JPH07507315A - カルシウムおよびホスフェート代謝異常治療用含硫ホスホネート化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 カルシウムおよびホスフェート代謝異常治療用含硫ホスホネート化合物 本発明は、ビスホスホネート、ホスホノアルキルホスフィネート、ホスホノカル ボキシレート、およびホスホノスルホネートなどの新規な含硫ホスホネート化合 物に関する。本発明は、これらの新規化合物を含む医薬組成物、並びにカルシウ ムおよびホスフェート代謝異常を特徴とするある種の特定の代謝性骨疾患を本発 明の化合物または医薬組成物を用いて治療または予防する方法にも関する。また 、本発明は、本明細書に開示される各種の化合物を用いた関節炎、特にリウマチ 性関節炎および変形性骨関節症の骨保護治療および予防法に関する。具体的には 、本発明は、本発明の化合物および医薬組成物を用いることによる骨粗髭症およ び関節炎、とりわけリウマチ性関節炎および変形性関節炎に関する。

恒温動物が罹ることがある多数の病理学的症状はカルシウムおよびホスフェート の代謝異常を伴っている。このような症状は、大きく２種類に分類することがで きる。

１、カルシウムおよびホスフェートの異常流動化による全身または特定の骨損失 を特徴とする、例えば骨粗髭症およびバフエツト病、または体液中のカルシウム およびホスフェートの濃度が過度に高くなる、悪性の高カルシウム血症などの症 状。これらの症状は、硬質細胞の病理学的脱ミネラル化とも言われる。

２、カルシウムおよびホスフェートを体内に異常に沈着させまたはその沈着によ って生じる、リウマチ性関節炎および変形性関節症。このような症状は、病理学 的石灰沈着とも言われる。

第一の分類には最も一般的な代謝外骨異常である骨粗腎症が含まれ、この骨粗髭 症は、骨の硬質細胞が、新しい硬質細胞の発達とは不均衡に失われる症状である 。付ｆｎ　Ｎ症は、通常、骨量の減少、または骨格細胞の萎縮として定義するこ とができる。骨髄および骨の空間が大きくなり、繊維質の結合が減少し、小さく なった骨は脆くなる。骨粗髭症は、更年期性、老年性、薬物誘発性（例えば、ス テロイド療法で起こる場合のあるアドレノコルチコイドなど）、疾患誘発性（関 節炎および腫瘍）等に細分できるが、症状は本質的に同しである。通常は２種類 の骨粗髭症、すなわち原発性および二次的骨粗壓症がある。「二次的骨粗電層」 は、別の同定可能な疾患の過程および薬剤使用の結果である。しかしながら、総 ての骨粗だ症の症例の約９０％が原発性骨粗髭症である。このような原発性骨粗 起症には、閉経後骨粗髭症、不使用骨粗鰭症、年齢に関連した骨粗髭症（７０〜 ８０才以上の人の大部分か罹る）、および中年から若い男女の罹る特発性骨粗屋 症が挙げられる。

骨粗梶症患者の中には、骨細胞の損失が甚だしく、骨格構造が機械的に破壊され ることもある。例えば閉経後骨粗ン症に罹っている女性では、しばしば腰や背骨 の骨折が起こる。またを柱後湾症（異常湾曲した胸部背骨）も起こる。

骨粗だ症における骨損失のメカニズムは、「付置建」の過程における不均衡に関 与していると考えられる。

「付置建」は、生涯を通じて起こるもので、骨格を更新し、骨の強度を維持する 。この再建では「基礎多細胞単位」またはｒＢＭＵｓｊと称される組織化された 細胞群によって骨表面の腐食および分離した部分の充填が行われる。Ｂ　ＭＵ　 ｓは、主として「骨枠屑物」、「骨胚」およびそれらの細胞前駆体からなる。再 建周期には、骨が骨枠屑物によって「活性化されたＪＢＭＵ部位で吸収され、吸 収空洞を形成する。次に、この空洞を骨胚で充填する。

通常、成人では、吸収空洞の不完全な充填によって、再建周期に骨に小さな欠損 が生じる。従って、健康な成人でも、加齢による骨損失が起こる。しかしながら 、骨粗髭症では、活性化されたＢ　Ｍ　Ｕ　ｓの数が増加している場合があり、 この活性化の増加が付置建を促進することによって異常な骨損失が生じるのであ る。

その病因は十分に解明されていないが、骨粗髭症に関与すると考えられる危険因 子は多数ある。これらには、体重が軽いこと、カルシウム摂取量が少ないこと、 運動不足、およびエストロゲンの欠乏などがある。

現在性われている多くの骨粗鷲症治療は、カルシウムおよびエストロゲン投与か らなっている。

カルシウムおよびホスフェートの異常沈着によって顕現化した症状を伴う第二の 範喘のものとしては、進行性骨化筋炎１、汎発性石灰沈着症、および関節炎（例 えば、リウマチ性関節炎および変形性関節症）、神経炎、滑液包炎、臓炎、およ び他の関連組織をカルシウム沈着しおくする症状が挙げられる。

骨粗壓症の他、骨損失がリウマチ性関節炎および変形性関節症から生じることが ある。リウマチ性関節炎は、慢性の、全身性および関節性の炎症性疾患で、関節 被膜および人体を弱らせ、続いて軟骨、靭帯、鍵および骨を破壊し、滑液の粘度 の減少その他の変化をもたらす。リウマチ性関節炎の症状には全身の虚弱、疲労 、局所の痛み、懲り並びに虚弱、および腫張および体関節の変形が挙げられる。

リウマチ性関節炎は、４０〜６０代の女性に最もよく見られる。

関節の破壊を生じるリウマチ性関節炎の病因は、下記の２相を特徴とする＝１） 微小循環系および滑液細胞の滲出により関節に血漿タンパク質および細胞要素が 流入する滲出用、および２）関節空間のパンヌス（肉芽組織）形成、骨腐食、お よび軟骨の破壊を特徴とする滑膜下および軟骨下の骨に起こる慢性炎症用。バン ヌスは、リウマチ性関節炎の特徴である関節変形の原因となる細胞の癒着および 損傷を形成することがある。

リウマチ性関節炎の病因は、よく知られていない。感染性物質、例えば細菌およ びウィルスとの関連が示唆されている。現在のところ、Ｅｐｓｔｅｌｎ−Ｂａｒ ｒウィルス（ＥＢＶ）が、リウマチ性関節炎の原因物質であると想定されている 。

現在のリウマチ性関節炎治療は、はとんどが非ステロイド系の抗炎症薬の投与に よる症状の軽減からなっている。非ステロイド系の抗炎症薬の投与は、主として 初期のりウマチ性関節炎に効果的であって、疾患が生じてから１年以上経過する と、関節炎症を抑制することはないようである。金、メトトレキセート、免疫抑 制薬およびコルチコステロイドが試験的に用いられているが、余り成功していな い。

一方、変形性関節症は、関節軟骨の劣化および磨耗、並びに関節表面の新しい骨 形成を特徴とする、本質的には非炎症性の、可動関節における疾患である。変形 性関節症が進行するにつれ、関節軟骨の表面が粉砕され、磨耗粒子が滑液に入り 込み、マクロファージ細胞による食菌作用を促進する。従って、変形性関節症で は炎症性反応が最終的には誘発される。変形性関節症の一般的な臨床症状には、 指関節の軟骨および骨の肥大および起床時の懲り、および動作時の痛みが挙げら れる。

一般的な対症療法には、鎮痛薬、抗炎症薬、ステロイド、および物理療法が挙げ られる。

カルシウムおよびホスフェートの代謝異常を伴う疾患の治療および予防に使用す る目的で、各種のホスホン酸誘導体が提案されている。例えば、多数の文献には 、ポリホスホネート、特にエタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸（ｒ ＥＨＤＰＪ　）のようなビスホスホネートを含む組成物、および動物網側におけ るカルシウムおよびボスフェートの異常沈着および流動作用の抑制におけるそれ らの使用について開示されており、全ての文献の内容をその開示の一部として本 明細書に引用するものである。Ｆｒａｎｃｉｓに１９７２年８月８日発行の米国 特許第３，６８３，０８０号明細書および１９８０年１０月２８日発行の米国特 許第４，２３０，７００号明細書、およびＥｂｅＬｉｎ。

に１９８９年９月１９０発行の米国特許第４，８６８．１６４号明細書。その他 多くの文献には、骨粗鰭症および／または関節炎の治療に有用な複素環置換した ジホスホン酸についての記載があり、それらの文献の内容を、その開示の一部と して本明細書に引用する：　Ｅｂｅｔｉｎｏらに対する１９９２年９月１９日発 行の米国特許第４，８６８，１６４号明細８　；Ｂｅｎｃｄｉｃｔに１９９２年 ４　Ｊｌ　１４日発行の米国特許第５，１０４．８Ｂ３号明細書ＨＢｔｕｓらに １９８１年５月１２８発行の米国特許第４．２６７．１０８号明細書、１９８６ 年２月５日公表のＢｏｅｈｒｌｎｇｅｒ　Ｍａｎｎｈｅｌｍ　Ｇｍｂｌｌの欧州 特許出願公表第１７０，２２８号明細書；１９８６年７月２日公表のＢｅｎｅ旧 員およびＰｅｒｋｉｎｓの欧州特許出願公表第１８６．４０５号明細＊；１９８ ８年１１月１５　［１、１３ｏｓｌｃｓらに発行の米国特許第４，７５４，９９ ３号明細書、１９９０年７月３日、Ｊ　ａｃｇｇ　Ｉらに発行の米国特許第４， ９３９．１３０号明細書；１９９０年１１月２０日、Ｂｏｓｉｅｓらに発行の米 国特許第４．９７１，９５８号明細書：１９９０年１０月１８日公表のＪａｅｇ ｇｉ、に−の特許第ＤＥ　４，９７１．９５８号明細書；　；１９９０年１０月 １８日公表のＤｕｎｎらの曾０９０ハ２０１７号明細書；１９９１年７月２５日 公開のＹｏｕｓｓｃｒｙｃｈ、Ｒ，らのＶＯ９１／１０６４６号明細書；１９８ ９年６月１５日公表のＪ　ａｅｇｇ　ＩのＡｌ１−＾−２６７３８／８８号明細 書、１９９０年５月３１日公表の八〇−Ａ−４５４６７／８９（Ｃｈｉｂａ−Ｇ ｅｉｇｙに譲渡された）、および１９８０年６月１７日にＢａｕｍａｎに対し発 効された米国特許第４．２０１１゜４０１号。

また、Ｅｂｅｔｉｎｏに１９８９年１月１１日発行の欧州特許第２９８．５５３ 号明細書には、多数の置換基の中から、メチレンホスホノアルキルホスフィン酸 上の置換基として好適なチオール置換基が記載されている。しかしながら、チオ ール置換基は、開示されている他の多数の置換基よりも抗吸収作用および抗関節 炎作用を増加させることは教示されていない。

更に、数種の参考文献には、炎症症状の治療に有用であると言われている含硫ホ スホン酸が記載されている。

例えば、１９８８年５月２４日１３ｒｃｌ　Ｉｃｒｃらに発行（ｓａｎｏｆｌに ｊａ）された米国特許第４．７４６，６５４号明細書、および１９８４年２月１ ５日Ｂｒｃｌｌｃｒｃらに発行（５ａｎｏｒ　ｌに譲渡）されたＥＰＯ１００， ７１８号明細書を参照されたい。

また、１９８９年１０　Ｂ　２４日Ｂａｒｂｉｃｒらに発行（ｓａｎｏｒｌに譲 ａ）された米国特許第４，８７６．２４７号明細書には、炎症現象による苦痛の 治療、および特に関節炎の症状の治療にａ用な含酸メチレンジホスホン酸誘導体 が記載されている。１９９１年１２月１０日にＥｂｅ日ｎｏらに発行された米国 特許第５，０７１．８４０号明細書にも、含酸複素環置換ジホスホネートであっ て、ジホスホネート置換炭素残基は、含窒素６員環の複素環中の炭素原子に結合 しているものが開示されている。本明細書に記載の化合物は、カルシウムおよび ホスフェートの代謝異常を伴う症状、具体的には骨粗髪症および関節炎の治療に 用いられる。

これらの文献のいずれにも、含酸鎖がカルボニル炭素である含硫ホスホン酸ビス ホスホネート化合物の利用については開示されていない。また、これらの文献の いずれにも、チオ置換されたホスホネート化合物を骨粗淫症およびリウマチ性関 節炎および変形性関節症の予防および治療に利用することについては開示されて いない。本明細書で定義されるチオ置換基としては、チオール、アルキルチオー ル、チオエステル、アルキルチオエステル、ジチオエステルおよびアルキルジチ オエステル、チオカルバメート、アルキルチオカルバメート、ジチオカルバメー ト、アルキルジチオカルバメート、チオカーボネート、アルキルチオカーボネー ト、ジチオカーボネート、およびアルキルジチオカーボネートが挙げられる。

史に、本明細書に開示の化合物は、関節炎症状における関節破壊部位に骨保護作 用を有し、前記の単なる炎症症状の緩和に対し、関節炎治療における別の利点と しての作用を有するのである。本明細書で用いる用語「骨保護作用」は、関節破 壊部位における骨および周辺軟質組織に対する疾患緩和作用を意味する。

意外なことには、本発明の化合物が、チオ置換基を有さない複索環式ビスホスホ ネート化合物よりも一層強力な骨の抗吸収作用と、骨粗循症および関節炎の治療 に一層高い治療上の有用性をもっことを見出した。

従って、本発明の１つの目的は、新規で一層強力な化合物であって、骨粗粘症治 療に有用な、強力な骨吸収抑制薬、および変形性関節症並びにリウマチ性関節炎 の治療に有用な、抗関節炎薬を提供することである。本発明の別の目的は、カル シウムおよびホスフェートの代謝異常の治療および予防、および関節炎、具体的 にはリウマチ性関節炎および変形性関節症の治療および予防に有用な医、薬組成 物を提供することである。更に、本発明の［１的は、骨粗髪症、関節炎、特にリ ウマチ性関節炎および変形性関節症などのヒトおよび他の咄乳類のカルシウムお よびホスフェート代謝異常を特徴とする疾患の治療または）随性を４１．ｊ　［ ％することである。

本発明のこれらおよび他の目的は、以下に記載される本発明の詳細な開示によっ て明確になるであろう。

発明の要約 本発明は、新規Ｉよ含酸ホスホネ−１・化へ物および新規なチオ置換化合物、例 えばビスホスホネート、ホスホノアルキルホスボネート、ホスホノカルボキンレ ート、およびホスホノスルホネート、およびそれらの薬学上５′「容ｉｌｌ能な 塩およびエステルに関する。更に、本発明は、本発明の化合物の安全Ｉ［つａ動 量および薬学上許容可能な賦彰剤を含む医薬組成物に関する。最後に、本発明は 、ヒトまたは池の哺乳類におけるカルシウムおよびホスフェート代謝異當を特徴 とする病理学的症状に対する・ｒ１保護治療およびｐ防法、例えば、骨粗に症お よび関節炎、特にリウマチ性関節炎および変形性関節症の治療または’Ｆ防随性 関する。本方法は、このような治療が必要なヒトまたは他の咄乳類に、本発明の 化合物の安全１１つ付動量を投１ｊすることからなる。これらの化合物は、下記 の一般的構造を何する。

（式中、ｍおよびｎは０〜１０の整数であり、ｍ＋ｎは０〜１０であり、 （ａ）　ＸはＯまたはＳであり、 （ｂ）　ｚは共有結合；単環または多環の環式炭素環残基；またはＯｌＳまたは Ｎから選択される１個以上のへテロ原子を有する単環または多環の環式複素環残 基であり、 （ｃ）　Ｑは共有結合、０またはＳであり、（ｄ）　ＲはＣ０ＯＨ，Ｓｏ　Ｈ， ＰＯ３Ｈ２また（よＰ　（０）（ＯＨ）Ｒ４であり、但しＲ４は置換されたま無 （ｎｉｌ）　；水素：未置換のまたは置換された０１〜Ｃ８アルキル；単環また は多環の環式炭素環残基；未置換または置換されたアリール；置換されたまたは 未置換のチオフェン；置換されたまたは未置換のオキサチアゾール；置換された または未置換のピラノン；置換されたまた１よ未置換のフラン；ヒドロキシ； 置換されたまたは未置換のベンジルコニトロ；またはそれらの組合わせから独立 に選択され、 （ｒ）　Ｒ１，ｔ、−３Ｒ、−Ｒ８ＳＲ”、３　３゜ −Ｎ　（Ｒ）Ｃ（０）　Ｒ、および無；水素；未置換のまたは置換された０１〜 Ｃ８アルキル；未置換のまたは置換されたアリール；ヒドロキシ：置換されたま たは未置換のベンジル：ニトロ、またはそれらの組合わせから独立に選択され、 （ｇ）　それぞれのＲ３は、水素、置換されたまたは未１１１％のＣ−Ｃアルキ ル：またはＲ８５Ｒ６から独立に選択され、 （ｈ）　Ｒは−ＳＲ、Ｒ８５Ｒ６、水素；ヒドロキシ；アミノ；ハロゲン；未置 換のまたは置換された０１〜Ｃ８アルキルから選択され、 （１）　Ｒ”は、）Ｉ　；−Ｃ（０）Ｒ７およびＣ（０）　ＮＲ（ここで、Ｒ７ は水素であるか、または未置換のまたは置換されたＣ　”’　Ｃｓアルキルであ る）から独立に選択され、 （ｊ）　Ｒは、置換されたまたは未置換のＣ１〜Ｃ８アルキルである）。

この一般式の構造において、Ｚは共有結合、単環または多環の飽和または不飽和 の置換されたまたは未置換の環式炭素環残基、または単環または多環の飽和また は不飽和の置換されたまたは未置換の環式複本環残基である。

また、ｍおよびｎｌおよびｍ十ｎは約０〜約１０の整数であり、ｎは好ましくは １〜５であり、ｍ　＋　ｎは好ましくは１〜１０である。Ｑは共有結合であるが または酸素または硫黄からなる群から選択された残基であり、ＲはＣ０ＯＨ，Ｓ ｏ　Ｈ，ＰＯＨまたは ３　３２ゝ Ｐ　（０）（ＱＨ）Ｒ４である。更に、この一般式の構造において、それぞれの Ｒ、Ｒ、ＲおよびＲ５は各種の置換基から独立に選択され、最も好ましいＲ１、 Ｒ、ＲおよびＲ５はアルコキシ、水素、ヒドロキシルキルであり、最も好ましい Ｒ５は水素、ハロゲン、アミノまたはヒドロキシである。Ｒ６は、最も好ましく はに、この一般式の構造において、ＱがＳまたは０であるときには、Ｑを含む鎖 は環式複素環のへテロ原子で２である環式複素環残基に結合しない。

本発明は、新規なチオ置換化合物、それらの薬学上許容可能な塩およびエステル 、およびこれらの新規な化合物の安全且つ有効量および薬学上許容可能な賦形剤 を含む医薬組成物にも関する。最後に、本発明は、ヒトおよび他の哺乳類におけ るカルシウムおよびホスフェート代謝異常を特徴とする病理学的症状を治療しま たは予防する方法、特に関節炎の治療法にも関する。本発明の方法は、このよう な治療を必要とする前記のヒトまたは他の哺乳類に本発明の化合物または組成物 の安全且つ有効量を投与することを含んでなるものである。

