JPS6143197A

JPS6143197A - 新規ジホスホン酸誘導体、その製法及びこれを含有するカルシウム物質代謝障害治療剤

Info

Publication number: JPS6143197A
Application number: JP60169944A
Authority: JP
Inventors: エルマール・ボージース; ルーデイ・ガル
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1984-08-02
Filing date: 1985-08-02
Publication date: 1986-03-01
Also published as: AU4568685A; SU1475487A3; FI78915B; US4687767A; FI78915C; ZA855760B; GR851881B; DE3567023D1; DK345285D0; DE3428524A1; US4784993A; IL75971A0; DD236533A5; ES545842A0; EP0170228A1; DK345285A; ES8606876A1; IL75971A; CS257277B2; CA1264326A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、新油ジホスホン酸誘導体、その製法並びにこ
の物質な含有する医薬品に関する。

従来の技術西ドイツ特許出願公開ＤＥ−ＯＳ　３２０３３０８号明
細書には、アリール−エタン−ジホスホネート例えば優
れた消炎作用を有するチエニルーエタンージホスネート
が記載されている。欧州特許ＥＰ−Ａ　　００８４８２
２号明細書中には、特に、抗癌風作用を有するピラゾー
ル−アルキル−ジホスホネートが記載されている。

西ドイツ特許ＤＥ−ＰＳ　１８１３６５３号明細喪中に
は、ジホスホン酸誘導体が記ＩＩＭされており、そのう
ち、１−ヒドロキシ−エタン−１，１−ジホスホン醸は
、ベージェット病（ＭｏｒｂｕｓＰａｇｅｚ　）の治療
剤として重要である。ところでアルキル基が１個の芳香
族へテロ環式基により置換されているこの化合物の類縁
誘導体もこの作用を示し、更に、良好なカルシウム錯形
成剤として、カルシウム物質代謝障害の広範な処置のた
めに好適であることが判明した。これらは特に、拾−形
成及び分ＭＫ障害のある所で非常に良好に使用でき、即
ち、これらは、骨格系の疾病例えば骨多孔症、ページエ
ンド病、ベヒテレフ病（Ｍｏｒｂｕｓ　Ｂｅｃｈｔ、ｅ
ｒｅｗ　）　　等の処置に好適である。この特性に基づ
き、骨転移、尿石症の治療及び異所化骨の阻止のために
も使用される。

カルシウム物質代謝のその影響により、更に、これは、
リチウム性関節炎、骨関接炎及び変形非炎症性関節炎（
ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｎ　ＡｒＺｈｒ０８ｅ　）の
処置のための基提剤となる。

従って、本発明の目的物は、一般式■：Ｐ（ＯＲ）２〔式中Ｈｅｍは、イミダゾール−、オキサゾール−、イ
ンオキサゾール−、チアゾール−６ぎリジン−１１，２
，３−）リアゾール−１１，２゜４−トリアゾール−又
はべ／ズイミダゾール基を表わし、これらの基は、アル
キル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ
ル基ニより、又は非置換の又はアルキル又はアシル基で
置換されたアミン基１個又は非置換の又はアルキル、ニ
トロ、アミン又はアミノアルキルで置換されたベンジル
基１個により置換されていてよく、イミダゾール−、オ
キサゾール−、インオキサゾール−、チアゾール−、ピ
リジン−１１，２，３−）リアゾール−１１，２，４−
トリアソール−又はペンズイミタ゛ゾールー基な表わし
、ＡはＣ−原子数２〜８のぽ鎖又は分枝鎖の飽和又は不
飽和の炭化水素連鎖を表わし、Ｘは水素、アシルで置換
されていてよいヒドロキシ基又はアルキル又はアシルで
置換されていてよいアミノ基を表わし、Ｒは水素又はア
ルキル基を表わす〕のジホスホネート並びにその楽物学
的に認容性の塩でオっる。

アルキルは、すべての場合に、それ自体又はアルコキシ
基においてＣ−原子数１〜４を有する炭化水素基を意味
する。メチル、エチル及びイソプロピル基が有利である
。アフル基とはＣ−原子数１〜６０基殊に、ホルミル、
アセチル、プロピオニル、ブチリル及びバレロイル有利
にアセチル及びプロピオニルである。

ハロゲンとは弗素、塩素、臭素及び沃素殊に塩素及び臭
素である。

連ｉｎ　Ａは、”ＣＨ２−（ｎ＝２〜５）、−ＣＨ−（
ＣＨ２）ｍ−（ｍＣＨ３＝２〜５）、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−２−ＣＨ
＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−１−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
Ｉ−１＝ＣＨ−１殊に前記の飽和の基が有利である。

