例えば倍
稀釈した塩酸又は硫酸）を用いて実施することができる
。脱離を不活性溶剤（例えば前記の塩素化炭化水素）中
でトリメチルシリルヨジドを用いて特に注意深く行なう
。造塩には遊離酸を常法で相応する塩基と反応させる。
本発明方法に必要な一般弐Ｈの出発物質は相応する酸塩
化物を亜リン酸トリアルキルと反応させることにより生
成することができる。
前記の図式に記載した合成法を代表的なものを例として
次の実施例で詳説する。
例ｌ ジエチルエーテル５０ｍ中の牛−クロルフエ？・５ 二ル酢酸クロＩＪ｝’９．５．９の溶液にジエチルエー
テル２０一中の亜リン酸トリメチル６．９１ｉの溶液を
Ｏ℃で攪拌下に滴加する。９０分間攪拌し、析出した沈
澱を吸引濾取すると融点８９〜９２℃の２−（４−クロ
ルフエニル）−１−ヒドロキシーエテンーホスホン酸−
ジメテルエステル９．３１！（７１％）が得らレｚ ジエチルエーテル５〇一中の亜リン酸・ジメテル１．５
ｇ及びジエテルアミンＯ．ｌｌ４．９の溶液に０℃でジ
クロルメタン１〇一及びジエチルエーテル１５ｄ中の２
−（４−クロルフエニル）−１−ヒドロキシエテンーホ
スホン酸ジメテルエステル３．９５．９の溶液をｏ℃で
滴加する。０℃で６ｏ時間攪拌し、析出した生成物を吸
引濾取し、それをジエテルエーテルで洗うと融点１２３
℃の２−（４−クロルフエニル）−１−ヒドロキシーエ
タン−１．１−ビス（ホスホン酸ジメチルエステル）４
．０ｌ７１．６％）が得られる。
例２ 四塩化炭素３〇一中の２−（４−クロルフエニル）−１
−ヒドロキシーエタン−１．１−ビス（ホスホン酸ジメ
チルエステル）３。３５ＩＩの懸濁液に窒素下にＯ℃で
ヨードトリメチルシラン８．７Ｉ！を滴加する。混合物
を牛時間放置し、それを濃縮し、残渣をア七トン／水で
加水分解し、それをアセトニトリル／ジエテルエーテル
から再結晶させると融点２１９℃の２−（４−クロルフ
エニル）−１−ヒドロキシーエタン−１．１−ジホスホ
ン酸２．４５１１が得られる。
例３ ２−（４−クロルフエニル）−１−ヒｒロキシーエテン
−１．１−ビス（ホスホン酸ジメチルエステル）３．３
５．９を濃塩酸２０一中で蒸気浴上で２時間加熱する。
その後、混合物を冷却させ、水で稀釈し、析出した生成
物を吸引濾取し、乾燥し、アセトニトリル／ジエチルエ
ーテルから再結晶させると融点２１９℃の２−（４−ク
ロル７エニル）−１−ヒｌ’ロキシーエタン−１．１−
ジホスホン酸２．２１．９（７８％）が得られる。
例牛 牛−ビフエニルー酢酸クロリドを例１に記載したように
反応させると、融点１５６〜１５７℃（トルエンから）
の２−（４−ピフェニル）一１−ヒドロキシーエテン−
１−ポスホン酸一ノメテルエステルが得られる。
得られた生成物を例１に記載したように反応させると、
融点１４７〜１４９℃（四塩化炭素から）の２−（４−
ピフェニル）−１−ヒＰロキシーエタン−１．１−ビス
（ホスホン酸ジメチルエステル）が得られる。
例５ 牛−メトキシフエニルー酢酸クロリドヲ例ｌに記載した
ように反応させると融点１３５〜ｌ３７℃（ジエテルエ
ステルから）の２−（４−メトキシフエニル）−１−ヒ
Ｐロキシーエデンー１−ホスホン酸ジメチルエステル）
が得られる。
得られた生成物を例１に記載したように反応．１ させると融点１０８〜１０９℃（トルエンから）の２−
（４−メトキシフエニル）−１−ヒドロキシーエタン−
１．１−ビス（ホスホン酸ジメチルエステル）が得られ
る。−−一−−−ゝ−′例６ （２−メトキシフエニル）−１−ヒドロキシーエタン−
１．１−ビス（ホスホン酸シメチルエステル）を例２と
同様に反応させると融点２０８〜２０Ｇｌ℃（アセトニ
トリルから）の２−（牛−メトキシフエニル）−１−ヒ
Ｐロキシーエタン−１．１−ジホスホン酸が得られる。
例７ １ 牛−フルオルフエニルー酢酸クロ１７｝’ヲｒＫ記載し
たように反応させると融点６３℃（ヘキサン／ジイソプ