これらの新規チオ置換化合物は、下記の一般式の構造を有する。

（式中、ｍおよびｎはθ〜１０の整数であり、ｍ＋ｎは０〜１０であり、 （ａ）　Ｚは共有結合：単環または多環の環式炭素環残基；またはＯｌＳまたは Ｎから選択される１個以上のへテロ原子を有する単環または多環の環式複素環残 基であり、 （ｂ）　ＲはＣ００ＨＳＳＯ３ＨＳＰＯ３Ｈ２またはＰ　（０）（ＯＨ）Ｒ４て あり、但し、Ｒ４は置換されたまたは未置換の０１〜Ｃ８アルキルであり、１　 ６、　８　６゜ （ｃ）　それぞれのＲは、−３Ｒ、−ＲＳＲ。

無（ｎｉｌ）　；水素−未置換のまたは置換されたＣ　−０８アルキル、単環ま たは多環の環式炭素環残基；未置換または置換されたアリール、置換されたまた は未置換のチオフェン：置換されたまたは未置換のオキサチアゾール。

置換されたまたは未置換のピラノン；置換されたまたは−Ｎ　（Ｒ３）　Ｃ（０ ）　Ｒ３、３ −Ｃ（０）　Ｎ　（Ｒ）２； 置換されたまたは未置換のベンジル；ニトロ；またはそれらの組合わせから独立 に選択され、 （ｄ）　Ｒは、　Ｓ　Ｒ６；　−Ｒ８Ｓ　Ｒ６。

３　３、３゜ −Ｎ（Ｒ）Ｃ（０）Ｒ、ＯＲ。

−Ｃ（０）　Ｎ　（Ｒ）　；無；水素；未置換のまたは置換された０１〜Ｃ８ア ルキル；未置換のまたは置換されたアリール；ヒドロキシ；置換されたまたは未 置換のベンジル：ニトロ；またはそれらの組合わせから独立に選択され、 （ｅ）　それぞれのＲ３は、水素：置換されたまたは未置換のＣ−Ｃアルキル； またはＲ８５Ｒ６から独立に選択され、 ５　６．８６゜ （ｆ）　Ｒは−８Ｒ、ＲＳＲ、水素；ヒドロキシ、ハロゲン：未置換のまたは置 換された０１〜Ｃ８アルキルから選択され、 （ｇ）　Ｒは、Ｈ；−Ｃ（０）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７゜６　７゜ Ｃ（０）　ＯＲまたはＣ（Ｓ）ＯＲ７であり、ここで０１〜Ｃ８アルキルであり 、 （ｈ）　Ｒは、置換されたまたは未置換の０１〜Ｃ８アルキルであり；但し、Ｒ 、Ｒ、ＲまたはＲ５の少なくとも１個はＳＲ６またはＲ８５Ｒ６である）。

前記のように、Ｒ、Ｒ、ＲまたはＲ５の少なくとも１個はＳＲ”またはＲ８８Ｒ ６であることが本質的であり、Ｒ、Ｒ、Ｒ３またはＲ５のいずれかがＳＲ”また はＲ８５Ｒ６であれば、ホスホネート化合物はチオ置換されている。本発明の化 合物に好適なチオ置換基としては、チオール、アルキルチオール、チオエステル 、アルキルチオエステル、ジチオエステル、アルキルジチオエステル、チオカル バメート、アルキルチオカルバメート、ジチオカルバメート、アルキルジチオカ ルバメート、チオカーボネート、アルキルチオカーボネート、ジチオカーボネー ト、およびアルキルジチオカーボネートが挙げられる。

最後に、本発明は、治療を必要とするヒトまたは他の咽乳類における関節炎、具 体的にはリウマチ性関節炎および変形性関節症の治療であって、下記の構造を白 °するチオ置換したホスホネート化合物の安全且つ有効量を前記のヒトまたは他 の咽乳類に投与することからなっている。

（式中、ｍおよびｎは０〜１０の整数であり、ｍ＋ｎは０〜１０であり、 （ａ）　Ｚは、共有結合、単環または多環の環式炭素環残基；またはＯＳＳまた はＮから選択される１個以上のへテロ原子を有する単環または多環の環式複素環 残基であり、 （ｂ）　Ｑは共有結合、ＳまたはＯであり、（ｃ）　ＲはＣ０ＯＨ，Ｓｏ　Ｈ， ＰＯ３Ｈ２またはＰ　（０）（ＯＨ）Ｒ４であり、ここでＲ４は置換されたまた は未置換のＣ１〜Ｃ８アルキルであり、１　６、　８　６゜ （ｄ）　それぞれのＲは、−５Ｒ、−ＲＳＲ。

無（ｎｉｌ）　；水素；未置換のまたは置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル：単環ま たは多環の環式炭素環残基；未置換または置換されたアリール；置換されたまた は未置換のチオフェン；置換されたまたは未置換のオキサチアゾール；置換され たまたは未置換のピラノン：置換されたまたは３゜ 未置換のフラン：ヒドロキシ；−ＣＯ２Ｒ。

３　３　、　３ −Ｎ　（Ｒ）　Ｃ（０）　Ｒ、−Ｃ（０）　Ｎ　（Ｒ）２　；置換されたまたは 未置換のベンジル；ニトロ；またはそれらの組合わせから独立に選択され、 ２　６、　８　６゜ （、ｅ）　Ｒは、−３Ｒ、−ＲＳＲ。

３、　３．　３ −Ｃｏ　Ｒ、−ＯＣＲ、−Ｃ（０）Ｎ（Ｒ）２；３　３　。

−ＮＲ３、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（０）Ｒ、および無；水素：置換されたまたは未置換の Ｃ−０８アルキル：置換されたまたは未置換のアリール；ヒドロキシ；置換され なまたは未置換のベンジル−ニトロ；またはそれらの組合わせから選択され、 （ｆ）　それぞれのＲ３は、水素；置換されたまたは未置換のＣ−Ｃアルキル、 またはＲ８５Ｒ６から独立に選択され、 け）　Ｒは−ＳＲ６，Ｒ８５Ｒ６；水素；ヒドロキシ、アミノ；ハロゲン：未置 換のまたは置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルから選択され、 （ｈ）　Ｒは、Ｈ，−Ｃ（０）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７゜６　７　。

Ｃ（０）ＮＲ７；Ｃ（Ｓ）ＮＲ７；Ｃ（０）ＯＲ７；またはＣ（Ｓ）ＯＲ７てあ り、ここで、Ｒ７は水素であるか、または未置換のまたは置換されたＣ１〜Ｃ８ アルキルであり、 （ｉ）　Ｒ８は、置換されたまたは未置換の０１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ、Ｒ −１Ｒ３またはＲ５の少なく、１ とも１個はＳＲ６またはＲ８５Ｒ６である）。

これらの化合物は、関節破壊の部位において骨保護活性を示すことから、関節炎 、特にリウマチ性関節炎および変形性関節症の治療に用いられ、この活性は炎症 の症状を単に緩和する以上の更なる利益がある。

用語の定義および語法 下記のものは、本明細書で用いられる用語の定義のリストである。

「ヘテロ原子」は、窒素、硫黄または酸素原子である。

１個以上のへテロ原子を含む基は、異なるヘテロ原子を含むことができる。

「アルキル」は、未置換のまたは置換された、直鎖状または分岐した、飽和また は不飽和炭化水素鎖であり、この炭化水素鎖は飽和であって、１〜８個の炭素原 子、好ましくは特に断らないかぎり１〜４個の炭素原子を有することができ、こ の炭化水素鎖は不飽和であって、２〜８個の炭素原子、好ましくは特に断らない かぎり２〜４個の炭素原子を有することができる。従って、本明細書で用いられ る「アルキル」という用語は、少なくとも１個のオレフィン性二重結合を有する アルケニル炭化水素不飽和鎖および少なくとも１個の三重結合を有するアルキニ ル炭化水素不飽和鎖を包含する。好ましいアルキル基としては、メチル、エチル 、プロピル、イソプロピルおよびブチルが挙げられるが、それらに限定されない 。

「ヘテロアルキル」は、３〜８個の原子を何し、炭素原子および１または２個の へテロ原子を含んでなる未置換のまたは置換された飽和路である。

本明細書で用いられる［環式炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌ　ｉｅｒｉｎｇ）　Ｊ または「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｃ）　Ｊ　４．ｔ、−般的ニＬＬ３〜８個 の原ｒ・、好ましくは５〜７個の原子を有する未置換のまたは置換された、飽和 または不飽和または芳香族炭化水素環である。本明細書−ご用いられる「環式炭 素環残基」という用語は、１Ｆ環性または多環性の、融合したまたは融合してい ない、飽和または不飽和の、置換したまたは未置換の環系を包含する。７１環の 環式炭素環残基は、通常は３〜５ｆｌＡＩ、好ましくは５〜７個の炭素原子を有 するか、またはそれらの残基は多環であることもてきる。２個の環からなる多環 の環式炭素環残基は、一般的には６〜１６ｆｌＡ１．好ましくは１０〜１２個の 原ＴをＦｉする。′う個の環からなる多環性炭素環は、一般的には１３〜１７個 、好ましくは１４〜１５個の原子を何する。

本明細書で用いられる「環式複素環（ｈｃＬｅｒｏｃｙｃｌ　Ｉｃｒｉｎｇ）　 Ｊまたは「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）　Ｊは、３〜８個、好ましくは５ 〜７個の炭素原子と、１個以上の追加のへテロ原子を環に含んでなる未置換のま たは置換された、飽和、不飽和または芳香族環である。本明細書で用いられる「 環式複素環残基」という用語は、甲種または多環の、融合したまたは融合してい ない、不飽和または飽和の、置換したまたは未置換の環系を包含する。単環の環 式複素環残基は、通常は３〜８個、好ましくは５〜７個の原子をＨする。２個の 環から成る多環式の環式複素環残基は、一般的には６〜１６個、好ましくは１０ 〜１２個の原子をａする。３個の現からなる多環の環式複素環残基は、一般的に は１３〜１７個、好ましくは１４〜１５個の原子を有する。また、多環性の環式 複素環残基は、複本環のみがらまたは炭素環と炭素環とからなることができる。

特に断らないがきり、環式炭素環残基のへテロ原子は、窒素、！黄および酸素か ら独立に選択することができる。

「アリール」は、芳δ族環式炭素環である。好ましいアリール基としては、フェ ニル、トリル、キシリル、クメニルおよびナフチルが挙げられるが、これらに限 定さましいヘテロアリールとしては、チェニル、フリル、ピロリル、ピリジニル 、ピラジニル、オキサシリル、チアゾリル、キノリニル、ピリミジニルおよびテ トラゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。

「アルコキシ」は、炭化水素鎖置換基を有し、炭化水素鎖がアルキルまたはアル ケニルである酸素原子（例えば、−０−アルキルまたは一〇−アルケニル）であ る。

好ましいアルコキン基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびアルキ ルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。

「ヒドロアルキル」は、ヒドロキシ置換基（例えば、−０Ｈ）を有し、他の置換 基を有することもできる置換炭化水素鎖である。好ましいヒドロアルキル基とし ては、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシアルキルが挙げ られるが、これらに限定されない。

「カルボキシアルキル」は、カルボキシ置換基（例えば、−ＣＯＯＨ）を６し、 他の置換基を有することもできる置換炭化水素鎖である。好ましいカルボキシア ルキル基としては、カルボキシメチル、カルボキシエチルおよびそれらの酸およ びエステルが挙げられる。

「アミノアルギル」は、アミノメチルのようなアミン残基で置換された炭化水素 鎖（例えば、アルキル）である（例えば、アルキル−ＮＨ−）。

「アルキルアミノ」は、１または２個のアルキル置換基を有するアミノ残基（例 えば、−Ｎ−アルキル）であり、ジメチルアミン等が挙げられる。

「アルケニルアミノは、１または２個のアルケニル置換基を有するアミノ残基（ 例えば、−Ｎ−アルケニル）である。

「アルキニルアミノ」は、１または２個のアルキニル置換基を有するアミノ残基 （例えば、−Ｎ−アルキニル）である。

「アルキニルイミノ」は、１または２個のアルキル置換基をａするイミノ残基（ 例えば、−Ｎ−アルキル−）である。

「アリールアルキル」は、アリール基で置換されたアルキル残基である。好まし いアリールアルキル基としては、ベンジルおよびフェニルエチルが挙げられる。

「アリールアミノ」は、アリール基で置換されたアミン残基（例えば、−ＮＨ− アリール）である。

「アリールオキシ」は、アリール置換基を有する酸素原子（例えば、−〇−アリ ール）である。

「アシル」またはカルボニル」は、炭素−酸素二重結合（例えば、Ｒ−Ｃ（−０ ）−）である。好ましいアルキルアシル基としては、アセチル、プロピオニル、 ブタノイルおよびベンゾイルが挙げられるが、これらに限定されない。

「アシルオキシ」は、アシル置換基を有する酸素原子（例えば、−〇−アシル） であり、−０−Ｃ（−０）−アルキルなどが挙げられる。

「アシルアミノ」は、アシル置換基を有するアミノ残基（−Ｎ−アシル）であり 、−ＮＨ−（Ｃ−０）−アルキルなどが挙げられる。

「ハロ」、「ハロゲン」または「ハロゲン化物」は、クロロ、ブロモ、フルオロ またはヨード原子基である。

クロロ、ブロモおよびフルオロが好ましいハロゲン化物である。

また、本明細書で表される「低級」炭化水素残基（例えば、「低級」アルキル） とは、特に断らないかぎり、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含んで なる炭化水素鎖である。

本明細書で用いられる「チオ置換基」という用語はＳ　Ｒｔ　ｔ：　ハＲＳ　Ｒ （（ｕ　Ｌ、Ｒ８はＣ−ｃ　アル］　８ キルである）によって表される。特定のチオ−置換基としては、チオール（−５ Ｈ１但しＲ６−Ｈ）　、チオニスボネート（Ｓ−Ｃ−ＯＲ、但しＲ６はＣ（０） ＯＲ７（ＩＪ、　Ｌ　Ｒ６はＣ（Ｓ）ＯＲ７である）が挙げられる。本明細書で 用いられるＲ７は、水素であるかまたは置換若しくは未置換の０１〜Ｃ８アルキ ルである。前記定義のＳＲ６の前にはＲ８（すなわち、Ｃ−Ｃアルキル）が付く ことができることを理解すべきてあり、これによジチオエステル、アルキルチオ カルバメート、アルキルジチオカルバメート、アルキルチオカーボネートおよび アルキルジチオカーボネートが生成する。

本明細書に用いられる「ビスホスホネート」または「ビスホスホン酸」という用 語は、同一炭素原子に結合した２個のホスホネート基を有し、ジホスホネートお よびジホスホン酸という用語と相互に取り替えて用いることができる。本明細書 に記載の構造を用いれば、これらの化合物では、ＲはＰＯ３Ｈ２である。

「薬学上許容可能な」塩とは、任意の酸性（例えば、カルボニル）基で形成され るカチオン性塩、または任意の塩基性（例えば、アミノ）基で形成されるアニオ ン性塩である。これらの塩の多くは当該技術分野で知られており、１９８７年９ 月１１日に公表された国際特許公表第８７１０５２９７号明細書に記載されてお り、前記特許明細書の内容はその開示の一部として本明細書に引用したものであ る。好ましいカチオン性塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよ びカリウム塩）アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウムおよびカルシウム塩 ）が挙げられる。好ましいアニオン性塩としては、ハロゲン化物（例えば、塩化 物）、酢酸塩およびリン酸塩が挙げられる。

「生物学的に加水分解可能なエステル」とは、ホスホネート化合物の活性を妨げ ることのない、またはヒトまたは他の咽乳類によって容易に代謝されて活性化合 物を生成するホスホネート化合物のエステルである。このようなエステルの多く は当該技術分野で知られており、１９８７年９月１１０に公表された国際特許公 表第８７１０５２９７号明細書に記載されており、前記特許明細書の内容はその 開示の一部として本明細書に引用したものである。このようなエステルとしては 、低級アルキルエステル、低級アシルオキシアルキルエステル（例えば、アセト キンメチル、アセトキシエチル、アミノカルボニルオキシメチル、ピバロイルオ キシメチルおよびピバロイルオキシエチルエステル）、ラクトニルエステル（例 えば、フタリジルおよびチオフタリジルエステル）、低級アルコキシアシルオキ シアルキルエステル（例えば、メトキンカルボニルオキシメチル、エトキン力ル ポニルオキシエチルおよびイソプロポキンカルボニルオキシエチルエステル エステルおよびアンルアミノアルキルエステル（例えば、アセタミドメチルエス テル）が挙げられる。

前記に定義され且つ本明細書で用いられる置換基は、それ自体置換されていても よい。このような置換は、１個以上の置換基で行うことができる。このような置 換基としては、Ｃ．　Ｉｌａｎｓｃｈおよび＾．　Ｌｅｏ著、Ｓｕｂｓ　Ｌ　Ｉ 　Ｌｕｅｎ　ＬＣｏｎｓｔａｎｔｓ　ｆｏｒ　Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ　Ａｎａ ｌｙｓｉｓ　ｉｎ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　（１９７９） に挙げられているものが挙げられるが、これらに限定されるものではなく、前記 文献の内容を、その開示の一部として本明細書に引用するものである。好ましい 置換基としては、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ア ミノ、アミノアルキル（例えば、アミノメチルなど）、シアノ、ハロ、カルボキ シ、アルコキシアセチル（例えば、カルボエトキシなど）、チオ、チオール、ア リール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル（例えば、ピ ペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルなど）、イミノ、チオ キソ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルおよびそれらの 組合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の新規な含硫ホスホン酸化合物、およびその薬学上許容可能な塩およびエ ステルは含酸結合鎖を介して結合しており、ホスホン酸含有炭素原子は含酸鎖に 結合し、この含酸鎖はカルボニル炭素原子も含んでいる。残基Ｚは共付結合、環 式炭素環残基または環式複索環残基であることができる。ホスホン酸含有炭素原 子から硫黄原子までの結合は、共付結合（好ましくは単結合）を介して直接であ るか、または約１から約１０個の原子までの長さくｎ）の鎖によって形成されて いてもよい。結合鎖および含酸鎖の炭素原子は、未置換であるかまたはチオ置換 基（例えば、チオール、アルキルチオール、チオエステル、アルキルチオエステ ル、チオカルバメートおよびアルキルチオカルバメート）、水素、アルコキシ、 ヒドロキシ、メチル、エチルまたはプロピル）から選択される１個以上の置換基 で独立に置換されていてもよい。

酸素原子が環式炭素環残基＜２＞に結合している化合物については、この酸本原 子は炭素原子で環に結合しており、環のへテロ原子には直接結合していない。Ｑ が共有結合であるときには、結合鎖は環（Ｚ）の炭素原子またはへテロ原子のい ずれに結合することもできる。

ホスホネート基が結合している炭素原子は未置換であってもよく　（すなわち、 水素原子）、または置換されていてもよい。炭素原子は２個のホスホネート基で 置換されていてもよく　（ビスホスホネート化合物を生成する）、または１個の ホスホネート基および１個のホスフィネート基で置換されていてもよく　（ホス ホノアルキルホスフィネート化合物を生成する）、ホスホネート基とスルホネー ト基で置換されていてもよく　（ホスホノスルホネート化合物を生成する）、ま たはホスホネート基とカルボキンレート基で置換されていてもよい（ホスホノカ ルボキシレート化合物を生成する）。