置換分Ｘは有利にヒドロキシ又はアミン殊にヒドロキ７
基である。

一般式Ｉの化合物は自体公知の方法で製造される。

一般式■中のＸかＣＨ１表わす場合には、ａ）一般式Ｉ
ｌ：Ｈｅｔ−Ａ−ＣＯ７Ｈ（ＩＩ）〔式中Ｈｅｔ及びＡは前記のものを嚢わす〕のカルボン
酸を、亜燐酸とハロヶ゛ン化燐との混合物と反応させ、
引続き鹸化してジホスホン酸にするか又は、ｂ）一般式「Ｈｅｔ−、Ａ−Ｃｏ（Ｊ　　　　　　　　（１）〔式中
Ｈｅｚ及びＡは前記のものを表わす〕のカルボン酸クロ
リドを一般式■二Ｐ（ＯＲ’）３　　　　　　　　　　（ＩＶ）〔式中Ｒ
′はアルキル基を表わす〕の亜燐酸トリアルキルと反応
させて、一般式■ニアＨｅ　ｔ、−Ａ−Ｃ−Ｐ　ＣＯＲ’）２　　　　　　　
（Ｖ　）〔式中Ｈｅｔ、及びＡは前記のものを表わす〕
のアシルホスホネートに変え、引続き、一般式ｖｉ：Ｈ
−Ｐ（ＯＲ’）２（Ｖｌ）〔式中Ｒ′は前記のものを表わす〕の亜燐酸ジアルキル
と反応させて、一般式■：Ｐ（ＯＲ’）２Ｈｅｔ、−Ａ−Ｃ−ＯＨ（■）Ｐ　（ＯＲ’）　２〔式中Ｈｅｔ、Ａ及びＲ′は前記のものを表わす〕のジ
ホスホネートにし、場合により、生じたテトラエステル
を鹸化して、一般式Ｉのジエステル又は酸にするか又は
、一般式ｌ中のＸがアルキル基で置換されていてよいア
ミノ基を表わす場合には、Ｃ）一般式■：Ｈｅｚ−Ａ−Ｚ（■）〔式中Ｈｅｖ及びＡは前記のものを表わし、Ｚはニトリ
ル、イミノエーテル又はＮ、Ｎ−ジアルキルカルボキシ
アミド基を表わす〕のカルボン酸誘導体を一般式■：ＰＴ３　　　　　　　　　　ＣＭ）〔式中Ｔはハロゲン、ＯＨ又はＯＲ’　（ここでＲ′は
前記のものである）を弐わす〕の燐化合物と反応させ、
場合によっては引続き、鹸化するか又は、一般式Ｉ中のＸが水素の場合は、ｄ）一般式Ｘ：Ｈｅｔ−Ａ−Ｙ　　　　　　　　（Ｘ）〔式中Ｂｅｓ及
びＡは前記のものを吹わし、Ｙは反応性基例えば、ハロ
ゲン又はスルホネートナ。

表わす〕の化合物を一般式ｘｌ；〔式中＝Ｌは前記のものを表わす〕の化合物と反応させ
て、一般式ｘＢ：Ｐ　（ＯＲ’）　２（ＸＩ）Ｐ（ＯＲ’）２〔式中Ｈｅｔ、Ａ及びＲ′は前記のものを表わす〕のジ
ホスホネートに変え、場合により、生じたテトラエステ
ルな鹸化して一般式Ｉのジエステル又は酸にする。

ａ）法で使用される一般式■のカルボン酸を亜燐＃１１
〜２有利［１，５モル及び三ハロエン化＃１〜２有利に
１．５モルと８０〜１３０’Ｃ有利に１００〜１１０℃
で反応させる。反応を稀釈剤例えばハロゲン炭化水素、
殊にクロルベンゾール、テトラクロルエタン又はジオキ
サンの存在で実施することもできる。引続き、水と、有
利には２倍稀釈された塩酸又は臭化水［＆と共に煮沸す
ることにより加水分解する。亜燐酸及び三ハロエン比隣
は、この反応において、五酸比隣、五ハロゲン比隣もし
くはオキシハロゲン比隣で代えることができる（西ドイ
ツ特許公開ＤＥ−Ａ２１３０７９４号、同ＤＥ−Ａ　２
６５８９６１号、同ＤＢ−Ａ　２７０２６３１　号泣ヒ
１ｍＪ　ＤＥ−Ａ２９４３４９８号明細書参照）。

ｂ）法では、一般式Ｉの酸クロリドと一般式■の亜燐酸
トリアルキルとを０〜６０’Ｃ５有利に２０〜４０℃の
温度で反応させる。溶剤なし。

でも又は不活性溶剤例えばジエチルエーテル、テトラヒ
ドロレラン、ジオキサン又はハロゲン化された炭化水素
、例えば塩化メチレンの存在で操作することができる。

中間体として生じる一般式■のアシルホスホネートは、
単離することができるか又は、直接、更に反応させるこ
とができる。引続く反応は、弱い塩基有利に２級アミン
、例えばジプチルアミンの存在で、０〜６０℃有利に１
０〜６０℃の温度で実施する。

Ｃ）法では、一般式■のニトリルと亜燐酸とを１１０〜
１８０°Ｇの温度で反応させる。この反応は中性浴剤、
例えはジグリコールジメチルエーテル又はジグリコール
ジエチルエーテルの存在又は不存在で実施することがで
きる。しかしながら、ニトリルと三へロエン比隣例えば
三臭比隣又は三基比隣とな、不活性浴剤例えばジオキサ
ン又はテトラヒドロフラン中で、場合によっては水の添
加のもとに、２０〜８０℃の温度で反応させることがで
きる。一般式■のイミノニーデルと亜燐酸ジアルキルと
を有利に、等モル量のナトリウムの存在で不活性溶剤、
例えばジエチルエーテル、ジオキサン又はペンゾール中
で反応させることができ、この際、反応は一般に、相応
する溶剤の還流温度で行なう。一般式■の酸アミドは、
不活性溶剤例えばハロゲン化された炭化水素又はエーテ
ル、例えはジエチルエーテル中、五ハロエン比隣／亜燐
酸又ヲマ塩化オキサリル／亜燐酸トリアルキルの混合物
と反応させることができる。