ロビルエーテルがら）の２−（牛一フルオル７エニル）
−１−ヒ｝ｏキシ−ｘテン−１−ホスホン酸ジメテルエ
ステルが得られる。
得られた生成物を例１に記載したように反応させると融
点１２９℃（ジェテルエーテルから）の２−（４−フ；
オルフェニル）−１−ヒドロキシーエタン−１．１−ビ
ス（ホスボン酸ジメチルエステル）が得られる。
例８ ２−（４−フルオルフエニル）−１−ヒドロキシーエタ
ン−１．１−ビス（ホスホン酸ジメチルエステル）を例
２に記載したように反応させると融点２１１〜２１３℃
（イソプロ・ぞノールから）の２−（４−フルオルフエ
ニル）−１−ヒドロキシーエタン−１．１−．）ホスホ
ン酸が得られる。
例９ ２−フルオルフエニルー酢酸クロリＹ’ｋ例１に記載し
たように反応させると融点７１〜７３℃（四塩化炭素／
ヘキサンから）の２−（２−フルオルフエニル）−１−
ヒドロキシーエテン−１−ホスホン酸一ジメテルエステ
ルが得ラれる。
得られた生成物を例ｌに記載したように反応させ乙゛と
融点１４６〜１４８℃（四塩化炭素／ジイソプロビルエ
ステルから）の２−（２−７ルオルフエニル）−１−ヒ
ｌ″ｐキシーエタン−１．１−ビス（ホスホン酸ジメチ
ルエステル）が得られる。
例１４０ ２−（２−フルオルフェニル）−１−ヒドロキシーエタ
ン−１．１−ビス（ホスホン酸ジメチルエステル）を例
２に記載したように反応させると融点２１８〜２２０℃
（イソゾロノぞノールかラ）０２−（２−フルオルフェ
ニル）−１−ヒ｝’ロキシエタン−１．１−ジホスポン
酸が得られる。
例１ｌ ２，６−ジクロルフェニルー酢酸クロリドを例１に記載
したように反応させて２−（２．６−ジクロルフェニル
）−１−ヒドロキシーエテン−１−ホスホン酸−ジメテ
ルエステルに変換する得られた生成物を例１に記載した
ように反応させると融点１３０Ｎ１３２℃（トルエンか
ら）の２−（２．６−ジクロルフェニル）−１−ヒドロ
キシーエタン−１．１−ビス（ホスポン酸ジメチルエス
テル）が得られる。
例１２ ２−（２．６−，ジクロル７エニル）−１−ヒドロキシ
ーエタン−１．１−ビス（ホスホン酸ノメチルエステル
）を例２に記載したように反応させると融点２２６〜２
２８℃（イソゾロ／ぞノールから）の２−（２．６−ジ
クロル７エニル）−１−ヒドロキシーエタン−１．１−
ジポスホン酸が得られる。
例１３ ２−テエニルー酢酸クロリドを例１と同様に反応させる
と融点１４８℃の２−（２−チェニル）−１−ヒドロキ
シーエテンー１−ホスホン酸−ジメチルエステルが得ら
れる。
得られた生成物を例１に記載した条件下に２−Ｃ２−ｆ
エニル）−１−ヒドロキシーエタン−１．１−ビス（ホ
スホン酸−ジメチルエステル）に反応させる。
例１４ ２−（２−チェニル）−１−ヒＦ％ｏキシーエタン−１
．１−ビス（ホスホン酸ジメチルエステル）を例２に起
載したように２−（２−チェニル）一１−ヒｒロキシー
エタン−１．１−ジホスホン酸に反応させる。
例１５ ２−ナフチルー酢酸クロリドを例１に記載したように融
点１２０Ｔ：の２−（２−ナフチル）−１−ヒドロキシ
ーエテンー１−ホスホン酸一ジメチルエステルに反応さ
せる。
得られた生成物を例１に記載したように反応させると融
点１１９℃の２−（２−ナフチル）−１−ヒドロキシー
エタン−１．１−ビス（ボスホン酸ジメチルエステル）
が得られる。
例１６ ２−（２−ナフチル）−１−ヒドロキシーエタン−１．
１−ビス（ホスホン酸ジメチルエステル）を例３に記載
したように反応させると融点２５７℃の２−（２−ナフ
チル）−１−ヒドロキシーエタン−１，１−ジホスホン
酸が得られる）． 例１７ １−ナフチルー酢酸クロリｒを例１に記載したように融
点１１８℃の２−（１−ナフチル）−１−ヒドロキシー
エテン−１−ホスホン酸一ジメチルエステルに反応させ
る。
得られた生成物を例１に記載したように融点１４６℃の
