CZ296794A3 - Phosphonate sulfur-containing compounds and their use in the preparation of a pharmaceutical for treating abnormal metabolism of calcium and phosphate - Google Patents

Phosphonate sulfur-containing compounds and their use in the preparation of a pharmaceutical for treating abnormal metabolism of calcium and phosphate Download PDF

Info

Publication number
CZ296794A3
CZ296794A3 CZ942967A CZ296794A CZ296794A3 CZ 296794 A3 CZ296794 A3 CZ 296794A3 CZ 942967 A CZ942967 A CZ 942967A CZ 296794 A CZ296794 A CZ 296794A CZ 296794 A3 CZ296794 A3 CZ 296794A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
group
alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
CZ942967A
Other languages
English (en)
Inventor
Susan Mary Kaas
Frank Hallock Ebetino
Marion David Francis
Original Assignee
Procter & Gamble Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Procter & Gamble Pharma filed Critical Procter & Gamble Pharma
Publication of CZ296794A3 publication Critical patent/CZ296794A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/5532—Seven-(or more) membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/5765—Six-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Removal Of Specific Substances (AREA)
  • Processing Of Solid Wastes (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Řešení se týká nových fosfonátových sloučenin obsahujících síru a nových thío-substituovaných.sloučenin, včetnč bisfosfonátů, fosfonoalkylfosfonátů, fosfonokarboxylátů a fosfonosulfonátů a jejich gfarmaceuticky přijatelných solí a esterů, farmaceutických prostředků obsahujících bezpečné a efektivní množství sloučeniny podle tohoto vynálezu a farmaceuticky přijatelná ředidla a způsobů osteoprotektivní léčby a předcházení pathologickým stavům, které se vyznačují abnormálním metabolismem vápníku a fosfátů u lidí a ostatních savců, včetnč léčení a předcházení osteoporose a artritidě, zvláště revmatické artritidě a osteoartritidě. Tento způsob zahrnuje podávání bezpečného a efektivního množství sloučeniny nebo prostředku podle tohoto vynálezu nebo sloučeniny nebo prostředku zde popsaného, člověku nebo jinému savci, který toto léčení potřebuje. Nové sloučeniny obsahující síru podle tohoto řešení jsou sloučeniny obecného vzorce I, nové thio--substituované sloučeniny podle tohoto řešení jsou sloučeniny obecného vzorce II $ tím, že alespoň jeden ze substituentů R, R2, R3 nebo R3 znamená skupinu SR6 nebo skupinu R8SR6‘. Konečné se řešení týká léčení artritidy u lidí a dalších savců, které potřebují toto léčení, přičemž se tomuto člověku nebo jinému savci podává bezpečné a efektivní množství thio-substituované fosfonátové sloučeniny-cbccného vzorce III, přičemž alespoň jeden ze substituentů R1, R2, R3 nebo R3 musí znamenat skupinu SR6 nebo skupinu R8SRe‘
O rj yO σ:· r s
- j
SC *· ·* j I | t f
Fosfonátové sloučeniny obsahující síru a jejich použití pro v^obtt /al· maceutické/ioprostředku k léčení abnormálního metabolismu vápníku^a fosfátu — , oblast techniky *
Tento vynález se týká nových fosfonátových sloučenin obsahujících síru, včetně bisfosfonátů, fosfonoalkylfosfinátů, fosfonokarboxylátů a fosfonosulfonáů. Tento vynález se dále týká farmaceutických prostředků, které obsahují tyto nové sloučeniny, a také způsobu léčení nebo předcházení některých poruch metabolismu kostí, pro které je charakteristický abnormální metabolismus vápníku a fosfátu, a použití sloučeniny nebo farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu. Dále se tento vy- , i
nález týká způsobu osteoprotetického léčení nebo předcházení artritidě, zvláště revmatické artritidě a osteoartritidě použitím různých zde popsaných sloučenin. Zvláště se tento vynález týká způsobu léčení nebo předcházení osteoporose a artritidě, zvláště revmatické artritidě a osteoartritidě využitím sloučeniny nebo farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu.
Mezi četné pathologické stavy, které mohou ovlivňovat teplbkrevné živočichy, patří abnormální metabolismus vápníku a fosfátu. Tyto stavy lze rozdělit na dvě široké kategorie.
1. Stavy, které se vyznačují anomální mobilizací vápníku a fosfátu vedoucí k celkové nebo specifické ztrátě kostí, jako je osteoporose a Pagetova choroba, nebo nadměrně vysokou hladinou vápníku a fosfátu v tělesných kapalinách, jako je hyperkal-— cemie a zhoubnost. Na tyto stavy se někdy odkazuje jako na pathologické demineralizace tvrdých tkání.
2. Stavy, které způsobují nebo jsou důsledkem anomálního ukládání vápníku a fosfátu v těle, jako je revmatická artritida a osteoartritida. Na tyto stavy se zde někdy odkazuje jako na pathologické kalcifikace.
Do první kategorie patří většina obvyklých poruch metabolismu kostí, osteoporosa; osteoporosa je stav, při němž se tvrdá tkáň kosti ztrácí neúměrně k vývoji nové tvrdé tkáně. Osteoporosa se může obvykle definovat jako snížení množství kosti nebo jako atrofie kosterní tkáně. Kostní dřeň a kostní otvory se zvětšují/1 provázání vlákny se snižuje a kompaktní kost se stává křehčí. Osteoporosa se může subklasifikovat jako menopauzál-ní, senilní, indukovaná léčivem (např. adrenokortikoidy, které se mohou vyskytovat při. steroidní therapii), vyvolaná onemocněním (artritickým a nádorovým) atd. Příznaky jsou však v podstatě totožné. Obecně existuji, dva typy osteoporosy; primární a sekundární. Sekundární osteoporosa je výsledkem identifikovatelného chorobného procesu nebo činidla. Avšak přibližně 90 % případů všech osteoporos jsou primární osteoporosy. Mezi primární osteoporosy patří postmenopauzální osteoporosa, osteoporosa z nepoužívání, osteoporosa související s věkem (ovlivňující většinu jednotlivců ve stáří nad 70 až 80 let) a idiopatická osteoporosa, která ovlivňuje muže a ženy ve středním věku a mladší muže a ženy.
U některých jednotlivců s osteoporosou je ztráta kostních tkání dostatečně velká na to, aby způsobila mechanické poškození struktury kostí. Dochází často ke zlomeninám kostí, například u kyčle a-páteře žen trpících postmenopauzální osteoporosou. To může vést také ke kyfóze (abnormálně zvětšené zkřivení hrudní páteře). '‘ Předpokládá se,že mechanismus ztráty kostí u osteoporosy je dán nerovnováhou v procesu remodelování kostí. K remodelování (přestavbě) kostí dochází během života, kdy se obnovuje kostra a udržuje se pevnost kostí. Při tomto procesu dochází k erosi a doplňování diskrétních míst na povrchu kostí organizovanou skupinou buněk, které se nazývají základní multicelulární jednotky nebo BMU. BMU primárně sestávají z osteoklastů a osteoblastů'a jejich buněčných prekursorů. Při cyklu přestavby (remodelování) se kost resorbuje v místě aktivované BMU osteoklastem a vytvoří se tak resorpční dutina. Tato dutina se pak doplní kostí osteoblasty.
- Cyklus přestavby u dospělých normálně vede k malému deficitu kostí, díky neúplnému doplňování resorpčhí kavity kosti. Dokonce i u zdravých dospělých tedy dochází s věkem ke ztrátě kostí. Avšak u osteoporosy existuje zvýšení počtu BMU, které jsou aktivovány. Tato zvýšená aktivace urychluje přestavbu kostí, což vede k abnormálně vysoké ztrátě kostí.
I když etiologie není plně pochopena, existuje mnoho rizikových faktorů, o kterých se předpokládá, že souvisejí s osteoprosou. Patří mezi ně nízká tělesná hmotnost, nízký příjem vápníku, fyzická nečinnost a nedostatek estrogenu.
Běžné léčení osteoporosy většinou spočívá v podávání vápníku a estrogenu.
Do druhé kategorie, která zahrnuje stavy projevující se anomálním ukládáním vápníku a fosfátů, patří progresivní myositida osifikující, obecná kalcinosa a takové choroby, jako je artritida (včetně například revmatické artritidy a osteoartritidy) , neuritida, ' buf sitidá, ' tendonitída a 'další stavy, pro- - které mají disposici tkáně, v nichž se ukládá vápník.
Vedle osteoporosy může ke ztrátě kostí docházet u revmatické artritidy a osteoartritidy. Revmatická artritida je chronickým, systémovým a artikulárním zánětlivým onemocněním, které se vyznačuje oslabením kloubních pouzder a vazů s následující destrukcí chrupavky, pouzder, šlach a kostí, zvýšením viskozity synoviální kapaliny a s dalšími změnami v této kapalině. Mezi příznaky revmatické artritidy patří systémová slabost, únava, lokalizovaná bolest, ztuhlost a slabost a otékání a deformace kloubů těla. Revmatická artritida je nejobvyklejší u žen ve Čtvrtém až šestém destiletí života.
Pathogeneze revmatické artritidy, která vede k destrukci kloubů, je charakterizována dvěma fázemi: 1) exudativní fáze,
Λ která zahrnuje mikrocirkulaci a synoviální buňky, které umožňují vtok plasmových proteinů a buněčných prvků do kloubu a 2) chronická zánětlivá fáze, ke které dochází v sub-synovii a subchondrální kosti, vyznačující se tvorbou pannusu (granulované tkáně) v prostoru kloubu, erozí kosti a destrukcí chrupavky. Pannus může tvořit adheze a zjizvenou tkáň, která způsobuje deformace kloubu charakteristické pro revmatickou artritidu.
Etiologie revmatické artritidy zůstává zahalená. Uvažuje se o infekčních činidlech, jako jsou bakterie a viry. Běžnou hypotézou je, že příčinnými činidlem revmatické artritidy je virus Epstein-Barr (EBV) . ......,
Běžné léčení revmatoidní artritidy spočívá převážně v odstranění příznaků podáváním nesteroidních protizánětlivých léčiv. Léčení proti2ánětlivým nesteroidním léčivem je účinné hlavně u časných stadií revmatoidní artritidy. Je nepravděpodobné, že dojde k potlačení zánětu kloubů, jestliže nemoc existuje déle než jeden rok. S omezeným úspěchem byly použity: zlato, methotrexát, imunosupresivní činidla a kortikosteroidy
Na druhé straně osteoartritida je vrozené nezánětlivé onemocnění pohyblivých kloubů, které se vyznačuje tím, že dochází ke zhoršení á abrazi artikulární chrupavky a také ke tvorbě nové kosti na povrchu kloubu. Jak osteoartritida pokračuje, povrch artikulární chrupavky se poruší a opotřebované částice získají přístup k synoviální kapalině, která dále stimuluje fagocytosu makrofágovými buňkami. Tím se při osteoartritidě eventuelně indukuje zánětlivá odpověá. Mezi obvyklé klinické příznaky osteoartritidy patří zvětšení chrupavky a kostí kloubů prstů, ztuhlost při probuzení a bolest při pohybu.
I
Mezi léčení obvyklých příznaků osteoartritidy patří podávání analgetických činidel, protizánětlivých Činidel, steroidů a fyzikální therapie.
Pro použití při léčení a předcházení onemocnění zahrnujících metabolismus vápníku a fosfátů byly navrženy rozmanité deriváty kyseliny fosfonové. Například četné odkazy, které jsou '* zde'zahrnuty jako citace, popisují prostředky, které, obsahu jí polyfosfonáty, zvláště bisfosfonáty, jako je ethan-l-hydroxy-1,l-difosfonová kyselina (EHDP1’), a jejich použití při ínhibování anomálního ukládáni a mobilizaci vápníku a fosfátu v živočišné tkáni: USA patent 3 683 080, vydaný 8. srpna 1972, USA patent 4 230 700, vydaný 28. října 1980, (oba Francise) a USA patent 4 868 164 (Ebetina), vydaný 19. září 1989. četné další odkazy popisují difosfonové kyseliny substituované heterocyklickou skupinou, které.jsou užitečné pro léčení osteoporosy a/nebo artritidy a které jsou zde zahrnuty jako citace: USA patent č. 4 868 164 Ebetina a spol., vydaný 19. září 1989, USA patent 5 104 863 Benedecta a spol., vydaný 14. dubna 1992, USA patent 4 267 108 Bluma a spol., vydaný 12. května 1981, spis evropské patentové přihlášky (Boehringer Mannheim GmbH) 170 228, publikovaný 5. února 1986, spis evropské patentové, přihlášky č. 186 405 Benedicta a Perkinse, publikovaný 2. července 1986,.USA patent 4 754 993 Bosiese a spol., vydaný 15. listopadu 1988, USA patent 4 939 130 Jaeggiho a spol., vydaný
3. července 1990, USA patent 4 971 958 Bosiese a spol., vydaný 20. listopadu 1990, SRN patent 40 11 777 Jaeggiho K., publikovaný 18. října 1990, patent Světového úřadu WO 90/12017 Dunna a spol., publikovaný 18. října 1990, a. WO 91/10646 Youssefyeha R. a spol., publikovaný 25. července 1991, australská patentová přihláška 26738/88 Jaeggiho, publikovaná 15. června 1989, a 45467/89 (připsaná firmě Ciba-Geigy), publikovaná 31. května 1990, a USA patent 4 208 401 Baumana, vydaný 17. června 1980.
Evropská patentová přihláka 0 298 553 Ebetina, publikovaná 11. ledna 1989, popisuje thiolové substituenty, mezi řadou dalších substituentů, jako vhodné substituenty na methylenfosfonoalkylfosfinových kyselinách. Ve spisu však není uvedeno, že thiolový substituent zvyšuje anti-resorpční a antiartritidní aktivitu ve srovnání s četnými dalšími popsanými substituenty.
