JPH0662650B2 - チロシンキナーゼ阻害剤としてのベンジルホスホン酸 - Google Patents

チロシンキナーゼ阻害剤としてのベンジルホスホン酸

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JPH0662650B2
JPH0662650B2 JP3507239A JP50723991A JPH0662650B2 JP H0662650 B2 JPH0662650 B2 JP H0662650B2 JP 3507239 A JP3507239 A JP 3507239A JP 50723991 A JP50723991 A JP 50723991A JP H0662650 B2 JPH0662650 B2 JP H0662650B2
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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は薬化学の分野において有用である酸化合物に関
する。さらに詳しくは、本発明は癌、脈管形成障害及び
アテローム性動脈硬化症の治療に有用なチロシンキナー
ゼ阻害剤であるベンジルホスホン酸化合物に関する。
発明の背景 チロシン特異的蛋白質キナーゼ（チロシンキナーゼ）は
蛋白質基質中のチロシン残基へのアデノシントリホスフ
ェートの末端ホスフェートの転移を触媒する酵素族を表
す。確認されるこのクラスの第１要素は細胞形質転換さ
せうるウイルス遺伝子（腫瘍遺伝子と呼ばれる）（すな
わちｐｐ６０ｖ−ｓｒｃとｐｐ９８ｖ−ｆｐｓ）に関連
したチロシンキナーゼであった。後に、これらのウイル
ス遺伝子生成物に対する通常の細胞対応物（すなわちｐ
ｐ６０ｃ−ｓｒｃとｐｐ９８ｃ−ｆｐｓ）が存在するの
が見られた。確認されるチロシンキナーゼの第３カテゴ
リーはインシュリン、上皮成長因子及びｐ１８５ＨＥＲ
−２受容体を含む成長因子受容体と呼ばれるものであ
る。これらのチロシンキナーゼの全てが、基質ホスホリ
ル化によって、多くの細胞機能に対するシグナル形質導
入に重要な役割を果たすと考えられる。
シグナル形質導入の正確な機構はまだ解明されていない
が、チロシンキナーゼは細胞増殖、発癌及び細胞分化に
おける重要な寄与因子（ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｎｇ ｆ
ａｃｔｏｒ）であることが判明している。それ故、これ
らのチロシンキナーゼの阻害剤はこれらの酵素に依存す
る増殖性疾患の予防と化学療法とに有用である。
発明の概要 本発明はチロシンキナーゼ阻害剤として有用であるベン
ジルホスホン酸化合物に関する。本発明の化合物は式： ［式中、Ａは強塩基性でも強酸性でもない広範囲の親油
性基でありうる］で示される化合物及びその薬剤学的に
受容される陽イオン塩である。Ａの典型的の基はーフェ
ニル、−ベンゾイル、 ［式中、ｎ＝０もしくは１］である。ラジカル−ＮＨＲ
（ＮＨ２ーＲは天然生成アミノ酸のエステル化誘導体で
ある）基は、下記の基である： または 「薬剤学的に受容される陽イオン塩」なる表現は例えば
（限定する訳ではなく）ナトリウム、カリウム、カルシ
ウム、マグネシウム、アンモニウム又はプロトン化ベン
ザチン（Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン）、コ
リン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレ
ンジアミン、メグラミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ベ
ネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ピペラジ
ン又はトロメタミン（２−アミノー２−ヒドロキシメチ
ル−１，３−プロパンジオール）のような非毒性イオン
塩を意味する。
他の特徴と利点は明細書と請求の範囲から理解されるで
あろう。
発明の詳細な説明 一般に、式Ｉの本発明のホスホン酸化合物は式IIの適当
なベンジルハリドを亜リン酸エステルと反応させた［ア
ルブゾフ反応（Ａｒｂｕｓｏｖ ｒｅａｃｔｉｏｎ）］
後に、加水分解することによって次のように製造され