（１−ナフチル）−１−ヒドロキシーエタン−１．１−
ｋｌ’ス（ホスホン酸ジメチルエステル）に反応させる
。
例１８ ２−（１−ナフチル）−１−ヒドロキシーエタン−１．
１−ビス（ホスホン酸ジメチルエステル）を例３に記載
したように２−（１−ナ７チル）−１−ヒドロキシーエ
タン−１．１−ジホスホン酸に反応させる。
例１９ ２−（４−クロルフエニル）一ソロヒオン酸クロリドを
例１に記載したように２−（４−クロルフエニル）−１
−ヒドロキシ●ｆＨ４ン―１−ホスホン酸ジメテルエス
テルに反応させる得られた生成物を２−（４−クロルフ
エニル）−１−ヒドロキシープロ／ぞン二１．１−ビス
（ホスホン酸ジメチルエステル）に反応させる。
例２０ ２−（４−クロルフエニル）−１−ヒドロキシープロ／
ｅンー１．１−ビス（ホスホン酸ジメチルエステル）を
例２に記載したように２−（４−クロルフエニル）−１
−ヒドロ＋シ−ｉｏノξンー１，１−ジホスホン酸に反
応させる。
例２１ ３−クロルフエニルー酢酸クロリドを例ｌに記載した条
件下に反応させると融点１３６〜１３８℃（シエチルエ
ーテルから）の２−（３−ク０ル７エニル）−１−ヒド
ロキシーエテン−１−ホスホン酸ジメチルエステルが得
ラれた。
得られた生成物を例１に記載したように反応させると融
点１１５〜１１６℃（ヘキサン／ジエチルエーテルから
）（７）２−（３−クロルフエニル）−１−ヒＰロキシ
ーエタン−１．１−ビス（ホスホン酸ジメチルエステル
）が得られる。
例２２ ２−（３−クロル７エニル）−１−ヒドロキシーエタン
−１．１−ビス（ホスホン酸ジメチルエステル）を例２
に記載したように反応させると融点１９８〜２００℃（
イソゾロノぐノールから）の２−（３−ク，５ロルフエ
ニル）−１−ヒドロキシーエタン−１．１−ジホスホン
酸が得られる。
例２３ 牛一トリルー酢酸クロリドを例１に記載したように反応
させると融点１０９〜ＩＩＩ℃（ジエチルエーテルｔＰ
ラ）（Ｄ２−（４−｝’Ｊル）−１−ヒＰロキシーエテ
ンーホスホン酸一ジメチルエステルが得られる。
この得られた生成物を例１の条件下に反応させると融点
１００〜１０２℃（−）エチルエーテルから）の２−（
４−トリル）−１−ヒＰロキシーエタン−１．１−ビス
（ホスホン酸ジメチルエステル）が得られる。
例２牛 ２−（４−｝リル）−１−ヒｒロキシーエタンー１．１
−ヒス（ホスホン酸ジメテルエステル）を例２に記載し
たように反応させると融点２１１〜２１３℃（イソゾロ
・ぞノールかラ）０２−（４−｝リル）−１−ヒドロキ
シーエタン−１．１−Ｊホスホン酸が得られる。
例２５ 水ｖＱ一中（Ｄ２−（２−フルオルフエニル）一１−ヒ
ドロキシーエタン−１．１−ジホスホン酸２、ＩＩの溶
液に水１〇一中の酢酸カルシウム１．２３．９の溶液を
加え、室温で１時間攪拌する。その後、沈澱を吸引濾取
し、それをエタノールと加熱沸騰させ、それを乾燥する
と３５０℃を上回る融点の２−（２−フルオルフェニル
）−１−ヒドロキシーエタン−１，１−ジホスホン酸カ
ルシウム塩２．２８１（９６．３％）が得られる。
例２６ ２−（４−ビフエニル）−１−ヒドロキシーエタン−１
．１−ビス（ホスホン酸ジメチルエステル）を例２に記
載したようにヨードトリメチルシランと反応させ、後処
理すると融点２１８〜２１９℃（イソゾロ・ξノール）
の２−（ビフエニル）−１−ヒドロキシーエタン−１．
１−ｋ’スホスホン酸が得られる。
例２７ ３−（４−クロルフェニル）−１−オキソーゾロノし１
ｌ−ホスホン酸ジメテルエステル ａ）ジエテルエーテル２５一中の３−（４−クロルフェ
ニル）一プロピオン酸クロＩＪ｝’ａｌｌの溶液にジェ
チルエーテル１０一中の亜リン酸トリメチル３．６１の
溶液をｏ℃で滴加する。
初めにＯ℃で２．５時間、次に室温で更に２時間攪拌す
る。溶液の濃縮後、残渣を球状管を用いて２００〜２０
５℃及び圧力０．０２ｉｎで蒸留する。３−（４−クロ