Některé odkazy popisuji fosfonové kyseliny obsahující síru, o nichž se uvádí, že jsou užitečné při léčení příznaků zánětu. Viz např. USA patent 4 746 654 Breliera a spol. (Sanofi), vydaný 24. května 1988 a evropská patentová přihláška 100 718 Breliezea a spol. (Santofi), publikovaná 15. února 1984.
USA patent 4 876 247 Barbiera a spol. (Sanofi), vydaný 24. října 1989, popisuje deriváty kyseliny methylendifosfonové, které obsahují síru, jako užitečné pro léčení obtíží způsobených zánětlivými procesy a zvláště pro léčení artritických stavů. USA patent 5 071 840 Ebetina a spol., vydaný 10. prosince popisuje difosfonáty substituované heterocykl ickým. kruhem, který obsahuje síru, v nichž uhlíková část substituovaná difosfonátem je připojena k atomu uhlíku šestičlenného heterocyklu obsahujícího atom dusíku. Sloučeniny tam popsané jsou užiťečné pro léčení'stavů souvisejících s abnormálním metabolismem vápníku a fosfátu, zvláště osteoporosy a artritidy.
Žádný z těchto odkazů nepopisuje užitečnost, takových bisfosfonátových sloučenin obsahujících síru, jejichž řetězec, který obsahuje síru, má karbonylový atom uhlíku. A dále, žádný z těchto odka2Ů nepopisuje užitečnost thio-substituované fosfonátové sloučeniny pro prevenci nebo léčení osteoporosy a revmatické artritidy a osteoartrltidy. Mezi zde popsané thio-substituenty patří thiol, alkylthioly, thioestery, alkylthioestery, dithioestery áalkyldithioestery, thiokarbamáty, alkylthiokarbamáty, dithiokarbamáty, alkyldithiokarbamáty, thiokarbonáty, alkylthiokarbonáty, dithiokarbonáty a alkyldithiokarbonáty. ,
Sloučeniny, které jsou zde popsány, mají také osteoprotektivní aktivitu v místě destrukce kloubu při artritických stavech a aktivitu, která spočívá v dalším příznivém vlivu na léčení artritidy úlevou příznaků zánětu. Pojem osteoprotektivní aktivita tak, jak se zde používá, znamená aktivitu, která zmírňuje onemocnění kosti a okolní měkké tkáně v místě destrukce kloubu.
Překvapivě bylo objeveno, že sloučeniny podle tohoto vynálezu mají silnější aktiresorpční aktivitu u kostí a také větší terapeutickou použitelnost při léčení osteoporosy a artritidy než- heterocyklická bisfosfonátové sloučeniny, které nemají, thio-substituent.
Předmětem tohoto vynálezu je tedy získat nové, aktivnější sloučeniny, které mají aktivitu činidel inhibujících resorpci kostí, která jsou užitečná při léčení osteoartritidy a revmatické artritidy. Dalším předmětem tohoto vynálezu je poskytnout farmaceutické prostředky užitečné pro léčení a profylaxi abnormálního metabolismu vápníku a fosfátu a pro léčení a profylaxi artritidy, zvláště revmatické artritidy a osteoartritidy. Předmětem tohoto vynálezu je dále poskytnout způsoby léčení nebo předcházení onemocnění charakterizovaných abnormálním metabolismem vápníku a fosfátu u lidí nebo dalších savců, včetně, osteoporosy a artritidy, zvláště revmatické artritidy a osteoartritidy.
Tyto a další předměty tohoto vynálezu budou zřejmé z následujícího podrobného popisu tohoto vynálezu.
Podstata vynálezu
Tento vynález se týká nových fosfonátových sloučenin obsahujících síru a nových thio-substituovaných sloučenin, včetně bisfosfonátů, fosfonoalkylfosfonátů, fosfonokarboxylátů a fosfonosulfonátů, a jejich farmaceuticky přijatelných solí a esterů. Tento vynález se dále týká farmaceutických prostředků, které obsahují bezpečné a efektivní množství sloučeniny podle tohoto vynálezu a farmaceuticky přijatelná vehikula. A konečně, tento vynález se týká způsobu osteoprotektivního léčení a předcházení pathologických stavů, pro které je charakteristický abnormální metabolismus vápníku a fosfátu u člověka nebo dalších savců, včetně léčení nebo předcházení osteoporose a artritidě, zvláště revmatické artritidě a osteoartritidě. Tento způsob zahrnuje podávání bezpečného a efektivního množství sloučeniny nebo prostředku podle tohoto vynálezu člověku nebo jinému savci, který potřebuje toto léčení. Těmito sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I
v němž man znamenají až číslo 10 a součet m+n znamená až Číslo
10,
X znamená atom kyslíku nebo atom síry, .
Z znamená kovalentní vazbu, monocyklickou nebo polýcyklickou karbocyklickou skupinu nebo monocyklickou nebo polycyklickou heterocyklickou skupinu s jedním nebo více heteroatomy, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z atomu kyslíku, síry nebo dusíku,
Q znamená kovalentní vazbu, atom kyslíku nebo atom síry,
R znamená skupinu COOH, SO3H, POjH2 nebo P(0)(0H)R4, v níž R* znamená substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skuf pinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
R1 znamenají nezávisle na sobě skupinu -SR6, -RBSR6, žádnou skupinu, atom vodíku, nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu s 1 až,8 atomy uhlíku, monocyklickou nebo polycyklickou karbocyklickou skúpinu, nesubstituovanou nebo substituovanou arylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou thiofenovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou oxathiazolovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou pyranonovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou furanovou skupinu, hydroxylovou skupinu, skupinu -COOR3, -00CR3, -NR%, -OR3, -C(0)N(R3)2, -N(R’)C(0)R3, substituovanou nebo nesubstituovanou benzylovou skupinu, nitroskupinu nebo jejich kombinace,
R3 znamená nezávisle skupinu -SR6, -RBSR6, -COOR3, -OOCR3,
-C(0)N(R3)j,· -N(R3)C(O)Ř3, žádnou skupinu, atom vodíku, nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou arylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou benzylovou skupinu, nitroskupinu nebo jejich. kombinace,
R3 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu RsSR6,
R5 znamená skupinu -SR6, R8SR6, atom vodíku, hydroxylovou skupinu, aminovou skupinu, atom halogenu nebo nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
R6 nezávisle znamená atom vodíku, skupinu -C(0)R7 a skupinu C(0)NR72, v nichž R7 znamená atom vodíku nebo nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a
R8 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 aŽ 8 atomy uhlíku.
V tomto obecném vzorci Z znamená kovalentní vazbu, monocyklickou nebo polycyklickou, nasycenou nebo nenasycenou, substituovanou nebo nesubstituovanou karbocyklickou skupinu nebo monocyklickou nebo polycyklickou, nasycenou nebo nenasycenou, substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu. Dále pak m, n a m+n znamenají až číslo 10, n s výhodou znamená číslo 1 až 5 a m+n s výhodou znamená číslo 1 až 10. Q znamená kovalentní-vazbu nebo skupinu, která je vybrána ze skupiny sestávající z atomu kyslíku a atomu síry, R znamená skupinu COOH, SO3H, P03H2 nebo skupinu P(O)(OH)R4. Dále pak v tomto obecném vzorci každý ze substituentú R1, R2, R3 a Rs znamená nezávisle na sobě různé skupiny substituentú, nejvýhodněji alkoxyskupinu, atom vodíku, hydroxylovou skupinu a aminovou skupinu. Nej výhodněji R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a Rs znamená atom vodíku, atom halogenu, aminovou nebo hydroxylovou skupinu. R6 nejvýhodněji znamená atom vodíku, skupinu C(0)R7 nebo skupinu .C(0)NR72, v níž R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku. A konečně, v tomto obecném vzorci I, jestliže Q znamená atom síry nebo atom kyslíku, potom řetězec obsahující Q není připojen k Z heterocyklické skupině na heteroatomu heterocyklického kruhu.
Tento vynález se dále týká nových thio-substituovaných sloučenin, jejich farmaceuticky přijatelných solí a esterů a farmaceutických-prostředků, které obsahují bezpečné a efektivní množství uvedených nových sloučenin spolu s farmaceuticky přijatelnými vehikuly. A konečně, tento vynález se týká způsobů léčení nebo předcházení pathologických stavů, které se vyznačují abnormálním metabolismem vápníku a fosfátu u lidí a dalších savců, zvláště při léčeni artritidy. Tento způsob se vyznačuje tím, že se uvedenému člověku nebo., jinému savci, který takové léčení potřebuje, podává bezpečné a efektivní množství sloučeniny nebo prostředku podle tohoto vynálezu.
Nové thio-substituované sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny následujícího obecného.vzorce II
v němž ' . . m a.n. znamenají až číslo 10 a.m+n-znamená až číslo 10,
Z znamená kovalentní vazbu, monocyklickou nebo polycyklickou karbocyklickou skupinu nebo monocyklickou nebo polycyklickou heterocyklickou skupinu s jedním nebo více heteroatomy, které jsou vybrány ze skupiny Sestávající z atomu kyslíku, síry a dusíku,- *
R znamená skupinu COOH, SO3H, PO3H2 nebo P(0)(0H)R4, v níž R4 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, ,
R1 znamenají nezávisle na sobě skupinu -SR6, -R8SR6, žádnou skupinu, atom vodíku, nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,, monocyklickou nebo polycyklickou karbocyklickou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou arylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou thiofenovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou oxathiazolovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou pyranonovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou furanovou skupinu, hydroxylovou skupinu, skupinu -COOR3, -OOCR3, -NR32, -OR3< -N(R3)C(O)R3, “C(O)N(R3)2, substituovanou nebo nesubsti11 tuovanou benzylovou skupinu, nitroskupinu nebo jejich kombinace,
R2 znamená nezávisle skupinu -SR6, -R8SR6, -COOR3, -OOCR3, -NR32, -N(R3)C(0)R3, OR3, -C(O)N(R3)s, žádnou .skupinu, atom vodíku, nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou arylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou benzylovou skupinu, nitroskupinu nebo jejich kombinace,
R3 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu RsSR6,
R5 znamená skupinu -SR6, R8SR6, atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom halogenu nebo nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
Rs znamená atom vodíku, skupinu -C(0)R7, C(S)R7, C(0)N(R7)3, C(S)N(R7)2, -C(0)0R7 nebo C(S)OR7, v nichž R7 znamená atom vodíku nebo nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a
Re znamená substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou - - -skupinu· -s-1- až-8 atomy-uhlíku, s tím.,.-že-alespoň--j.eden..z.e. .sub- .
stituentů R, R2, R3 nebo R5 znamená skupinu SR6 nebo R®SRs.
Jak bylo shora uvedeno, je podstatné, aby alespoň jeden ze substituentú R1, R2, R3 nebo R5 znamenal skupinu SR6 nebo R8SR6. Jestliže kterýkoliv ze substituentú R1, R2, R3 nebo R5 znamená skupinu SR6 nebo R8SR6, potom heterocyklický fosfonát je thió-substituovaný. Vhodnými thio-substituenty ve sloučeninách podle tohoto vynálezu jsou thioly, alkylthioly, thioestery, alky lthioeštery, dithioestery, alkyldithioestery, thiokarbamáty, alkylthiokarbamáty, dithiokarbamáty, alkyldithiokarbamáty, thiokarbonáty, alkylthiokarbonáty, dithiokarbonáty a alkyldithiokarbonáty.
A konečně, tento vynález se týká léčení artritidy u lidí nebo ostatních savců, které toto léčení potřebují, vyznačujícího se tím, že se uvedenému Člověku nebo jinému savci podává bezpečné a efektivní množství thio-substituované fosfonátové sloučeniny následujícího obecného vzorce.III
v němž man znamenají až číslo 10 a m+n znamená až číslo 10,
Z znamená kovalentní vazbu, monocyklickou nebo polycyklickou karbocyklickou skupinu nebo monocyklickou nebo polycyklickou heterocyklickou skupinu s jedním nebo více heteroatomy, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z atomu kyslíku, síry a dusíku, ' Q znamená kovalentní vazbu, atom síry nebo atom kyslíku,
R znamená skupinu COOH, SO3H, PO3H2 nebo P(O)(OH)R4, v nichž R4 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
R1 znamená nezávisle skupinu -SR6, -R®SR6,''žádnou skupinu, atom vodíku, nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, monocyklickou nebo polycyklickou karbocyklickou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou arylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou thiofenovou skupinu,™substituovanou nebo nesubstituovanou oxathiazolovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou pyranonovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou furanovou skupinu, hydroxylovou skupinu, skupinu -COÓŘ3, -00ČR3, -NR32, -OR3, -N(R3)C(0)R3, -C(O)-N(Ř*)a, substituovanou nebo nesubstituovanou bepzylovou skupinu, nitroskupinu nebo jejich kombinace,
R2 znamenají jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny -SR6, -Ř®SR6, -COOR3, -OR3, -OOCR3, -C(0)N(R3)a, ~NR\ -N(R3)C(0)R3, žádné skupiny, atomu vodíku, nesubstituované nebo substituované alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, nesubstituované nebo substituované arylové skupiny, hydroxylové skupiny, substituované nebo nesubstituované benzylové skupiny, nitroskupiny nebo jejich kombinací,
R3 nezávisle na sobě znamenají atom Vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu R*SR6,
R5 znamená skupinu -SR6, RsSR6, atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom halogenu nebo nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
R6 znamenaá atom vodíku, skupinu -C(0)R7, C(S)R7, skupinu C(0)N(R7)2, C(S)N(R7)2, -C(0)0R7 nebo C(S)0R7, v němž R7 znamená atom vodíku nebo nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a
R® znamená substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, a alespoň jeden ze substituentů R1; R2, R3 nebo R5 musí znamenat skupinu SR6 nebo .R®SR6.