更に、環式複素環（Ｚ）の炭素原子は未置換であってもまたは１個以上の置換基 で独立に置換されていてもよい。環式複素環のへテロ原子は、未置換であっても または置換されていてもよい。

従って、本発明の含酸ホスホン酸およびその薬学上許容可能な塩およびエステル は、一般式の構造を有する・（式中、ｍおよびｎは０〜１０の整数であり、ｍ＋ ｎは０〜１０であり、 （ａ）　ＸはＯまたはＳであり、 （ｂ）　ｚは共有結合；単環または多環の環式炭素環残基；またはＯＳＳまたは Ｎから選択される１個以上のへテロ原子を有する単環または多環の環式複素環残 基であり、 （ｃ）　Ｑは共有結合、０またはＳであり、（ｄ）　ＲはＣ０ＯＨ，Ｓｏ　ＨＳ ＰＯ３）Ｉ２またはＰ　（０）（ＯＨ）Ｒであり、ここでＲ４は置換されたまた は未置換のＣ−Ｃ８アル、キルであり、１　６、　８　６゜ （ｅ）　それぞれのＲは、−ＳＲ、−ＲＳＲ。

無（ｎｉｌ）　；水素；未置換のまたは置換された０１〜Ｃ８アルキル：単環ま たは多環の環式炭素環残基；未置換または置換されたアリール、置換されたまた は未置換のチオフェン：置換されたまたは未置換のオキサチアゾール；置換され たまたは未置換のピラノン；置換されたまたは置換されたまたは未置換のベンジ ル−ニトロ；まｔこ（よそれらの組合わせから独立に選択され、 −Ｎ　（Ｒ）　Ｃ（０）　Ｒ３、および無；水素；未置換のまたは置換された０ １〜Ｃ８アルキル 置換されたアリール；ヒドロキシ；置換されｔ二また（よ未置換のベンジル：ニ トロ：またＣよそれらの，１１合わせカーら独立に選択され、 （ｇ）　それぞれのＲ　は、水素．置換されｔこまｔこ（４未置換の０１〜Ｃ８ アルキル、またｉ！　Ｒ　８Ｓ　Ｒ　６カ・ら独立に選択され、 （ｈ）　Ｒ　はづＲ６、Ｒ８ＳＲ６、７に素；ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン， 未置換のまた（よ置換されｔこＣ〕あるか、または未置換のまた（よ置換されｔ こ０１〜Ｃ８アルキル、から独立に選択され、 （ｊ）　Ｒ８は、置換されたまｔこ（ま未置換のＣ１〜Ｃ８アルキルである）。

たは多環の飽和または不飽和の置換されたまたは未置換の環式炭素環残基、また は単環または多環の飽和または不飽和の置換されたまたは未置換の環式複素環残 基である。前記の環式複素環残基は単環の環系（すなわち、１個の環式複素環） であることができ、または多環の環系（すなわち、１個の環式複素環および１個 以上の複素環または環式炭素環）であることもできる。それぞれの２残基は、酸 素、硫黄または窒素から選択される１個以上のヘテロｌｆｆｌ子を有することが できる。

これらの一般式の構造において、Ｑは共有結合（好ましくは、単結合）、硫黄ま たは酸素である。また、ｍおよびｎｌおよびｍ＋０は約Ｏ〜約１０の整数であり 、ｎは１〜５であり、ｍ＋ｎは１〜１０であるのが好ましい。

ここに記載のＲ残基は、ＣＯＯＨ，Ｓｏ３Ｈ。

ＰＯ　１（　またはＰ　（０）（ＯＨ）Ｒ４であることかでき、ここでＲ　はＣ 　””　Ｃ　ｓアルキルである。ＲがＲ０ＳＲ２であるときには、チオ置換した ホスホネート化合物はビスホスホネートであり、ＲがＰ　（０）（ＯＨ）Ｒ４で あるときには、チオ置換したホスホネート化合物はホスホノアルキルホスフィネ ートであり、ＲがＳＯ３Ｈであるときには、チオ置換したホスホネート化合物は ホスホノスルホネートであり、ＲがＣＯＯＨであるときには、チオ置換したホス ホネート化合物はホスホノカルボキシレートである。

Ｒ１残基は置換基であり、チオール、アルキルチオール、チオエステル、アルキ ルチオエステル、チオカルバメート、アルキルチオカルバメート、水素、ハロゲ ン、Ｃ−Ｃアルキル、未置換または置換アリール、装置換または置換ベンジル： ヒドロキシ；　−Ｃ（０）　Ｎ　（Ｒ３；−Ｎ　（Ｒ３）Ｃ（０）Ｒ３；ニトロ ；およびそれらの組合わせから独立に選択され、ここで、Ｒ３は、Ｒ８５Ｒ６、 水素、または置換若しくは未置換のＣ〜Ｃ８アルキル、好ましくは水素または０ １〜ｃ８アルキルから独立に選択される。Ｑが共有結合であり、Ｒ１は無である とき、隣接するＲ１は無でなければならず、これは不飽和鎖であることを示して いる。しかしながら、ｎ−０であるときには、Ｒは水素、ＲＳＲ、および約１〜 約６個の炭素原子を有するアルキルから選択される。

好ましいＲ１は、水素、クロロ、メチル、エチル、ヒドロキシ、未置換アミノ、 （Ｎ−メチル）アミノ、（Ｎ。

Ｎ−ジメチル）アミノ、−Ｃｏ２Ｈおよびその薬学上許容可能な塩、−Ｃｏ　Ｈ および−ＣＯＮＨ２から選択される。更に好ましいＲ１は、水素、メチル、クロ ロ、アミノおよびヒドロキシから選択される。最も好ましいＲ１は、水素、ヒド ロキシまたはアミノである。

本発明の化合物における２残基は（それが環式炭素環残基または環式複素環残基 であるときには）、未置換であることもまたは１個以上の置換基（Ｒ２）で環の 原子上で独立に置換されていてもよい。Ｒ２基は、同一の炭素原子上にあること も、またはＺ残基の異なる原子上にあることできる。

従って、Ｒ２基は、複素環の１個以上の原子上の置換６　８　６　。

基であり、無、ＳＲ、ＲＳＲ、水素：ハロゲン；Ｃ−０８アルキル；未置換また は置換アリール；装置−Ｎ　（Ｒ）　Ｃ（０）　Ｒ３，ニトロ、およびそれらの 組合わせから独立に選択され、ここで、Ｒ３は水素、または未置換若しくは置換 Ｃ１〜Ｃ８アルキル、好ましくは水素から独立に選択される。

好ましいＲ置換基は、チオ置換基（ＳＲ”、Ｒ８５Ｒ６）、水素、メチル、エチ ル、ヒドロキシ、未置換アミノ、（Ｎ−メチル）アミノ、（Ｎ、Ｎ−ジメチル） アミノ、クロロ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、−Ｃｏ２Ｈおよび薬学上許容可 能なそれらの塩、−Ｃｏ　ＣＨＣ０ＮＨおよびそれらの組合わせ２　３ゝ　２ゝ から独立に選択される。更に好ましいＲ２置換基は、水素、メチル、アミノ、ク ロロ、メトキシ、ヒドロキシ、およびそれらの組合わせから独立に選択される。

最も好ましいＲ２置換基は、アミノ、水素およびメチルから独立に選択される。

前記の一般式の構造におけるＲ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、チ オ置換基、すなわちＳＲ６またはＲ８５Ｒ６、未置換または置換Ｃ−Ｃアルキル を表す。好ましいＲ５は、ヒドロキシ、アミノ、水素、ハロゲン、チオであり、 最も好ましいＲ５はヒドロキシ、アミノおよび水素である。

Ｒは、３硫置換基−８Ｒ６上の置換基であり、Ｒは水素、−Ｃ（０）　Ｒ、−Ｃ （０）　ＮＲ２であり、ここで、Ｒ７は水素であるか、または未置換若しくは置 換Ｃ−Ｃアルキルである。好ましいＲ６は、Ｈｌｌ　８ Ｃ（０）Ｒ、Ｃ（０）ＮＲ７であり、最も好ましいＲは水素である。好ましいＲ は、水素または０１〜Ｃ８アルキルである。

本発明の化合物のＺ残基は、共有結合、環式炭素環残基または環式炭素環残基で ある。前記の環式複素環残基は、０、ＳまたはＮから選択される１個以上のへテ ロ原子を有する。このＺ残基は、３〜８個の原子を有する単環性の環式炭素環残 基または環式複素環残基であることがてき、または６〜１７個の原子を有する多 環の環式炭素または環式複素環残基であることができる。前記の多環の環残基は 、２個以上の炭素環、２個以上の複素環、または１個以上の複素環と１個以上の 環式炭素環とを有することができる。

環式複素環残基である好ましい単環のＺ残基は、ピリミジン、ピラジン、ピペリ ジン、ピペリジンおよびピリジンである。環式複素環残基である好ましい多環の Ｚ残基は、キノリン、ピロロピリジン、キノキサリンおよびイミダゾピリジンで ある。環式炭素環残基である好ましい単環のＺ残基は、フェニル、シクロペンチ ル、シクロヘキシルおよびシクロへブチルである。

更に、前記の一般式の構造において、ｍ　”　０であり、Ｑが酸素であるときに は、Ｑ残基の環式複素環残基（Ｚ）に対する結合は、好ましくは下記のように限 定される。

Ｑ残基は、炭素原子で環式複素環に結合し、環式炭素環のへテロ原子に直接結合 しない。

含リン炭素原子をＺ残基に結合させる鎖にカルボニル炭素を有する好ましい含硫 ホスホネート化合物としては、チオエステル、ジチオエステル、チオカーボネー トおよびジチオカーボネートが挙げられるが、これらに限定されない。

好ましいチオエステルとしては、下記の一般式の構造を有する化合物が挙げられ る。

好ましいジチオエステルとしては、下記の一般式の構造を有する化合物が挙げら れる。

好ましいチオカーボネートとしては、下記の一般式の構造を有する化合物が挙げ られる。

好ましいジチオカーボネートとしては、下記の一般式の構造を有する化合物が挙 げられる。

新規なチオ置換化合物 本発明は、新規なチオ置換化合物、それらの薬学上許容可能な塩およびエステル 、およびこれらの新規な化合物の安全且つ有効量および薬学上許容可能な賦形剤 を含む医薬組成物にも関する。また、本発明は、ヒトおよび他の鴫乳類における カルシウムおよびホスフェート代謝異常を特徴とする病理学的症状を治療しまた は予防する方法にも関する。本発明の方法は、このような治療を必要とする前記 のヒトまたは他の哺乳類に本発明の化合物または組成物の安全且つ有効量を投与 することを含んでなるものである。これらの新規チオ置換化合物は、下記の一般 的構造を有する。

（式中、ｍおよびｎはＯ〜１０の整数であり、ｍ＋ｎは０〜１０てあり、 （ａ）　Ｚは共有結合、単環または多環の環式炭素環残基、またはＯｌＳまたは Ｎから選択される１個以上のへテロ原子を有する単環または多環の環式複素環残 基であり、 （ｂ）　Ｒ１１ＣＯＯＨ，Ｓｏ　Ｈ，ＰＯ３Ｈ２または８アルキルであり、 （Ｃ）ソレソレノＲハ、−５Ｒ６；−Ｒ８ＳＲ６゜無（ｎｉｌ）　；水素；未置 換のまたは置換された０１〜ｃ８アルキル；単環または多環の環式炭素環残基： 未置換または置換されたアリール；置換されたまたは未置換のチオフェン；置換 されたまたは未置換のオキサチアゾール；置換されたまたは未置換のピラノン； 置換されたまたは未置換のベンジル；ニトロ；またはそれらの組合わせがら独立 に選択され、 −Ｃ（０）　Ｎ　（Ｒ）　；無；水素；未置換のまたは置換されたＣ１〜Ｃ８ア ルキル；未置換のまたは置換されたアリール；ヒドロキシ：置換されたまたは未 置換のベンジル；ニトロ；またはそれらの組合わせから独立に選択され、 （ｅ）　それぞれのＲ３は、水素；置換されたまたは未置換のＣ−Ｃアルキル； またはＲ８５Ｒ６がら独立に選択され、 （ｒ）　Ｒは−３Ｒ、ＲＳＲ６；水Ｘ；ヒＦｏキン４未置換のまたは置換された ０１〜Ｃ８アルキル；アミノ；ハロゲンから選択され、 ６　７、　７゜ （ｇ）　Ｒは、Ｈ；−Ｃ（０）　Ｒ、−Ｃ（Ｓ）　Ｒ。

Ｃ（０）　ＯＲまたはＣ（Ｓ）ＯＲ７であり、ここてＲ７は水素であり、または 未置換のまたは置換されたＣ〜Ｃアルキルであり、 （ｉ）　Ｒは、置換されたまたは未置換の０１〜Ｃ８アルキルであり、そしてＲ ，Ｒ−１ＲまたはＲ５の少なくとも１個はＳＲまたはＲ８５Ｒ６である）。

この一般式の構造において、Ｚは共付結合、飽和または不飽和の置換されたまた は未置換の環式炭素環残基、単環または多環の飽和または不飽和の置換されたま たは未置換の環式複素環残基である。前記のＺ残基は単環の環系（すなわち、１ 個の環式炭素環または１個の環式複素環）であることができ、または多環の環系 （すなわち、１個以上の環式複素環、１個以上の環式炭素環、および１個以上の 環式複素環と１個以上の環式炭素環）であることができる。それぞれのＺ残基は 、酸素、硫黄または窒素から選択される１個以上のへテロ原子を含むことができ る。

これらの一般式の構造では、ｍおよびｎおよびｍ＋ｎは約Ｏ〜約１０の整数であ り、ｎ−１〜５であり、ｍ＋ｎ−１〜１０であるのが好ましい。

ここに記載のＲ残基はＣ００ＨＳＳｏ３Ｈ。

ＰＯ３Ｈ２またはＰ　（０）（ＯＨ）Ｒであることかでき、−一（、ＲはＣ１〜 Ｃ８アルキルである。ＲがＰ　Ｏ３Ｈ２であるときには、チオ置換されたホスホ ネート化合物はビスホスボネートであり、ＲがＰ　（０）（ＯＨ）Ｒ４であると きには、チオ置換されたホスホネート化合物はホスホノアルキルホスフィネート であり、Ｒが５Ｏ３Ｈであるときには、チオ置換されたホスホネート化合物はホ スホノスルホネートであり、ＲがＣ０ＯＨであるときには、チオ置換されたホス ホネート化合物はホスホノカルボキシレートである。

前記のように、Ｒ、Ｒ、ＲまたはＲ５の少なくとも１個はＳＲまたはＲＳＲ６で あることが本質的であり、Ｒ、Ｒ、ＲまたはＲ５のいずれかがＳＲまたはＲ８５ Ｒ６であれば、ホスホネート化合物はチオ置換されている。本発明の化合物に好 適なチオ置換基としては、チオール、アルキルチオール、チオエステル、アルキ ルチオエステル、ジチオエステル、アルキルジチオエステル、チオカルバメート 、アルキルチオカルバメート、ジチオカルバメート、アルキルジチオカルバメー ト、チオカーボネート、アルキルチオカーボネート、ジチオカーボネート、およ びアルキルジチオカーボネートが挙げられる。

Ｒ１残基は置換基であり、チオール、アルキルチオール、チオエステル、アルキ ルチオエステル、ジチオエステル、アルキルジチオエステル、チオカルバメート 、アルキルチオ力ルバメーＦ　、ジチオカルパメ−１・、アルキルジチオカルバ メート、チオカーボネート、アルキルチオカーボネート、ジチオカーボネート、 アルキルジチオカーボネート、水素、ハロゲン、Ｃ−Ｃ８アルキル、未置換のま たは置換されたアリール、未置換のまたは置換されたベンジル、ヒドロキシ、 ニトロおよびそれらの組合わせから独立に選択され、こごてｌく　はＲＳＲ、水 素、または置換されたまたは未置換の０１〜Ｃ８アルキル、好ましくはチオ置換 されたアルキルから独立に選択される。

しかしながら、ｎ＝０であるときには、Ｒ５は水素、Ｒ８５Ｒ６、約１〜約８個 の炭素原子を有するアルキル、それらの薬学上許容ｉ′１Ｊ能な塩およびエステ ル、およびそれらの組合わせから選択される。

好ましいＲ１は、チオ置換基、水素、クロロ、メチル、エチル、ヒドロキシ、未 置換アミノ、（Ｎ−メチル）アミノ、（Ｎ、Ｎ−ジメチル）アミノ、−Ｃｏ、Ｈ およびその薬学上許容可能な塩、−ＣＯっＣＨ３およびオール（または３硫置換 基）、水素、メチル、クロロ、アミノおよびヒドロキシから選択される。最も好 ましいＲ１はチオール、水素、ヒドロキシまたはアミノである。

また、上記のように、本発明の化合物において、Ｒ１、Ｒ、ＲまたはＲ５の少な くとも１個は３硫置換基、すなわちＳＲまたはＲＳＲ６であることが本質的であ る。

Ｚ残基が環式炭素環残品または環式複素環残基であるときには、前記の環残基は 未置換であることもまたは環の原子上で１個以上の置換基（Ｒ２）で置換されて いることもできる。Ｒ２基は同一の炭素原子上にあることも、または環残基の異 なる原子上にあることもできる。

従って、Ｒ２基は複素環の１個以」二の原子上の置換基であり、無；ＳＲ、ＲＳ Ｒ、水素；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ８アルキ、ル、未置換のまたは置換されたアリー ル、未置換のまたは置換されたベンジル；ニトロおよびそれらの組へわせから独 立に選択され、ここてＲ３は水素、または未置換のまたは置換されたＣ〜Ｃ８ア ルキル、好ましくはチオ置換されたアルキルから独立に選択される。

好ましいＲ置換基は、チオ置換基（ＳＲ６またはＲ８５Ｒ６）、水素、メチル、 エチル、ヒドロキシ、未置換アミノ、（Ｎ−メチル）アミノ、（Ｎ、Ｎ−ジメチ ルぎアミノ、クロロ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、−ｃｏ、Ｈおよびその薬学 上許容可能な塩、−Ｃｏ　ＣＨＣ０ＮＨおよびそれらの組合わせ２　３ゝ　２ゝ から独立に選択される。史に好ましいＲ２置換基は、３硫置換基、水素、メチル 、アミノ、クロロ、メトキシ、ヒドロキシ、およびそれらの組合わせから独立に 選択される。最も好ましいＲ２置換基は、３硫置換基、水素およびメチルから独 立に選択される。また、前記のように、本発明の化合物において、Ｒ、Ｒ、Ｒま たはＲ５の少なくとも１個は３硫置換基、すなわちＳＲ”または前記の一般的構 造のＲ５は、水素、・翫ロゲン、ヒドロキシ、アミノ、チオ置換基、すなわちＳ Ｒ６またはキルを表す。好ましいＲ５はヒドロキシ、アミハ水素、ハロゲン、チ オであり、最も好ましいＲ５はヒドロキシ、アミノおよび水素である。