ルフェニル）−１−ｔｏソープロノし−１−ホスホン酸
ジメテルエステル５．２ＩＩ（７４％）が得られる。
３−（４−クロルフエニル）−１−ヒドロキシープロ・
ξンー１．１−ビス（ホスホン酸ジメテルエステル） ｂ）ジエチルエーテル１５一中の亜リン酸ジメチル２．
１．９及びジエチルアミンＯ．１．９の溶液にジエチル
エーテル１５一中の３−（４−クロルフエニル）−１−
オキソーゾａパン−１−ホスホン酸ジメチルエステル４
．７ｇの溶液を攪拌下に０℃で滴加する。３０分間後攪
拌し、沈澱を吸引濾取しかつジエチルエーテルで後洗浄
する。融点１１２℃の３−（４−クｐルフェニル）−１
−ヒドロキシープロ・ぞンー１．１−ビス（ホスホン酸
ジメチルエステル）５．６１１（６４％）が得られる。
例２８ ３−（４−クロルフェニル）−１−ヒドロキシーゾロ／
κンー１．１−ジホスホン酸 ３−（４−ク−ロルフェニル）−１−ヒドロキシゾロノ
ぐンー１．１−ビス（ホスホン酸ジメチルエステル）２
．７．９に濃塩酸１７−を加えがっ１ｏＯ℃に３時間加
熱する。冷却後、結晶を吸引濾取しかつインプロパノー
ルから再結晶させる。融点２０１℃０３−（４−クロル
フェニル）−１−ヒドロキシプロノぞンー１．１−ジホ
スホン酸１．６２．９（７０％）が得られる。
例１と同様に次のものを製造する： 例２９ ａ）３●（・牛−イソプロビル７エニル）．オキソープ
ロノξンー１−ホスホン酸−ジメチルエステル（球状管
中ＩＩＩ１１炉温度２３０〜２４０℃で蒸留）から ｂ）ｌ−ヒドロキシ−３−（４−イソプロビル７エニル
）−−ｆ’口／ぞンー１．１−ｋ’ス（ホスホン酸ジメ
チルエステル）、融点７９℃（ヘキサン）の製造 例３０ ａ）３−（３．４−ジクロルフエニル）−１ーオキソー
ゾロノぞンー１−ホスホン酸一ジメチルエステル（球状
管中、０．０３ｍｓ＋１炉温２３５〜２４０℃で蒸留）
から ｂ）３−（３，牛−ジクロルフエニル）−１−ヒドロキ
シープロ／ぞンー１，１−ビス（ホスホン酸ジメチルエ
ステル）、融点１２０℃（ヘキサン／ジエチルエー＝テ
ル）の製造 例３１ ａ）！−（４−クロルフエニル）＋１−オキソーブタン
−１−ホスホン酸一ジメテルエステル（球状管中０．０
２ＩＩ、炉温度２２５℃で蒸留）から ｂ）ｔ＋−＜４−クロルフエニル）一ヒドロキシーブタ
ン−１．１−ビス（ホスホン酸ジメチルエステル）、融
点７５℃（ヘキサン／ジエテル工一テル）の製造 例２と同様に次のものを製造する： 例３２ ｌ−ヒドロキシ−３−（４−イソプロビルフエニル）一
プロパン−１．１−ジホスホン酸、融点１７４℃（イソ
プロ・ぞノール）一 例３３ ３−（３．４−−ジクＶルフエニル）−１−ヒドロキシ
プロパン−ｌ，ｉ−ジホスホン酸、融点１８７℃（イソ
プロ／ぞノール） 例３４ ４−（４１ロルフエニル）−１−ヒドロキーシーブタン
−１．１−ジホスホン酸、融点１８１℃（イソプロノξ
ノール）

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. １．一般式ｌ： 〔式中ｎは０，１又は２を表わし、Ｒ１は水素原子又は
    炭素原子１−４個を含有するアルキル基を表わし、Ｒは
    水素原子、アルカリ金属原子、アルカリ土類金属原子又
    は炭素原子１〜４個を含有するアルキル基を表わしかつ
    Ａｒは弗素原子、塩素原子、炭素原子１〜１個を含有す
    るアルキル基又は炭素原子１〜４個を含有するアルコキ
    シ基により置換されていてよいフエニル基、ナフテル基
    、ヒフエニル基又はチェニル基を表わす〕のジホスホン
    酸誘導体。
  2. ２．３−（４−クロルフエニル）−１−ヒドロキシーゾ
    ロ・ぞンー１．１−ビス（ホスホン酸シメチルエステル
    ）及び３−（４−−クロルフェニル）−１−ヒドロキシ