る： これらの反応は技術上周知の標準方法によって実施され
る。
式IIのベンジルハリドと亜リン酸エステルとの反応は通
常、亜リン酸エステルと共に約周囲温度（２５℃）〜約
１５０℃、好ましくは約６０℃〜約９０℃の温度におい
て約１〜約２４時間加熱することによって実施される。
典型的に、過剰な亜リン酸エステル（例えば１．２当量
〜約１０当量）が用いられる。この反応はニートで（ｎ
ｅａｔ）実施することができる（典型的には少なくとも
約５当量過剰な亜リン酸エステルを用いて）、又は例え
ば非極性炭化水素溶媒、エーテル溶媒等のような非ヒド
ロキシル溶媒中で実施することができる。特定の例には
ＴＨＦ、ＤＭＦ及びトルエンがある。この反応は典型的
に周囲温度において実施されるが、圧力は目的最終生成
物に不利な影響を与えないならば如何なる圧力も用いる
ことができる。多くの亜リン酸エステル化合物を用いる
ことができる。しかし、亜リン酸トリエチル又は亜リン
酸トリストリメチルシリルのような亜リン酸エステルが
特に適する。
加水分解工程の実施方法はある程度エステルの性質（す
なわちR1基の性質）に依存する。例えば、亜リン酸トリ
エチル（すなわちR1がエチル）を用いる場合には、ベン
ジルホスホン酸エステルを例えば塩酸のような濃無機酸
と共に約１２〜約３６時間加熱する（例えば還流させ
る）。この加水分解は典型的に溶媒の不存在下（酸を例
外とする）で実施される。この反応は典型的に周囲圧力
で実施されるが、目的最終生成物に不利な影響を与えな
いならば如何なる圧力も用いることができる。
トリアルキルシリルエステルを用いる場合には、例えば
ＴＨＦ、アセトン又はアルコールのような水と混和性の
溶媒中で約０℃〜約５０℃において約２〜約１２時間攪
拌するようなより緩和な条件で充分である。加水分解の
実施には水、典型的には溶媒の約５〜約３０容量％が用
いられる。目的最終生成物に不利な影響を与えないなら
ば如何なる圧力も用いることができるが、反応は便利に
は周囲圧力において実施される。式IIの中間ホスホネー
トエステルは、望ましい場合には、単離生成することが
できる。又は、中間エステルを現場で加水分解すること
ができる。
式Ｉのホスホン酸は標準方法によって単離精製すること
ができる。例えば、標準の再結晶方法又はクロマトグラ
フ方法を用いることができるが、再結晶方法が好まし
い。
式IIの出発ハリドは多くの方法によって製造することが
できる。方法はＡ基の特定の値に依存して幾らか変化す
る傾向があるが、当業者は容易に適当な方法を選択する
であろう。例えば、本発明の式IIのベンジルハリドは、
以下で実験に基づいて表すように、好ましいＡ官能基を
得るように適当に置換した適当なトルエンに基づく出発
物質（IV）のベンジル臭素化によって製造することがで
きる。
ベンジル化合物（IV）を還流下の四塩化炭素のような中
性溶媒中で例えば過酸化ベンゾイルのような過酸化物の
存在下において例えばＮ−ブロモスクシンイミドのよう
な臭素化剤と反応させて、臭化ベンジル（Ｖ）を製造す
ることができる。
ベンジル臭素化の出発物質の一部は適当な酸（例えばジ
ヒドロシトラジン酸）の酸塩化物を好ましくは塩化チオ
ニルと共に還流して製造することによって製造すること
ができる。この酸塩化物をｐ−メチルフェノールとの反
応によってエステル化すると、目的のトルエンに基づく
出発物質が得られる。
ベンジル臭素化の他の出発物質はｐ−メチルフェノール
の塩基性処理によって製造される。ｐ−メチルフェノー
ルを室温においてアルコール中で水酸化カリウムと反応
させてフェノキシドを得た後に、適当なメチルトシレー
ト及びヨウ化カリウムとの約１５０℃における反応によ
って目的のトルエンに基づく出発化合物が得られる。
ベンジル臭素化を用いることができない化合物に対して
は、代替え合成ルートは、以下で実験に基づいて表すよ
うに、酸塩化物（VI）（パラ位置にベンジルハリドを有
する）と適当なアミン又はアルコールとを縮合させて、
アミド又はエステル（VII）を得ることである。
ｎ＝１、２又は３、Ｈ−求核分子＝アミン又はアルコー
ル 好ましくは、アシルハリドを例えばトリエチルアミンの
ような塩基及び例えば塩化メチレンのような適当な溶媒
の存在下で窒素下、約０℃〜約２５℃においてアミン又