Ｒ６は、３硫置換基−５Ｒ６上の置換基である。Ｒ６は、水素、−Ｃ（０）Ｒ、 −Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（０）ＯＲ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７であり、ここでＲ７は水素 、または未置換のまたは置換された０１〜Ｃアルキルである。好ましいＲ６はＨ ，Ｃ（０）Ｒ７、ある。好ましいＲは水素または０１〜Ｃ８アルキルである。

本発明のＺ残基は共有結合、環式炭素環残基またはＯｌＳまたはＮから選択され る１ｆｌ！Ｉ以上のへテロ原子を有する環式複素環残基である。Ｚ残基は単環の 環式炭素環残基または３〜８個の原子を有する環式複素環残基であることができ 、または６〜１７個の原子を有する多環の環式炭素環残基または環式複素環残基 であることができる。

前記の多環性の環残基は、２個以上の炭素環、または２個以上の複素環、または １個以上の複素環と１個以上の環式炭素環を含むことができる。

環式複本環残基である好ましい単環のＺ残基は、ピリミジン、ピラジン、ピペリ ジンおよびピリジンである。

環式複素環残基である好ましい多環の２残基は、キノリン、ピロロピリジン、キ ノキサリンおよびイミダゾピリジンである。環式炭素環残基である好ましい単環 のＺ残基は、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロへブチル である。

また、前記の一般式の構造において、ｍ−０であるときには、ＮＲ１残基の環式 複素環残基（Ｚ）への結合は次のように限定されるのが好ましい。ＮＲ’残基は 、炭素原子で環式後素環に結合している。

本発明の好ましい新規なチオ置換されたホスホネート化合物としては、下記の一 般式の構造を有する化合物が挙げられるが、それらに限定されない。

特に好ましいものは、下記のようなチオ置換されたアミノアルキリデンビスホス ホネート化合物である。

カルシウムおよびホスフェート代謝異常の治療に用いられるチオ置換化合物 最後に、本発明は、カルシウムおよびホスフェート代謝異常、特に治療を必要と するヒトまたは他の哺乳類における関節炎、具体的にはリウマチ性関節炎および 変形性関節症の治療に関する。前記の方法は、下記の構造を何するチオ置換した ホスホネート化合物の安全且つ有効−を前記のヒトまたは他の哺乳類に投与する ことからなっている。

（式中、ｍおよびｎは０〜１０の整数であり、ｍ＋ｎは０〜１０であり、 （ａ）　Ｚは、共有結合、単環または多環の環式炭素環残基、または０、Ｓまた はＮから選択される１個以上のペテロ原子を有する単環または多環の環式複素環 残基であり、 （ｂ）　Ｑは共有結合、Ｓ、０、ＮまたはＮＲ１であり、（ｃ）　ＲはＣ０ＯＨ ，Ｓｏ　Ｈ，ＰＯ３Ｈ２またはＰ　（０）（ＯＨ）Ｒ４であり、ここでＲ４はｃ 　−ｃアルキルであり、 （ｄ）　それぞれのＲは、−３Ｒ、−ＲＳＲ６゜１　６、　８ 無（ｎｉｌ）　；水素；未置換のまたは置換された０１〜Ｃ８アルキル；単環ま たは多環の環式炭素環残基：未置換または置換されたアリール；置換されたまた は未置換のチオフェン；置換されたまたは未置換のオキサチアゾール；置換され たまたは未置換のピラノン；置換されたまたは未置換のフラン；ヒドロキシ；ア ルコキン；−Ｎ、（Ｒ）Ｃ（０）Ｒ３，−０Ｒ３゜−Ｃ（０）Ｎ（Ｒ）　；置換 されたまたは未置換のベンジル、ニトロ；またはそれらの組合わせから独立に選 素：置換されたまたは未置換のｃ　−０８アルキル；置換されたまたは未置換の アリール；ヒドロキシ：置換されたまたは未置換のベンノル、ニトロ；またはそ れらの組合わせから選択されるーまたはそれ以上の置換基であり、 （「）　それぞれのＲ３は、水素、置換されたまたは未置換のＣ−Ｃアルキル、 またはＲＳＲ”がら独立に選択されるーまたはそれ以上の置換基であり、（ｇ） 　Ｒは−３Ｒ、ＲＳＲ６，水素、ヒドロキシ；未置換のまたは置換された０１〜 ｃ８アルキル；アミノ、ハロゲンから選択され、 （ｈ）　Ｒハ、ＨニーＣ（０）Ｒ７，−Ｃ（Ｓ）Ｒ７゜Ｃ（０）ＮＲ７；ｃ　（ Ｓ）ＮＲ７；ｃ　（０）ＯＲ７゜またはＣ（Ｓ）　ＯＲてあり、ここてＲ７は水 素であるか、または未置換のまたは置換された０１〜ｃ８アルキロ　８ 少なくとも１個はＳＲまたはＲＳＲ６である）。

これらの化合物は、関節炎および他のカルシウムおよびホスフェート代謝異常の 治療に用いられ、これらの化合物は関節破壊の部位において貴保護活性を示す。

この活性は関節破壊の部位において疾患を改きする活性を含み、これは炎症の症 状を単に緩和する以上の利益がある。

これらの一般式の構造において、Ｑは共有結合（好ましくは単結合）であるか、 または酸素、硫黄、窒素または−ＮＲ〕−から選択される残基である。更に、ｍ およびｎおよびｍ＋ｎは約０〜約１０の整数であり、ｍ　＋　ｎは１〜５がある のが好ましい。

ここに記載のＲ残基は、Ｃ００ＨＳＳＯ３Ｈ。

Ｐ　Ｏ３Ｈ２またはＰ　（０）（ＯＨ）Ｒであることかでき、ここでＲは０１〜 Ｃ８アルキルである。ＲがＰＯ３Ｈ２であるときには、チオ置換されたホスホネ ート化合物はビスホスホネートであり、ＲがＰ　（０）（ＯＨ）Ｒ４であるとき には、チオ置換されたホスホネート化合物はホスホノアルキルホスフィネートで あり、Ｒが５Ｏ３Ｈであるときには、チオ置換されたホスホノ化合物はホスホノ スルホネートであり、Ｒが０００Ｈであるときには、チオ置換されたホスホネー ト化合物はホスホノカルボキシレートである。

前記のように、Ｒ、ＲＳＲまたはＲ５の少なくとも１個はＳＲまたはＲ８５Ｒ６ であることが本質的であり、Ｒ、Ｒ、ＲまたはＲ５のいずれががＳＲまたはＲ８ ５Ｒ６であれば、ホスホネート化合物はチオ置換されている。本発明の化合物に 好適なチオ置換基としては、チオール、アルキルチオール、チオエステル、アル キルチオエステル、ジチオエステル、アルキルジチオエステル、チオカルバメー ト、アルキルチオカルバメート、ジチオカルバメート、アルキルジチオカルバメ ート、チオカーボネート、アルキルチオカーボネート、ジチオカーボネート、お よびアルキルジチオカーボネートが挙げられる。

Ｒ１残基は置換基であり、チオール、アルキルチオール、チオエステル、アルキ ルチオエステル、ジチオエステル、アルギルジチオエステル、チオカルバメート 、アルキルチオカルバメート、ジチオカルバメート、アルキルジチオカルバメー ト、チオカーボネート、アルキルチオカーボネート、ジチオカーボネート、アル キルジチオカーボネート、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、未置換のまた は置換されたアリール、未置換のまたは置換されたベンジル、ヒドロキシ、 −ＯＣＲ、ＮＲ２、−Ｎ　（Ｒ）　Ｃ（０）　Ｒ３、ニトロおよびそれらの組合 わせから独立に選択され、ここでＲ３はＲ８５Ｒ６、水素、または置換されたま たは未置換の００〜Ｃ８アルキル、好ましくはチオ置換されたアルキルから独立 に選択される。Ｑが共有結合であり、任意のＲ１が無であるときには、隣接する Ｒ１は無でなければならず、これは不飽和路を示している。ＱがＮＲであるとき には、Ｒ１は無であり、炭素−窒素二重結合を表すことができる。

しかしながら、ｎ−０であり、Ｑが酸素、硫黄または窒素であるときには、Ｒは 水素、ＲＳＲ”、約１〜約８個の炭素原子を有するアルキル、それらの薬学上許 容可能な塩およびエステル、およびそれらの組合わせから選択される。

好ましいＲ］は、チオ置換基、水素、クロロ、メチル、エチル、ヒドロキシ、未 置換アミノ、（Ｎ−メチル）アミハ　（Ｎ、Ｎ−ジメチル）アミノ、−ＣＯ２Ｈ およびその薬学上許容可能な塩、−〇０２ＣＨ３および−ＣＯＮＨから選択され る。更に好ましいＲ１は、チオール（または３硫置換Ｊり、水素、メチル、クロ ロ、アミノおよびヒドロキシから選択される。最も好ましいＲ１はチオール、水 素、ヒドロキシまたはアミノである。

また、上記のように、本発明の化合物において、Ｒ１、Ｒ、ＲまたはＲ５の少な くとも１個は３硫置換基、すなわちＳＲまたはＲ８５Ｒ６であることが本質的で ある。

前記の一般式の構造のＲ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、チオ置換 基、すなわちＳＲ６またはＲ夢ＳＲ６、未置換のまたは置換されたＣ　−Ｃアル キルを表す。好ましいＲ５はヒドロキシ、アミノ、水素、ハロゲン、チオであり 、最も好ましいＲ５はヒドロキシ、アミノおよび水素である。

Ｒは、３硫置換基−３Ｒ”上の置換基である。Ｒ６は、水嵩、−Ｃ（０）Ｒ、− Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（０）ＯＲ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７てあり、ここでＲ７は水素、 または未置換のまたは置換されたＣ　〜Ｃアルキルである。好ましいＲ６はＨ， Ｃ（０）Ｒ７、−Ｃ（０）　ＮＲであり、最も好ましいＲ６は水素である。好ま しいＲ７は水素またはＣ−Ｃアルキルである。

更に、前記の一般的構造において、ｍ−０であり、Ｑが酸素、硫黄または窒素で あるときには、Ｑ残基の複素環に対する結合は下記のように制限されるのが好ま しい。

本発明の化合物の具体例としては、下記のものが挙げられる。

［２−［（２，２−ジメチル−１−オキソプロピル）チオ］エチリデンコ　ビス 「ホスホン酸」、［２−（ベンゾイルチオ）エチリデン］ビス［ホスホン酸］、 ［２−（ｐ−メトキシ−ベンゾイルチオ）エチリデン］ビス［ホスホン酸１、 ［２−（ｐ−アミノ−ベンゾイルチオ）エチリデン］ビス［ホスホン酸］、 ［２−（アセチルチオ）エチリデン］ビス［ホスホン酸］ナトリウム塩、 ［２−メルカプト−２−（フェニル）エチリデン］　ビス［ホスホン酸］、 ［２−メルカプト−２−（ｏ−アミノフェニル）エチリデン］　ビス［ホスホン 酸］、 ［２−メルカプト−２−（ｍ−アミノフェニル）エチリデンコ　ビス［ホスホン 酸］、 ［２−メルカプト−２−（ｐ−アミノフェニル）エチリデンコ　ビス［ホスホン 酸］、 ［２−アセチルチオ−２−（フェニル）エチリデン］ビス［ホスホン酸］、 ［３−メルカプト−１−ヒドロキシブチリデン］ビス［ホスホン酸］、 ［３−メルカプト−３−メチル−１−ヒドロキシブチリデン〕　ビス［ホスホン 酸コ、 ［４−アミノ−３−メルカプト−１−ヒドロキシブチリデンコ　ビス［ホスホン 酸］、 ［４−アミノ−２−メルカプト−１−ヒドロキシブチリデンコ　ビス［ホスホン 酸］、 ［２−アミノ−１−ヒドロキシ−３−メルカプト−３−メチルブチリデン］ビス ［ホスホン酸］、［２−アミノ−１−ヒドロキシ−３−アセチルチオ−３−メチ ルブチリデン］ビス［ホスホン酸］、１−［（ヒドロキシ）メチルホスフィニル ］−２−メルカプトエチルホスホン酸、 ［２−メルカプト−２−メチルプロピリデン］ビス［ホスホン酸］、 ［２−（アセチルチオ）−２−メチルプロピリデン］ビス［ホスホン酸］二ナト リウム塩、 ［１−ヒドロキシ−２−（２−アセチルチオシクロヘキシル）エチリデン］ビス ［ホスホン酸］、［１−ヒドロキシ−２−（３−アセチルチオシクロヘキシル） エチリデンコビス［ホスホン酸］、［１−ヒドロキシ−２−（４−アセチルチオ ンクロヘキシル）エチリデン］ビス［ホスホン酸］、［１−ヒドロキシ−２−（ ２−メルカプトシクロヘキシル）エチリデン］　ビス［ホスホン酸］、［１−ヒ ドロキシ−２−（３−メルカプトシクロヘキシル）エチリデンコビス［ホスホン 酸］、［１−ヒドロキシ−２−（４−メルカプトシクロヘキシル）エチリデンコ 　ビス［ホスホン酸コ、［１−ヒドロキシ−２−（２−（３−メルカプトプロピ ル）シクロヘキシル）エチリデン］　ビス［ホスホン酸］、［１−ヒドロキシ− ２−（３−（２−メルカプトエチル）シクロヘキシル）エチリデン］　ビス［ホ スホン酸］、［１−ヒドロキシ−２−（２−アセチルチオシクロペンチル）エチ リデンコ　ビス［ホスホン酸］、［１−ヒドロキシ−２−（３−アセチルチオシ クロペンチル）エチリデン］　ビス［ホスポン酸］、［１−ヒドロキシ−２−（ ２−メルカプトシクロペンチル）エチリデン］　ビス［ホスホン酸］、［１−ヒ ドロキシ−２−（３−メルカプトシクロペンチル）エチリデン］　ビス［ホスホ ン酸］、［１−ヒドロキシ−２−（２−（２−メルカプトエチル）シクロヘキシ ル）エチリデン］ビス［ホスホン酸］、［１−ヒドロキシ−２−（２−（３−メ ルカプトプロピル）シクロヘキシル）エチリデン］ビス［ホスホン酸］、［２− メルカプト−５−フェニルペンチリデン］ビス［ホスホン酸コ、 ［２−メルカプト−５−（ｏ−アミノフェニル）ペンチリデン］　ビス［ホスホ ン酸コ、 ［２−メルカプト−５−（ｍ−アミノフェニル）ペンチリデン］　ビス［ホスホ ン酸］、 ［２−メルカプト−５−（ｐ−アミノフェニル）ベンチリデンコ　ビス［ホスホ ン酸］、 ［２−メルカプト−５−フェニルブチリデン］ビス［ホスホン酸］、 ［２−メルカプト−５−（ｏ−アミノフェニル）プチリデンコ　ビス［ホスホン 酸］、 ［２−メルカプト−５−（ｍ−アミノフェニル）ブチリデン］　ビス［ホスホン 酸コ、 ［２−メルカプト−５−（ｐ−アミノフェニル）ブチリデン］ビス［ホスホン酸 ］、 ［２−アセチルチオ−５−フェニルペンチリデン］ビス［ホスホン酸］、 ［２−アセチルチオ−５−（ｐ−アミノフェニル）ペンチリデン］　ビス［ホス ホン酸］、 ［３−（３−フルフリル）−２−メルカプトエチリデン］ビス［ホスホン酸］、 ［３−シクロへキンルー２−メルカプトプロピリデン］ビス［ホスホン酸］。

薬理活性をＪＦ＋定し評価する目的で、動物でのジホスホネート化合物の試験を 当業者に知られている各種の検定法を用いて行う。例えば、イン・ビボでの骨吸 収活性は、カルシウムおよびホスフェートの代謝異常を特徴とする骨の吸収を抑 制するこれらの化合物の能力を試験する目的で設計された検定法を用いて、好都 合に示すことができる。このような既知の試験の例としては、５ｃｈｃｎｋモデ ルのラットモデルおよびアジュバント関節炎試験が挙げられる。また、インφビ トロでのヒドロキシアパタイト結晶による成長抑制試験も用いられる。これらお よび他の薬理活性に適当な試験は、５ｈｉｎｏｄａ　ａｔ　ａｔ、。

Ｃａ１ｃｉｆｉｅｄ　Ｔｉ５ｓｕｅ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、　３５．　 ｐｐ、　８７−９９（１９，８３）；　５ｃｈｅｎｋ　ｅｔ　ａｌ、、Ｃａ１ｃ ｉｆｉｅｄ　Ｔｉ５ｓｕｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ。

１１、ｐｉ）、１９［１−２１４（１９７３）；　Ｒｕ５ｓｅｌｌ　ｅｔ　ａｌ 、、Ｃａ１ｃｌ「１ｅｄＴｉｓｓｕｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、６．ｐｐ、１８３− １９６　（１９７０）；　Ｍｕｈｂａｕｅｒａｎｄ　Ｆｌｃｌｓｃｈ、　Ｍｉｎ ｅｒａｌ　ＥｌｅｃｔｒｏｌｙＬｅ　Ｍａｔａｂ、、　５．　ｐｐ。

２９Ｂ−３０３（１９８１）；　Ｎａｎｃｏｌｌａｓ　ｅＬ　ａｌ、、　０ｒａ ｌ　Ｔ３１ｏ１．、１５゜７３１　（＋９７０）；１９７２年８月８日にＰｒａ ｎｃｌｓに発行された米国特許第３，６８３，０８０号明細書；１９７９年１月 １６日に５ｃｈｓｉｄｔ−Ｄｕｎｋｅｒに発行された米国特許第４．１３４，９ ６９号明細書；および１９８６年８月６０に公表されたＥＰＯ特許出願公表第１ ８９．６６２号明細書に開示されおよび／または引用されており、これらの総て の文献および特許明細書の開示内容を、その開示の一部として本明細書に引用す るものである。薬理活性に関するこれらの試験のあるものは、下記の実施例でも 更に詳細に説明する。

本発明の化合物は、カルシウムまたはホスフェートの代謝異常を特徴とする病理 学的症状の治療または予防に用いられる外に、他の目的に使用することもできる 。例えば、本発明の化合物は、９９ｍ−テクネチウムで標識した後に、骨スキャ ンニング剤（ｂｏｎｅ　ｓｃａｎｎｉｎｇ　ａｇｅｎｔｓ）として有用であると 考えられている。また、本発明の化合物は、多価金属イオン、特に二価金属イオ ン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）および三価金属イオン（例えば、 インジウム）の封鎖剤として用いられる。従って、本発明の化合物は、洗剤およ びクレンザ−のビルダーとしてまたは水処理に用いられる。本発明の化合物は、 化合物の安定剤としても有用である。また、歯の歯石（すなわち、結石）および ／または歯苔の形成を防＋Ｌするのに用いることができる。最後に、本発明の化 合物は、動物に毒性のない除草剤として用いることができる。

本発明のホスホネート化合物は、本明細書の実施例Ａ〜Ｒに記載される方法を用 いて製造することができる。

ホスホネート化合物を含む医薬組成物 本明細書に記載のホスホネート化合物は、経口投与剤形および注射剤（静脈内、 筋肉内、腹腔内および皮下）などの様々な経路によってヒトまたは他の哺乳類に 投与することができる。本発明の新規なチオ置換ホスホネート化合物を含む他の 多数の投与剤形は、下記に定義される好適な製薬賦形剤を用いて当業者が容易に 処方することができる。患者のコンプライアンスを考慮すれば、経口投与剤形が 通常は最も好ましい。