ｄ）法では、ナトリウム−又はカリウム塩の形の一般式
■のメチレンジホスホン酸エステルを使用する。このた
めに、これをナトリウム、カリウム又は相応するヒドリ
ドと、不活性浴剤例えはペンゾール、ドルオール又はジ
メチルホルムアミド中、０〜４０℃、有利に２５℃の温
度で反応させる。アルカリ金纏埴は、単離せずに、相応
するハロｒニドもしくはスルホネートと反応させる。こ
の際、温度は２０〜１１０°Ｇである。

ｂ）、ｃ）及びｄ）法で場合により生じるテトラ・アル
キルエステルは、鹸化してジエステル又は遊離のテトラ
酸にすることができる。鹸化してジエステルにすること
は、一般に、テトラアルキルエステルをハロゲン化アル
カリ、特に沃化ナトリウムで、適当な溶剤、例えばアセ
トン中、室温で処理することにより行なう。

この際、対称的なジエステル／ジナトリウム塩が生じ、
これは、場合によっては酸性イオン交換体によりジエス
テル／ジ酸に変えることができる。鹸化して遊離のジホ
スホン酸にすることは、一般に、塩酸又は臭化水素酸と
共に煮沸することにより行なう。しかしながら、ノ１０
ｒン化トリメチルシリル、有利に臭化物又は沃化物を用
いる分解を行なうこともできる。遊離のジホスホン酸は
逆に、オルトギ酸アルキルエステルと煮沸することによ
り、再びテトラアルキルエステルに変えることができる
。一般式Ｉの遊離ジホスホン酸は、遊離酸として又はそ
のモノ−又はジアルカリ金鵡塩の形で単離することがで
きる。アルカリ金属塩は、一般に、水／メタノール又は
水／アセトンから再沈殿により良好に精製することがで
きる。

一般式ｌの化合物は、場合によっては、後に相互に変換
できる。これらは、例えは、アルキル化又はアシル化す
ることができるか又は一般式Ｉ中のＸが非［１のアミノ
基である場合に、ジアゾ化により、一般式１　（Ｘ＝Ｏ
Ｈ）の化合物に変ｉることができる。Ｎ−ベンジル基の
水素添加分解により、例えば相応する一般式■の非置換
化合物な製造することができる。

薬物学的に認容性の塩としては、特に常法で例えは無機
又は有機塩基、例えば炭酸水素ナトリウム又は同カリウ
ム、苛性ソーダ、苛性カリ、アンモニア水又はアミン例
えば、トリメチル−又はトリエチルアミンを用いる化合
物の中和により製造されるアルカリ金属塩又はアンモニ
ウム塩が使用される。

本発明による一般式Ｉの新規物質及びその塩は、液状又
は固体形で経口的又は非経口的に適用することができる
。この際、すべての慣用の゛適用形例えば、錠剤、カプ
セル、糖衣丸、シロップ、溶液、懸濁液等が使用される
。注射媒体としては、有利に注射液に慣用の添加物例え
ば安定剤、溶解助剤及び緩衝剤を含有する水が使用され
る。この種の添加物は、例えば酒石酸塩−及びクエン酸
塩−緩衝液、エタノール、錯形成剤（例えばエチレンジ
アミンテトラ酢酸及びその無害な塩）、粘度調節用の高
分子量ポリマー（例えはポリエチレンオキシド）である
。注射液用の液状担持剤は滅菌されているべきであり、
有利にアンプル中に充填される。固体担持剤は例えはデ
ンプン、乳糖、マンニット、メチルセルロース、タルク
、高分散性珪酸、高分子脂肪酸（例えばステアリン＆）
、ゼラチン、寒天、燐識カルシウム、ステアリン醒マグ
ネシウム、動物及び植物性脂肪、硬い高分子量ポリマー
（例えはポリエチレングリコール）であり、経口適用に
好適な適用剤は、所望によっては、矯味剤及び甘味剤を
含有していてよい。

適用は、種々のファクター例えば適用法、動物種類、年
令及び／又は個体状況に依り決まる。

１日当りの適用量はヒトでは約１〜１ｏｏｏ１ｎ９有利
に１０〜２００〜であり、１回で又は数回に分けて適用
することができる。

作用実験報告体重的１６０ｙの雄ウィスターラッテで第１日目に甲状
腺上皮小体を切除する。５日目に、この手術の結果を１
昼夜絶食の後に、過カルシウム（Ｃａｌｃａｍｉｅ　）
　　を測定することにより対照とする。この日からすべ
ての動物に同量の飼を与える。更に、これらに６日連続
して皮下注射し、この際、一方は合成レチノイド（Ｒｅｔｉｎｏｉｄ　）　　（過カルシウム症を起こさ
せる）２５μｙを含有し、他方は被検ジホスホネートを
含有する。付加的に、すべての動物に処理の第１日目と
最終日にチロキシン２μｙを与える。

最後のレチノイド注射及びジホスホネート注射後２４時
間及び１昼夜断食の後、エーテル麻酔下に眼窩後から血
液を採砲する。血漿−カルシウム濃度を原子吸収により
測定する。