Uvedené sloučeniny jsou užitečné při léčení artritidy, zvláště revmatické artritidy a, osteoartritidy, protože mají osteoprotektivní aktivitu v místě destrukce kloubu; tato aktivita je více než jenom pouhý dalším příznivý vliv na úlevu příV ' znaků zánětu.
>
V další části tohoto spisu je uveden seznam definicí pojmů,. které jsou. používány .v tomto spisu.
Pojem heteroatom znamená atom dusíku, síry nebo kyslíku. Skupiny, které obsahují jeden nebo více heteroatomů, mohou obsahovat různé heteroatomy.
Pojem alkylová skupina znamená nesubstituovanou nebo substituovanou, nasycenou nebo nenasycenou uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným.řetězcem, při čemž tento uhlovodíkový řetězec může být nasycený, s 1 až 8 atomy uhlíku, a s výhodou, pokud není jinak uvedeno, s 1 až 4 atomy uhlíku, uvedený uhlovodíkový řetězec může být nenasycený, se 2 až 8 atomy uhlíku, s výhodou, pokud není jinak uvedeno, se 2 až 4 atomy uhlíku. Pojem alkylová skupina tak, jak se zde používá, tedy zahrnuje alkenylové uhlovodíkové nenasycené řetězce s alespoň jednou olefinickou dvojnou vazbou a alkinylové uhlovodíkové nenasycené řetězce s alespoň jednou trojnou vazbou. Výhodnými alkylovými skupinami jsou, ale nejsou na ně omezeny, methylová, ethylová, propylová, isopropylová a butylová skupina.
Pojem heteroalkylová skupina1’ znamená nesubstituovaný nebo substituovaný nasycený řetězec se 3 až 8 členy, který obsahuje atomy uhlíku a jeden nebo dva heteroatomy.
Pojem karbocyklický kruh'.' tak, jak se-zde používá, znamená nesubstituovaný nebo substituovaný, nasycený, nenasycený nebo aromatický uhlovodíkový kruh obvykle se 3 až 8 atomy, s výhodou s 5 až 7 atomy. Pojem karbócyklická skupina tak, jak se zde používá, zahrnuje monocyklické nebo polycyklické kruhové systémy, napojené nebo nenapojené, nasycené nebo nenasycené,
T substituované nebo nesubstituované. Monocyklické karbócyklická skupina znamená obvykle skupinu s 3 až 8, s výhodou s 5 až 7 atomy uhlíku, nebo může znamenat polycyklickou skupinu. Polycyklické heterocyklické skupiny sestávající’ ze dvou kruhů znamenají obvykle skupinu se 6 až 16/ s výhodou s 10 až 12 atomy. Polycyklické heterocyklické skupiny sestávající ze tří kruhů obvykle znamenají skupinu s 13 až 17, s výhodou se 14 až 15r atomy.
Pojem heterocyklický kruh nebo heterocyklus tak, jak se zde používá, znamená nesubstituovaný nebo substituovaný, nasycený, nenasycený nebo aromatický kruh se 3 až 8, s výhodou 5 až 7 atomy uhlíku a s jedním nebo více dalšími heteroatomy v kruhu. Pojem heterocyklické.skupina tak, jak se zde používá, zahrnuje monocyklické nebo polycyklické kruhové systémy, napojené nebo nenapojené, nasycené nebo nenasycené, substituované nebo nesubstituované. Monocyklické heterocyklické skupiny obecně obsahují 3 až 8 atomů, s výhodou 5 až 7 atomů. Polycyklické heterocyklické skupiny sestávající ze dvou kruhů znamenají obvykle skupiny se 6 až 16, s výhodou s 10 až 12 atomy. Polycyklické heterocyklické skupiny sestávající ze tří kruhů obvykle znamenají skupinu s 13 až 17, s výhodou se 14 až 15 atomy. Polycyklická heterocyklické skupina může sestávat výlučně Z heterocyklů nebo jak z heterocyklů tak z karbocyklů.
Pokud není jinak uvedeno, heteroatomy v heterocyklické skupině mohou být nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající z atomů dusíku, síry a kyslíku. ' L ’ '
Pojem arylová skupina znamená aromatický karbocyklický kruh. Mezi výhodné arylové skupiny patří, ale nejsou na ně omezeny, fenylová, tolylová, xylylová, kumenylo.vá a naf tylová skupina.
Pojem heteroarylová skupina znamená aromatický heterocyklický kruh. Mezi výhodné heteroarylové skupiny patří, ale nejsou na ně omezeny, thienylová, furylová, pyrrolylová, pýridinylová, pyrazinylová, oxazolylová, thiazolylová, chinolinylová, pyrimidinylová a tetrazolylová skupina.
Pojem alkoxyskupina znamená atom kyslíku se substituentem, kterým je uhlovodíkový řetězec, kde uhlovodíkový řetězec znamená alkylovou nebo alkenylovou skupinu (např. -Q-alkylovou nebo -O-alkenylovou skupinu). Mezi výhodné alkoxyskupiny patří, ale nejsou na ně omezeny, methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina a alkyloxyskupina.
Pojem hydroxyalkylová skupina znamená substituovaný uhlovodíkový řetězec, který má hydroxylový substituent (např. skupinu -OH) a může mít i jiné substituenty. Mezi výhodné hydroxyalkylové skupiny patří, ale nejsou na ně omezeny, hydroxyethylová, hydroxypropylová a hydroxyalkylová skupina.
Pojem karboxyalkylová skupina znamená substituovaný uhlovodíkový řetězec, který nese karboxylový substituent (např. -COOH.) a může mít i jiné substituenty. Mezi výhodné karboxyalkylové skupiny patří karboxymethylová a karboxyethylová skupina a jejich kyseliny a estery.
Pojem aminoalkylová skupina znamená uhlovodíkový řetězec (např. alkylovou skupinu) substituovaný aminovou skupinou (např. alkyl-NH-), jak je aminomethylová skupina.
Pojem alkylaminová skupina znamená aminovou skupinu s jedním nebo dvěma alkylovými substituenty (např. -N-alkyl) , jako je dimethylaminová skupina.
Pojem alkenylaminová skupina znamená aminovou skupinu s jedním nebo dvěma alkenylovými substituenty (např. -N-alkenyl).
Pojem alkinylaminová skupina znamená aminovou skupinu s jedním nebo dvěma alkinylovými substituenty (např. -N-alkinyl).
Pojem alkyliminóvá skupina znamená irainovou skupinu s jedním nebo dvěma alkylovými substituenty (např: -N-alkyl).
Pojem arylalkylová skupina znamená alkylovou skupinu substituovanou arylovou skupinou. Mezi výhodné arylalkylové skupiny patří benzylové a fenyléthylová skupina.
*. If
Pojem arylaminová skupina znamená aminovou skupinu substituovanou arylovou skupinou (např. -NH-aryl).
Pojem aryloxyskupina znamená atom kyslíku s arylovým substituentem (např. -O-aryl).
Pojem acylová skupina nebo karbonylová skupina znamená >.·- . 4 ' -atom uhlíku navázaný na atom kyslíku dvojnou vazbou (např. r
R-C(=O)-). Mezi výhodné alkylacylové skupiny patří, ale nejsou na ně omezeny, acetylová, propionylová, butanoylová a benzoy- ř lová skupina.
Pojem acyloxyskupina znamená atom kyslíku s acylovým substituentem (např. -O-acyl), například O-C(=O)-alkyl.
Pojem acylaminová skupina znamená aminovou skupinu s acylovým substituentem (např. -N-acyl), například -NH-(C=O)-alkyl.
Pojem atom halogenu nebo halogenid znamená skupinu odvozenou od atomu chloru, bromu, fluoru nebo jodu. Výhodnými halogeny jsou atom chloru, bromu á fluoru.
Pojem nižší uhlovodíková skupina tak, jak se zde používá (např. nižší alkylová skupina), znamená uhlovodíkový řetězec s, pokud není jinak uvedeno, 1 až 6, s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku.
Pojem thio-substituent tak, jak se zde používá, znamená skupinu SR6 nebo ReSRs, při čemž R® znamená alkylovou skupinu s až 8 atomy uhlíku. Mezi zvláštní thiosubstituenty patří thiol 0 II (-ΞΗ, jestliže R6 znamená atom vodíku), thioestery (S-CR7, o I!
jestliže R6 znamená skupinu COR7), thiokarbamáty (S-C-NR7,
S ir jestliže Rs znamená skupinu CONR7), dithiokarbamáty S-C-NR7,
S ll jestliže R6 znamená skupinu CSNR72), dithioestery (S-CR7,
O jestliže Rs znamená skupinu CSR7), thio-karbonáty (S-C-OR7, * ‘ S
II jestliže R6 znamená skupinu c(0)0R7) a dithiokarbonáty (S-C-OR7, jestliže R6 znamená skupinu C(S)0R7). Skupina R7 tak, jak se zde používá, znamená atom vodíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku. Tomu je třeba rozumět tak, že shora uvedené skupiny SRe mohou pokračovat skupinou Rs (tj. alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku). Získají se tak alkylthioly, alkylthioesteryalkyldithioestery, alky lthiokarbamáty, alkyldithiokarbamáty, alkylthiokarbonáty a alkyldithiokarbonáty.
Pojem bisfosfonát nebo bisfosfonové kyselina tak, jak se zde používá, znamená takové fosfonáty nebo fosfonové kyseliny, které mají dvě fosfonátové skupiny napojeny na stejný atom uhlíku. Tyto pojmy se používají zaměnitelně s pojmy difosfonát a difosfonové kyseliny, s použitím zde popsaných struktur skupina R v těchto sloučeninách znamená skupinu PO3H2.
Pojem farmaceuticky přijatelná sůl znamená kationtovou sůl vytvořenou na kterékoliv kyselé (např. karboxylové) skupině nebo aniontovou sůl vytvořenou na jakékoliv bazické (např. aminové) skupině. Mnohé takové soli jsou známy odborníkům, jak je to popsáno ve spisu světového patentu 87/05297 Johnstona a spol., publikovaného 11. září 1987, který je zde zahrnut jako citace. Mezi výhodné kationtové soli patří soli alkalických kovů (jako je sodík a draslík) a soli alkalických zemin (jako je hořčík a vápník). Mezi výhodné aniontové soli patří halogenidy (jako je chlorid), acetáty a fosfáty.
Pojem biohydrolyzovatelný ester znamená ester fosfonátových sloučenin, který neinterferuje s aktivitou těchto sloučenin nebo který se snadno metabolizuje člověkem nebo jiným savcem na aktivní sloučeninu. Odborníkům je známo mnoho takových esterů, například podle toho, jak je to popsáno ve spisu světového patentu 87/05297 Johnstona a spol., publikovaného 11. září 1987, který je zde zahrnut jako citace. Mezi tyto estery patří nižší alkylestery, nižší acyloxyalkylestery (jako je acetoxymethyl-, acetoxyethyl-, aminokarbonyloxymethyl-, pivaloyloxymethyl- a pivaloyloxyethyl-ester), laktonylestery (jako je ftalidyl- a thioftalidyl-ester), nižší alkoxyacyloxyalkylestery (jako je methoxykarbonyloxymethyl-, ethoxykarbonyloxyethyl- a isopropoxykarbonyloxyethyl-ester), alkoxyalkylestery, estery cholinu a acylaminoalkylestery (jako jsou acetamidomethylové estery).
Jak bylo shora uvedeno a jak se zde používá, substituenty jako takové mohou být samy substituovány. Takové substituce se mohou provést jedním nebo více substituenty. Mezi tyto substituenty patří, ale nejsou na ně omezeny, ty substituenty, které jsou uvedeny C. Hanschem a A. Leoem v Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979), která je zde uvedena uvedena jako citace. Mezi výhodné substituen19 ty patří, ale nejsou na ně omezeny, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkoxyskupina, hydroxylová skupina, oxoskupina, aminová skupina, aminoalkylová skupina’ (např’.' aminomethylová skupina atd.), kyanová skupina, atom halogenu, karboxyskupina, alkoxyacetylová skupina (např. karboethoxyskupina atd.), thioskupina, thiolová skupina, arylová, cykloalkylová, heteroarylová, heterocykloalkylová (např. piperidinylová, morfolinylová, piperazinylová, pyrrolidinylová skupina atd.), iminová skupina, thioxoskupiná, hydroxyalkylová skupina, aryloxyskupina, arylalkýlová skupina a jejích kombinace.
Nové sloučeniny kyseliny fosfonové obsahující síru podle tohoto vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery jsou navázány vazebným řetězcem obsahujícím síru.. Atom uhlíku obsahující fosfonovou kyselinu je navázán na řetězec obsahující atom síry, který obsahuje také karbonylový atom uhlíku. Skupina Z může znamenat kovalentní vazbu, karbocyklickou skupinu nebo heterocyklickou skupinu. Vazba z atomu uhlíku obsahujícího fosfonovou kyselinu na atom síry může být přímá kovalentní vazbou (s výhodou jednoduchou vazbou) nebo řetězcem o délce (n) od 1 do. 1.0. atomů. Atomy uhlíku v tomto vázacím řetězci a v řetězci obsahujícím atom síry mohou být nezávisle na sobě nesubstituóvány nebo substituovány jedním nebo více substituenty, které jsou vybrány z thio-substituentů (včetně thiolů, alkylthiolů, thioesterů, alkylthioestrů, thiokarbamnátů a alkylthiokarbamátů), atomu vodíku, alkoxyskupiny, hydroxylové skupiny, methylové, ethylové nebo propylové skupiny.