本明細書で用いられる「医薬組成物」という用語は、チオ置換ホスホネート化合 物である活性成分またはそれらの混合物の安全且つ０′効瓜と、薬学上許容可能 な賦形剤とを含んでなる組合わせを意味する。

本明細書で用いられる「安全且つ有効」という語句は、治療する症状および／ま たは状態をを意に確実に改善するのに十分な量であり、適切な医学的判定の範囲 内で決定的な副作用を引き起こさない程度の量である（合理的な利益／危険比） 化合物の量を意味する。本発明の方法に用いられる医薬組成物で使用する活性成 分の安全且つ有効量は、治療を行う特定の症状、治療を行う患者の年齢および身 体的状況、症状の重さ、治療の期間、同時に行われている治療の性質、使用され る特定の活性成分、用いられる特定の薬学上許容可能な賦形剤、および主治医の 知識および専門技術などの要因で変化する。

本明細書で用いられる「薬学上許容可能な賦形剤」としては、使用口的で選択さ れた特定のホスホネート化合物の活性成分の物理的および化学的特性と適合する 当業者に知られている任意の生理学的に不活性で薬理学的に不活性な物質が挙げ られる。薬学上許容可能な賦形剤としては、ポリマー、樹脂、可塑剤、充填剤、 結合剤、滑剤、グライダント（ｇｌｊｄａｎｔｓ）、崩壊剤、溶剤、補助溶剤、 緩衝剤系、界面活性剤、防腐剤、甘味料、風味料、製薬縁染料または顔料、およ び粘度調節剤が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で用いられる「経口投与剤形」という用語は、任意の医薬組成物を患者 の口を通って消化管に送ることによって患者の全身に投与することを目的とする 医薬組成物を意味する。本発゛明の目的には、輸送形態は、コーティングされた またはコーティングされていない錠剤、溶液、懸濁液、またはコーティングされ たまたはコーティングされていないカプセルの形態を採ることができる。

本明細書で用いられる「注射」という用語は、ヒトまたは他の咄乳類の全身に投 与することを目的とする任意の医薬組成物を、この活性成分を含む溶液またはエ マルジョンを患者の皮膚を通して、静脈内、筋肉内、蝮腔内または皮下注射によ って患者の循環器系に送る任意の医薬組成物を意味する。

全身輸送速度は、下記の項［１の任意の１つ以上を操作することによって、当業 省が十分に調節することができる。

（ａ）　適当な活性成分、 （ｂ）　薬学上許容可能な賦形剤、選択された特定の活性成分の活性をこれらの 変数が妨害しないようにする、（Ｃ）　賦形剤の種類、およびこの賦形剤の所望 な厚みおよび透過性（膨潤特性）、 （ｄ）　賦形剤自身および／または複数の賦形剤内の経時的状態、 （ｃ）　造粒した活性成分の粒度、および（「）　賦形剤のｐＨの変化に伴う状 態。

特に、酸付加塩、カルボキシル基で形成された塩、例えば、アルカリ金属塩、ア ルカリ土類金属塩など、およびエステル、例えばアルキル、アルケニル、アリー ル、アラールキルるのような様々なチオ置換ホスホネート活性成分の溶解度、酸 度、および加水分解の受け易さを、適正な選択を行うための基準として用いるこ とができる。

また、経口投与剤形において、所望な放出パターンにより好適な緩衝剤を活性成 分に加えることによって、好適なｐＨ条件を設定することができる。

前記のように、薬学上許容ＬＩＪ能な賦形剤としては、樹脂、充填剤、結合剤、 滑剤、溶剤、グライダント（ｇ目ｄａｎｔｓ）、崩壊剤、補助溶剤、界面活性剤 、防腐剤、甘味料、風味料、緩衝剤系、製薬縁染料または顔料、および粘度調節 剤が挙げられるが、これらに限定されない。

好ましい溶剤は水である。

本発明で用いられる風味料としては、Ｒｅｍｌｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅ ｕＬｌｃａｌ　５ｃｉｅｎｅｅｓ、　１８ｔｈ　ＩＥｄｉＬｉｏｎ、　Ｈａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ、　＋９９０．　ｐｐ、　１２８ｇ−１ ３００に記載されているものが挙げられ、前記文献の内容をその開示の一部とし て本明細書に引用するものである。本発明で用いるのに好適な医薬組成物は、通 常は０〜２％の風味料を含んでいる。

本明細書で用いられる染料または顔料としては、ｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎ　Ｐｈ ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ　＆　ｔｈｅＰｈａｒｍａ ｃｃｕｔｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ　ｏｆ　Ｇｒｅａｔ　Ｂｒｌｔａｉｎ発行の １１ａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｐｈａｒｓａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｅｘｃｌｐｉｃｎ ｔｓ、ｐｐ、８１−９０゜１９８６に記載されているものがあげられ、前記文献 の内容をその開示の一部として本明細書に引用するものである。

本発明の医薬組成物は、通常は０〜２９ｏの染料または顔料を含んでいる。

好ましい補助溶剤としては、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、 ポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の医薬 組成物は、０〜５０９６の補助溶剤を含んでいる。

好ましい緩衝剤系としては、酢酸、ホウ酸、炭酸、リン酸、コハク酸、マレイン 酸、酒石酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、乳酸、グリセリン酸、グルコン酸、グ ルタル酸、グルタミン酸、およびそれらのナトリウム、カリウムおよびアンモニ ウム塩か挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましいものは、リン酸、 酒石酸、クエン酸および酢酸および塩である。本発明の医薬組成物は、通常は０ 〜５％の緩衝剤系を含んでいる。

好ましい界面活性剤としては、ポリオキシエチレンソルビタレ脂肪酸エステル、 ポリオキンエチレンモノアルキルエーテル、スクロースモノエステルおよびラノ リンエステルおよびエーテル、脂肪酸のアルキル硫酸塩、ナトリウム、カリウム およびアンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の医薬組 成物は、０〜２９０の界面活性剤を含んでいる。

好ましい防腐剤としては、フェノール、パラヒドロキシ安い、香酸のアルキルエ ステル、０−フェニルフェノール安６、香酸およびその塩、ホウ酸およびその塩 、ツルピノ酸およびその塩、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チメロザ ール、酢酸および硝酸フェニル水銀、ニトロメルゾール、塩化ベンザルコニウム 、塩化セチルピリジニウム、メチルパラベンおよびプロピルパラベンが挙げられ るが、これらに限定されない。特に好ましいものは、安息香酸の塩、塩化セチル ピリジニウム、メチルパラベンおよびプロピルパラベンである。本発明の組成物 は、通常は０〜２％の防腐〜ｊを含んでいる。

好ましい甘味料としては、スクロース、グルコース、サッカリン、ソルビトール 、マンニトールおよびアスバルタームが挙げられるが、これらに限定されない。

特に好ましいものは、スクロースおよびサッカリンである。

本発明の医薬組成物は、０〜５９６の目味料を含んでいる。

好ましい粘度調節剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ ース、アルギン酸ナトリウム、カルボマー（ｃａｒｂｏｓｃｒ）、ポビドン、ア ラビアゴム、グアールガム、キサンタンガムおよびトラガカントゴムが挙げられ るが、これらに限定されない。特に好ましいものは、メチルセルロース、カルボ マー、キサンタンガム、グアールガム、ポビドン、カルボキシメチルセルロース ナトリウムおよびケイ酸アルミナマグネシウムである。本発明の組成物は、０〜 ５％の粘度調節剤を含んでいる。

好ましい充填剤としては、ラクトース、マンニトールソルビトール、三塩基性リ ン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、圧縮糖、澱粉、硫酸カルシウム、 右旋性の微品質セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の組 成物は、０〜７５％の充填剤を含む。

好ましい滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタル クが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物は、０．５〜２ ％の滑剤を含んでいる。

好ましいグライダントとしては、タルクおよびコロイド状二酸化ケイ素が挙げら れるが、それらに限定されない。本発明の組成物としては、１〜５％のグライダ ントを含んでいる。

好ましい崩壊剤としては、澱粉、グリコール酸澱粉ナトリウム、クロスポビドン 、クロスカルメロースナトリウム、および微品質セルロースが挙げられるが、こ れらに限定されない。本発明の医薬組成物は、４〜１５％の崩壊剤を含んでいる 。

好ましい結合剤としては、アラビアゴム、トラガカントゴム、ヒドロキシプロピ ルセルロース、予備ゼラチン化澱粉、ゼラチン、ポビドン、ヒドロキシプロピル セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、スクロ ースおよびソルビトールなどの糖溶液、およびエチルセルロースが挙げられるが 、それらに限定されない。本発明の組成物は、１〜１０％の結合剤を含んでいる 。

本発明の化合物は、本発明の医薬組成物の約０．１重量％〜約９９．９重二％で あることができる。好ましくは、本発明の化合物は、本発明の医薬組成物の約１ ５重量％〜約９５ｆｆｌ量％である。

従って、本発明の医薬組成物は、チオ置換ホスホネート化合物である活性成分ま たはその混合物１５〜９５％、風味料０〜２％、補助溶剤０〜５０％、緩衝剤系 ０〜５％、界面活性剤０〜２％、防腐剤０〜２％、甘味料０〜５％、粘度調節剤 ０〜５％、充填剤０〜７５％、滑剤０．５〜２％、グライダント１〜５％、崩壊 剤４〜１５％、および結合剤１〜１０％を含む。

本発明のチオ置換ホスホネートと共に用いられる製薬賦形剤は、基本的にホスホ ネート化合物を投与する方法によって選択される。この化合物を注射する場合に は、好ましい製薬キャリヤーは殺菌した生理食塩水であって、そのｐＨを約７． ４に調整したものである。しがしながら、本発明のホスホネートを投与する好ま しい方式は経口投与であり、従って好ましい単位投与形態は錠剤、カプセルなど のような、本明細書記載のジホスホン酸化合物を約０．１ｍｇＰ〜約６００ｍｇ Ｐを含むものである。

経口投与の単位投与形態の調製に好適な製薬用キャリヤーは、当該技術分野で周 知である。その選択は、風味、価格および保存寿命のような二次的条件によって 変わるが、これらの条件は本発明の目的に決定的なものではなく、当業者が容ｙ 、に選択することができる。

本明細書で用いられる［ｍｇＰＪという用語は、本発明のジホスホン酸化合物の 一定量に含まれるリン原子のｇＩＱを意味する。この単位は、本発明の医薬組成 物および方法に用いられる本発明のジホスホン酸化合物の量を標準化するのに用 いられる。例えば、２−（アセチルチオ）エチリデンビス［ホスホン酸］二ナト リウム塩の分子量は３０８　ｇ　１モルてあり、その２０％（６２ｇ１モル）が この分子に含まれる２個のリン原子によるものである。従って、この化合物１ミ リグラムは、０．２０ｍｇ　Ｐ　（１ｍ　ｇ　Ｘ　２０　、　０％）を有するも のと計算される。

従って、この化合物１ｍｇＰを含む医薬組成物を調製するには、組成物は化合物 ５　ｍ　ｇを含む必要があり、この化合物１ｍｇＰ／ｋｇを５０ｋｇの患者に投 与するには、患者はこの化合物２５０ｍｇを投与される。

本発明のホスポン酸と共に用いられる薬学上許容可能なキャリヤーは、実際的な サイズ−投与量の関係を提供するのに十分な濃度で用いられる。好ましくは、薬 学上許容可能なキャリヤーは、全体で、総組酸物の約０．　１重量？６〜約９９ ．９重ｆｆｌ？。、更に好ましくは約１５重量？６〜約９５重Ｑ９ｏ、最も好ま しくは約２０重−％〜約約８垂 好適な医薬組成物は、本明細書では実施例Ｕ−Ｗに記載されている。本明細書に 記載の制限を目的としない実施例を変更して広汎な医薬組成物を得ることは、当 業者の能力で十分に行うことができる。

カルシウムおよびホスフェートの代謝異常を特徴とする疾患の治療または予防法 本発明のもう一つの態様は、カルシウムおよびホスフェート代謝異常を特徴とす る疾患の治療または予防法である。この方法は、そのような治療を必要としてい るヒトまたは下等動物に本明細書に記載のジホスホネート化合物の安全且つ有効 量を投与することからなっている。

好ましい投与法は経口投与であるが、皮膚粘膜内（例えば皮内、直腸など）、非 経口的（例えば皮下注射、筋肉内注射、関節内注射、静脈内注射など）投与など の他の既知の投与法も同様に考えられる。吸入による投与も含まれる。従って、 具体的な投与の方式としては、経口、経皮、粘膜内、舌下、筋肉内、静脈内、腹 腔内および皮下投与並びに局所適用が挙げられるが、これらに限定されるもので はない。

本明細書で用いられる「カルシウムおよびホスフェートの代謝異常」という用語 は、（１）カルシウムおよびホスフェートの異常な流動化により全般的または特 定の骨が吸収され、または体液中のカルシウムおよびホスフェート濃度が過度に 高くなる状態、および（２）身体におけるカルシウムおよびホスフェートの異常 な沈着により引き起こされまたは生しる状態、を意味する。第一の節輪のものと しては、骨粗髭症、バジェット病、上皮小体機能に進度、悪性高カルシウム血症 、異所性骨形成、および骨溶解性の骨転移（ｏｓｔｃｏｌｙｔｉｃ　ｂｏｎｅ　 ５ｃｔａｓｔａｓｅｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。第二の範鴎の ものとしては、進行性骨化性筋炎、汎発性石灰沈着症、関節炎、リウマチ性関節 炎、変形性関節症、神経炎、滑液包炎、腓炎などの関与している組織にカルシウ ムおよびボスフェートが沈着し品くなる疾患が挙げられるが、これらに限定され ない。

本明細書で用いられる「リウマチ性関節炎」という用語は、病因が未知の慢性の 全身性および関節性の炎症性疾患を意味する。これは、関節軟骨、靭帯、腓およ び骨の破壊を特徴とする。

本明細書で用いられる「変形性関節症」という用語は、可動性関節の非炎症性障 害を意味する。これは、関節軟骨の変質および摩耗、および関節表面における新 たな骨形成を特徴とする。

本明細書で用いられる「危険に晒されているヒト」および「このような治療を必 要とするヒト」という用語は、治療しないままでいると、カルシウムおよびホス フェート代謝異常の危険性が苫しく高まる任意のヒトまたは他の哺乳類、および カルシウムおよびボスフェート代謝異常に罹っていると診断された任意のヒトま たは他の哺乳類を意味する。例えば、閉経後の婦人、ある種のステロイド治療を 受けているヒト、ある種の抗痙章薬を服用しているヒト、バジェット病、上皮小 体機能亢進症、悪性高カルシウム血症、および骨溶解性の骨転移と診断されたヒ ト、様々な形態の骨組に症の１種類以上に罹っていると診断されたヒト、骨粗髭 症を発病する機会が平均よりも著しく高いことが知られている個体群に属するヒ ト、例えば閉経後の婦人、６５歳以上の男性、および副作用として骨粗紺症を引 き起こすことが知られている薬物を服用しているヒト、進行性骨化性筋炎または 汎発性石灰沈着症に罹っていると診断されたヒト、および関節炎、変形性関節症 、神経炎、滑液包炎、腓炎などの関与している組織にカルシウムおよびホスフェ ートが沈着し易くなる疾患に罹っているヒトが挙げられる。

本明細書に用いられる「安全且っを動量」という語句は、治療する症状を有意に 確実に改善するのに十分な量であり、適切な医学的判定の範囲内で重大な副作用 を引き起こさない程度の量である（合理的な利益／危険比）本発明の化合物また は組成物の量を意味する。本発明のジホスホネート化合物の安全且つ有効量は、 治療を行う特定の症状、治療を行う患者の年齢および身体的状況、症状の重さ、 治療の期間、同時に行われている治療の性質、使用される具体的なホスホネート 、用いられる特定の薬学上許容可能な賦形剤、および主治医の知識および専門技 術などの要因で変化する。しかしながら、−回投与量は、約０．０１ｍｇＰ〜約 ３５００ｍｇＰ、または（体重５０ｋｇに対して）約０．０００２〜約７０ｍｇ Ｐ／ｋ　ｇ体重の範囲にあることができる。好ましい一回投与量は、約１ｍｇＰ 〜約６００ｍｇＰまたは約（体重５０ｋｇに対して）０．０２〜約１２　ｇ　Ｐ 　／　ｋ　ｇ体重である。１日当たり約４個までの１回投与量を投与することが できる。所望な効果を生じるには約５００ｍｇＰ／ｋｇを上回る一日投与量は必 要なく、望ましくない副作用を生じることがある。経口投与の場合には、吸収が 限定されるため、この範囲内での高投与量が必要である。

下記の実施例において、本発明の範囲内の好ましい態様を更に記載し、説明する 。これらの実施例は例示のためだけに提供されるものであり、多くのその変更は 発明の精神および範囲から離反することなく行うことができるので、本発明を制 限するものと解釈すべきではない。

ルコエステルの合成 テトラエチルエテニリデンビス（ホスホネート）（３，００ｇ、１０．０ミリモ ル）　［Ｃ，Ｒ，ＤｃｇｅｎｈａｒｄＬａｎｄ　Ｄ、Ｃ，Ｂｕｒｄｓａｌｌ、Ｊ 、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｗ、、Ｖｏｌ　、　５１．　ｐｐ。

３４８ｇ−３４９０（Ｎｏ、　１８）　１９８Ｂによって記載された方法により 調製］およびビバル酸（１，５４ｇ、１３．ＯミｌＪモル）をクロロホルム（５ ０ｍｌ）中で室温にて９６時間撹拌する。反応混合物を減圧下にて留去して単黄 色油状生成物としてチオエステル（４，０４ｇ）を９８％ノ収チオエステル（４ ，ＯＯｇ、９．８４ミリモル）を、クロロホルム（４０ｍｌ）中でブロモトリメ チルシラン（１５，０６ｇ、９８．４ミリモル）と室温で１２０時間撹拌する。

反応混合物をメタノール（４０ｍｌ）を加えて反応停止させ、次いで減圧下にて 濃縮する。残渣をヘキサン中で粉砕し、生成物を濾過によって回収して、真空デ シケータ−で乾燥させると、ビスホスポン酸（２゜２１ｇ）を６９％の収率で得 る。

ン酸］テトラエチルエステルの合成 エテニリデンビス（ホスホン酸）テトラエチル（５，２５ｇ、１７．４３ミリモ ル）　［Ｃ，Ｒ，Ｄｅｇｅｎｈａｒｄｔおよびり、Ｃ，Ｂｕｒｄｓａｌｌ、Ｊ、 Ｏｒｇ、Ｃｈｅｗ、、Ｖｏｌ、５１．　ｐｐ、３４８１１−３４９０　（Ｎｏ、 　１８）　１９Ｂ［ｉに記載されたのと同じ方法によって調製］をクロロホルム （５０ｍｌ）に溶解したものに、チオ安息香酸（２，６５ｇ、１９．１７ミリモ ル）を加える。反応混合物を、窒素雰囲気下にて室温で４日間撹拌する。次いで 、反応混合物水（２Ｘ１００ｍｌ）で洗浄した後、飽和のＮａＣｌ水溶液（ＩＸ ｌｏｏｍｌ）で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下 にて濃縮すると、黄色油状生成物として８７％の収率でチオエステルを得る（６ ．６ｇ）。