ジホスホネートを、まず２１１１／に９の量中のＰＣ０
１〜／に９の適用量で、より低い活性では、付加的にＰ
１〜及び１０１１１＆／ｋｉ９の適用量で適用する。

表中に前記例のいくつかを、１−ヒドロキシ−エタン−
１，１−ジホスホン酸と比較して挙げる。

表０＝過カルシウムを−０，９９〜＋０．９９ｍｇ係だけ
低める。

（→＝過カルシウムを１．０〜Ｌ９９ｍ９％だけ低める
。

十＝過カルシウムを２．０〜２．９９ｒｎｇ係たけ低め
る。

＋十＝過カルシウムを６．０〜６．９９〜％タケ低める
。

十＋＋＝過カルシウムを＞４．０１ｖ％だけ低める。

本発明の意味で、例に記載の化合物および全ての、特許
請求の範囲に記載の置換基の組合せにより導き出すこと
ができる化合物の他に、次のジホスホネートが有利であ
る：１−ヒドロ牛シー５’−（ＩＨ−２−イミダゾリル）ペ
ンタン−１，１−ジホスホン酸、１−ヒドロキシ−３−
（１，３Ｈ−５−メチル−イミダシリン−２−オン−４
−イル）プロパン−１，１−ジホスホン酸、１−ヒドロキシ−４−（１，３Ｈ−５−メチル−イミダ
シリン−２−オン−４−イル）ブタン−１，１−ジホス
ホン酸、１−ヒドロキシ−５−（１，３Ｈ−５−メチル−イミダ
シリン−２−オン−４−イル）ペンタン−１，１−ジホ
スホン酸、ろ−（１，３，５−）ジメチル−イミダゾリン−２−オ
ン−４−イル）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジ
ホスホン酸、４−（１，３，５−）ジメチル−イミダゾリン−２−オ
ン−４−イル）−１−ヒドロキシブタン−１，１−ジホ
スホン酸、５−　（１’、　３　、５−　）ジメチル−イミダゾリ
ン−２−オン−４−イル）−１−ヒドロキシペンタン−
１，１−ジホスホン酸、１−ヒドロキシ−３−（１，２，４−）リアゾール−６
−イル）フロパン−１，１−ジホスホン酸、１−ヒドロキシ−５−（１，２，４−）リアゾール−６
−イル）ペンタン−１，１−ジホスホン酸、１−ヒドロキシ−４−（１，２，４−トリアゾール−１
−イル）ブタン−１，１−ジホスホン酸、１−ヒドロキシ−４−（１，２，３−）リアゾール−４
−（ル）ブタン−１，１−ジホスホン酸、１−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１，２゜６−トリ
アゾール−４−イル）ブタン−１，１−ジホスホン酸、４−（１−ベンジル−１，２，３−）リアゾール−４−
イル）−１−とドロキシブタン−１゜１−ジホスホン酸
、３−（５−アミノ−１，２，３−）リアゾール−４−イ
ル）−１−ヒドロキシプロパン−１゜１−ジホスホン酸
、５−（５−アミノ−１，２，３−）リアゾール−４−イ
ル）−１−ヒドロキシペンタン−１゜１−ジホスホン酸
、３−（５−アミノ−１−メチル−１，２，ろ−トリアゾ
ール−４−イル）−１−ヒＶロキシプロパンー１．１−
ジホスホン酸、５−（５−アミノ−１−メチル−１，２，３−トリアゾ
ール−４−イル）−１−ヒドロキシペンタン−１，１−
ジホスホン酸、６−（５−アミノ−１−ベンジル−１，２，３−トｖア
ゾール−４−イル）−１−とドロキシプロパン−１，１
−ジホスホン酸、５−（５−アミノ−１−ベンジル〜１．２，３−トリア
ゾール−４−イル）−１−ヒドロキシペンタン−１，１
−ジホスホン酸、１−ヒドロキノ−３−ＣＩ、２．３−トリアゾール−１
−イル）プロパン−１，１−ジホスホン１ｋ１１−ヒドロキノ−５−（１，２，３−）リアゾール−１
−（ル）ペンタン−１，１−ジホスホン酸、６−（２−アミノ−４−メチル−５−チアゾリル）−１
−ヒドロキンプロパン−１，１’−ジホスホン酸、４−（２−アミノ−４−メチル−５−チアゾリル）−１
−ヒドロキシブタン−１，１−ジホスホン酸、５−（２−アミノ−４−メチル−５−チアゾリル）−１
−ヒドロキシペンタン−１，１−ジホスホン酸、１−ヒドロキシ−３−（２−チアゾリル）プロパン−１
，１−ジホスホン酸、１−ヒドロキシ−３−（４−チアゾリル）フロパン−１
，１−ジホスホン酸、１−ヒドロキシ−６−（５−チアゾリル）プロパン−１
，１−ジホスホン酸、６−（２−アセチルアミノ−４−チアゾリル）−１−ヒ
ドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸、６−（２−アミノ−４−チアゾリル）−１−ヒドロキシ
プロパン−１，１−ジホスホン酸、４−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−１−ヒドロキシブタン−１，１−ジ
ホスホン酸、５−（２−アミノ−４−チアゾリル）−１
−ヒドロキシペンタン−１，１−ジホスホン酸、５−（
１−メチル−１，２，３−）リアゾール−４−イル）−
１−プロピオニルオキ７ペンタンー１，１−ジホスホン
酸、５−（１−ベンジル−１，２，３−トリアゾール−４−
（ル）−１−７’ロビオニルオキシペンタン−１，１−
ジホスホン酸、５−（１〜ベンゾルー１　ｉ２，５−）リアゾール−４
−イル）−１−ヒドロキシ−２，４−ペンタジェン−１
，１−ジホスホン酸、１−ヒドロキン−５−（１，２，３−）リアゾール−２
−イル）ペンタン−１，１−ジホスホン酸、１−ヒドロキシ−４−（１，２，３−）リアゾール−２
１ル）ブタン−１，１−ジホスホン酸、１−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−ベンズイミダ
ゾリル）プロパン−１，１−ジホスホン酸、１−ヒドロキシ−５−（１−メチル−２−ベンズイミダ
ゾリル）ペンタン−１，１−ジホスホン酸、３−（５−ベンズイミダゾリル）−１−とドロキシプロ
パン−１，１−ジホスホン酸、５−（５−ベンズイミダ
ゾリル）−１−ヒト。