U sloučenin, v nichž atom kyslíku je navázán na heterocyklickou skupinu (Z), je tento atom kyslíku navázán na atom uhlíku kruhu a není navázán přímo na kruhový heteroatom. Jestliže Q znamená kovalentní vazbu, potom vázající řetězec může být navázán buá na atom uhlíku nebo na heteroatom v kruhu (Z).
Atom uhlíku, který má na sebe napojenu fosfonátovou skupinu, může být nesubstituovaný (tj. atom vodíku) nebo substituovaný. Atom uhlíku může být substituován dvěma fosfonátovými skupinami (poskytuje tak bisfosfonátovou sloučeninu), jednou fosfonátovou skupinou a jednou fosfinátovou skupinou (za vzniku fosfonoalkylfosfinátové sloučeniny), fosfonátovou skupinou a sulfonátovou skupinou (za vzniku fosfonosuifonátové sloučeniny) nebo fosfonátovou skupinou a karboxylátovou skupinou (za vzniku fosfonokarboxylátové sloučeniny).
A dále, atomy uhlíku v heterocyklickém kruhu (Z) mohou být . k nesubstituovány nebo substituovány nezávisle na sobě'jedním nebo více substituenty. Heteroatomy v heterocyklickém kruhu mohou být nesubstituovány nebo substituovány.
Fosfonové kyseliny obsahující síru podle tohoto vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery jsou tedy sloučeniny obecného vzorce I
v němž man znamenají až Číslo 10 a m+n znamená až číslo.10,
X znamená atqm kyslíku nebo atom síry,
Z-znamená kovalentní vazbu, monocyklickou nebo polycyklickou karbocyklickou skupinu nebo monocyklickou nebo polycyklickou heterocyklickou skupinu s jedním nebo více heteroatomy, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z -atomu kyslíku, síry á dusíku,
Q znamená kovalentní vazbu, atom kyslíku nebo atom síry,
R znamená skupinu COOH, SO^H, P03H2 nebo P(0)(ÓH)R4, v níž R4 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
R1 znamenají nezávisle na sobě skupinu -SR6, -R®SR6, žádnou skupinu, atom vodíku, nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, monocyklickou nebo polycyklickou karbocyklickou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou arylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou thiofenovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou oxathiazolovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou pyranonovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou furanovou skupinu, hydroxylovou skupinu, skupinu -COOR3, -OOCR3, -NR32, -OR3, -C(O)N(R3)2, -N(R3)C(0)R3, substituovanou nebo nesubstituovanou benzylovou skupinu, nitroskupinu nebo jejich kombinace,
R2 znamená nezávisle skupinu -SR6, -R8SRs, -COOR3, -OOCR3, -C(0)N(R3)2, -N(R3) C (0) R3, žádnou skupinu, atom vodíku, nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou arylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou benzylovou skupinu, nitroskupinu nebo jejich kombinace,
R3 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, substituovanou t nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu R8SR6,
Rs znamená skupinu -SR6, RESR6, atom vodíku, hydroxylovou skupinu, aminovou skupinu, atom halogenu nebo nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
R.6 nezávisle znamená atom vodíku, skupinu -C(0)R7 a skupinu C(0)NR72., v nichž. R7 znamená. atom. vodíku nebo..nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a R® znamená substituovanou, nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku.
V tomto obecném vzorci Z znamená kovalentní va2bu, monocyklickou nebo polycyklickou, nasycenou nebo nenasycenou, substituovanou nebo.nesubstituovanou karbocyklickou skupinu nebo monocyklickou nebo polycyklickou, nasycenou nebo nenasycenou, substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu. Uvedená heterocyklické skupina může znamenat monocyklický systém (tj. jeden heteročyklický kruh) nebo může znamenat polycyklický systém (tj. jeden heterocyklický kruh a jeden nebo více heterocyklických nebo karbocyklických kruhů). Každá skupina Z může obsahovat jeden nebo více heteroatomů, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z atomů kyslíku, síry a'dusíku.
V těchto obecných vzorcích Q znamená kovalentní vazbu (s výhodou jednoduchou vazbu), atom síry nebo atom kyslíku, m, n a m+n znamenají až číslo 10 s tím, že s výhodou n znamená číslo 1 až 5 a m+n s výhodou znamená číslo 1 až 10.
Skupiny R znamenají skupinu COOH, SO3H, PO3H2 nebo skupinu P(O)(OH)R4, v níž R“ znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku. Jestliže R znamená skupinu P03K2, potom thio-substituováná fosfonátová sloučenina znamená bisfosfonát, jestliže R znamená skupinu P(0)(0H)R4, potom thio-substituovaná fosfoná— tová sloučenina znamená fosfonoalkylfosfinát, jestliže R znamená skupinu S03H, potom thio-substituovaná fosfonátová sloučenina znamená fosfonosulfonát a jestliže R znamená skupinu COOH, potom thio-substituovaná. fosfonátová sloučenina. znamená-fosfonokarboxylát.
R1 znamenají nezávisle na sobě substituenty, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z thiolů, alkýlthiolu, thioesterů, alkylthioesterů, thiokarbamátu, alkylthiokarbamátu, atomu vodíku,· atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, nesubstituované nebo substituované arylové skupiny, nesubstituované nebo substituované benzylové skupiny, hydroxylové skupiny, skupiny -C(0)N(R3)2, -OR3, -COOR3, -OOCR3, -NR32/ skupiny -N(R3)C(O)R3, nitroskupiny a jejich kombinací, při čemž R3 znamená nezávisle skupinu, která je vybrána ze skupiny sestávající ze skupiny R®SR6, atomu vodíku nebo substituované nebo nesubštituované alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, s výhodou z a-, tomu vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku. Jestliže Q znamená kovalentní vazbu a jakýkoliv substituent R1 znamená žádnou skupinu, přilehlý Rl musí znamenat žádnou skupinu; to ukazuje na nenasycený řetězec. Avšak jestliže n znamená číslo 0, potom R5 znamená atom vodíku, skupinu RBSR6 nebo alkylovou skupinu s i až 6 atomy uhlíku.
Výhodná skupina R1 je vybrána ze skupiny sestávající z atomu vodíku, atomu chloru, methylové skupiny, ethylové skupiny, hydroxylové skupiny, nesubstituované aminové skupiny, (N-me23 thyl)aminové skupiny, (Ν,Ν-dimethyl)aminové skupiny, skupiny -COOH a jejich farmaceuticky přijatelných solí, skupiny -C00CH3 'a -CONH;,. Výhodněji je skupina R1 je vybrána z atomu vodíku, methylové skupiny, atomu chloru, aminové skupiny a hydroxylové skupiny. Nejvýhodnější skupinou R1 je atom vodíku, hydroxylová skupina nebo aminová skupina.
Skupina Z (jestliže znamená karbocyklickou skupinu nebo heterocyklickou skupinu) ve sloučeninách podle tohoto vynálezu může být nesubstituována nebo substituována na atomech kruhu nezávisle jedním nebo více substituenty (R2) . Skupiny R2 mohou být na stejném atomu uhlíku nebo na různých atomech skupiny Z.
Skupiny R2 znamenají tedy substituenty na jednom.nebo více atomech heterocyklů a jsou nezávisle na sobě vybrány z následujících skupin: nic, SR6, RsSR6, atomu vodíku, atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, nesubstituované nebo substituované arylové skupiny, nesubstituované nebo substituované benzylové skupiny, skupiny -C(O)Ň(R3)a, -OR3, -COOR3, skupiny -00CR3, -NR32, -N(R3)C(O)R3, nitroskupiny nebo jejich kombinace, při čemž R3 znamená skupiny, které jsou nezávisle na j sobě váné atom vybrány z atomu vodíku a nesubstituované nebo substituoalkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, s výhodou znamená vodíku. >
Výhodné substituenty R2 jsou nezávisle na sobě vybrány z thiosubstituentů (SR6, R8SR6), atomu vodíku, methylové skupiny, ethylové skupiny, hydroxylová skupiny, nesubstituované aminové skupiny, (N-methyl)aminové skupiny, (Ν,Ν-dimethyl)aminové skupiny, atomu chloru, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, nitroskupiny, skupiny -COOH a jejich farmaceuticky přijatelných solí, skupiny -C00CH3, skupiny -CONH2 a jejich kombinací. Výhodnější substituenty R2 jsou nezávisle na sobě vybrány z atomu vodíku, methylové skupiny, aminové skupiny, atomu chloru, methoxyskupiny, hydroxylová skupiny a jejich kombinací. Nejvýhodněji jsou substituenty R2 nezávisle na sobě vybrány z aminové skupiny, atomu vodíku a methylové skupiny. f
R5 ve shora uvedeném obecném vzorci znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, aminovou skupinu, thio-substituenty, t j. -SR6 nebo R8SRs, nebo nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku. Výhodná skupina Rs znamená hydroxylovou skupinu, aminovou skupinu, atom vodíku, atom halogenu a thioskupinu, nejvýhodněji znamená hydroxylovou skupinu, aminovou skupinu a atom vodíku.
Re znamená substituent na substituentu obsahujícím síru, -SR6. R6 znamená atom vodíku, skupinu -C(0)R7 nebo skupinu C(o)NR'2, v nichž R7 znamená atom vodíku nebo nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu s 1 až. 8 atomy uhlíku. Výhodná skupina R6 2namená atom vodíku, skupinu -C(0)R7 nebo skupinu C(Q)NR72, nejvýhodněji znamená atom ..vodíku, Výhodnou . skupinou R7 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku.
Skupina Z sloučenin podle tohoto vynálezu znamená kovalentni vazbu, karbocyklickou skupinu nebo heterocyklickou skupinu. Uvedená heterocykl ická skupina má jeden nebo více hetero.atomů vybraných z atomů kyslíku, síry a dusíku. Skupina Z může znamenat monocyklickou heterocyklickou nebo heterocyklickou skupinu se 3 až 8 atomy nebo může znamenat polycyklickou karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu se‘6 až 17 atomy. Uvedená polycyklická skupina může obsahovat dvě nebo více karbocyklických skupin, dvě nebo více heterocyklické skupiny nebo jednu nebo více heterocyklických'skupin s jednou nebo více karbocyklickými skupinami.
Výhodné monočýklické skupiny Z, které znamenají heterocyklickou skupinu, znamenají pyrimidinovou, pyrazinovou, piperidinovou nebo pyridinovou skupinu. Výhodné polycyklické skupiny Z, které znamenají heterocyklickou skupinu, znamenají chinolinové, pyrrolopyridinové, chínoxalinové a imidazopyridinové skupiny. Výhodné monočýklické skupiny Z, které znamenají karbocyklické skupiny, znamenají fenylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovoů*a cykloheptylovou skupinu.
Dále pak ve shora uvedených obecných vzorcích jestliže m znamená číslo 0 a jestliže Q znamená atom kyslíku, potom je vazba skupiny Q na heterocyklickou skupinu (Z) 's výhodou omezena následujícím způsobem. Skupina Q je navázána na heterocyklický kruh na atomu uhlíku a není navázána přímo na heteroatom heterocyklického kruhu.
Me2i výhodné fosfonátové sloučeniny obsahující síru, které mají karbonylový atom uhlíku na řetězci, který váže fosforový atom uhlíku na skupinu Z, patří, ale nejsou na ně omezeny, thioestery, dithioestery, thiokarbonáty a dithiokarbonáty.
Mezi výhodné thioestery patří sloučeniny následujících obecných vzorců:
CH
Mezi výhodné dithioestery patří sloučeniny následujících obecných vzorců:
U/ρολ fc Vri/, ΡΟ,Η,
Mezi výhodné thiokarbonáty patří sloučeninynásledujících obecných vzorců:
_ 4 o x
CHjCH2“O s
R2—
Z I \ /OjH, o' 'sí-c-j-^-R5 \ ρ°Λ
Λ,
X / ?' OjH.
N O Sf-C
R5
R^n P°3H2
Mezi výhodné dithiokarbonáty patří sloučeniny následujících obecných vzorců:
S '> R‘
A
CH,~O Sf-C
PO3H2
R5
RVn POnH
3nJ n' W„ PO3H2 r 11
H
Tento vynález se dále týká nových thio-substituovaných sloučenin, jejich farmaceuticky přijatelných solí a esterů a farmaceutických prostředků obsahujících bezpečné a efektivní množství uvedených nových sloučenin a farmaceuticky přijatelných ředidel. Dále se tento vynález týká způsobů léčení nebo předcházení pathologickým stavům, které se vyznačují abnormálním metabolismem vápníku a fosfátů u lidí nebo jiných savců. Podle tohoto způsobu se uvedenému člověku nebo jinému savci, který řtakové léčení. potřebuje, podává bezpečné a efektivní množství sloučeniny nebo prostředku podle tohoto vynalezu. Tyto nové. thio-substituované sloučeniny jsou sloučeniny následujícího obecného vzorce II
v němž m a n znamenají až číslo 10 a m+n znamená až číslo 10,
Z znamená kovalentní vazbu, monocyklickou nebo polycyklickou karbocyklickou skupinu nebo monocyklickou nebo polycyklickou heterocyklickou skupinu s jedním nebo více heteroatomy, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z atomu kyslíku, síry a dusíku,
R znamená skupinu COOH, SO3H, PO3H2 nebo P(0)(0H)R4, v níž
R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, »
R1 znamenají nezávisle na sobě skupinu -SRá, -R®ŠR6, žádnou skupinu, atom vodíku, nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, monocyklickou nebo polycyklickou karbocyklickou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou arylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou thiofenovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou oxa28 thia2olovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou pyranonovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou furanovou skupinu, hydroxylovou skupinu, skupinu -COOR3, -OOCR3, -NR32, -OR3' -N(R3)C(O)R3, -c(0)N(R3)2, substituovanou nebo nesubstituovanou benzylovou skupinu, nitroskupinu nebo jejich kombinace,
R2 znamená nezávisle skupinu -SR6, -R8SR6, -COOR3, -OOCR3, 7NR32r -N(R3)C(o)R3, OR3, -C(0)N(.R3)2,. Žádnou skupinu, atom vodíku, nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou arylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou benzylovou skupinu, nitroskupinu nebo jejich kombinace, ......