ホスホン酸エステルを無水硫酸ナトリウム以上ケン化で、テトラエチルビスホス ホン酸（４，１５ｇ、９．４７ミリモル）をブロモトリメチルシラン（］、４． ５ｇ。

９４．７ミリモル）をクロロホルム（１５０ｍ　ｌ）に溶解したちの１０等二で 室温で４８時間処理することによって加水分解する。次に、反応混合物を水（２ ０ｍｌ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）と共に３０分間撹拌する。

層を分離し、水層を木炭で処理し、濾過し、濃縮すると、ビスホスホン酸を４３ ％の収率で得る（１．３ｇ）。

実施例Ｃ ［２−（アセチルチオ）エチリデン］ビス［ホスホン酸］二ナトリウム塩の合成 エテニリデンビス（ホスホン酸）四ナトリウム（２，７６ｇ、１０ミリモル）　 ［Ｒ，Ｌ、　Ｃａｒｒｏｌｌ、米国特許第３，６８６，２９０号明細書（１９７ ２年）およびＲ，Ｌ、　ＣａｒｒｏｌｌおよびＭ、Ｍ、　ＣｒｕｔｃｈＮｅｌｄ 、カナダ国特許第８１１、’７３６号明細書（１９６９年）に記載の方法で調製 ］およびチオール酢酸（３，８１ｇ、５０ミリモル）を水（２０ｍｌ）に溶解さ せ、窒素雰囲気下にて室温で２０時間撹拌する。次に、反応混合物を減圧下にて 濃縮し、真空で一晩更に乾燥する。固形生成物を温エタノール中で粉砕し、冷却 し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、純粋な生成物を単黄色固形物として得 る。

実施例Ｄ ［２−メルカプト−２−（フェニル）エチリデン］　ビス［ホスホン酸］の合成 ３−ピリジンカルボキシアルデヒド（３，９７ｇ。

３７．０９ミリモル）、二酸化ホウ素（４，３１ｇ。

６１．９４ミリモル）およびモルホリン（７，７６ｇ。

８９．０２ミリモル）を含むベンゼン（１０ｍｌ）の懸濁液を、室温で２時間撹 拌する。反応混合１勿をセライトで濾過して、水和したホウ素錯体を除去し、濾 液を減圧下にて濃縮して、７３％の収率のビスアミナール（７，１７ｇ）を良好 な純度で得る。

ビスアミナール（５，０ｇ、１９．１ミリモル）をトルエン（３０ｍｌ）に溶解 したものにトリフルオロ＾ヤ酸（４，４５ｇ、３９ミリモル）を加える。混合物 を６０℃で１５分間加熱し、テトラエチルメチレンジホスホネート（５，４９ｇ 、１９．０ミリモル）を加え１反応混合物を全部で２２時間６０℃で撹拌する。

反応混合１力を冷却し、水を加える。層を分離し、水層を塩化メチレン（３Ｘ１ ５ｍｌ）で抽出する。有機層を合イつせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過 して、減圧下にて濃縮する。ビスホスホネートを未反応メチレンジホスホネート およびピリジンカルボキシアルデヒドからシリカゲル上でフラッシュクロマトグ ラフィ　（９１Ｂ塩化メチレン／イソプロピルアルコール）によって分離し、単 黄色油状生成物としてビニル付加生成物を４９％の収率（３，８４ｇ）で得る。

［２−フェニルエテニリデン］ビス［ホスホン酸］テトラエチルエステル（３， ８３ｇ、１０゜１９ミリモル）とチオール酢酸（０，８５ｇ、１１．２１ミリモ ル）を無水クロロホルム（１００ｍｌ）中で室温にて４８時間撹拌する。次に、 反応混合物を減圧下にて濃縮する。残渣をアセトンに溶解し、２回目に真空で濃 縮し、［２−アセチルチオ−２−（フェニル）エチリデン］１．０１ｇ）を良好 な純度で得る。

チオアセテート（０，５０ｇ、１．１１ミリモル）を濃塩酸（６ｍ　ｌ）に溶解 したものを、還流温度で一晩加熱する。反応混合物を真空下にて蒸発乾固する。

アセチルを残渣に加え、混合物を２回目に蒸発乾固し、所望な生成物（０，１０ ｇ）を３０％の収率で得る。

実施例Ｅ ［２−アセチルコチオ−２−（フェニル）エチリデン］（２−フェニルエテニリ デン〕ビス（ホスホン酸〕テトラエチルエステル［前記の実施例Ｄ（１１部）に 記載の方法で調製］　（５，２５ミリモル）を、５０℃でクロロホルム（１７５ ｍｌ）中で窒素雰囲気下にて１２時間処理する。次いで、反応混合物を水（５０ ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）と共に３０分間撹拌する。層を分離し、水 層を活性炭で処理し、セライトを通して濾過し、濃縮して、単黄色固形物として ビスホスホン酸を得る。

［３−（２−フェニル）エテニリデン］ビス［ホスホン酸］　（２，５０ミリモ ル）を水（１０ｍｌ）に溶解したものに、チオール酢酸（１２，５０ミリモル） を加える。室温で５時間撹拌した後、反応混合物を減圧下にて濃縮し、アセチル で粉砕した後、高真空下で乾燥し、単黄色固形物状のビスホスホン酸を得る。

実施例Ｆ ［３−メルカプト−１−ヒドロキシブチリデン］ビス［ホスホン酸〕の合成 りロトン酸（４，３０ｇ、５０ミリモル）およびチオール酢酸（５，７１ｇ、５ ７．５ミリモル）を無水へキサン（１２，５ｍ１）に溶解したものを、還流温度 で２４時間加熱する。反応混合物を、次に減圧下にて濃縮してチオアセテート（ ８，１１ｇ）を得るが、これは更に精製することなく用いることができる。

Ｉｌ、塩化３−アセチルチオクロトニルの合成３−アセチルチオクロトン酸（８ ，０ｇ、４９．３ミリモル）を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解したものに、塩 化オキサリル（３９，５ｇ、２４７ミリモル）を塩化メチレン（２５ｍｌ）に溶 解したものを加える。反応混合物を、窒素雰囲気下にて１８時間室温で撹拌する 。溶媒を留去し、更に塩化メチレンを加え、反応混合物を減圧下にてロータリー エバポレーターで更に乾燥し、酸塩化物（５，２８ｇ）を得る。

酸塩化物（４，２８ｇ、２３．７ミリモル）に０℃で、トリメチルホスファイト （２，９４ｇ、２３．７ミリモル）を徐々に加える。反応混合物を室温まで戻し 、−晩撹拌する。反応混合物を真空で乾燥し、所望な生成物を（４，０ｇ）好適 な純度で得る。

０℃のホスホネート（３，０ｇ、１８．０ミリモル）に、ジメチルホスファイト （２，２８ｇ、２０．６ミリモル）を加える。次に、反応混合物を５５〜６５℃ まで加熱し、４８時間撹拌する。所望な生成物を、シリカゲル上で１０９６イソ ブロパノール／塩化メチレンでフラッシュクロマトグラフィにより精製する。

［３−アセチルチオ−１−ヒドロキシブチリデン］ビス［ホスホン酸］テトラメ チルエステル（４゜Ｏｇ、１゜１ミリモル）を濃塩酸（８ｍｌ）中で還流温度で ７時間窒素雰囲気下で加熱する。反応混合物を減圧下にて濃縮し、所望な生成物 （０，２８ｇ）を真空デシケータ−中て更に乾燥することにより９４９６の収率 て得る。

実施かｌＧ １−［（ヒドロキシ）メチル］ホスフィニル］−２−メルカプトエチルホスホン 酸の合成 Ｃ，Ｒ，Ｄｅｇｅｎｈａｒｄｔおよびり、Ｃ，Ｂｕｒｄｓａｌｌ、　Ｊ、　Ｏｒ ｇ、　Ｃｈｅｗ。

、　Ｖｏｌ、５１．　ｐｐＪ４００−３４９０　（Ｎｏ、　１８）　１９８Ｂに 記載したのと本質的に同じ手続きを用いて、メチレンホスホノメチルホスフィン 酸、トリエチルエステル［Ｈ，Ｇ、　ＨｅｎｎｉｎｇおよびＧ、　Ｐｅｔｚｏｌ ｄ、　Ｚ、　ＣｈｅｒＡ、、　ｖｏｌ、　５．　り［）、　４１９　（１９６５ ）に記載の方法で調製コを（エテニリデン）ホスホノメチルホスフィン酸、トリ エチルエステルに転換する。

（エテニリデン）ホスホノメチルホスフィン酸トリエチルエステル（１１，６２ ｇ、４３．０ミリモル）およびチオール酢酸（３，２７ｇ、４３．０ミリモル） を無水クロロホルム（１１６ｍ　ｌ）に溶解したものを、室温で７２時間撹拌す る。反応混合物を減圧下にて蒸発させ、所望な生成物（８，３ｇ）を単黄色浦状 生成物として得Ｉｌｌ、　１−［（ヒドロキシ）メチルホスフィニルツー２−メ ルカプトエチルホスホン酸の合成１−［（ヒドロキシ）メチルホスフィニ］　− ２−（アセチルチオ）ホスホ：／酸トリエチルエステル（８，３ｇ）を濃塩酸（ １３０ｍ　ｌ）中で窒素雰囲気下にて還流温度で７時間加熱する。反応混合物を 減圧下にて１縮し、１−［（ヒドロキシ）メチルホスフィニル］−２−メルヵブ トエチルコホスホン酸を得る。

実施例Ｈ ［２−メルカプト−２−メチルプロピリデン］ビス［ホスホン酸］の合成 １−ブロモ−２−メチルプロパン（１００，０ｇ、０゜７３モル）およびトリメ チルホスファイト（１３５，７ｇ、１．０７ミリモル）の溶液を、反応系中に窒 素の流れを保持しながら、９０℃で７２時間加熱する。過剰のトリメチルホスフ ァイトを留去し、粗製残渣をシリカゲル上で２％イソプロパツール／塩化メチレ ン中でクロマトグラフィ処理を行う。生成物は、更に精製すること肉次の反応に 用いることができる。

ＩＩ、　［２−メチルプロピリデン］ビス［ホスホン酸］ジエチルジメチルエス テルの合成 ２−メチルプロピルホスホン酸ジメチルエステル（２，２０ｇ、１４．４７ミリ モル）を無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶解したものに、第ニブチルリチウム（２ ０，０４ｍ１，２６．０５ミリモル、１．３Ｍシクロヘキサン中）をＯ”Ｃで加 える。添加の後、撹拌を更に３０分間継続する。次いで、この溶液をクロロホス ホン酸ジエチル（２，５０ｇ、１４．４７ミリモル）を無水ＴＨＦ　（１００ｍ ｌ）に室温で溶解したものに徐々に加える。反応混合物を一晩撹拌した後、混合 物に重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を加えて反応を停止させた後、塩化メチレン で抽出する。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、 減圧下にて濃縮する。

粗製生成物を、シリカゲル上で３０％アセトン／ヘキサンでフラッシュクロマト グラフィによって精製する。

ＩＩｌ、　［２−メチル−１−フェニルチオプロピリデン］ビスホスホン酸］ジ エチルジメチルエステルの合成３５％ＫＨ／無機油（０，４２ｇ、３．６８ミリ モル）を０℃テ無水トルエン（７５ｍｌ）に混合したものに、［２−メチルプロ ピリデン］ビス［ボスホン酸］ジェｊルジメチルエステル（１，０５ｇ、３．４ ８ミリモル）をトルエン（２５ｍｌ）に溶解したものを滴加する。反応混合物を 室温に戻し、更に６０分間撹拌する。この混合物に、フェニルジスルフィド（０ ，８０ｇ、３．６８ミリモル）をトルエン（２５ｍｌ）に溶解したものを滴加す る。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出 した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し２、減圧下にて 濃縮する。粗製生成物を、シリカゲル上で５％イソプロパツール／塩化メチレン でフラッシュクロマトグラフィによって精製する。

［２−メチル−１−（フェニルチオ）プロピリデン］ビス［ホスホン酸］ジエチ ルジメチルエステル（２，３１ｇ、５．６３ミリモル）を０℃で無水クロロホル ム（６５ｍｌ）に溶解したものに、３−クロロベルオキシ安息香酸（］、、０７ ｇ、６．１９ミリモル）をクロロホルム（２５ｍｌ）に溶解したものを滴加する 。０℃で２時間撹拌した後、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を更 に１０分間激１．　＜撹拌する。次いで、層を分離し、水層を更にクロロホルム で抽出する。有機抽出物を合わせた後に、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄 し、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で 乾燥し、ａ過し、減圧下にて濃縮する。粗製残渣を、シリカゲル上で５０アセト ン／ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィによって精デン］ビス［ホス ホン酸］ジエチルジメチルエステルの■感 ［２−メチル−１−プロペニルジエン］ビス［ホスホン酸］ジエチルジメチルエ ステル（０，５５ｇ、１．８３ミリモル）を無水クロロホルム（５０ｍ　ｌ）に 溶解したものに、チオール酢酸（０，１７ｇ、２．２８ミリモル）を加える。反 応混合物を室温で窒素雰囲気下にて７２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮する。

アセトンを粗製残渣に加え、混合物を２回目の蒸発乾固する。生成物は更に精製 することなく次の段階に用いることができる。

ＶＩ、　［２−メルカプト−２−メチルプロピリデン］ビス［ホスホン酸コニナ トリウム塩の合成チオアセテート（０，５０ｇ、１．３３ミリモル）を濃塩酸（ １０ｍｌ）中で窒素の雰囲気下にて還流温度で３時間加熱する。次に、反応混合 物を減圧下で濃縮する。

所望な生成物が、粗製の固形残渣を水およびエタノールから再結晶することによ って得られる。

実施例Ｉ ［２−（アセチルチオ）−２−メチルプロピリデン］ビス［ホスホン酸コニナト リウム塩の合成［２−メチル−１−プロペニルジエン］ビス［ホスホン酸］ジエ チルジメチルエステル［前記の実施例Ｈ（ＩＶ部）に記載の方法によって調製］ 　（１，２５ｇ１４．１７ミリモル）を無水クロロホルム（５０ｍ　ｌ）に溶解 したものに、新たに蒸留したプロモトリメチルンラン（６，３８ｇ、４１．７ミ リモル）を加える。反応混合物を、５０℃で５時間加熱する。酢酸エチル（１０ ｍｌ）および水（２５ｍｌ）を加え、反応混合物を３０分間激しく撹拌する。層 を分離し、水層を活性炭で処理し、濾過し、減圧で濃縮する。粗製残渣をジエチ ルエーテルで粉砕した後、真空下にて更に一晩乾燥する。固形残渣を水に溶解し 、ＩＨＮａＯＨを加えることによってｐＨ１２にする。生成物をエタノールを加 えて沈澱させ、濾過によって回収する。

［２−メチル−１−プロペニルジエン］ビス［ホスホン酸］四ナトリウム塩（１ ，１０ｇ、４．２３ミリモル）とチオール酢酸（１，６１ｇ、２１．１５ミリモ ル）とを水（１５ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下にて室温で２０時間撹拌する。

次に、反応混合物を減圧下にて濃縮し、真空で一晩更に乾燥する。固形生成物を 温エタノールで粉砕し、冷却して、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、単黄色 固形生成物として純粋な生成物を得る。

１−シクロへキセニル酢酸（１，０ミリモル）、亜リン酸（’２．９ミリモル） 、三塩化リン（２，０ミリモル）およびジエチルホスファイト（１２ミリモル） を含む溶液を、室温で３０分間撹拌した後、６０”Ｃで２４時間加熱する。次に 、反応混合物を室温まで冷却し、濃塩酸（５０ｍｌ）を加える。反応混合物を還 流温度で一晩加熱した後、室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、真空下に て濃縮乾固する。粗製生成物をエタノールで粉砕し、濾過によって回収し、風乾 する。

クロヘキシル）エチリデン］ビス［ホスホン酸〕の合成ビスホスホン酸（０，７ ５ｇ、２．６２ミリモル）を蒸溜水（５０ｍｌ）に溶解したものにチオール酢酸 （０゜５０ｇ、６．５５ミリモル）を加え、反応混合物を太陽灯を用いて室温で 窒素の雰囲気下にて７２時間光分解する。撹拌を完了した後、反応混合物を減圧 下にて濃縮し、固形残渣をエタノールで粉砕する。所望な生成物を、真空下にて 更に一晩乾燥すると、適当な純度で得られる。

［１−ヒドロキシ−２−（２−（アセチルチオ）シクロヘキシル）エチリデン］ ビス［ホスホン酸］を、農園山中で還流温度で７時間加熱する。反応を減圧下に て濃縮し、固形残渣をエタノールで粉砕する。生成物が、粗製固形生成物をエタ ノールおよび水から再結晶することによって得られる。

実施例Ｊ（１部）に記載されたのと本質的に同じ手続きを用いて、１−シクロベ ント−１−エニル酢酸ヲ［２−（シクロベント−１−エニル）−１−ヒドロキシ 〕ビス［ホスホン酸］に転換する。

実施例Ｊ（１１部）に記載したのと本質的に同じ手続きを用いて、［２−（１− シクロペンテニル）−１−ヒドロキシ］　ビス［ホスホン酸］を［１−ヒドロキ シ−２−（２−アセチルチオシクロヘキシル）エチリデン］ビス［ホスホン酸］ に転換する。

実施例Ｋに記載したのと本質的に同じ手続きを用いて、前記の実施例しに記載し た方法で調製した［１−ヒドロキシ−２−（２−アセチルチオ）シクロヘキシル ）−エチリデン］ビス〔ホスホン酸］を［１−ヒドロキシ−２−（２−メルカプ トシクロヘキシル）エチリデン］　ビス［ホスホン酸］に転換する。

実施例Ｎ ［２−メルカプト−５−フェニルペンチリデン］ビス［ホスホン酸］ジエチルジ メチルエステルの合成実施例Ｈ（１−１部部）に記載したのと本質的に同じ手続 きを用いて、５−フェニル−１−クロロペンタンを［５−フェニルベンター１− エニリデン］ビス［ホスホン酸］ジエチルジメチルエステルに転換する。

ペンテニリデンテトラエステル（２，ＯＯミリモル）を無水クロロホルム（７５ ｍｌ）に溶解したものに、チオ酢酸（２，１５ミリモル）を加える。反応混合物 を、窒素雰囲気下にて室温で２２時間撹拌する。反応混合物を次に、水で洗浄し た後、飽和ＮａＣ１の水溶液で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、 濾過して、減圧下にて濃縮する。粗製残渣は、更に精製することなく用いること ができる。

ン］ビス［ホスホン酸］の合成 チオアセテート（１，５ミリモル）を、濃塩酸（１５ｍｌ）中で窒素雰囲気下に て５時間還流温度で加熱する。

次に、反応混合物を室温まで冷却し、木炭で処理した後、セライトを通して濾過 する。水性濾液を減圧にて濃縮し、粗製残渣をアセトンで粉砕する。生成する固 形生成物を水とイソプロパツールとから再結晶して、［２−メルカプト−５−フ ェニルペンチリデン］ビス［ホスホン酸］［２−アセチルチオ−５−フェニルペ ンチリデン］ビス前記の実施例Ａ（１１部）に記載したのと本質的に同じ手続き を用いて、［２−アセチルチオ−５−フェニルペンチリデン］ビス［ホスホン酸 〕ジエチルジメチルエステル［前記の実施例Ｎ　（Ｉ　１部）に記載したのと同 じ方法で調製コを［２−アセチルチオ−５−フェニルペンチリデン］ビス［ホス ホン酸］に転換する。