    ープロパン−１．１−ジホスホン酸である特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。
  3. ３．１−ヒｌ’ロキシー３−（４−イソプロビルフエニ
    ル＞−−ｆ口Ａンー１．１−ビス（ホスホン酸ジメチル
    エステル）及び１−ヒＰロキシ−３−（４−イ”／プロ
    ビルフエニル）−−Ｊ’ロパンー１．１−ジホスホン酸
    である特詐請求の範囲第１項記載の化合物。
  4. ４．３−（３，牛−ジクロルフェニル）−１−ヒドロキ
    シープロ／Ｉ？ンー１．１−ビス（ホスホン酸ジメチル
    エステル）及ヒ♂−（３．４−−９クロルフエニル）−
    １−ヒドロキシ−プロｚｅンー１．１−ジホスホン酸で
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  5. ５．４−−（４−クロ．ルフエニル）−１−ヒドロキシ
    ーブタン−１．１−ビス（ホスホン酸シメチルエステル
    ）及び！−（４−クロルフエニル）−１−ヒド，ロキシ
    ブタン−１．１−ジホスホン酸である特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。
  6. ６．２−（４−クロルフエニル）−１−ヒドロキシーエ
    タン−１．１−ビス（ホスホン酸シメチルエステル）及
    び２−（４−クロルフエニル）−１−ヒＰロキシーエタ
    ン−１．１−ジホスホン酸である特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。
  7. ７．２−（４−ビフエニル）−１−ヒドロキシーエタン
    −１，１−ビス（ホスホン酸ジメテルエステル）及び２
    −ビフエニル−１−ヒドロキシーエタン−１，１−ビス
    （ホスホン酸）である特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。
  8. ８．２−（４−メトキシフ千ニル）−１−ヒド？１１ ロキシーエタン−１．１−ビス（ホスホン酸シメチルエ
    ステル）及び２−（４−メトキシフエニル）−１−ヒド
    ロキシーエタン−１．１−ノホスホン酸である特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。
  9. ９．２−（４−フルオルフエニル）−１−ヒドロキシー
    エタンーＣｌ−ビス（ホスホン酸ジメチルエステル）、
    ２−（４−フルオルフエニル）−１−ヒドロキシーエタ
    ン−１．１−−９ホスホン酸及びそのカルシウム塩であ
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  10. １０．２−（２−フルオルフエニル）−１−ヒドアキシ
    ーエタン−１，１−ビス（ホスホン酸シメテルエステル
    ）及び２−（２−フルオルフエニル）−１−ヒＦロキシ
    ーエタン−１．１−ジホスホン酸である特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。
  11. １１．２−（２．６−ジクロルフエニル）−１−ヒドロ
    キシーエタン−１，１−ビス（ホスホン酸ジメチルエス
    テル）及び２−（２．６−ジクロルフエニル）−１＋ヒ
    ドロキシーエタン−１，ｌ−ジホスホン酸である特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。
  12. １２．２−（２−チェニル）−１−ヒドロキシ−エタン
    −１．１−ビス（ホスホン酸シメチルエステル）及び２
    −（２−チェニル）−１−ヒドロキシーエタン−１．１
    −−ｊホスホン酸である特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。