R3 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s l-,a2-8 atomy uhlíků nebo skupinu R8SR6,
R6 znamená skupinu -SR6, RaSR6, atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom halogenu, nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, aminovou skupinu nebo atom halogenu,
R6 nezávisle znamená atom vodíku, skupinu -C(0)R7, -C(S)R7, -C(0)N(R7)2, -C(S)N(R7)2, C(0)0R7 nebo C(S)0R7, v nichž R7 znamená atom vodíku nebo nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a
R® znamená substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, s tím, že.alespoň jeden ze substituentů R1, R2, R3 nebo R5 znamená skupinu SR6 nebo RsSR6.
V tomto obecném vzorci skupina Z znamená kovalentní vazbu, nasycenou nebo nenasycenou, substituovanou nebo nesubstituovanou karbocyklickou skupinu nebo monocyklíckou nebo-polycyklickou, nasycenou nebo nenasycenou, substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu. Uvedená skupina Z může znamenat monocyklický systém (tj. jeden karbocyklický nebo jeden hetorocyklický kruh) nebo může znamenat polycyklický systém (tj. jeden nebo více heterocyklických kruhů, jeden nebo více karboj . J H· . cyklických kruhů a jeden nebo více heterocyklických kruhů s jedním nebo více karbocyklickými kruhy). Každá skupina Z může obsahovat jeden nebo více heteroatomů, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z atomů kyslíku, síry a dusíku.
V těchto obecných vzorcích m, n a m+n znamenají až Číslo 10 s tím, že s výhodou n znamená Číslo 1 až 5 a m+n s výhodou znamená Číslo 1 až 10.
Skupiny R znamenají skupinu COOH, S03H, P03H2 nebo skupinu P(0)(0H)R4, v níž R4 znamená alkylovou skupinu s, 1 až 8 atomy uhlíku. Jestliže R znamená skupinu P03H2, potom thio-substituovaná fosfonatová sloučenina znamená bisfosfonát, jestliže R znamená skupinu P(O)(OHjR4, potom thio-substituovaná fosfonátová sloučenina znamená fosfonoalkylfosf inát,. jestliže R znamená skupinu S03H, potom thio-substituovaná fosfonátové sloučenina znamená fosfonosulfonát a jestliže R znamená skupinu COOH, potom thio-substituovaná fosfonátové sloučenina znamená fosfonokarboxylát.
} • Jak bylo shora uvedeno, je podstatné, aby alespoň jeden ze substituentů. R1, R2, R3 nebo Rs znamenal skupinu SR6 ..nebo R8SR6. Jestliže kterýkoliv ze substituentů R1, R2, R3 a Rsznamená skupinu SR6 nebo RsSR6, potom fosfonátové sloučenina je thio-substituovaná. Vhodnými thio-substituenty ve sloučeninách podle tohoto vynálezu jsou thioly, alkylthioly, thioestery, alky lthioestery, dithíoestery, alkyldithioestery, thiokarbamát, alkylthiokarbamát, dithiokarbamát, alkyldithiokarbamát, thiokarbonát, alkylthiokarbonát, dithiokarbonát a alkyldithiokarbonát.
' Λ
R1 znamenají nezávisle na sobě substituenty, které, jsou vybrány ze skupiny sestávající z thiolu, alkylthiolu, thioesterů, alkylthioesterů, dithioesterů, alkyldithioesterů, thiokarbamátu, alkylthiokarbamátu, dithiokarbamátu, alkyldithiokarbamátu, thiokarbonátů, alkylthiokarbonátů, dithiokarbonátů, alkyldithiokarbonátů, atomu vodíku, atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, nesubstituované nebo substituované arylové skupiny, nesubstituované nebo substituované benzylové sku30 piny, hydroxylové skupiny, skupiny -C(0)N(R3)2, -OR3, -C00R3, -OOCR3, -NR32, -N(R3)C(0)R3, nitroskupiny a jejich kombinací, při čemž R3 znamená nezávisle na sobě skupinu, která je vybrána ze skupiny sestávající ze skupiny R®SR6, atomu vodíku nebo substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, s výhodou thiosubstituované alkylové skupiny.
Jestliže
IX b_M\ f farmaceuticky n znamená Číslo 0, potom
Ο Ί t Γ Ί 1-iVnm «11 r·
ŮXJX^ XX/Vk>U. OAUpíiiU O přijatelné soli a estery
R5 znamená atom vodíku, atomy uhlíku, jejích a jejich kombinace.
Výhodná skupina R1 je vybrána z thio-substituentů, atomu vodíku, atomu chloru, methylové skupiny, ethylové skupiny, hydroxylové skupiny, nesubstituované aminové skupiny, (N-methyl)aminové'skupiny, (Ν,Ν-dimethyl)aminové skupiny, skupiny -COOH a jejich farmaceuticky přijatelných solí, skupiny -COOCH3 a -C0NH2. Výhodněji je skupina R1 je. vybrána z thiolů (nebo thio-obsahujících substituentú), atomu vodíku, methylové skupiny, atomu chloru, aminové skupiny a hydroxylové skupiny. Nejvýhodnější skupinou R1 je thiolová skupina, atom vodíku, hydroxylová skupina nebo aminová skupina. Dále je podstatné, ják bylo shora uvedeno, aby ve sloučeninách podle tohoto vynálezu alespoň jeden ze substituentú R1, R2, R3 nebo Rs znamenal substituent obsahující thio-skupinu, tj. SR6 nebo R®SR6.'
Jestliže skupina Z znamená karbocykl ickou skupinu nebo heterocyklickou skupinu, potom může být tato cyklická skupina nesubstituována nebo substituována na atomech kruhu nezávisle jedním nebo více substituenty (R2). Skupiny R2 mohou být na stejném atomu uhlíku nebo na různých atomech Cyklické Skupiny.
Skupiny R2 znamenají tedy substituenty na jednom nebo více atomech heteročyklu a jsou nezávisle na sobě vybrány z následujících skupin: nic, SR6, R8SR6, atomu vodíku, atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, nesubstituované nebo substituované arylové skupiny, nesubstituované nebo substituované benzylové skupiny, skupiny -C(O)N(R3)2, -OR3, -COOR3, sku31 piny -OOCR3, -NR33j -N(R3)C(0)R3, nitroskupiny a z jejich kombinací, při čemž R3 znamená skupiny, které jsou nezávisle na sobě vybrány z atomu vodíku a nesubstituované nebo substituované alkylové skupiny s l až 8 atomy uhlíku, s výhodou R2 znamenají alkylovou skupinu substituovanou thio-skupinou.
Výhodné substituenty R2 jsou nezávisle na sobě vybrány z thiosubstituentů (SR6,RBSRe), atomu vodíku, methylové skupiny, ethylové skupiny, hydroxylové skupiny, nesubstituované aminové skupiny, (N-methyl)aminové skupiny, (Ν,Ν-dimethyl)aminové skupiny, atomu chloru, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, nitroskupiny, skupiny -COOH a jejich farmaceuticky přijatelných solí, skupiny -COOCH3, skupiny -C0NH2 a jejich kombinací. Výhodnější substituenty R2 jsou nezávisle na sobě vybrány ze substituentů obsahujících thio-skupinu, atomu vodíku, methylové skupiny, aminové skupiny, atomu chloru, methoxyskupiny, hydroxylové skupiny a jejich kombinací. Nejvýhodněji jsou substituenty R2 nezávisle na sobě vybrány ze substituentů obsahujících thio-skupinu, atom vodíku a methylové skupiny·. Dále je podstatné, jak bylo shora uvedeno,, aby ve sloučeninách podle tohoto vynálezu alespoň jeden ze-substituentů R1, R2, R3 nebo R5 znamenal subs.tituent obsahující thio-skupinu, tj. SR6 nebo RBSR6.
Rs ve. shora uvedeném obecném vzorci znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, aminovou skupinu, thiosubstituenty, tj. -SR6 nebo ReSR6, nebo nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, výhodná skupina R5 znamená hydroxylovou skupinu, aminovou skupinu, atom vodíku, atom halogenu nebo thioskupinu, nejvýhodněji znamená hydroxylovou skupinu, aminovou skupinu nebo atom vodíku.
R6 znamená substituent na substituentu obsahujícím síru, -SR6. R6 znamená atom vodíku, skupinu -C(0)R7, -C(S)R7, skupinu -C(O)NR\, -C(S)NR72, -C(0)0R7- 'C(S)OR7, nichž R7 znamená atom vodíku nebo nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku. Výhodná skupina R6 znamená atom vodíku, skupinu C(O)R7 nebo skupinu C(0)NR7, nejvýhodněji R6 zna32 mená atom vodíku. Výhodnou skupinou R7 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku.
Skupina Z sloučenin podle tohoto vynálezu znamená kovalentní vazbu, karbocyklickou skupinu nebo heterocyklickou skupinu. Uvedená heterocyklické skupina má jeden nebo více heteroatomů vybraných z atomů kyslíku, .síry a dusíku. Skupina Z může znamenat monocyklickou. heterocyklickou nebo heterocyklickou skupinu se 3 až 8 atomy nebo může znamenat polycyklickou karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu s 6 až 17 atomy. Uvedená polycyklícká skupina může obsahovat dvě nebo více karbocyklické skupiny, dvě nebo více heterocyklických skupin nebo jednu nebo více heterocyklických skupin s jednou nebo více karbocyklickými skupinami. . - .
Výhodné monocyklické skupiny Z, které znamenají heterocyklickou skupinu, znamenají pyrimidinovou, pyrazinovou, piperidinovou a pyridinovou skupinu. Výhodné polycyklické skupiny Z, které znamenají heterocyklickou skupinu, znamenají chinolinové’, pyrrolopyridinové, chinoxalinové.a imidazopyridinové skupiny. Výhodné monocyklické skupiny Z, které znamenají karbocyklické skupiny, znamenají fenylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou a cykloheptylovou skupinu.
Dále pak ve shora uvedených obecných vzorcích jestliže m znamená číslo 0, potom je navázání skupiny NR1 na heterocyklickou skupinu (Z) s výhodou omezeno následujícím způsobem. Skupina NR1 je navázána na heterocyklický kruh na atomu uhlíku.
Mezi výhodné nové thio-rsubstituované fosfonátové sloučeniny podle tohoto vynálezu patří, ale nejsou na ně omezeny, sloučeniny následujících obecných vzorců:
Zvláště výhodnými jsou následující thio-substituované ami33 noalkyliden-bisfosfonátové sloučeniny:
h2n
R4SR
R^SR1
CH
CH3 Ρ0Λ
R^SR1
A konečně, tento vynález se týká léčení poruch metabolismu vápníku a fosfátu, zvláště artritidy, zvláště revmatické a osteoartritidy, u lidí a dalších savců, kteří potřebují toto léčení. Uvedený způsob se vyznačuje tím, Že se Člověku nebo jinému savci podává bezpečné a efektivní množství thio-substituované fosfonátové sloučeniny, následujícího obecného vzorce III v němž man znamenají až číslo 10 a m+n znamená až číslo 10,
Z znamená kovalentní vazbu, monocyklickou nebo polycyklickou karbocyklickou skupinu nebo monocyklickou nebo polycyklickou heterocyklickou skupinu s jedním nebo více heteroatomy, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z atomu kyslíku, síry a dusíku,
Q znamená kovalentní vazbu, atom síry, kyslíku nebo dusíku nebo skupinu NR1,
R znamená skupinu COOH, SO3H, P03H2 nebo P(O)(OH)R\ v níž
R* znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
R1 znamenají nezávisle na sobě skupinu -SR6, -R8SR6, žádnou skupinu, atom vodíku, nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou monocyklickou nebo polycyklickou karbocyklickou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou arylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou thiofenovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou oxathiazolovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou pyranonovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou furanovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu, skupinu -COOR3, -00CR3, -NR3,., skupinu -N(R3)C(O)R3, -OR3, -C(0)N(R3)2, substituovanou nebo nesubstituovanou benzylovou skupinu, nitroskupinu nebo jejich kombinace,
7namari5i substituentu vybraných ze sku· piny sestávající ze skupiny -SR6, -R®SR6, -COOR3, -00CR3, skupinu -C(0)N(R3)2, -NR32, -N(R3)C(0)R3, žádné skupiny, atomu vodíku, substituované nebo nesubstituované alkyiové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, substituované nebo nesubstituované arylové skupiny, hydroxylové skupiny, substituované nebo nesubstituované benzylové skupinu, nitroskupiny nebo jejich kombinací,
R3 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu ReSR6,
R5.znamená skupinu -SR6, R®SR6' atom vodíku, hydroxylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, aminovou skupinu nebo atom halogenu,
R6 znamená atom vodíku, skupinu -C{0)R7, C(S)R7, C(0)N(R7)2, -C(S)N(R7)2, c(0)0R7, C(Š)OR7, v nichž R7 znamená atom vodíku nebo nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy- uhlíku a
R8 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, a alespoň jeden ze substituentú R1, R2, R3 nebo R5 znamená skupinu SR6 nebo RsSR6.