キシペンタン−１，１−ジホスホン酸、１−ヒドロキシ
−６−（２−メチル−５−ベンズイミダゾリル）プロパ
ン−１，１−ジホスホン酸、１−ヒドロキシ−５−（２−メチル−５〜ベンズイミダ
ゾリル）ペンタン−１，１−ジホスホン酸、１−ヒドロキシ−６−（６−メチル−５−ベンズイミダ
ゾリル）プロパン−１，１−ジホスホン酸、１−ヒドロキシ−５−（６−メチル−５−ベンズイミダ
ゾリル）ペンタン−１，１−ジホスホン酸、３−（２，６−シメチルー５−ベンズイミダゾリル）−
１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸、５−Ｃ２，６−ジメチル−５−ベンズイミダゾリル）−
１−ヒドロキシペンタン−１，１−ジホスホン酸、５−（２−ベンズイミダゾリル）−１−ヒドロキシペン
タン−１，１−ジホスホン酸、３−（１，３Ｈ−ベンズ
イミダシリン−２−オアー５−イル）−１−ヒドロキシ
プロパン−１，１−ジホスホン酸、５−（１，３Ｈ−ベンズイミダシリン−２−オ／−５−
イル）−１−ヒドロキシペンタン−１，１−ジホスホン
酸、３−（１，３−ジメチルベンズイミダシリン−２−オン
−５−イル）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホ
スホン酸、５−（１，３−ジメチル−ベンズイミダシリン−２−、
ｔノー５−イル）−１−ヒドロキシペンタン−１，１−
ジホスホン酸、１−アセトキシ−６−（４−イミダゾリル）プロパン−
１，１−ジホスホン酸、１−アミノ−６−（４−イミダゾリル）プロパン−１，
１−ジホスホン酸、１−ジメチルアミノ−３−（４−イミダゾリル）プロパ
ン−１，１−ジホスホン酸、１−アセトアミド−６−（４−イミダゾリル）プロパン
−１，１−ジホスホン酸、６−（４−イミダゾリル）プロパン−１，１−ジホスホ
ン酸、１−アセトキシ−５−〔１−ベンジル−４−（１，２，
３−）リアゾリル）〕〕ペンタンー１１−ジホスホン酸
、１−アミノ−５−〔１−ベンジル−４−（１゜２．６−
ドリアゾーリル）〕〕ペンタンー１，１−ジホスホン酸５−〔１−ベンジル−４−（１，２，３−）リアゾリル
）〕−〕１−メチルアミノペンタンー１１−ジホスホン
酸、３−（４−イミダゾリル）−１−プロピオニルオキシプ
ロパー；−１，１−ジホスホン酸、１−ヒドロキシ−６
−（２−メチル−４−チアゾリル）プロパン−１，１−
ジホスホン酸、１−ヒドロキシ−６−（２−メチル−５
−チアゾリル）プロパン−１，１−ジホスホン酸、１−
ヒドロキシ−３−（２−メチル−４−イミダゾリル）プ
ロパン−１，１−ジホスホン酸、１−ヒドロキシ−４−
（４−イミダゾリル）ブタン−１，１−ジホスホン酸、１−ヒドロキシ−６−（６−メチル−４−イソキサゾリ
ル）プロパン−１，１−ジホスホン酸、３−（６−クロ
ル−５−インキサゾリル）−１−ヒドロキシプロパン−
１，１−ジホスホン酸、１−ヒドロキシ−６−（６−メ
ドキシー５−インキサゾリル）プロパン−１，１−ジホ
スホン酸、１−ヒドロキシ−６−（２−メチル−４−オキサシリル
）プロパン−１，１−ジホスホン酸、３−（４，５−ジ
メチル−２−オキサシリル）−１−ヒドロキシプロパン
−１，１−ジホスホン酸、４−（４，５−ジメチル−２−オキサシリル）−１−ヒ
ドロキシブタン−１，１−ジホスホン酸、５−（４，５−ジメチル−２−オキサシリル）−１−ヒ
ドロキシペンタン−１，１−ジホスホン酸、６−（２−ベンジル−４−オキサシリル）−１−ヒドロ
キシプロパン−１，１−ジホスホン酸、５−（２−ベン
ジル−４−オキサシリル）−１−ヒドロキシペンタン−
１，１−ジホスホン酸。

実施例次の実施例は、本発明の化合物の合成のためＶＣ使用さ
れる方法のいくつかを示す。しかしながら、本発明はそ
れらのみに限定されるものではない。化合物は一般に高
融点の固体物質であり、その構造はＨ−及びＰ　＝　Ｎ
ＭＲ−スペクトロスコピーで確認した。