はアルコールと反応させる。生ずるアミド又はエステル
を次に、上述のように、亜リン酸エステルと縮合させる
ことができる。
上記反応系列に用いる出発塩化ベンジルは、以下に実験
に基づいて表すように、適当な酸（VIII）のブロモメチ
ル化及び塩化アシル（Ｘ）への転化によって形成するこ
とができる。
好ましくは、３−フェニルプロピオン酸をｐ−ホルムア
ルデヒド及びＨＢｒと共に約２５℃〜約１００℃におい
て加熱する。好ましくは、酸（IX）を塩化オキサリル
と、窒素化周囲温度において反応させる。
さらに他のベンジルホスホン酸も、以下に実験に基づい
て表すように適当なヒダントイン（XI）とビスーベンジ
ルハリド（XII）とを縮合させることによって製造する
ことができる。
式中R2は例えばフェニルのような親油性成分であり、Ｘ
はハロゲン（すなわち、塩素、臭素、ヨウ素又はフッ
素）である。好ましくはＮ−３保護ヒダントインを例え
ばメトキシ炭酸マグネシウムのような塩基によって、中
性溶媒中約２５℃〜約１２０℃の温度において処理した
後、同温度においてジハリドによって処理する。
ヒダントイン出発物質（XI）は、アミンとエチルイソシ
アネートアセテートとの反応と続いての酸による処理に
よって製造することができる。
上記主要３反応経路（ベンジルハロゲン化、酸塩化物と
アミン又はアルコールとの縮合及びビスーベンジルハリ
ドとヒダントインとの縮合）の出発物質は、当業者によ
って有機合成の通常の方法を用いて、一般的な化学試薬
から出発して容易に合成することができる。
本発明の化合物は酸性であり、塩基塩を形成する。この
ような塩基塩の全てが本発明の範囲であり、通常の方法
によって製造可能である。例えば、これらは通常は化学
量論比での酸物質と塩基物質とを適当な水性、非水性又
は部分的水性媒質中で接触させることによって製造する
ことができる。塩は過によって、非溶媒による沈殿後
の過によって、溶媒の蒸発によって、又は水溶液の場
合は凍結乾燥によって、適当に回収される。
本発明の化合物は全て、ヒト以外の哺乳動物におけるチ
ロシンキナーゼ依存性疾患の抑制のためのチロシンキナ
ーゼ阻害剤として抑制用途に適用可能である。チロシン
キナーゼ依存性疾患とは異常なチロシンキナーゼ酸素活
性によって開始／持続される高増殖性障害を意味する。
例には、癌、アテローム性動脈硬化症、脈管形成抵抗
（ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）（例えば腫瘍成
長、糖尿病性網膜症）等がある。
化合物は一回量として又は分割量として約０．１〜１０
ｍｇ／体重ｋｇの範囲内の一回量で経口投与、非経口投
与又は点眼薬として局所投与される。特別な状況では、
当然、主治医の判断でこの範囲外の用量が用いられる。
本発明の化合物は広範囲な種々な投与形で投与されるこ
とができる。すなわち本発明の化合物は錠剤、カプセル
剤、菱形剤、トローチ剤、硬質キャンディ、粉末、スプ
レー、エリキシール剤、シロップ、注射可能な溶液、点
眼溶液等として種々な薬剤学的に受容される不活性なキ
ャリヤーには、固体希釈剤もしくは充填剤、無菌水性媒
質及び種々な非毒性有機溶媒がある。
経口投与の目的には、例えばクエン酸ナトリウム、炭酸
カルシウム及びリン酸カルシウムのような種々な賦形剤
を、例えば澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉又はタピオ
カ澱粉、アルギン酸及びある種の錯体シリケートのよう
な種々な崩壊剤及び例えばポリビニルピロリドン、スク
ロース、ゼラチン及びアラビヤゴムのような結合剤と共
に含む錠剤が用いられる。さらに、例えばステアリン酸
マグネシウム、ラウリン硫酸ナトリウム及びタルクのよ
うな滑沢剤がしばしば、錠剤形成の目的に有用である。
同様な種類の固体組成物も軟質もしくは硬質一充填剤入
りカプセル剤に充填剤として用いられる；これに関連し
た好ましい物質には、ラクトース又は乳糖並びに高分子
量ポリエチレングリコールがある。経口投与用に水性懸
濁剤及び／又はエリキシール剤が望ましい場合には、そ
の本質的な活性成分に種々な甘味剤、風味剤、着色剤、
乳化剤及び／又は懸濁剤並びに例えば水、エタノール、
プロピレングリコール、グリセリンのような希釈剤及び