Tyto sloučeniny jsou užitečné při léčení artritity a dalších poruch metabolismu vápníku a fosfátu. Tyto sloučeniny mají v místě destrukce kloubu osteoprotektivní aktivitu. Tato akti35 vita zahrnuje aktivitu modifikující onemocnění v místě destrukce kloubu, což je větší prospěch než pouhé zlepšení příznaků zánětu.
V těchto obených vzorcích Q znamená kovalentní vazbu (s výhodou jednoduchou vazbu) nebo skupinu, která je vybrána ze skupiny sestávající z atomů kyslíku, síry a dusíku a ze skupiny -NR1-. Dále pák m, n a m+n znamenají až číslo 10, m+n s výhodou znamená číslo 1 až 5.
Zde popsaná skupina R znamená skupinu COOH, S03H, ΡΟ3Η2 nebo P(0)(0H)R4, v níž R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku. Jestliže R znamená skupinu P03H2, potom thio-substituovaná fosfonátová sloučenina znamená bisfosfonat. Jestliže R znamená skupinu P(0)(0H)R4, potom thio-substituovaná fosfonátová sloučenina znamená fosfonoalkylfosfinát, jestliže ' R znamená skupinu S03H, potom thio-substituovaná fosfonátová sloučenina znamená fosfonosulfonát a jestliže R znamená skupinu COOH, potom thio-substituovaná fosfonátová sloučenina znamená fosfonokarboxylát.
Jak bylo shora uvedeno, je podstatné, aby alespoň jeden ze substituentů R1, R2, R3 nebo R5 znamenal skupinu SRS nebo skupinu R8SRe. Jestliže kterýkoliv ze substituentů R1, R2, R3 nebo Rs znamená skupinu SR6 nebo R®SR6, potom fosfonátová sloučenina je thio-substituovaná. Vhodnými thio-substituenty ve sloučeninách podle tohoto vynálezu jsou thioly, alkylthioly, thioestery, alkylthioestery, dithioestery,. aikyldíthioestery, thiokarbamát, alkylthiokarbamát, dithiokarbamát, alkyldithiokarbamát, thiokarbonát, alkylthiokarbonát, dithiokarbonát a alkyldithiokarbonát.
R1 znamenají nezávisle na sobě substituenty, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z thiolů, alkylthiolu, thioesterů, alkylthioesterů, dithioesterů, alkyldithioesterů, thiokarbamátu, alkylthiokarbamátu, dithiokarbamátu, alkyldithiokarbamátu, thiokarbonátů, alkylthiokarbonátů, dithiokarbonátů, alkyldithi36 okarbonátů, atomu vodíku, atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, nesubstituované nebo substituované arylové skupiny, nesubstituované nebo substituované benzylové skupiny, hydroxylové skupiny, skupiny -C(0)N(R3)2, -OR3, -C00R3, -00CR3, -NR32, -N(R3)C(0)R3, nitroskupiny a jejich kombinací, při Čemž R3 znamená nezávisle skupinu, která je vybrána ze skupiny sestávající ze skupiny RsSR6, atomu vodíku nebo substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, s výhodou thiosubstituovaných alkylových skupin. Jestliže Q znamená kovalentní vazbu a jestliže jakákoliv skupina R1 neznamená žádnou skupinu, potom přilehlá R1 nesmí znamenat žádnou skupinu; to znamená, že jde o nenasycený, řetězec.-Jestliže Q znamená skupinu NR1 a jestliže potom R1 neznamená žádnou skupinu, ukazuje tona to, že atom uhlíku je navázán na dusíkovou dvojnou vazbu.
Jestliže n znamená číslo 0 a Q znamená atom kyslíku, síry nebo dusíku, potom R5 znamená atom vodíku, skupinu R8SR6, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery a jejich kombinace.
Výhodná skupina R1 je vybrána z thio-substituentů, atomu vodíku, atomu chloru, methylové skupiny/ ethylové skupiny, hydroxy lové skupiny, nesubstituované aminově skupiny, (N-methyl)aminově skupiny, (Ν,Ν-dinethyl)aminové skupiny, skupiny -COOH a jejich farmaceuticky přijatelných solí, skupiny -COOCH, a -CONH2. Výhodně ji je skupina Rvje vybrána z thiolu (nebo thio-obsahujících substituentů), atomu vodíku, methylovéskupiny, atomu chloru, aminové skupiny a hydroxylové skupiny. Nejvýhodnější skupinou.R1. je thiolová .skupina, atom vodíku, hydroxylová· skupina nebo aminová skupina. Dále je podstatné, jak bylo shora uvedeno, aby ve sloučeninách podle tohoto vynálezu alespoň jeden ze substituentů R1, R’, R3 a R5 znamenal substituent obsahující thio-skupinu, t j . SR6 nebo ReSR6.
Rs ve shora uvedeném obecném vzorci znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, aminovou skupinu, thiosub37 stituenty, tj. SR6 nebo RsSR6, nebo nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku. Výhodná '“skupina R5 znamená hydroxylovou skupinu, aminovou skupinu, atom vodíku, atom halogenu nebo thioskupinu, nejvýhodněji znamená hydroxylovou skupinu, aminovou skupinu nebo atom vodíku.
R6 označuje substituent na substituentu obsahujícím síru, -SR6. R6 znamená atom vodíku, skupinu -C(0)R7, C(S)R7, -C(O)NR72, -C(S)NR72, -C(0)0R7, -C(S)OR7, v nichž R7 znamená atom vodíku nebo nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku. Výhodná skupina R6 znamená atom vodíku, skupinu C(0)R7 nebo skupinu C(0)NR7, nejvýhodněji R6 znamená atom vodíku. Výhodnou skupinou R7 je atom vodíku nebo alkýlová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku.
Dále pak ve shora uvedených obecných vzorcích platí, jestliže m znamená Číslo 0 a jestliže Q znamená atom kyslíku, síry nebo dusíku, potom je vazba skupiny Q na heterocyklickou skupinu s výhodou omezena následujícím způsobem. Skupina Q je navázána na heterocyklický kruh na atomu uhlíku.
Mezi specifické příklady sloučenin podle tohoto vynálezu patří:
[2-[(2,2-dimethyl-l-oxopropyl)thio]ethyliden]bis(fosfonová kyselina) , [2-(benzoylthio)]ethyliden]bis(fosfonová kyselina), [2-(p-methoxy-benzoylthio)]ethyliden]bis(fosfonová kyselina), [2-(p-amino-benzoylthio)]ethyliden]bis(fosfonová kyselina), dvojsodná sůl [2-(acetylthio)]ethyliden]bis(fosfonová kyseliny), [2-merkapto-2-(fenyl)]ethyliden]bis(fosfonová kyselina), [2-merkapto-2-(o-aminofenyl)]ethyliden]bis(fosfonová kyselina), [2-merkapto-2-(m-aminofenyl)]ethyliden]bis(fosfonová kyselina), [2-merkapto-2-(p-aminofenyl)]ethyliden]bis(fosfonová kyselina), [2-acetylthio-2-(fenyl)ethyliden]bis(fosfonová kyselina), [3-merkapto-l-hydroxybutyliden]bis(fosfonová kyselina), [3-merkapto-3-methyl-l-hydroxybutyliden]bis(fosfonová kyselí38 na) , [4-amino-3-merkapto-l-hydroxybutyliden]bis(fosfonové kyselina), [4-amino-2-merkapto-l-hydroxybutyliden]bis(fosfonové kyselina), [2-amino-1-hydroxy-3-rnerkapto-3-methylbutyliden]bis(fosfonové kyselina), [ 2-amino-l-hydroxy-3-acetylthio-3-methylbutyliden]bis(fosfonové kyselina), l-[(hydroxy)methylfosfinyl]-2-merkaptoethylfosfonová kyselina,. [2-merkapto-2-metnylpropyliden]bis(fosfonové kyselina), dvoj sodná sůl [ 2-(acetyl thio)-2-methylpropyliden] bis ('fosf onové kyseliny), - — — tl-hydroxy-2-(2-acétylthiocyklohexyl)ethyliden]bis(fosfonové kyselina), [l-hydroxy-2-( 3-acetylthio_cyklohexyl) ethyliden ]bis (fosfonové kyselina), [l-hydroxy-2-(4-acetylthiocyklohexyl)ethyliden]bis(fosfonové kyselina), [ l-hydroxy-2- (2-merkaptocyklohexyl) ethyliden ] bis (fosfonové kyšelma) , , ; [ l-hydroxy-2- (3-merkaptocyklohexyl) éthy 1 iden ] bis (fosfonové kyselina) , [l-hydroxy-2-(.4-merkaptocyklohexyl) ethyl iden] bis (fosf onová kyselina), [ l-hydroxy-2- (2- (3-merkaptoethyl) cyklohexyl) ethyliden] bis (fosfonová kyselina), [ l-hydroxy-2-(3-(2-merkaptopropyl)cyklohexyl)ethyliden]bis(fosfonové kyselina), ’ * ' [ 1-hydroxy-2-{2-acetylthiocyklopentyl) ethyl iden] bis (fosf onová kyselina), [l-hydroxy-2-(3-acetylthiocyklopentyl )ethyliden]bis(fosfonové kyselina), [1+hydroxy-2-(2-merkaptocyklopentyl)ethyliden]bis(fosfonové kyselina), ' [l-hydroxy-2- (3-merkaptocyklopentyl) ethyl iden ] bis (fosf onová kyselina) , [ l-hydroxy-2-( 2-( 2-merkaptóethyl)cyklopentyl)ethyliden]bis(fosfonové kyselina), ...
[ l-hydroxy-2- (2-( 3-merkaptopropyl) cyklopentyl) ethyl iden ] bis(fosfonová kyselina), [2-merkapto-5-fenylpentyliden] bis (fos'f onová kyselina), [2-merkapto-5-(o-aminofenyl)pentyliden]bis(fosfonová kyselina), [2-merkapto-5-(m-aminofenyl)pentyliden]bis(fosfonová kyselina), [2-merkapto-5-(p-aminofenyl)pentyliden]bis(fosfonová kyselina), [2-merkapto-5-fenylbutyliden]bis(fosfonová kyselina), [ 2-merkapto-5-( o-aminof enyl ).butyliden] bis (fosfonová kyselina), [2-merkapto-5-(m-aminofenyl)butyliden]bis(fosfonová kyselina), [2-merkapto-5-(p-aminofenyl)butyliden]bis(fosfonová kyselina), [2-acetylthio-5-fenylpentyliden]bis(fosfonová kyselina), [2-acetylthio-5-(p-aminofenyl)pentyliden]bis(fosfonová kyselina), [3-(3-furfuryl)-2-merkaptoethyliden]bis(fosfonová kyselina) a [3-cyklohexyl-2-merkaptopropyliden]bis(fosfonová kyselina).
Pro stanovení a vyhodnocení farmakologické aktivity se provádí testování difosfonátových sloučenin na zvířatech různými testy známými odborníkům. Tak in vivo antiresorpční aktivita kostí se může konvenčním způsobem demonstrovat pomocí testu, který je určen k testování schopnosti sloučenin inhibovat resorpci kostí, při čemž tato resorpce je charakteristická pro abnormální metabolismus vápníku a fosfátu. Mezi příklady takových známých testů patří Schenkův model na-krysách a adjuvantní test artrítity. Užitečný je také inhibiční test růstu hydroxyapatitových krystalů in vitro. Tyto a další příslušné testy farmakologické aktivity jsou popsány a/nebo je o nich pojednáváno v následujících pracích: Shinoda a spol.: Calcified Tissue International 35, 87 (1983), Schenk a spol.: Calcified Tissue Research 11. 196 (1973), Russell a spol.: Calcified Tissue Research 6, 183 (1970), Muhlbauer a Fleisch: Minerál Electrolyte Metab. 5, 296 (1981), Nancollas a spol.: Oral Biol. 15. 731 (1970), USA patent 3 683 080 Francise, vydaný 8. srpna 1972,
USA patent 4 134 969 Schmidta-Dunkera, vydaný 16. ledna 1979, a spis evropské patentové přihlášky č. 189 662, publikovaný 6.
srpna 1986; popisy ve všech těchto článcích a patentových spisech jsou zde uvedeny jako citace. Některé z těchto testů far40 makologické aktivity jsou popsány podrobněji také v dále uvedených příkladech.
Vedle použití pro léčení nebo předcházení pathologických stavů charakterizovaných abnormálním metabolismem vápníku a fosfátu mají sloučeniny podle tohoto vynálezu další použití. 0 sloučeninách podle tohoto vynálezu se například předpokládá, že jsou užitečné jako skanovací činidla kostí po označení techneciem (99); Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou užitečné také jako činidla odstraňující vícemocné kovové ionty, zvláště dvojmocně (např. vápníku a hořčíku) a trojmocné ionty (např. india). Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou tedy užitečné jako složky detergentních a čistících prostředků nebo pro upravování vody. Jsou užitečné také jako stabilizátory sloučenin. Dále jsou užitečné při předcházení tvorby zubního kamene (tj. kaménků) a/nebo povlaku na zubech. A konečně, sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být užitečné jako herbicidy, které nejsou jedovaté pro zvířata.
Fosfonátové sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou .připravovat podle způsobů, které jsou dále uvedeny v příkladech A až R.
Fosfonátové sloučeniny popsané v tomto spisu se mohou podávat lidem nebo jiným savcům různými způsoby, včetně, ale bez omezení jenom na tyto, orálních dávkových forem-a injekcí (intravenosní, intramuskulární, intraperitoneální a -subkutánní). Odborník může snadno připravit četné jiné dávkové formy, které obsahují nové thio-substituované fosfonátové sloučeniny podle tohoto vynálezu s využitím vhodných farmaceutických dále uvedených ředidel. Z důvodů příjemnosti pro pacienta jsou obvykle nejvýhodnějšími orální dávkové formy.