例１１−ヒドロキ７−３−（４−イミダゾリル）６−（４−
イミダゾリル）プロピオン酸−塩酸塩３．５３ｙ（２１
］ｍモル）をクロルペンゾ−ル１Ｑｒｎｉ中で、亜燐酸
２．２６　Ｅｌと共に攪拌下に１１０℃にａｎ熱する。

徐々に、三基比隣４．１２４（３［Ｊｍモル）な簡加し
、更に４時間１１０℃に加熱する。冷却後にクロルベン
ゾールを傾斜し２、残分な６Ｎ塩酸１５ＷＬｌと共に攪
拌下に５時間煮沸する。冷却させ、活性炭を加え、濾過
し、浴液を６給する。残分な水ｉｏｍｓ中に入れ浴液な
、重炭酸す）　ＩＪヮム水浴液でｐＨ５，５に調細し、
もはや沈殿が生じなくなるまでメタノールを姉〃口する
。沈殿を眩引し、メタノールで洗浄し、乾燥させる。

収セｉ：　：　３．２３　＆　（＝理論社の４８係）こ
の物質（」、１結晶水を有する１ナトリウム堪として得
られる、同様な方法で、ａ）３−（３−ピリジル）ゾロピオン酸を用い率で得ら
れる。この物質ハ１．５結晶水を有する１ナトリウム塩
として得られる。

ｂ）３−［１−ベンジル−４−（１，２，３−トリアゾ
リル）〕−アクリル酸の水素化により製造した６−〔１
−ベンジル−４−（１，２゜６−トリアゾリル）〕プロ
ピオン酸（融点１１０４８％の収率で得られる。この物
質は、１結晶水を■する２ナトリウム塩として得られる
。

Ｃ）５−［：１−ペンシル−４−（１，２，３−トリア
ゾリル）〕バレリアン酸〔融点８６〜８５℃、５−〔１
−ベンジル−４−（１，２゜６−トリアゾリル）］−］
２．４−ペンタジェンの水素化により製造〕を用いると
、５−［１−ベンジル−４−（１，２，６−トリアゾリ
ル＞］−］’１−ヒドロキシペンタンー１，１１７ホス
ホンが５６％の収率で得られる。この物質は、１結晶水
を有する２ナトリウム塩として得られる。

ｂ）３−（４−ｆリジル）プロピオン酸を用いると、１
−ヒドロキシ−６−（４−ピリジル）プロパン−１，１
−ジホスホン酸が５６％の収率で得られる。この物質は
、２結晶水を有する１ナトリウム地として得られる。

ｅ）３−（２−ピリジル）ゾロピオン酸を用いると、１
−ヒドロキン−６−（２−ピリジル）率で得られる。こ
の物質は、２結晶水を有する１ナトリウム塩として得ら
れる。

ｆ）３−（２−ベンズイミダゾリル）ゾロピオン酸す用
いると、３−（２−ベンズイミダゾリル）−１−ヒドロ
キシプロパン−１，１−ジホスホン酸が２４％の収率で
得られる。この物質は、１．５結晶水を有する１ナトリ
ウム塩として得られる。

ｇ）５−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４
−イル）バレリアン酸（融点７４〜７６°Ｃ）を用いる
と、１−ヒドロキシ−５−（１−メチル−１，２，３−
トリアゾール−４−イル）ペンタン−１，１−ジホスホ
ン酸が６６％の収率で得られる。この物質は２結晶水な
有する２ナトリウム塩として得られる。

ｈ）３−（１−メチル−１，２，３−）リアゾール−４
−イル）プロピオン酸を用いると、１−ヒドロキシ−６
−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル
）プロパン−１，１−ジホスホン酸が５０％の収率で得
られる。この物質は２結晶水を有する２ナトリウム塩と
して得られる。

１）３−（１−エチル−１，２，３−）リアゾール−４
−イル）−ゾロピオン酸を用いると、６−（１−エチル
−１，２，３−）リアゾール−４１ル）−１−ヒドロキ
シプロパン−１゜１−ジホスホン酸が５４％の収率で得
られる。

この物質は、１結晶水を有する２す）　ＩＪウム塩とし
て得られる。

ｋ）３−［１−（４−メチルペンシル）１．２゜６−ド
リアゾ＝ルー４−イル］プロピオン酸を用いると、１−
ヒドロキシ−３−［１−（４−メチルベンジル）−１，
２，３−）リアゾールが４０チの収率で得られる。この
物質は、１．５結晶水な慣する２ナトリウム増として得
られる。

１）３−［１−（４−アミノメチル−ペンシル）−１，
２，３−）リアゾール−４−イル〕プロピオン酸〔融点
２０７〜２１０℃、３−［１−（４−シアンベンジル）
−１，２，３−）リアゾール−４−イル〕−アクロレイ
ン（融点１５２〜１５５℃）の酸化により得た３　−［
１−（４−７７７ペンシル）−１，２，３−）リアゾー
ル−４−イル〕−アクリル酸（融点１６８〜１７０’Ｃ
）の接触的水素添ＵＯにより製造〕な用いると、４４１
％の収率で得られる。この物質は１結晶水を有する２ナ
トリウム塩として得られる。