実施例Ｐ ［２−メルカプト−５−（３−アミノフェニル）ペンチペンチリデン］ビス［ホ スホン酸］ジメチルジエチルエステルの合成 前記の実施例Ｈ（１−ＩＶ部）に記載したのと本質的に同じ手続きを用いて、［ ５−（３−ニトロフェニル）ベンター１−エニリデン］ビス［ホスホン酸］ジメ チルジエチルエステルを［２−メルカプト−５−（３−ニトロフェニル）ペンチ リデン］ビス［ホスホン酸］に転換前記の実施例Ｎ（ＩＩ−１１１部）に記載し たのと本質的に同じ手続きを用いて、［５−（３−ニトロフェニル）ベント−１ −エニリデン］ビス［ホスホン酸］ジメチルジエチルエステルを［２−メルカプ ト−５−（３−ニトロフェニル）ペンチリデン］ビス［ホスホン酸］に転換する 。

ＩＩｌ、　Ｃ２−メルカプト−５−（３−アミノフェニル）ペンチリデン］ビス ［ホスホン酸］の合成［２−メルカプト−５−（３−ニトロフェニル）ペンチリ デン］　ビス［ホスホン酸］　（０，２５ミリモル）蒸溜水（７５ｍｌ）および Ｐ　ｔ　０２　（０、２０ｍ　ｇ　）を、５００ｍ１のバールの水素化容器に入 れる。混合物を室温（４０ｐｓｉ）で６時間水素化する。溶液をセライトを通し て濾過し、減圧下にて濃縮する。生成する固形生成物をアセトンで粉砕した後、 真空デシケータ−で−晩夏に乾燥する。

実施例Ｑ ［３−（３−フルフリル）−２−メルカプトエチリデン］前記の実施例Ｈ（１− ＩＶ部）に記載したのと本質的に同じ手続きを用いて、３−（３−フルフリル） −１−クロロプロパンを３−（３−フルフリル）プロブ−１−エニリデン］ビス ［ホスホン酸〕ジエチルジメチルエステルに転換する。

チリデン〕ビス［ホスホン酸］の合成 Ｒ記ノ実施例Ｎ（ＩＩ−１１１部）に記載したのと本質的に同じ手続きを用いて 、３−　（３−フルフリル）プロブ−１−エニリデン］ビス［ホスホン酸コシエ チルジメチルエステルを［３−（３−フルフリル）−２−メルカプトエチリデン ］ビス［ホスホン酸］に転換する。

実施例Ｒ ［３−シクロへキシル−２−メルカプトプロピリデン］ビス［ホスホン酸］の合 成 ン］ビス［ホスホン酸コシエチルジメチルエステルの合成 実施例（１−ＩＶ部）に記載したのと本質的におなし手続きを用いて、３−シク ロへキシル−１−クロロプロパンをた［３−（シクロヘキシル）プロブ−１−エ ニリデン］ビス［ホスホン酸コシエチルジメチルエステルに転換する。

ＩＩ、　［３−シクロヘキシル−２−メルカプトプロピリデン］ビス［ホスホン 酸］の合成 前記の実施例Ｎ（ＩＩ−１１１部）に記載したのと本質的に同じ手続きを用いて 、［３−（シクロヘキシル）プロブ−１−エニリデン］ビス［ホスホン酸コシエ チルジメチルエステルを［３−シクロへキシル−２−メルカプトプロピリデン］ 　ビス［ホスホン酸］に転換する。

化合物を、５ｃｈｅｎｋモデルとして骨の代謝の分野で知られている動物モデル 系でイン・ビボでの骨吸収の抑制およびミネラル化抑制について評価する。この モデル系の一般的原理は、５ｈｉｎｏｄａ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｃａ１ｃｉｆ、　 Ｔｉ５ｓｕｅ　ＩｎＬ、。

３５、８７−９９　（１９８３）；および５ｃｈｅｎｋ　ｅＬ　ａｌ、、　Ｃａ １ｃｌｒ、　Ｔｉ５ｓｕｅ　Ｒｅｓ、、　１１．１９８−２１４　（１９７３） に開示されており、前記の文献の内容を、その開示の一部として本明細書に引用 するものである。

離乳期前の１７ｔＪ　（３０ｇ）の雄５ｐｒａｑｕｅ　Ｄａｖｌｅｙラッ）　（ Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ　Ｂｒｅｅｄｉｎｇ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ） を母親と共に輸送し、到むしたならば母親と共にプラスチックケージに入れる。

生後１９９日目、ラット用食餌と水を無制限に与えている子動物を、１群７匹か らなる処理またはコントロール群に無作為に分配する。１日目および７日目に、 総ての動物に、カルセイン（０，９％食塩水溶液中１％溶液、０．２ｍｌ／１０ ０ｇ体重で投与）の腹腔内（ｒｌＰＪ）注射を行う。４日目に、総ての動物に、 テトラサイクリン塩酸塩のＩＰ注射（０，９％食塩水溶液中１％溶液、０．２ｍ ｌ／１００ｇ体重で投与）を行う。これらの化合物は、積極的にミネラル化骨お よび軟骨に標識する。

投与量溶液および投与法 総ての溶液は、０．９％規定食塩水で皮下注射用に調製し、ＮａＯＨおよび／ま たはＨＣＩを用いてｐＨ７゜４に調製する。投与量溶液の計算は、ｍ　ｇ　Ｐ　 ／　ｋ　ｇに対応するｍｇ／ｋｇ　（体重）での活性祠料の粉末の質量（分子量 に対する、水和）を考慮することによって行う。

ａ度は０．２ｍｌ／１００ｇ体重に対するものである。

典型的には、総ての化合物は、０．０１．０．１．１゜０および１０．ＯｍｇＰ ／ｋｇ／日で７日間投与する。

次に、０．１ｍｇＰ／ｋｇ／日て活性を示す化合物を、０．００１ｍｇＰ／ｋｇ ／日までの対数的減少で試験する。体重の変化に基づく投与−の調整は一日毎に 行う。

削検、組織加工および組織形態計、ＩＰ１投与を開始してから８日目に、総ての 動物をベントノくルビトールのＩ濾過剰投与によって屠殺する。大腿骨を解剖し て摘出し、７０％エチルアルコールに入れる。１個の大腿骨を等級を決めたエタ ノール溶液で脱水し、５ｃｈｅｎｋ、　Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｒＣａｌｃｉｒｉｅ ｄ　Ｔｉ５ｓｕｅ　Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　（Ｇ、Ｒ，Ｄ＋ｃｋｓｏｎ、　Ｅ ｄｉｔｏｒ；　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　５ｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌ、、オランダ、１ ９８４年）に記載されているメタクリル酸メチルに埋設する。前記文献の開示内 容を、その開示の一部として本明細書に引用する。大腿骨を骨端腺部を通って縦 に切断する。標本の表面を硝酸銀で染色し、顕微鏡スライド上にのせ、Ｑｕａｎ ｔｌｍｅｔ　ｌｉａｇｅ　Ａｎａｌｙｚｅｒ　（ＣａｓｂｒｌｄｇｅｌｎｓＬｒ ｕｍｅｎＬｓ、　Ｉｎｃ、）で、白色および紫外線を用いて評価する。骨端腺部 の棒状の骨含量を、経口標識および生育ブレ゛−ト（ｇｒｏｗｔｈ　ｐｌａＬｃ ）を間の領域で測定し、総面積（骨＋骨髄）の百分率として表す。骨端の生育プ レート幅（ｅｐｉｐｈｙｓｅａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｐｌａｔｅ　ｗｉｄｔｈ）は 断面の１０９１の等間隔の測定の平均値として得られる。

デーグーの統計学的評価は、コントロール動物と比較して統計学的に有意な効果 を測定するための分散のパラメーターおよび非パラメーター分析および’Ｗｌｌ ｃｏｘｏｎｓのランクの和試験（Ｗｌｌｃｏｘｏｎｓ　ｒａｎｋ　ｓｕｖ　ｔｅ ｓｔ）を用いて行う。５ｃｈｅｎｋモデルは、これらの化合物によるイン・ビボ での骨の吸収の抑制についてのデーターを提供する。

多数の関節炎の動物モデルがあり、その中にはＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕ■ｂｕ ｔｙｒｉｃｕｉを用いるアジュバントによって誘発される関節炎がある。このモ デルは、多数のやり方でヒトのりウマチ性関節炎に類似している（関節空間のサ イクルおよびバンヌス浸潤に関与する関節の腫脹、骨吸収、および走化性因子お よびリソシーム成分の関節空間へのの放出）（１，２）。多数の予防および治療 に関する検討から、関節炎における抗炎症薬（３，４）およびジホスホネート（ ５，６）の使用の可能性が示唆されている。

文献 １、　Ｐｃａｒｓｏｎ、Ｃ，、Ｗｏｏｄ　Ｐ、（１９５９）、５ｔｕｄｌｃｓ　 ｏｒＰｏｌｙａｒｔｈｒｉｔｕｓ　ａｎｄ　０ｔｈｅｒ　Ｌｃｓｌｏｎｓ　Ｉｎ ｄｕｃｅｄ　ｂｙＩｎｊｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｍｙｃｏｂａｃｔｃｒｉａｌ　Ａ ｄｊｕｖａｎＬ、１．　ＧｃｎｃｒａｌＣｌｉｎｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｐａｔｈｏ ｌｏｇｌｃａｌ　Ｃｈａｒａｃｉｅｒｉｓｔｉｃｓ　ａｎｄ　ＳｏｍｅＭｏｄｉ ｆｙｉｎｇ　Ｆａｃｔｏｒｓ、　Ａｒｔｈ、　Ｒｈｅｕｓ、、　２：　４４０− ４５９゜２、　旧ａｃｋｇ＋ａｎ、＾、＋　Ｂｕｒｎｓ、Ｊ、冒、、Ｆｒａｓｅ ｒ、Ｊ、Ｂ、。

Ｒａｄｚｌｖｏｎｉｋ、　Ｉｌ、、　１１ｅｓＬｖｌｃｋ、　Ｊ、　（１９７７ ）、＾ｎ　Ｘ−ｒａｙ＾ｎａｌｙｓｌｓ　ｏｆ　ＡｄｊｕｖａｎＬ　ＡｒＬｈｒ ｌＬｌｓ　Ｉｎ　Ｌｈｃ　Ｒａｔ、ＴｈｅＥｆｆｅｃｔ　ｏｆ　Ｐｒｅｄｎｉｓ ｏｌｏｎｅ　ａｎｄ　ｌｎｄｏｍｅｔｈａｃｌｎ、Ａｇｅｎｔｓａｎｄ　Ａｃｔ ｉｏｎｓ、７：１４５−１５１゜３、Ｗｉｎｔｅｒ、Ｃ，Ａ、、Ｎｕｓｓ、Ｇ、 １１．、（１９１ｉ６）、ＴｒｅａｔｉｅｎＬＯ「　ＡｄｊｕｖａｎＬ　Ａｒｔ ｈｒｉｔｉｓ　Ｉｎ　Ｒａｔｓ　ｗｉｔｈ　Ａｎｔｌ−１ｎｆｌａａｍａ−ｔｏ ｒｙ　Ｄｒｕｇｓ、Ａｒｔｈ、Ｒｈｅｕｍ、、９：　３９４−４０４゜４、Ｖｌ ｎｄｅｒ、　Ｃ，Ｖ、、　Ｌｅｍｂｋｅ、　Ｌ、Ａ、、　５ｔｅｐｈｅｎｓ、　 Ｍ、Ｄ。

（１９６９）、　Ｃｏ１ｐａｒａｔｌｖｅ　Ｂｉｏａｓｓａｙ　ｏ「Ｄｒｕｇｓ 　Ｉｎ　ＡｄｊｕｖａｎＬ−Ｉｎｄｕｃｅｄ　Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｉｎ　Ｒａ ｔｓ：　Ｆｌｕｒｅｎａｍｉｃ　Ａｃ１ｄ。

Ｍｃｆｃｎａｓｉｃ　Ａｃ１ｄ、　ａｎｄ　Ｐｈｃｎｙｌｂｕｔａｚｏｎｃ、　 Ａｒｔｈ、　Ｒｐｈｅｕｍ、。

１２：　４７２−４８２゜ ５、Ｆｒａｎｃｉｓ、　Ｍ、Ｄ、、　Ｆｌｏｒａ、　Ｌ、　Ｋｉｎｇ、　Ｗ、Ｒ ，（１９７２）。

Ｔｈｅ　Ｅｒｆｅｃｔｓ　ｏｆＤｉｓｏｄｉｕｍ　Ｅｔｈａｎｅ−１−１１ｙｄ ｒｏｘｙ−１−Ｄｌｐｈｏｓｐｈｏｒ＋ａＬｅ　ｏｎ　Ａｄｊｕｖａｎｔ　Ｉｎ ｄｕｃｅｄ　Ａｒｔｈｒｌｔｌｓ　ｉｎ　Ｒａｔｓ、Ｃａ１ｃｉｆ　Ｔ１５ｓ、 Ｒｅｓ、、９：　１０９−１２１゜６、　Ｆｌｏｒａ、Ｌ、（１９７９）、Ｃｏ ｍｐａｒａｔｉｖｅ　Ａｎｔｉ−１ｎｆｌａｇ＋ｍａ−ｔｏｒｙ　ａｎｄ　Ｂｏ ｎｅ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｒ　Ｔｗｏ　Ｄｌｐｈｏｓｐ ｈｏ−ｎａｔｅｓ　Ｉｎ　Ａｄｊｕｖａｎｔ　Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ、Ａｒｔｈ、 Ｒｈｅｕｍ、、２２：　３４０−３４６゜ アジュバント関節炎は−，ＭｙｃｏｂａｃＬｅｒｌｕｓ　ｂｕＬｙｒｌｃｕｓ（ ８ｍｇ／ｍｌ）をミネラル油に溶解したものを００目に一回皮下（ＳＣ）注射す ることによって雄ラット（ｓｐｒａｑｕｅ　ＤａｖｌｅｙまたはＬｅｖ　ｌ　ｓ 株）に誘発される重篤な小胞炎および滑膜炎である。化合物を、−日一回経口（ Ｐ　Ｏ）または非経口（Ｓ　Ｃｉ的に投与し、予防（０日日から）または治療（ ９または１０または１４０口から）のプロトコールで試験することができる。抗 関節炎効果は、食塩水で処理した関節炎コントロールと比較して、足の容積の減 少、体重減少、骨損失または反応性のある新たな骨の形成として測定することが できる。処理は停止して、「紅潮」反応（炎症の急激な増加）を検討することが でき、これは化合物が効力を維持する能力を有することを示している。

用いた動物は雄Ｌｅｖｉｓラット（ＬＥＷ）である。入手したならば、ラットを コンピューターで作成される乱数によって無作為化して、個々のワイヤーで懸垂 したケージに入れる。食餌および水は、全検討期間中無制限に与える。動物の日 常のｌ！！品および維持は、５ｔａｔｅ　ａｎｄＦｃｄｃｒａｌ現則に従って行 う。それぞれのラットは、ケージの前に置いた番号およびラットの尾に付けた番 号によ１０１」に、体重（ＢＷ）および後ろ定容積［（ＰＶ）、コンピューター に結合した圧トランスデユーサ−を用いて水銀移動法によって記録］の測定は、 総てのラットについて行った。０日日に、Ｍ　Ｆ　Ａ　［ＭｙｃｏｂａｃＬｅｒ ｌｕｓ　ｂｕｔｙｒｌｃｕｍ　（Ｊｉｂ）　４．４　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ　、油 中］を用いる関節炎の誘発は次のようにして行う、すなわちう・ソトを麻酔し、 無菌条件下で尾の基部にＭＦＡをＳＣを一回問うする。

定容積および体重を、様々な口数の後、通常は１週間に２回ａｌｌ定する。予防 的プロトコールには、ラットを８〜１０匹の群に無作為に分割し、処理を０日日 に開始し、終了するまで毎日継続する。治療的プロトコールには、ラットを１０ 日目土ＰＶに従って８〜１０匹の処理群に無作為に分割する。投与は１０日目土 開始し、終了するまで毎日継続する。これらのプロトコールには、動物を１０日 目土たは前には深い寝藁を有する足ボ・ノクスケージ（ｓｈｏｅ　ｂｏｘ　ｃａ ｇｅｓ）に入れる。

投与溶液 薬剤を、検定した秤で秤量した後、容積Δ１１定フラスコ中で脱酸素化した水と 混合する。保存溶液を０．４５μｍの無菌フィルターを通して無菌の保存容器へ 濾過する。

使用しないときには、保存溶液を凍結しておく。

毎日、所定量の溶液を保存溶液から採取し、小さな投与ビーカーに入れた後、予 め決定した計算値に従ってｐＨ７，４に調整する。必要ならば（脱酸素化した水 で）調整した溶液を更に希釈することができる。

薬剤の計算は、分子量、化合物の純度、ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ（体重）に対する量 および所望なｍ　ｇ　Ｐ　／　ｋ　ｇの最終濃度に基づいて行う。ラット当たり に投与する容積は０゜１　ｍ　ｌ　／　１００　ｇ体重、皮下であり、毎日投与 する側を変えて動物の鼠跋ひだに注射として投与し、または湾曲したステンレス 鋼製投与管を用いて経口的に１　ｍ　ｌ　／　２００ｇＢＷで投与する。体重の 変化に基づく調整は、１週間ごとに行う。

ラジオグラフ、剖検および組織収集 最終的に、それぞれのラットを１ｍｌの５ＯＣＯ１ｂＲを腹腔内（ＩＰ）に投与 して屠殺する。直ちに全身ラジオグラフをＴｏｒｒｏｘ　１２０Ｄ　Ｘ線装置に より、ＭＡ−５、ｌ５ＵＰ−５０および時間６０秒でＫｏｄａｋ製の非スクリー ン医用フィルムに採る。後ろ足をそれぞれのラットから取り出し、１０？６緩衝 したホルマリン中で肝臓、腎臓、牌臓および胸腺の切片と共に固定する。脛足根 関節を４％ＥＤＴＡＳｐＨ７，４でカルシウム除去し１、常法によりパラフィン ブロック中で加工し、Ｈ＋Ｅ染色する。組織部分もパラフィンで加工し、Ｈ十Ｅ 染色する。

組織学的切片を、骨および軟質組織の損傷について光学顕微鏡法を用いて定量的 に評価する。ラジオグラフは、それぞれの後脚の６個の解同学的柱状骨部位およ びそれぞれの前脚の４が所での骨吸収（ＢＲ）について選別し、０〜３の尺度で ４本の脚すべてについて任意得点０〜６０を得る。反応性の新たな骨形成（ＲＮ Ｂ）については、ラジオグラフを脛骨の側部および医学表面については〇〜３の 尺度で選別し前記のだの総ての部分については〇〜２の尺度で選別し任意得点θ 〜４４を得る。

Ｄ、　統計学的分析 脚容積、骨吸収および反応性の新たな骨形成についてのデーター解析はスチュー デントのｔ検定およびＴｕｋｅｙｓによる分散の一方向解析（ＳＡＳ）によって 行う（１２）。差は、ｐ−０，０５以下で有意であると考えられる。