  13. １３．２−（２−ナフチル）−１−ヒドロキシーエタン
    −１．１−ビス（ホスホン酸ジメチルエステル）及び２
    −（２−，ナフチル）−１−ヒドロキシーエタン−１．
    １−ジホスホン酸である特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。
  14. １４．２−（１−ナフチル）−１−ヒドロキシーエタン
    −１．１−ビス（ホスホン酸ジメチルエステル及び２−
    （１−ナフチル）−１−ヒドロキシーエタン−１．１−
    −，’ホスホン酸である特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。
  15. １５．２−（４−クロルフエニル）−１−ヒドロキシー
    プロノし−１．１−ビス（ホスホン酸ジメチルエステル
    ）及ヒ２−（４−−クロルフエニル）−１−ヒドロキシ
    ープロパンージホスホン酸である特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。
  16. １６．２−（３−クロルフエニル）−１−ヒドロキシー
    エタン−１．１−ビス（ホスホン酸ジメチルエステル）
    及び２−（３−クロルフエニル）−１−ヒドロキシーエ
    タン−１．１−ジホスホン酸である特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。
  17. １７．２−（４−｝リル）−１−ヒＰ四キシーエタン−
    １，１−ビス（ホスホン酸シメテルエステル）及び２−
    （４−トリル）−１−ヒドロキシーエタン−１．１−Ｊ
    ホスホン酸である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  18. １８．一般式Ｉ： 〔式中ｎは０，１又は２を表わし、Ｒ１は水素原子又は
    炭素原子１−４個を含有するアルキル基を表わし、Ｒ２
    は水素原３子、アルカリ金属原子、アルカリ土類金属原
    子又は炭素原子１〜４個を含有するアルキル基を表わし
    かつＡｒは弗素原子、塩素原子、炭素原子ｌＮ４個を含
    有するアルキル基又は炭素原子１〜４個を含有するアル
    コキシ基により置換されていてよいフエニル基、ナフチ
    ル基゛、ビフエニル基又はテエニル基を表わす〕のジホ
    スホン酸誘導体を製造する方法において、一般式田〔式
    中Ａｒ，ｎ，Ｒ，及びＲは前記のものを表わす〕のアシ
    ルホスホネートを塩基の存在において、一般式Ｉ： 〔式中Ｒは前記のものを表わす〕の亜リン酸ジアルキル
    と反応させ、所望の場合には形成されたエステルをけん
    化しかつ所望の場合には酸をその塩に変換することを特
    徴とする、？ ジホスホン酸誘導体の製法。 ｌ９一般式Ｉ： 〔式中ｎは０，１又は２を表わし、Ｒｌは水素原子又は
    炭素原子１〜４個を含有するアルキル基を表わし、Ｒは
    水素原子、アルカリ金属原子、アルカリ土類金属原子又
    は炭素原子１〜牛個を含有するアルキル基を表わしかつ
    Ａｒは弗素原子、塩素原子、炭素原子１〜牛個を含有す
    るアルキル基又は炭素原子ｌ−牛個を含有するアルコキ
    シ基により置換されていてよいフエニル基、ナフチル基
    、ビフエニル基又はテエニル基を表わす〕のジホスホン
    酸誘導体を含有する抗関節炎用製薬的製剤。
JP58010669A 1982-01-27 1983-01-27 ジホスホン酸誘導体、その製法及び該誘導体を含有する抗関節炎用製薬的製剤 Granted JPS58174394A (ja)

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