Pojem farmaceutický prostředek tak, jak se zde používá, znamená kombinaci, která obsahuje bezpečné a efektivní množství thio-substituované fosfonátové aktivní složky nebo jejich směsí a farmaceuticky přijatelná ředidla (vehikula).
Pojem bezpečné a efektivní množství tak, jak se zde pou^ žívá, znamená takové množství sloučeniny nebo prostředku, které je dostatečně vysoké na to, aby významně positivině modifikovalo příznaky a/nebo stav, který má být léčen, alerkteré je dostatečně nízké, abychom se vyhnuli vážným vedlejším účinkům (s • odůvodněným poměrem prospěch/risiko) v rozsahu rozumného lékařského posouzení. Bezpečné a efektivní množství aktivní složky pro použití ve farmaceutických prostředcích, které se používají ve způsobu podle tohoto vynálezu, bude různé. Bude záviset na příslušném stavu, který je léčen, bude záviset na věku a fyzikálním stavu pacienta, který je léčen, na těžkosti stavu, na době trvání léčení, na povaze současně probíhajícího léčení, na příslušné použité aktivní složce, která se používá, na příslušných použitých farmaceuticky přijatelných ředidlech a na podobných faktorech, podle znalostí a praktických zkušeností·, ošetřujícího lékaře.
Pojem farmaceuticky přijatelná ředidla tak, jak se zde používá, zahrnuje jakýkoliv fysiologicky inertní, farmakologicky neaktivní materiál známý odborníkům, který je slučitelný s fyzikálními a chemickými vlastnostmi příslušné fosfonátové aktivní složky vybrané pro použití. Mezi farmaceuticky přijatelná ředidla patří, ale nejsou na ně omezena, polymery, pryskyřice, změkčovadla, plnidla, mazadla, kluzná činidla, dezintegrační činidla, rozpouštědla, ko-rozpouštědla, pufrovací systémy, povrchově aktivní činidla, ochranná činidla, sladící činidla, ochucovací činidla, barviva nebo pigmenty určené pro farmaceutické používání a činidla upravující viskozitu.
Pojem orální dávková forma tak, jak se zde používá, znamená jakýkoliv farmaceutický prostředek, o němž se předpokládá, že bude systémově podáván do zažívacího traktu jednotlivce ústy tohoto jednotlivce. Pro účely tohoto vynálezu podávaná forma může znamenat potaženou nebo nepotaženou tabletu, roztok, suspenzi nebo potaženou nebo nepotaženou tobolku.
Pojem injekce tak, jak se zde používá, znamená jakýkoliv farmaceutický prostředek, který je určen pro systémové podávání člověku nebo jinému savci, při čemž se podává jako roztok nebo jako emulze obsahující aktivní složku, vpíchnutím do kůže uvedeného jednotlivce, aby se tento roztok nebo emulze dodal do cirkulačního systému jednotlivce bučí intravenosní, intramuskulární, irttraperitoneální nebo subkutánní injekcí.
Rychlost systémového dodávání může být uspokojivě regulována- odborníkem tím, že využije jednu nebo více z následujících možností:
a) příslušnou aktivní složku,
b) farmaceuticky přijatelná ředidla.(vehikula, excipienty), pokud ovšem takové změny neinterferují s aktivitou příslušné vybrané aktivní složky. .
c) typ ředidla a průvodní žádoucí tloušťku a propustnost (bobtnací vlastnosti) uvedeného ředidla, . d) podmínky související s dobou a to ředidla samotného a/nebo uvnitř, ředidla,
.. e) velikost Částice granulované aktivní složky a f) ředidlo podle pH.
Vodítkem pro příslušný výběr může být zvláště rozpustnost, kyselost a citlivost na hydrolýzu různých thio-substituovaných fosfonátových aktivních složek, jako jsou adiční soli, soli tvořené s karboxylovou skupinou, např. soli alkalických kovů, soli kovů žíravých zemin atd., a estery, např. alkyl-, alkenyl-, aryl- a arálkyl-éštery. Vhodné pH může být vytvořeno uvnitř orálních dávkových for.em přidáním vhodného pufru k aktivní složce podle Žádoucího způsobu uvolňování.
Jak zde bylo shora uvedeno, mezi farmaceuticky přijatelná ředidla patří, ale nejsou na ně omezena, pryskyřice, plnidla, vazebná činidla, mazadla, rozpouštědla, kluzná činidla, dezintegrační,činidla, ko-rozpouštědla, povrchově aktivní činidla, ochranná činidla, sladidla, ochucovací činidla, pufrovací sys1 terny, barviva nebo pigmenty pro farmaceutické použití a činidla upravující viskozitu.
Výhodným rozpouštědlem je voda.
— '—'Mezi'výhodná ochucovací činidla'podle vynálezu'“patří ~ťá činidla, která jsou popsána v Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. vydání, Mack Publishing Company, 1990, strana 1288 až 1300. Tato citace je zde zahrnuta jako odkaz. Farmaceutické prostředky vhodné pro použití podle tohoto vynálezu obecně obsahují do 2 % hmot. ochucovacích činidel.
Mezi barvivá a pigmenty použitelné podle vynálezu patří ty, které jsou popsány v Handbook of Pharmaceutical Excipients, str. 81 až 90, 1986, American Pharmaceutical Association & Pharmaceutical Society Velké Britanie. Tato citace je zde zahrnuta jako odkaz. Farmaceutické prostředky podle vynálezy obvykle obsahují do 2 % hmot. barviv nebo pigmentů.
Mezi výhodná ko-rozpouštědla patří, ale nejsou na ně omezena, ethanol, glycerin, propylenglykol a polyethylenglykoly. Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu obsahují do 50 % hmot. ko-rozpouštědel.
Mezi výhodné pufrovací systémy patří, ale nejsou na ně omezeny,.kyselina octová, boritá, uhličitá, fosforečná, jantarová, jablečná, vinná, citrónová, octová-, benzoová, mléčná, glycerová, glukonová, glutarová a glutamová a jejich sodné, draselné a amonné soli. Zvláště výhodnými jsou kyselina fosfo-r řečná, vinná, citrónová a octová a jejich soli. Farmaceutický prostředek podle vynálezu obvykle obsahuje do 5 % hmot. pufrovacích systémů.
Mezi výhodná povrchově aktivní činidla patří, ale nejsou na ně omezena, polyoxyethylensorbitanestery mastných kyselin, polyoxyethylenmonoalkylethery, monoestery sacharosy a estery a ethery lanolinu, soli alkylsulfátů a sodné, draselné a amonné soli mastných kyselin. Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu obsahují do 2 % hmot. povrchově aktivních činidel.
Mezi výhodná ochranná činidla patří, ale nejsou na ně omezena, fenol, alkylestery parahydroxybenzoové kyseliny, o-fenylfenol, kyselina benzoová a její soli, kyselina boritá a její soli, kyselina sorbová a její soli, chlorbutanol, benzylalkohol, thimerosal, fenylmerkuracetát a nitrát, nitromersol, benzalkoniumchlorid, cetylpyridiniumchlorid, methylparaben a propylparaben. ..Zvláště výhodnými jsou soli kyseliny benzoové, cetylpyridiniumchlorid, methylparabenapropylparaben. Prostředky podle tohoto vynálezu obvykle obsahují do 2 % hmot. ochranných činidel.
Mezi výhodná sladidla patří, ale nejsoucna ně omezena, sacharosa, glukosa, sacharin, sorbitol, manitol a aspartam. Zvláště výhodnými jsou sacharosa a sacharin. Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu obsahují do 5 % hmot. sladidel.
Mezi výhodná Činidla upravující viskozitu patří, ale nejsou na ně omezena, methylcelulosa, sodná sůl karboxymethylcelulosy, hydroxypropylmethylcelulosá, hydroxypropýlcelulosa, alginát sodný, karbomer, povidon, arabská guma, guarová guma, xanthanová guma a třagant. Zvláště výhodnými jsou methylcelulosa, karbomer, xanthanová guma, guarová guma, povidon, sodná sůl karboxymethylcelulosy a hlinitokřemičitan hořečnatý. Prostředky podle tohoto vynálezu obsahují do 5 %. hmot. činidel upravujících viskozitu.
Mezi výhodná plnidla patří, ale nejsou na ně omezena, laktosa, manitol, sorbitol, fosforečnan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý, mléčný cukr, škrob, síran vápenatý, dextrin a mikrokrystalická ceiulósa.· Prostředky podle tohoto vynálezu obsahují do 75 % hmot. plnidel.
Mezi výhodná mazadla patří, ale nejsou na ně omezena, stearát hořečnatý, kyselina stearová a talek. Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu obsahují od 0,5 do 2 % hmot. mazadel .
Mezi výhodná kluzná činidla patří, ale nejsou na ně omezena, talek a koloidní oxid křemičitý. Prostředky podle tohoto
-ř. fel. _ . « /*J·***· * vynálezu obsahují od 1 do 5 % hmot. těchto činidel.
Mezi výhodná dezintegrační činidla patří, ale nejsou na ně omezena, škrob, glykolát sodný, crospovidon, sodná sůl croskarmelosy a mikrokrystalická celulosa. Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu obsahují od 4 do 15 % hmot. dezintegračních činidel.
Mezi výhodná vazebná činidla patří, ale nejsou na ně omezena, arabská guma, tragant, hydroxypropylcelulosa, předželatinovaný škrob, želatina, povidon, hydroxypropylcelulosa, hydroxypropy lmethylcelulosa, methylcelulosa, roztoky cukru, jako je sacharosa a sorbitol, a ethylcelulosa. Prostředky podle tohoto vynálezu obsahují 1 až. 10 % hmot. vazebných činidel.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou představovat od 0,1 do 99,9 % hmot. farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu. Sloučeniny podle tohoto vynálezu s výhodou znamenají od 15 do 95 % hmot. farmaceutických prostředků podle tohoto „vynálezu.:
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu obsahují jako aktivní složku od 15 do 95 % hmot. thio-substituované fosfonátové sloučeniny nebo její směsi, do 2 % hmot. ochucovacího činidla, do 50 % hmot. ko-rozpouštědel, do 5 % hmot. pufrovacího systému, do 2 % hmot. povrchově aktivních činidel, do 2 % hmot. ochranných činidel, do 5 % hmot. sladidel, do 5 % hmot. činidel upravujících viskozitu, do 75 % hmot. plnidel, 0,5 až 2 % hmot. mazadel, 1 až 5 % hmot. kluzných činidel, 4 až 15 % hmot. dézintegračních činidel a 1 až 10 % hmot. vazebných činidel.
Výběr farmaceutického ředidla, které se používá spolu s thio-substituovanými fosfonáty v prostředcích podle tohoto vynálezu, je v podstatě dán způsobem, kterým se fosfonátová sloučenina podává. Jestliže se sloučenina podává injekčně, výhodným farmaceutickým nosičem je sterilní, fysiologický solný roztok, jehož pH se upraví na hodnotu 7,4. Jestliže je však výhodným způsobem podáváním fosfonátů podle tohoto vynálezu orální podávání, potom jsou výhodnou jednotkovou dávkovou formou tablety, tobolky a podobně, které obsahují od 0,1 mg P do 600 mg P zde popsaných sloučenin difosfonové kyseliny. Farmaceutické nosiče vhodné pro přípravu jednotkových dávkových forem pro orální podávání jsou dobře známy odborníkům. Jejich výběr závisí na dalších úvahách, jako je chuť, cena a stabilita obalu, které nejsou rozhodující pro účely tohoto vynálezu a které lze bez obtíží stanovit zručným odborníkem.
Pojem mg P tak, jak se zde používá, znamená hmotnost atomů fosforu přítomných v daném množství sloučeniny difosfonové kyseliny podle tohoto vynálezu. Tato jednotka se používá pro standardizování množství sloučenin kyseliny difosfonové podle tohoto vynálezu, které se používá ve farmaceutických prostředcích a způsobech podle tohoto vynálezu. Například dvojsodná sůl
2-(acetylthio)ethyliden-bisfosfonové kyseliny má molekulovou hmotnost 308 g/mol, z níž 20 % (62 g/mol) připadá na dva atomy
I fosforu přítomné v molekule. Jeden mg této sloučeniny tedy odpovídá 0,20 mg P (1 mg krát 20,0 %). Pro přípravu farmaceutického prostředku, který obsahuje 1 mg P této sloučeniny, by tedy měl prostředek obsahovat 5 mg této sloučeniny. Při dávce 1 mg P/kg této sloučeniny by měla být pacientovi o hmotnosti 50 kg podána dávka 250 mg této sloučeniny.
Farmaceuticky přijatelný nosič používaný spolu s fosfonáty podle tohoto vynálezu se používá v takové koncentraci, která je dostatečná pro dosažení praktického vzájemného vztahu velikosti k dávce. Farmaceuticky přijatelné nosiče celkem mohou představovat od 0,1 do 99,9 % hmot. z celkové hmotnosti prostředku, výhodněji od 15 do 95 % hmot., nejvýhodněji od 20 do 80 % hmot.
Vhodné faramceutické prostředky jsou zde popsány v příkladech U až W. Ve schopnostech zručného odborníka je měnit zde popsané neomezující příklady, a získat tak široké spektrum farmaceutických prostředků.
Jiným aspektem tohoto vynálezu jsou způsoby léčeni nebo předcházení onemocněním, pro která je charakteristický abnormální metabolismus vápníku a fosátu. Mezi tyto způsoby patří podávání bezpečného a efektivního množství zde popsané difosfonátové sloučeniny člověku nebo nižším živočichům, kteří toto léčení potřebují.