このモデルは、食塩水で処理した関節炎動物と比較して脚の腫脹付損失および反 応性の新たな骨形成の減少に基づき、抗関節炎化合物の効力についてのイン・ビ ボでのデーターを提供する。

実施例Ｕ 下記のようなカプセルは、常法によって調製する。

活性成分　カプセル当たりの りデン］　ビス［ホスホン酸］　３５０．０微晶實セルロース　６０．０ ステアリン酸マグネシウム　１．　０ 前記の組成を有するカプセルは、下記の常法を用いて調製する。

活性成分をターン・シェル・ブレンダ−（ｔｕｒｎ　５ｈｅｌｌｂｌｃｎｄｅｒ ）で微品質セルロースと約１ｏ分間混合する。

生成する混合物を、８ｏメツシユのスクリーンを有するハンマーミルを通過させ る。

混合物を、ラクトースと共にツイン・シェル・ブレンダー（ｔｗｉｎ　５ｈｅｌ ｌ　ｂｌｅｎｄｅｒ）に戻した後、約１５分間混合する。

次に、ステアリン酸マグネシウムを加え、更に５分間混合する。次いで、生成す る混合物をピストンで活性化したカプセル充填装置で圧縮する。

前記のカプセルを一日２回ずつ６力月間経口投与すると、骨粗壓症に罹っている 約７０ｋｇの体重の患者での骨吸収は実質的に減少する。前記のカプセルにおけ る［２−アミノ１−ヒドロキシ−３−メルカプト−３−メチルブチリデンコビス ［ホスホン酸］を本明細書の実施例Ａ−Ｒて合成した８種の化合物の任意のもの または薬学上許容可能なその塩またはエステル、またはこれらのホスホネート化 合物の薬学上λ′１容可能な塩またはエステルで置き換えると、同様な結果が得 られる。

実施例Ｖ 下記のように処方した錠剤は、常法により調製する。

活性成分　カプセル当たりの プロビリデンコ　ビス［ホスホン酸］　７００．０賦形剤 ラクトース（噴霧乾燥）　２００．０ 澱粉（１５００）　１００．０ ステアリン酸マグネシウム　２５．０ 前記の組成を有する錠剤を、下記の常法を用いて調製する。

活性成分をボールミルで約３０分間粉砕する。粉砕した活性成分を次に、噴霧乾 燥したラクトースと共に二枚刃ミキサーで約２０分間混合する。

澱粉を混合物に加えた後、更に１５分間混合する。混合物を、標準的な錠剤プレ スで圧縮して錠剤とする。

−口２回ずつ前記の錠剤を６力月間経口投与すると、バジエソト病に罹っている 体重が約７０ｋｇの患者では骨吸収は実質的に減少する。前記の錠剤における［ ２−メルカプト−２−メチルプロピリデン］ビス［ホスホン酸］を本明細書の実 施例Ａ−Ｒで合成した各種の化合物ま−たはその薬学上許容可能な塩またはエス テル、またはこれらのホスホネート化合物の薬学上許容可能な塩またはエステル と置き換えるときにも、同様な結果が得られる。

実施例Ｗ 注射溶液は、整理食塩溶液１０．０ｍｌおよびｐＨ−７，４に調整した［２−ア ミノ−１−ヒドロキシ−３−メルカプト−３−メチルブチリデン］　ビス［ホス ホン酸］を用いて常法により調製する。

一日１回の注射を４日間継続すると、体重が約７０ｋｇの患者の悪性の高カルシ ウム血症がかなり緩和される。

実施例Ｘ 体重が約９２ｋｇの、年齢が７２細のカフカス人男性は、右膝に軽度〜重度の苦 痛を生じ、時折腫脹を生じる。

約１年後、確実に不快感が増加した後、医師のもとを訪れたところ、医師は右膝 の変形性関節症の臨床診断をし、これはＸ線診断によって証明された。

アスピリン、ナブロセンおよびケトプロフェンのような様々なＮ５ＡＩＤの改善 療法を一定期間行った後、症状は悪化し続け、患者の状態は悪化しているようで ある。

患者は医師のもとに戻り、医師は実施例Ｕに記載の方法で調製されたカプセルを １日２回ずつ食事の前または後に３力月間処方している。苦痛および腫脹の臨床 症状は、３か月の治療の後に著しく改善され、特に歩行距離が伸びた。毎日２カ プセルずつの投与量で３力月間治療を行った結果、治療は最初に処方した投与量 の半分の量（すなわち、１日１カプセル）で無期限に継続している。

実施例Ｙ 体重が約６５ｋｇであり年齢が５５歳の黒人女性は、両手の指関節の腫脹および 変形を生じており、指およびての力および／または器用さが部分的に失われてい る。

目視およびＸ線検査、および米国リウマチ協会（ＡＲＡ）によって立証された各 種の適当な臨床試験の結果、この女性はリウマチ性関節炎と診断されている。

鎮痛および抗炎症治療が不成功に終わった後、担当医師は実施例Ｕで調製したカ プセルを食事の前または後に一日２回ずつ４力月間処方している。１か月の治療 の後、指関節の腫脹の症状は著しく改善し、患者の指の動作範囲は著しく増加し 、患者は４か月の残りについて治療を継続し、その後担当医師は更に２か月継続 して投与する処方を作成した。

実施例Ｚ １２歳で体重が３７ｋｇのヒスパニックの、特発性若年性関節炎に罹っている女 性が医師を訪れた。患者の症状は、複数の関節の著しい炎症が見られ、熱および 圧痛を伴い、関節機能が速やかに且つ病理学的に退化している。

医師は患者をリウマチ学者に紹介し、このリウマチ学者は実施例Ｗに記載の方法 で調製した溶液のＩＶ投与による積極的な治療を３１」間に渡り１目１回注射の 割合で２時間に渡って投与する処方を直ちに作成した。ＩＶ投与が終了した後、 医師は実施例Ｕに記載の方法で調製したカプセルを２力月間処方し、この間に患 者の症状は著しく改善され、移動性は増加し、苦痛は減少した。次の２力月間は 、医師は投与量を最初の経口投与量の３／４に減少させ、２日間に亙って３カプ セルを処方し、すなわち２カプセルを１日と１カプセルを１日に処方した。

この治療の終了した後、投与量を更に減少させ、最初の投与量の１／４とし、実 施例Ｖに記載の方法で調製した錠剤を毎日１錠ずつ更に４力月間処方した。

手　続　補　正　書 平成　６　年　１２月−２２日 １　事件の表示 ＰＣＴ／ＵＳ　９３１０４９７７ ２　発明の名称 ３　補正をする者 事件との関係　特許出願人 ５　補正命令の日付 、　−ＰＣＴ／ＵＳ　９３１０４９７７フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｆ　９１５７２　 Ｚ　９１５５−４Ｈ９１５８Ｚ　９１５５−４Ｈ ９１５９９１５５−４Ｈ ９／６５１２　９１５５−４Ｈ ９／６５５３　９１５５−４Ｈ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、　ＬＵ、　ＮｉＣ，ＮＬ、Ｐ Ｔ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＰ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ 、　ＭＬ、　ＭＲ，ＮＥ、　ＳＮ。

ＴＤ、ＴＧ）、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＢＹ、ＣＡ。

ＣＺ、ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＫＺ、　ＬＫ、　ＮｉＧ、　ＭＮ 、　ＭＷ、　ＮＯ，ＮＺ、ＰＬ、Ｒ○、ＲＵ、ＳＤ、ＳＫ、ＵＡ、ＶＮ ＦＩ （７２）発明者　フランシス、マリオン　ディピッドアメリカ合衆国オハイオ州 、シンシナチ、ウィンレイク、ドライブ、１００１８

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．カルシウムおよびホスフェート代謝委譲の疾患を治療しまたは予防に有用な 、含硫ホスホネート化合物、またはその薬学上許容可能なホスホン酸塩またはエ ステルであって、下記の一般的構造を有することを特徴とする、化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍおよびｎは０〜１０の整数であり、ｍ＋ｎは０〜１０であり、 （ａ）Ｘは０またはＳであり、 （ｂ）Ｚは共有結合；単環または多環の環式炭素環残基；またはＯ、ＳまたはＮ から選択される１個以上のヘテロ原子を有する単環または多環の環式複素環残基 、好ましくは単環または多環の環式複素環残基であり、（ｃ）Ｑは共有結合、Ｏ またはＳであり、４ （ｄ）ＲはＰＯ３Ｈ２またはＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ４であり、ここでＲ４は置換さ れたまたは未置換のＣ１〜Ｃ８アルキルであり、好ましくはＰＯ３Ｈ２またはＰ （Ｏ）（ＯＨ）Ｒ４であり、 （ｃ）それぞれのＲ１は、−ＳＲ６；−Ｒ８ＳＲ６；無（ｎｉｌ）；水素；未置 換のまたは置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；単環または多環の環式炭素環残基； 末置換または置換されたアリール；置換されたまたは未置換のチオフェン；置換 されたまたは未置換のオキサチアゾール；置換されたまたは未置換のピラノン； 置換されたまたは未置換のフラン；ヒドロキシ；アミド；一ＣＯ２Ｒ３；−Ｏ２ ＣＲ３；−ＮＲ３２；−ＯＲ３；−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ３）２；置換されたまたは未置換のベンジル；ニトロ；またはそれらの組合わせ 、好ましくは水素；未置換のまたは置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；−ＣＯ２Ｒ ３；−ＮＲ３２カら独立に選択され、 （ｆ）Ｒ２は、−ＳＲ６；−Ｒ８ＳＲ６；−ＣＯ２Ｒ３；−Ｏ２ＣＲ３；−Ｃ（ Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２；−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３；−ＯＲ３；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ ）２；無；水素；未置換のまたは置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；未置換のまた は置換されたアリール；ヒドロキシ；置換されたまたは未置換のベンジル；ニト ロ；またはそれらの組合わせから、好ましくは−ＣＯ２Ｒ３；水素；未置換のま たは置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；ヒドロキシから独立に選択され、（ｇ）そ れぞれのＲ３は、水素；置換されたまたは未置換のＣ１〜Ｃ８アルキル；または Ｒ８ＳＲ６から独立に選択され； （ｈ）Ｒ５は−ＳＲ６；Ｒ８ＳＲ６；水素；ヒドロキシ；アミノ；ハロゲン；未 置換のまたは置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルから選択され、 （ｉ）Ｒ６は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７およびＣ（Ｏ）ＮＲ７２から選択され、ここ でＲ７は水素であるか、または未置換のまたは置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルで あり、 （ｊ）Ｒ８は、置換されたまたは置換のＣ１〜Ｃ８アルキルである）。
2. ２．Ｚがピリジン、ピリミジン、ピペラジンおよびジヒドロピリジンである、請 求の範囲第１項に記載の化合物。
3. ３．Ｚがキノリン、ピロールピリジン、キノキサリンおよびイミダゾピリジンか らなる群から選択される、請求の範囲第１項に記載の化合物。
4. ４．カルシウムおよびホスフェート代謝異常の疾患の治療および予防に用いられ る医薬組成物であって、請求の範囲第１項に記載の化合物１５〜９５％、および ０〜２％の風味料、０〜５０％の補助溶剤、０〜５％の緩衝剤系、０〜２％の界 面活性剤、０〜２％の防腐剤、０〜５％の甘味料、０〜５％の粘度調節剤、０〜 ７５％の充填剤、０．５〜２％の滑剤、１〜５％のグライダント、４〜１５％の 崩壊剤、および１〜１０％の結合剤からなる群から選択される薬学上許容可能な 賦形剤を含んでなる医薬組成物。
5. ５．治療を必要とするヒトまたは他の哺乳類におけるカルシウムおよびホスフェ ート代謝異常に伴う疾患を治療しまたは予防するための医薬品の製造における請 求の範囲第１項に記載の化合物の使用であって、ヒトまたは他の哺乳類に請求の 範囲第１項に記載の化合物の安全且つ有効量を投与することを含んでなる、使用 。
6. ６．カルシウムおよびホスフェート代謝異常の疾患を治療するのに用いられるチ オ置換されたホスホネート化合物またはその薬学上許容可能な塩またはエステル であって、下記の一般的構造を有する。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍおよびｎは０〜１０の整数であり、ｍ＋ｎは０〜１０であり、 （ａ）Ｚは共有結合；単環または多環の環式炭素環残基；または０、ＳまたはＮ から選択される１個以上のヘテロ原子を有する単環または多環の環式複素環残基 であり、好ましくは単環または多環の環式複素環残基であり、（ｂ）ＲはＰＯ３ Ｈ２またはＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ４であり、ここでＲ４は置換されたまたは未置換 のＣ１〜Ｃ８アルキルであり、好ましくはＰＯ３Ｈ２またはＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ ４であり、 （ｃ）それぞれのＲ１は、−ＳＲ６；−Ｒ８ＳＲ６；無（ｎｉｌ）；水素；未置 換のまたは置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；単環または多環の環式炭素環残基； 未置換または置換されたアリール；置換されたまたは未置換のチオフェン；置換 されたまたは未置換のオキサチアゾール；置換されたまたは未置換のピラノン； 置換されたまたは米置換のフラン；ヒドロキシ；アミド；−ＣＯ２Ｒ３、−Ｏ２ ＣＲ３；−ＮＲ３２；−ＯＲ３；−Ｃ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ３）２、置換されたまたは未置換のベンジル；ニトロ；またはそれらの組合わせ から独立に選択され、 （ｄ）Ｒ２は、−ＳＲ６；−Ｒ８ＳＲ６；−ＣＯ２Ｒ３；−Ｏ２ＣＲ３；−ＮＲ ３２；−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３；−ＯＲ３；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２；無；水 素；未置換のまたは置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；未置換のまたは置換された アリール；ヒドロキシ；置換されたまたは未置換のベンジル；ニトロ；またはそ れらの組合わせ、好ましくは−ＳＲ６；−Ｒ８ＳＲ６；−ＣＯ２Ｒ３；−ＮＲ３ ２；水素；未置換のまたは置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルから独立に選択され； （ｅ）それぞれのＲ３は、水素、置換されたまたは未置換のＣ１〜Ｃ８アルキル 、またはＲ８ＳＲ６から独立に選択され、 （ｆ）Ｒ５は−ＳＲ６；Ｒ８ＳＲ６；水素；ヒドロキシ；ハロゲン；未置換のま たは置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルから選択され、 （ｇ）Ｒ６は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｓ）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７２；− Ｃ（Ｓ）ＮＲ７２；Ｃ（Ｏ）ＯＲ７またはＣ（Ｓ）ＯＲ７であり、ここでＲ７は 水素であり、または未置換のまたは置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルであり、好ま しくはＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７２であり、（ｈ ）Ｒ８は、置換されたまたは未置換のＣ１〜Ｃ８アルキルであり、そして、Ｒ１ 、Ｒ２、Ｒ３またはＲ５の少なくとも１個はＳＲ６またはＲ８ＳＲ６である）。
7. ７．カルシウムおよびホスフェート代謝異常の疾患の治療および予防に用いられ る医薬組成物であって、請求の範囲第６項に記載のホスホネート化合物１５〜９ ５％、および０〜２％の風味料、０〜５０％の補助溶剤、０〜５％の緩衝剤系、 ０〜２％の界面活性剤、０〜２％の防腐剤、０〜５％の甘味料、０〜５％の粘度 調節剤、０〜７５％の充填剤、０．５〜２％の滑剤、１〜５％のグライダント、 ４〜１５％の崩壊剤、および１〜１０％の結合剤からなる群から選択される薬学 上許容可能な賦形剤を含んでなる、医薬組成物。
8. ８．治療を必要とするヒトまたは他の哺乳類におけるかルシウムおよびホスフェ ート代謝異常に伴う疾患を治療しまたは予防するための医薬品の製造における請 求の範囲第６項に記載の化合物の使用であって、ヒトまたは他の哺乳類に請求の 範囲第６項に記載の化合物の安全且つ有効量を投与することを含んでなる、使用 。
9. ９．治療を必要とするヒトまたは他の哺乳類の関節炎を治療しまたは予防するた めの医薬品の製造における請求の範囲第６項に記載の化合物の使用であって、ヒ トまたは他の哺乳類に請求の範囲第６項に記載の化合物の安全且つ有効量を投与 することを含んでなる、使用。
10. １０．治療を必要とするヒトまたは他の哺乳類でのカルシウムおよびホスフェー トの代謝異常に伴う疾患を治療しまたは予防する医薬品の製造における化合物の 使用であり、下記の一般的構造を有する含硫ホスホネート化合物の安全且つ有効 量をヒトまたは他の哺乳類に投与することを含んでなる、使用。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍおよびｎは０〜１０の整数であり、ｍ＋ｎは０〜１０であり、 （ａ）Ｚは、共有結合；単環または多環の環式炭素環残基：またはＯ：Ｓまたは Ｎから選択される１個以上のヘテロ原子を有する単環性または多環性の環式複素 環残基であり、 （ｂ）Ｑは共有結合、Ｓ、Ｏ、ＮまたはＮＲ１であり、（ｃ）ＲはＣＯＯＨ、Ｓ Ｏ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２またはＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ４であり、ここでＲ４は置換され たまたは未置換のＣ１〜Ｃ８アルキルであり、（ｄ）それぞれのＲ１は、−ＳＲ ６；−Ｒ８ＳＲ６；無（ｎｉｌ）；水素；未置換のまたは置換されたＣ１〜Ｃ８ アルキル；単環または多環の環式炭素環残基；未置換または置換されたアリール ；置換されたまたは未置換のチオフェン；置換されたまたは未置換のオキサチア ゾール；置換されたまたは未置換のピラノン；置換されたまたは未置換のフラン ；ヒドロキシ；アミド、−ＣＯ２Ｒ３；−Ｏ２ＣＲ３；−ＮＲ３２；−ＯＲ３； −Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２；置換されたまたは未置換 のベンジル；ニトロ；またはそれらの組合わせから独立に選択され、 （ｅ）Ｒ２は；Ｚ残基の原子上の置換基であり、−ＳＲ６；−Ｒ８ＳＲ６；−Ｃ Ｏ２Ｒ３−Ｏ２ＣＲ３；−ＮＲ３２；−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３；−ＯＲ３、− Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２；および無；水素；置換されたまたは未置換のＣ１〜Ｃ８ アルキル；置換されたまたは未置換のアリール；ヒドロキシ；置換されたまたは 未置換のベンジル；ニトロ；またはそれらの組合わせから選択され、 （ｆ）それぞれのＲ３は、水素、置換されたまたは未置換のＣ１〜Ｃ８アルキル 、またはＲ８ＳＲ６から独立に選択され、 （ｇ）Ｒ５は−ＳＲ６；Ｒ８ＳＲ６；水素；ヒドロキシ；アミノ；ハロゲン；未 置換のまたは置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルから選択され、 （ｈ）Ｒ６は、Ｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｓ）Ｒ７；Ｃ（Ｏ）ＮＲ７２；Ｃ（ Ｓ）ＮＲ７２；Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、またはＣ（Ｓ）ＯＲ７であり；ここでＲ７は水 素であるか、または未置換のまたは置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルであり、 （ｉ）Ｒ８は、置換されたまたは未置換のＣ１〜Ｃ８アルキルであり、そしてＲ １、Ｒ２、Ｒ３またはＲ５の少なくとも１個はＳＲ６またはＲ８ＳＲ６でなけれ ばならない）。