これらの種々な同様な組み合わせを組み合わせることが
できる。
非経口投与の目的には、ゴマ油もしくは落下性油又はプ
ロピレングリコール水溶液中の溶液、並びに前記で挙げ
た対応水溶性アルカリ金属塩又はアルカリ土金属塩の無
菌水溶液を用いることができる。このような水溶液は、
必要な場合には、適当に緩衝剤で処理すべきであり、液
体希釈剤を最初に充分な生理食塩水又はグリコースによ
って等張性にすべきである。これらの特定の水溶液は静
脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内注射目的に特に適する。
これに関して、用いる無菌水性媒質は全て、当業者に周
知の標準方法によって容易に得られる。
局所投与の目的には、上記非経口溶液と同様な希薄な無
菌水溶液（通常は約０．１％〜５％濃度）を眼への滴下
投与に適した容器入りで製造する。
式Ｉ化合物又はその薬剤学的に受容される塩を含む薬剤
学的組成物では、キャリヤー対活性成分の重量比は通常
は１：４から４：１まで、好ましくは１：２から２：１
までの範囲内である。しかし、如何なる所定の場合に
も、この比の選択は例えば活性成分の溶解度、意図され
る用量及び正確な投与経路のような要素に依存する。
本発明がここに示し、記述した特定の実施態様に限定さ
れず、種々な変化及び変更が下記請求の範囲によって定
義される、この新規な概念の要旨及び範囲から逸脱する
ことなく可能であることを理解すべきである。
例１ １．４−ベンゾイルベンジルブロミド 四塩化炭酸１２０ｍｌ中４−ベンゾイルトルエン４．０
ｇ（２０ｍｍｏｌ）とＮ−ブロモスクシンイミド３．６
ｇ（２０ｍｍｏｌ）の溶液に、過酸化ベンゾイル０．０
５ｇ（０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１７時間還流
し、室温に冷却し、過した。液を蒸発させ、粗生成
物をさらに精製することなく次に用いた。
２．４−ベンゾイルベンジルホスホン酸 ４−ベンゾイルベンジルブロミド４．８ｇと亜リン酸ト
リエチルの混合物を１２５℃において０．５時間加熱
し、室温に冷却した。生じた油状物をフラッシュクロマ
トグラフィー（７０％酢酸エチル／ヘキサン）によって
精製し、油状物としてジエチル４−ベンゾイルベンジル
ホスホン酸、３．２ｇを得た。ジエチル４−ベンゾイル
ベンジルホスホン酸３．２ｇ（９．６ｍｍｏｌ）と濃塩
酸４０ｍｌの混合物を７時間還流し、室温に冷却した。
二相混合物を水１２５ｍｌとＥｔＯＡｃ４００ｍｌとに
分配し、ＥｔＯＡｃ層をNa2SO4上で乾燥し、過し、蒸
留させて、生成物０．７ｇを得た；ｍ．ｐ．１７２〜１
７５℃。
分析：C14H13O4Pとしての計算値： Ｃ、60.87；Ｈ、4.74％、 実測値：Ｃ、60.94；Ｈ、4.66％。
例２ １．例１、パート１に従って、４−（フェニルスルホニ
ル）トルエンから４−（フェニルスルホニル）ベンジル
ブロミドを製造した。
２．４−（フェニルスルホニル）ベンジルホスホン酸 ４−（フェニルスルホニル）ベンジルブロミド４．３ｇ
（１４ｍｍｏｌ）とトリスートリメチルシリル亜リン酸
エステルの溶液を１２０℃において１８時間加熱した。
過剰なトリスートリメチルシリル亜リン酸エステルを減
圧下で蒸留除去した。残渣を９：１テトラヒドロフラン
／水、２００ｍｌに溶解し、室温において１８時間放置
した。テトラヒドロフランを蒸発させ、生じた固体を
過し、水で洗浄して、生成物１．４ｇを得た；ｍ．ｐ．
２１７〜２１９℃。
分析：C13H13O5PSとしての計算値： Ｃ、50.00；Ｈ、4.20％、 実測値：Ｃ、50.00；Ｈ、4.14％。
例３ １．Ｎ−［４−（ブロモメチル）フェニル］フタルイミ
ド 例１、パート１に従って、Ｎ−［４（メチル）フェニ
ル］フタルイミドから標題化合物を製造した。
２．４−（Ｎ−フタルイミジル）ベンジルホスホン酸 例２、パート２に従って、Ｎ−［４（ブロモメチル）フ
ェニル］フタルイミドから標題化合物を製造した；ｍ．
ｐ．２３９〜２４３℃。
分析：C15H12NO5Pとしての計算値： Ｃ、56.79；Ｈ、3.81％；Ｎ、4.42％、 実測値：Ｃ、57.04；Ｈ、3.74％；Ｎ、4.45％。
例４ １．４−［（（１−メチル）シクロヘキシル）メトキ
シ］トルエン ＭｅＯＨ１００ｍｌ中水酸化カリウム８．４ｇ（０．１