ｍ）３−［１−（３−＝トロペンシル）−１゜２．３−
）リアゾール−４−イル〕プロピオン酸〔融点１４７〜
１５０℃、３−［１−（５−二トロベンジル）　−１、
２、３−）　ＩＪアゾール−４−イルコアクロレイン（
融点１３６〜１４０℃）の酸化により得た５−［１−（
３−ニトロベンジル）−１，２，３−トリアゾール−４
−イルコアクリル酸（融点１５５〜１５８°Ｃ）をてヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸す用い）還元する
ことにより製造〕を用いると、１−ヒで得られる。この
物質は２結晶水を有する２ナトリウム塩として得られる
。

ｎ）３−（１，２，４−）リアゾール−１−イゾロパン
ー１，１−ジホスホン酸が４５％の収率で得られる。こ
の物質は、１．５結晶水を有する２ナトリウム塩として
得られる。

０）３−（１，２，４−）リアゾール−１−イ（１，２
，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−１，１−ジホ
スホン酸が４４％の収率で得られろ。この物質は１．５
結晶水な有する２ナトリウム地として得られる。

ｐ）５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）バレ
リアン酸な用いると、１−ヒドロキシ−５−（１，２，
４−）リアゾール−１−イル）プ′ロバンー１，１−ジ
ポスホン酸が５６俤の収率で得ら）わろ。この物質は、
１．５結品水を有する２ナトリウム地として得られろ。

ｑ）　　３−ベン′ジルーイミダゾールー２−イル）率
で得られる。この物質は岬、点２６０〜２３２℃（発電
）を有する遊離酸として単離される。

例２１−ヒドロキシ−３−［４−（１，２，５−トリアゾリ
ル）〕〕プロパンー１．１−ジホス６−１−ベンジル−
／１−（１，２，３−トリアゾリル））−１−ヒドロキ
シプロパン−１゜１−ジホスホンし−２−ナトリウム壌
（例１ｂ参照）ｉ＆を水４Ｑｍｅ中に溶かし、活性炭上
の１０％ｐａ０．５＆の存在下に室温で水素添卯する。

水素吸収は約６時間後に終った。触媒を吸引除去し、濾
液を誤翻し、乾燥させ、残分本・メタノールと共に（Ｖ
する。０．７４　／　（＝理論針の９９％）が’＋＜＋
られる。この物質は、１結晶水を有する１ナトリウム塩
どして存在′１−る。

同様な方法で水垢添加により次のものが得られる：ａ）５−（：１−ベンジル−１，２，３−）リアゾール
−４−イル））−１−ヒドロキシペンタン−１，１−ジ
ホスホン酸（２ナトリウム塩、る。この物質は２結晶水
を有する２ナトリウム塩として得られる。

ｂ）３−（１−ベンジル−イミダゾール−２−イル）−
１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸（例１
ｑ参照）から、１−ヒドロキる。融点２６８°Ｃ（焼結
）、２４０〜２４４°Ｃ（発泡）。

ｃ）　　１−ヒドロキク−３−［１−（３−二トロペン
ジル）−１，２，３−トリアゾール−４−イル〕−プロ
パン−１，１−ジホスホン酸（２ナトリウム塩、例１ｍ
参照）から、３−［１−ゾール−４−イルツー１−ヒド
ロキシーゾロバられる。この物質は２結晶水な有する２
ナトリウム塩として得られる。

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中Ｈｅｔは、イミダゾール−、オキサゾール−、イ
ソオキサゾール−、チアゾール−、ピリジン−、１，２
，３−トリアゾール−、１，２，４−トリアゾール−又
はベンズイミダゾール基を表わし、これらの基はアルキ
ル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル
基により、又は非置換の又はアルキル又はアシルで置換
されたアミノ基１個又は非置換の又はアルキル、ニトロ
、アミノ又はアミノアルキルで置換されたベンジル基１
個により置換されていてよく、Ａは、炭素原子数２〜８
の直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和の炭化水素基を表
わし、Ｘは水素、非置換の又はアシル基で置換されたヒ
ドロキシ基又は非置換の又はアルキル又はアシル基で置
換されたアミノ基を表わし、Ｒは水素又はアルキル基を
表わす〕のジホスホネート又はその薬物学的に認容性の
塩。２、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中Ｈｅｔは、イミダゾール−、オキサゾール−、イ
ソオキサゾール−、チアゾール−、ピリジン−、１，２
，３−トリアゾール−、１，２，４−トリアゾール−又
はベンズイミダゾール基を表わし、これらの基は、アル
キル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ
ル基により、又は非置換の又はアルキル又はアシルで置
換されたアミノ基１個又は非置換の又はアルキル、ニト
ロ、アミノ又はアミノアルキルで置換されたベンジル基
１個により置換されていてよく、Ａは炭素原子数２〜８
の直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和の炭化水素基を表
わし、Ｘは非置換の又はアシル基で置換されたヒドロキ
シ基を表わし、Ｒは水素又はアルキル基を表わす〕のジ
ホスホネート又はその薬物学的に認容性の塩を製造する
ため、一般式II：Ｈｅｔ−Ａ−ＣＯ＿２Ｈ　（II）〔式中Ｈｅｔ及びＡは前記のものを表わす〕のカルボン
酸を亜燐酸とハロゲン化燐との混合物と反応させ、引続
き、鹸化して遊離のジホスホン酸にするか又は一般式III：Ｈｅｔ−Ａ−ＣＯＣｌ　（III）〔式中Ｈｅｔ及びＡは前記のものを表わす〕のカルボン
酸クロリドを一般式IV：Ｐ（ＯＲ′）＿３　（IV）〔式中Ｒ′は低級アルキルを表わす〕の亜燐酸トリアル
キルと反応させて、一般式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）〔式中Ｈｅｔ、Ａ及びＲ′は前記のものを表わす〕のア
シルホスホネートにし、引続き一般式VI：▲数式、化学
式、表等があります▼（VI）〔式中Ｒ′は前記のものを表わす〕の亜燐酸ジアルキル
と反応させて、一般式VII： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII）〔式中Ｈｅｔ、Ａ及びＲ′は前記のものを表わす〕のジ
ホスホネートにし、場合により、生じたテトラエステル
を鹸化して一般式 I のジエステル又は酸にし、場合に
よつては得られるヒドロキシ化合物をアシル化し、ＮＨ
＿２−化合物をアルキル化、アシル化又はジアゾ化し、
かつ得られた一般式 I の化合物を薬物学的に認容性の
塩に変じることを特徴とする、ジホスホネート又はその
薬物学的に認容性の塩の製法。３、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中Ｈｅｔは、イミダゾール−、オキサゾール−、イ
ソオキサゾール−、チアゾール−、ピリジン−、１，２
，３−トリアゾール−、１，２，４−トリアゾール−又
はベンズイミダゾール基を表わし、これらの基は、アル
キル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ
ル基により、又は非置換の又はアルキル又はアシルで置
換されたアミノ基１個又は非置換の又はアルキル、ニト
ロ、アミノ又はアミノアルキルで置換されたベンジル基
１個により置換されていてよく、Ａは、炭素原子数２〜
８の直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和の炭化水素基を
表わし、Ｘは非置換の又はアルキル基で置換されたアミ
ノ基を表わし、Ｒは水素又はアルキル基を表わす〕のジ
ホスホネート又はその薬物学的に認容性の塩を製造する
ため、一般式VIII：Ｈｅｔ−Ａ−Ｚ　（VIII）〔式中Ｈｅｔ、及びＡは前記のものを表わし、Ｚはニト
リル−、イミノエーテル−又はＮ，Ｎ−ジアルキルカル
ボキサミド基を表わす〕のカルボン酸誘導体を一般式I
X：ＰＴ＿３　（IX）〔式中Ｔはハロゲン、ＯＨ又はＯＲ′を表わし、Ｒ′は
前記のものを表わす〕の燐化合物と反応させ、引続き場
合により鹸化し、所望に応じて、得られるヒドロキシ化
合物をアシル化しＮＨ＿２−化合物をアルキル化又はア
シル化するかジアゾ化し、得られた I 式の化合物を薬
物学的に認容性の塩に変じることを特徴とする、ジホス
ホネート又は薬物学的に認容性の塩の製法。４、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中Ｈｅｔは、イミダゾール−、オキサゾール−、イ
ソオキサゾール−、チアゾール−、ピリジン−、１，２
，３−トリアゾール−、１，２，４−トリアゾール−又
はベンズイミダゾール基を表わし、これらの基は、アル
キル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ
ル基により、又は非置換の又はアルキル又はアシルで置
換されたアミノ基１個又は非置換の又はアルキル、ニト
ロ、アミノ又はアミノアルキルで置換されたベンジル基
１個により置換されていてよく、Ａは、炭素原子数２〜
８の直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和の炭化水素基を
表わし、Ｘは水素を表わし、Ｒは水素又はアルキル基を
表わす〕のジホスホネート又はその薬物学的に認容性の
塩を製造するため、一般式Ｘ：Ｈｅｔ−Ａ−Ｙ　（Ｘ）〔式中Ｈｅｔ及びＡは前記のものを表わし、Ｙは反応性
基例えはハロゲン又はスルホネート基を表わす〕の化合
物を一般式Ｘ I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ）〔式中Ｒ′は前記のものを表わす〕の化合物と反応させ
て、一般式ＸII： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII）〔式中Ｈｅｔ、Ａ及びＲ′は前記のものを表わす〕のジ
ホスホネートにし、引続き、所望の場合には得られたヒ
ドロキシ化合物をアシル化しＮＨ＿２−化合物をアルキ
ル化、アシル化又はジアゾ化し、かつ得られた I 式の
化合物を薬物学的に認容性の塩に変じることを特徴とす
る、ジホスホネート又はその薬物学的に認容性の塩の製
法。５、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中Ｈｅｔは、イミダゾール−、オキサゾール−、イ
ソオキサゾール−、チアゾール−、ピリジン−、１，２
，３−トリアゾール−、１，２，４−トリアゾール−又
はベンズイミダゾール基を表わし、これらの基は、アル
キル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ
ル基により、又は非置換の又はアルキル又はアシルで置
換されたアミノ基１個又は非置換の又はアルキル、ニト
ロ、アミノ又はアミノアルキルで置換されたベンジル基
１個により置換されていてよく、Ａは炭素原子数２〜８
の直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和の炭化水素基を表
わし、Ｘは水素、非置換の又はアシル基で置換されたヒ
ドロキシ基又は非置換の又はアルキル又はアシル基で置
換されたアミノ基を表わし、Ｒは水素又はアルキル基を
表わす〕のジホスホネート又はその薬物学的に認容性の
塩及び慣用の担持剤及び助剤を含有することを特徴とす
る、カルシウム代謝障害治療剤。