５ｍｏｌｅ）の冷却した（０℃）攪拌溶液を４−メチル
フェノール１３．５ｇ（０．１２ｍｏｌｅ）を１５分間
にわたって加えた。反応を室温において０．５時間攪拌
し、ＭｅＯＨを蒸発させて、固体を得た。この固体、
（（１−メチル）シクロヘキシル）メチルトシレート２
８．２ｇ（０．１ｍｏｌｅ）及びヨウ化カリウム１．４
ｇの溶液を１５０℃において５時間加熱した。反応を室
温に冷却し、氷浴に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。Ｅ
ｔＯＡｃ層を２Ｎ水性ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、Mg
SO4上で乾燥し、過し、蒸発させた。生じた油状物を
シリカゲルプラグを通して過し、油状物として生成物
２０ｇを得た。
２．４−［（（１−メチル）シクロヘキシル）メトキ
シ］ベンジルブロミド 四塩化炭素６０ｍｌ中４−［（（１−メチル）シクロヘ
キシル）メトキシ］トルエン２．２ｇ（１０ｍｍｏ
ｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド１．８ｇ（１０ｍｍｏ
ｌ）及び過酸化ベンゾイル０．０２ｇの溶液を１６時間
還流した。反応を室温に冷却し、過し、液を蒸発さ
せて、生成物を得、これをさらに精製することなく用い
た。
３．ジエチル４−［（（１−メチル）シクロヘキシル）
メトキシ］ベンジルホスホネート ４−［（（１−メチル）シクロヘキシル）メトキシ］ベ
ンジルブロミドと亜リン酸トリエチル１．７ｇ（１０ｍ
ｍｏｌ）の混合物を１４５℃において０．２時間加熱し
た。反応を室温に冷却し、フラッシュクロマトグラフィ
ーして、油状物として生成物１．３ｇを得た。
４．４−［（（１−メチル）シクロヘキシル）メトキ
シ］ベンジルホスホン酸 ジエチル４−［（（１−メチル）シクロヘキシル）メト
キシ］ベンジルホスホネート０．７ｇ（２．０ｍｍｏ
ｌ）と濃塩酸１０ｍｌの溶液を２４時間還流した。反応
を室温に冷却し、過し、固体を水で洗浄した。固体を
ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンから再結晶して、生成物
０．４ｇを得た；ｍ．ｐ．１７０〜１７２℃。
分析：C15H23O4Pとしての計算値：Ｃ、６０．３９ ；Ｈ、７．７７％、 実測値：Ｃ、６０．７３ ；Ｈ、７．８７％。
例５ １．４−（４−メチルフェノキシ）カルボキシグルタル
イミド 塩化チオニル３５０ｍｌ中ジヒドロシトラジン酸４６ｇ
（０．３ｍｏｌｅ）の溶液を６時間還流して、反応を室
温に冷却し、蒸発乾固させた。生じた固体をベンゼンか
ら再結晶して、ジヒドロシトラジノイルクロリド３３ｇ
を得た；ｍ．ｐ．１２０〜１２１．５℃。ｐ−ジオキサ
ン６０ｍｌ中ジヒドロシトラジノイルクロリド６．０ｇ
（３４ｍｍｏｌ）、４−メチルフェノール３．７ｇ（３
４ｍｍｏｌ）及びピリジン３ｍｌの溶液を２時間還流し
た。上層を分離し、室温に冷却し、固体を過によって
単離した。固体をアセトンから再結晶して、生成物１．
２ｇを得た；ｍ．ｐ．１８３〜１８４℃。
分析：C13H13NO4としての計算値： Ｃ、６３．１５；Ｈ、５．６６％ ；Ｎ、５．２６％、 実測値：Ｃ、６３．２２；Ｈ、５．７４％ ；Ｎ、５．４７％。
２．４−［４−（ブロモメチル）フェノキシ］カルボキ
シグルタルイミド 四塩化炭素３０ｍｌ中４−（４−メチルフェノキシ）カ
ルボキシグルタルイミド１．３ｇ（５．２ｍｍｏｌ）、
Ｎ−ブロモスクシンイミド１．０ｇ（５．７ｍｍｏｌ）
及び過酸化ベンゾイル０．０２ｇの溶液を１６時間還流
し、室温に冷却し、蒸発させて、残渣を酢酸エチル２０
０ｍｌに溶解した。ＥｔＯＡｃ層を水で洗浄し、Na2SO4
上で乾燥し、蒸発して、粗生成物１．６ｇを得た。
３．４−［（４−メチルホスホン酸）フェノキシ］カル
ボキシグルタルイミド 例２、パート２に従って、４−［４−（ブロモメチル）
フェノキシ］カルボキシグルタルイミドから標題化合物
を製造した；ｍ．ｐ．２４２〜２４４℃。
分析：C13H14NO7Pとしての計算値： Ｃ、４７．７１；Ｈ、４．３１％ ；Ｎ、４．２８％、 実測値：Ｃ、４７．５３；Ｈ、４．２２％ ；Ｎ、４．３０％。
例６ １．ベンジル４−（クロロメチル）安息香酸 ジクロロメタン３５ｍｌ中４−（ブロモメチル）安息香
酸３．０ｇ（１４ｍｍｏｌ）と塩化オキサリル３．５ｍ
ｌ（４１ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液を１０時間還流し、室
温に冷却した。蒸発させて、油状物として４−（クロロ
メチル）ベンゾイルクロリドを得、これを精製すること
なく用いた。ジクロロメタン３０ｍｌ中４−（クロロメ
チル）ベンゾイルクロリド２．６ｇ（１４ｍｍｏｌ）と
ベンジルアルコール２．０ｇ（１８ｍｍｏｌ）の冷却し
た（０℃）溶液に、トリエチルアミン１．８ｇ（１８ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応を０℃において０．２時間、次
に室温においてさらに１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ１５０
ｍｌに注入した。ＥｔＯＡｃ層を水で３回洗浄し、Na2S
O4上で乾燥し、過し、蒸発させた。粗生成物をフラッ
シュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
して、生成物０．７ｇを得た；ｍ．ｐ．５２〜５４℃。
２．ベンジル４−（メチルホスホン酸）安息香酸 例２、パート２の方法に従って、ベンジル４−（クロロ
メチル）安息香酸から標題化合物を製造した；ｍ．ｐ．
１６０〜１６３℃。
例７ １．３−［４−（クロロメチル）フェニル］プロピオニ
ルクロリド ジクロロメタン６ｍｌ中３−［４−（ブロモメチル）フ
ェニル］プロピオン酸（Ｕ．Ｓ．４，０３２，５３３）
１．５ｇ（６．２ｍｍｏｌ）と塩化オキサリル１．２ｇ
（９．３ｍｍｏｌ）の溶液を室温において２．５時間攪
拌し、蒸発させて、油状物として生成物１．６ｇを得
た。
２．Ｎ−［３−（４−（クロロメチル）フェニル］プロ
ピオニル］フェニルアラニン、メチルエステル ジクロロメタン６ｍｌ中３−［４−（クロロメチル）フ
ェニル］プロピオニルクロリド１．６ｇ（６．２ｍｍｏ
ｌ）とフェニルアラニン メチルエステル塩酸塩１．３
ｇ（６．２ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）攪拌溶液に、
トリエチルアミン１．４ｇ（１４ｍｍｏｌ）を加えた。
反応混合物を０℃において０．５時間攪拌し、ＥｔＯＡ
ｃに注入し、水で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をNa2SO4上で
乾燥し、過し、蒸発させて、油状物を得た。この油状
物をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン）して、生成物０．８ｇを得た；ｍ．ｐ．８９
〜９０℃。
分析：C20H22ClNO3としての計算値： Ｃ、６６．６６；Ｈ、６．１５％ ；Ｎ、３．８８％、 実測値：Ｃ、６６．８５；Ｈ、６．１９％ ；Ｎ、３．６９％。
３．Ｎ−［３−（４−（メチルホスホン酸）フェニル）
プロピオニル］フェニルアラニン メチルエステル 例２、パート２の方法に従って、Ｎ−［３−（４−（ク
ロロメチル）フェニル）プロピオニル］フェニルアラニ
ン メチルエステルから標題化合物を製造した；ｍ．
ｐ．１３９〜１４２℃。
分析：C20H24NO6Pとしての計算値： Ｃ、５９．２６；Ｈ、５．９７％ ；Ｎ、３．４６％、 実測値：Ｃ、５８．９７；Ｈ、５．８５％ ；Ｎ、３．４３％。
例８ １．Ｎ−εーカルボキシベンジルオキシーＮ−［３−
（４−（クロロメチル）フェニル）プロピオニル］リシ
ン、メチルエステル ジクロロメタン６ｍｌ中３−［４−（クロロメチル）フ
ェニル］プロピオニルクロリド１．６ｇ（６．２ｍｍｏ
ｌ）とＮ−εーカルボキシベンジルオキシリシン メチ
ルエステル塩酸塩２．０ｇ（６．２ｍｍｏｌ）の冷却し
た（０℃）攪拌スラリーに、トリエチルアミン１．４ｇ
（１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温において２時間
攪拌し、ＥｔＯＡｃに注入し、水で洗浄した。ＥｔＯＡ
ｃ層をNa2SO4上で乾燥し、過し、蒸発させて、油状物
を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー
（５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、生成物２．１ｇ
を得た；ｍ．ｐ．９８〜１０１℃。
分析：C25H31ClN2O5としての計算値： Ｃ、６３．２１；Ｈ、６．５８％ ；Ｎ、５．９０％、 実測値：Ｃ、６３．４７；Ｈ、６．５９％ ；Ｎ、６．０２％。
２．Ｎ−εーカルボキシベンジルオキシーＮ−［３−
（４−メチルホスホン酸）フェニル）プロピオニル］リ
シン、メチルエステル 例２、パート２の方法を用いて、上記生成物から標題化
合物を製造した；ｍ．ｐ．８３℃。
分析：C25H33N2O8P・１／２H2Oとしての計算値： Ｃ、５６．７１；Ｈ、６．４７％ ；Ｎ、５．２９％、 実測値：Ｃ、５６．５６；Ｈ、６．２１％ ；Ｎ、５．３６％。
３．Ｎ−［３−（４−メチルホスホン酸）フェニル）プ
ロピオニル］リシン、メチルエステル ＭｅＯＨ１７ｍｌ中Ｎ−εーカルボキシベンジルオキシ
ーＮ−［３−（４−（メチルホスホン酸）フェニル）プ
ロピオニル］リシン、メチルエステル０．６３ｇ（１．
２ｍｍｏｌ）と炭素担体付き１０％パラジウム０．５ｇ
のスラリーを水素３０ｐｓｉに４．５時間さらした。Ｍ
ｅＯＨの蒸発によって生じた塊状物を熱ＭｅＯＨによっ
て７２時間連続的に抽出した。蒸発によって生じた固体
を熱水４０ｍｌに溶解し、過し、液を抽出して、生
成物１３６ｍｇを得た；ｍ．ｐ．２６２〜２６４℃。
分析：C17H27N2O6P・１／３H2Oとしての計算値： Ｃ、５２．０４；Ｈ、７．１１％ ；Ｎ、７．１４％、 実測値：Ｃ、５２．１１；Ｈ、６．９３％ ；Ｎ、６．９９％。
例９ １．δーフェニルヒダントイン酸エチル エチルエーテル７５ｍｌ中エチルイソシアネートアセテ
ート６．５ｇ（５０ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）攪拌
溶液に、エチルエーテル５０ｍｌ中アニリン４，７ｇ
（５０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応を室温に温め、
０．５時間攪拌し、蒸発させて元の量の２／３にし、０
℃に冷却し、過して、生成物８．２ｇを得た；ｍ．
ｐ．１１０〜１１１℃。
２．３−フェニルヒダントイン ６Ｎ塩酸２５ｍｌ中δーフェニルヒダントイン酸エチル
５．６ｇ（２５ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃において１
時間加熱し、次に０℃に冷却した。過し、生成物３．
６ｇを得た；ｍ．ｐ．１５４〜１５６℃。
３，４−（４−クロロメチルベンジル）−３−フェニル
ヒダントイン ジメチルホルムアミド中マグネシウムメチルカルボネー
トの２Ｍ溶液８．８ｍｌに、３−フェニルヒダントイン
０．９ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を９
０℃において０．５時間加熱した。この反応に、４−
（クロロメチル）ベンジルクロリド８．８ｇ（５０ｍｍ
ｏｌ）を加え、反応を９０℃において０．５時間維持し
た。反応を氷７５ｇに注入し、１Ｎ塩酸１５ｍｌを加
え、生じた混合物を０．２時間攪拌した。反応をＥｔＯ
Ａｃ２５０ｍｌで抽出し、有機層を水で洗浄し、Na2SO4
上で乾燥し、過し、蒸発させて、固体を得た。この固
体をフラッシュクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン）して、生成物１．２ｇを得た；ｍ．ｐ．１
６７〜１６８℃。
分析：C17H15ClN2O2としての計算値： Ｃ、６４．８６；Ｈ、４．８０％ ；Ｎ、８．９０％、 実測値：Ｃ、６４．７６；Ｈ、４．７８％ ；Ｎ、８．７５％。
４．４−［（４−メチルホスホン酸）ベンジル］−３−
フェニルヒダントイン 例２、パート２の方法を用いて、上記生成物から標題化
合物を製造した；ｍ．ｐ．１９０℃〜１９２℃。
分析：C17H17N2O5Pとしての計算値： Ｃ、５６．３４；Ｈ、４．７６％ ；Ｎ、７．７８％、 実測値：Ｃ、５６．３４；Ｈ、４．６６％ ；Ｎ、７．７６％。
例１０ １．４−フェニルベンジルホスホネートジエチル 商業的に入手可能な４−ブロモメチルジフェニル５．０
ｇ（２０ｍｍｏｌ）と亜硝酸トリエチル４．４ｇ（２６
ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を１２０℃において３時間加熱
し、次に室温に冷却した。生じた油状物をフラッシュク
ロマトグラフィー（５００ｇ６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン）によって精製して、生成物５．４ｇを得た；ｍ．
ｐ．５５〜５８℃。
分析：C17H21O3Pとしての計算値：Ｃ、６７．０９ ；Ｈ、６．９６％、 実測値：Ｃ、６６．８５ ；Ｈ、６．９７％。
２．４−フェニルベンジルホスホン酸 濃塩酸３５ｍｌ中４−フェニルベンジルホスホン酸ジエ
チル３．５ｇ（１２ｍｍｏｌ）の激しく攪拌した懸濁液
を４５時間還流し、室温に冷却した。固体を過し、水
で洗浄し、次にＥｔＯＨから再結晶して、生成物０．５
ｇを得た；ｍ．ｐ．２４６〜２４８℃。
分析：C13H13O3Pとしての計算値：Ｃ、６２．９０ ；Ｈ、５．２８％、 実測値：Ｃ、６２．８６ ；Ｈ、５．２２％。
例１１ ４−（フェニルスルホニルメチル）ベンジルホスホン酸 例２、パート２の方法に従って、商業的に入手可能な４
−（フェニルスルホニルメチル）ベンジルブロミドを４
−（フェニルスルホニルメチル）ベンジルホスホン酸に
転化した；ｍ．ｐ．＞２８０℃。
分析：C14H15O5PSとしての計算値：Ｃ、５１．５３ ；Ｈ、４．６３％、 実測値：Ｃ、５１．６５ ；Ｈ、４．６１％。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｆ 9/572 Ａ 9155−4Ｈ 9/59 9155−4Ｈ 9/6506 9155−4Ｈ

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 〔式中、Ａは−フェニル、 であり、−ＮＨＲは であり、ｎ＝０、１である〕 で示される化合物、及びその薬剤学的に受容される陽イ
    オン塩。
  2. 【請求項２】Ａが である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ａが である請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ａが である請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ａが である請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ａが−フェニルである請求項１記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】式： 〔式中、Ａは−フェニル、 であり、−ＮＨＲは であり、ｎ＝０、１である〕 で示される化合物、及びその薬剤学的に受容される陽イ
    オン塩の製造方法において、式II： 〔式中、Ａは上記で定義した通りであり、Ｘはハロゲン
    である〕で示されるベンジルハリド化合物を亜リン酸エ
    ステルと反応させた後に、生ずるベンジルホスホン酸エ
    ステル中間体を加水分解することを特徴とし、続いて生
    成物を任意に薬剤学的に受容される陽イオン塩に転化す
    ることを含む方法。
  8. 【請求項８】式II化合物を約1.2〜１０当量の亜リン酸
    エステルと共にヒドロキシル基を有しない溶媒中で又は
    ニートで２５℃〜１５０℃の温度において１〜２４時間
    加熱する請求項７記載の方法。
  9. 【請求項９】化合物が亜リン酸エステルであり、反応を
    ６０℃〜９０℃の温度において実施する請求項８記載の
    方法。
  10. 【請求項１０】亜リン酸エステルが亜リン酸トリエチル
    であり、ホスホン酸ベンジルエステルを農無機酸への暴
    露によって加水分解する請求項９記載の方法。
  11. 【請求項１１】亜リン酸エステルがトリアルキルシリル
    エステルであり、ホスホン酸ベンジルエステルを水と混
    和性の溶媒中、溶媒の約５〜約３０容量％の水の存在下
    で約０℃〜約５０℃において約２〜約１２時間加水分解
    する請求項９記載の方法。
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