Výhodným způsobem podávání je orální podávání. Lze však stejně tak uvažovat i o jiných způsobech podávání, např. dermatomukosálně (například dermálně, rektálně apod.) a parenterálně (např. subkutánní injekcí, intramuskulární injekcí, in~
T traartikulární injekcí, intravenosní injekcí apod.). Patří sem také inhalace. Mezi specifické způsoby podávání patří tedy, bez omezení, orální, transdermální, mukosální, sublinguální, intramuskulární, intravenosní, intraperitoneální a subkutání podávání a stejně tak i povrchová aplikace.
. Pojem abnormální metabolismus vápníku, a fosfátu.tak, jak se zde používá, znamená 1) stavy, které jsou charakterizovány anomální mobilizací válníku a fosfátu, která vede k celkové nebo specifické ztrátě kostí nebo k nadměrně vysokým hodnotám vápníku a fosfátu v tělesných kapalinách, a 2) stavy, které způsobují nebo jsou důsledkem anomálního ukládání vápníku a fosfátu v těle. Mezi první kategorii patří, ale nejsou na ně omezena, osteoporosa, Pagetova choroba, heperthyroidismus, hyperkalcemie zhoubnosti, heterotopická osifikace a osteolytické metastáze kostí. Mezi druhou kategorii patří, ale nejsou na ně
J omezeny, progresivní myositida osifikující, povšechná kalcinosa a takové stavy, jako je artritida, revmatická artritida, osteoartritida, neuritida, bursitida, tendonitida a další, při nichž dochází k ukládání vápníku a fosfátu ve tkáních.
Pojem revmatická artritida tak, jak se zde používá, znamená chronickou systémovou a artikulární zánětlivou poruchu ne48
2námé etiologie. Vyznačuje se tím, že dochází k destrukci artikulární chrupavky, vazů, šlach a kostí.
Pojem osteoartritida tak, jak se zde používá, znamená nezánětlivou poruchu pohyblivých kloubů. Vyznačuje se tím, Že dochází k porušení a abrazi artikulární chrupavky a ke tvorbě nové kosti na povrchu kloubu.
Pojmy osoba, která má toto riziko a osoba, která potřebuje toto léčení tak, jak se zde používají, znamenají jakéhokoliv Člověka nebo jiného savce, který je vystaven výnamnému riziku abnormálního metabolismu vápníku a fosfátu, pokud není léčen, a jakéhokoliv člověka nebo jiného savce, který je podle diagnosy ovlivněn abnormálním metabolismem vápníku á fosfátu. Například ženy po menopauze, osoby, které se léčily steroidy, osoby, které používají antikonvulzivní léčiva, osoby s Pagetovou chorobou, hyperparathyroidismem, hyperkalcemií zhoubnosti nebo osteolytickými metastázami kostí, osoby, jejichž diagnosou + „ „i. ........ i; , . . . f jsou rŮ2né formy osteoporosy, osoby, které patří k populaci, o níž je známo, že má významně vyšší než průměrnou šanci na rozvinutou osteoporosu, např. ženy po menopauze, muži nad 65 let a osoby, které jsou léčeny léčivy,* o nichž je známo, že jako vedlejší účinek způsobují osteoporosu, osoby s.diagnosou progresivní myositidy osifikující nebo povšechné kalcinosy a osoby s artritidou, osteoartritidou, neuritidou, bursitidou, tendoňiťidou a dalšími zánětlivými stavy, u nichž existuje predisposice pro ukládání vápníku a fosfátu v tkáních.
Pojem bezpečné a efektivní množství tak, jak se zde používá, znamená takové množství sloučeniny nebo prostředku podle tohoto vynálezu, které je dostatečně vysoké na to, aby významně positivně upravovalo stav, který má být léčen, ale které je dostatečně nízké pro to, abychom se vyhnuli vážným vedlejším účinkům (za přijatelného poměru příznivého účinku k riziku) v rozsahu rozumného posouzení lékařem. Bezpečné a efektivní množ-, ství dif osf onátových sloučenin podle tohoto vynálezu bude různé. Bude záviset na příslušném stavu, který je léčen, na věku a fyzickém stavu pacienta, který je léčen, na těžkosti stavu, .
na době trvání léčení, na povaze současně probíhajících léčeni, na specifickém použitém fosfonátu, na příslušných použitých farmaceuticky přijatelných ředidel a na podobných faktorech podle znalostí a praxe lékaře. Jednotlivé dávky se však pohybují v rozmezí od 0,01 mg P do 3500 mg P nebo od 0,0002 do 70 mg
P/kg tělesné hmotnosti (vztaženo na tělesnou hmotnost 50 kg).
Výhodnými jednotlivými dávkami jsou dávky od 1 mg P do 600 mg
P nebo od 0,02 do 12 mg P/kg tělesné hmotnosti (vztaženo na tělesnou hmotnost 50 kg). Mohou se podávat až čtyři jednotlivé dávky z den. Denní dávky vyšší než 500 mg P/kg nejsou žádoucí, protože se tak dochází k nežádoucím vedlejším účinkům. V případě orálního dávkování jsou však potřebné vyšší dávky v těchto rozmezích, protože při orálním podávání dochází k omezené absorpci.
- A'
El
Následující příklady dále popisují a demonstrují výhodná uspořádání v rozsahu tohoto vyálezu. Příklady jsou zde uvedeny jenom kvůli ilustraci, nejsou konstruovány jako omezení tohoto vynálezu, protože je možno mnoho jejich variací, aniž by se ty- . ‘ to ..odchyl i-1 y od ducha a rozsahu ..tohoto, vynálezu.......... . ..............
• ΐ
Příklady provedeni vynálezu
Příklad A
Syntéza [2-[(2,2-dimethyl-l-oxopropyl)thioJethyliden]bis[fosfonové' kyseliny] (ΟΗι1ίε^5-ΤΡ|°»ΟΗ|=
P(0)(OH|,
I. Syntéza tetraethylesteru [2-[(2,2-dimethyl-l-oxopropyl)thio]ethyliden]bis[fosfonové kyseliny]
Tetraethyl-ethenylidenbis(fosfonát) (3,00 g,.10,0 mmolů) [připravený jak popisují C.R.Degenhardt a D.C.Burdsall: J. Org .
Chem. 51, 3488 (1986).] a kyselina pivalová (1,54 g, 13,0 mmolu) se míchají 96 hodin v chloroformu (50 ml) za teploty místnosti. Reakční směs se pak odpaří za sníženého tlaku. Získá se tak thioester (4,04 g) jako světlý žlutý olej ve výtěžku 98 % hmot.
II. Syntéza [ 2-[ ( 2,2-dimethyl-l-oxo.propy.l) thio]ethyliden]bis[fosfonové kyseliny]
Thioester (4,00 g, 9,84 mmolu) se míchá s bromtrimethylsilanem (15,06 g, 98,4 mmolu) v chloroformu (40 ml) 120 hodin za teploty.místnosti. Reakce se zastaví přidáním methanolu (40 ml) a zahustí se za sníženého tlaku. Odparek se rozmíchá s hexany. Produkt se isoluje odfiltrováním a vysušením ve vakuu v exikátoru. Získá se tak bisfosfonová kyselina (2,21 g) ve výtěžku 69 % hmot.
Příklad B
Syntéza [2-(behzoylthio)ethyliden]bis[fosfonové kyseliny]
5-γΡ(0)(0Η)3
P(O)(OH)Z
I. Syntéza tetraethylesteru [2-(benzoylthio)ethyliden]bis[fosfonové kyseliny]
K tetraethyl-ethenylidenbis(fosfonátu) (5,25 g, 17,43 mmolu) (připravenému podle C.R.Degenhardta a D.C.Burdsalla: J. Org. . Chem.. 51. 3488 (1986) .] v chloroformu <50 ml) se přidá kyselina thiobenzoová (2,65 g, 19,17 mmolu). Reakční směs se míchá zá teploty místnosti v atmosféře dusíku 4 dny. Potom se reakční směs promyje vodou (2 x 100 ml) a nasyceným vodným chloridem sodným (1 x 100 ml). Organická vrstva se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje se a zahustí se za sníženého tlaku. Získá se tak thioester ve výtěžku 87 % hmot. jako žlutý olej (6,6 g).
II. Syntéza [2-(benzoylthio)ethyliden]bisfosfonové kyseliny
Fosfonatové estery se hydrolýzují za bezvodých”podmínek“ reakci tetraethyl-bisfosfonátu (4,15 g, 9,47 mmolů) s 10 ekvivalenty bromtrimethylsilanu (14,5 g, 94,7 mmolů) v chloroformu (150 ml) za teploty místnosti 48 hodin. Reakční směs se pak míchá 30 minut s vodou (20 ml) a ethylacetátem (20 ml). Vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se smíchá s aktivním uhlím, uhlí se odfiltruje a filtrát se zahustí. Získá se tak blsfosfonová kyselina ve výtěžku 43 % hmot. (1,3 g).
Příklad C
Syntéza dvojsodné soli [2-(acetylthio)ethyliden]bis[bisfonové kyseliny] CH3'As'^rPt0)t0H)(0Na>
P(0)(OH)(ONa)
Tetrasodná sůl ethylidenbis(fosfonátu) (2,76 g, 10 mmolů) [připravená podle R.L.Carrolla: USA patent 3 686 290 (1970) a podle R.L.Carrolla a M.M.Crutchfilda: kanadský patent 811 736 (1969).] a kyselina, thioloctová (3,81 g, 50 mmolů) se rozpustí ve vodě (20 ml). Směs se míchá za teploty-místnosti v atmosféře dusíku 20 hodin. Reakční směs se pak zahustí na sníženého tlaku a dále se suší ve vakuu přes noc. Pevný produkt se rozmíchá s teplým ethanolem, ochladí se a zfiltruje s promytím diethyletherem. Získá se tak Čistý produkt jako světle žlutá pevná látka.
Příklad D
Syntéza [2-merkapto-2-(fenyl)ethyliden]bis[fosfonové kyseliny]
KS
rPO?T po3hz
I. Syntéza 4,4'-(fenylmethylen)bismorfolinu
Suspenze benzenu (10 ml), která obsahuje 3-pyridinkarboxaldehyd (3,97 g, 37,09 mmolů), oxid boritý (4,31 g, 61,94 mmolu) a morfolin (7,76 g, 89,02 mmolů) se míchá 2 hodiny za teploty místnosti. Reakční směs se zfiltruje celitem, aby se odstranil . hydratovaný. komplex boru a filtrát- se zahustí za sníženého tlaku. Získá se tak bisaminal v dobré čistotě ve výtěžku 73 % hmot. (7,17 g).
II. Syntéza tetraethylesteru [2-fenylethenylidenJbis[fosfonové kyseliny] - - ......
K hl íaini na 1 π f Π rt IQ 1 wm/U η λ tj πλ«,.ι { *τ·Ί λ go
-- —----—---t dá kyselina trifluoroctové (4,45 g, 39 mmolů). Tato směs se zahřívá 15 minut na 60 °C, přidá se tetraethylmethylendifosfonát (5,49 g, 19,0 molu) a reakční směs se míchá celkem 22 hodiny při 60 °C. Reakční směs se pak ochladí a přidá se voda. Vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem (3x15 ml). Organické vrstvy se spojí, vysuší se nad síranem sodným, zfiltrují a zahustí se za sníženého tlaku. Bisfosfonát se oddělí od nezreagovaného methylendifosfonátu a pyridinkarboxaldehydu bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce methylenchloridem s isopropylakoholem v poměru 97:3). Získá se tak vinylový adukt jako světle Žlutý, olej ve výtěžku 49 % hmot. (3,84 g).
III. Syntéza tetraethylesteru [2-acetylthio-2-(fenyl)ethyliden]bis[fosfonové kyseliny]
Tetraethylester [2-fenylethenyliden]bis[fosfonové kyseliny] (3,83 g, 10,19 mmolů) a thioloctová kyselina (0,85 g, 11,21 mmolů) se míchají v bezvodém chloroformu (100 ml) 48 hodin za teploty místnosti. Reakční směs se pak zahustí za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v acetonu a podruhé se zahustí ve vakuu. Získá se .tak [2-acetylthio-2-(fenylJethyliden] (1,01 g) dobré Čistoty.
IV. Syntéza [2-nerkapto-2-(fenyl)ethyliden]bis[fosfonové kyseliny]
Roztok thioacetátu (0,50 g, 1,11 mmolu) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (6 ml) se vaří pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs se odpaří dosucha ve vakuu. K odparku se přidá aceton a směs se podruhé odpaří dosucha. Získá se tak žádaný produkt (0,10 g) ve výtěžku 30 % hmot.
Příklad E
Syntéza [2-acetylthio-2-(fenyl)ethy1iden]bis[fosfonové kyseliny] ϊγλ^ΡΙΟΗΟΗ), > P(O)(OH)j
I. Syntéza [3-(2-fenyl)ethenyliden]bis[fosfonové kyseliny]
Tetraethylester [2-fenylethenyliden]bis[fosfonové.kyseliny] [připravený jak je to shora popsáno v části II příkladu D] (5,25 mmolu) se nechá reagovat s bromtrimethylsilanem (42,00 mmolu) v chloroformu (175 ml) při 50 °C 12 hodin v atmosféře dusíku. Reakční směs se pak míchá 30 minut s vodou (50 ml) a ethylacetátem (50 ml). Vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se smíchá s aktivním uhlím, zfiltruje se celitem a filtrát se zahustí. Získá Se tak bisfosfonová kyselina jako. světle Slutá pevná látka.
II. Syntéza [2-acetylthio-2-(fenyl)ethyliden]bis[fosfonové kyseliny]
Ke [3-(2-fenyl)ethenyliden]bis[fosfonové kyselině] (2,50 mmolu) ve vodě (10 ml) se přidá thioloctová kyselina (12,50 mmolu). Po pětihodinovém míchání za teploty místnosti se reakční směs za sníženého tlaku zahustí, odparek se rozmíchá s ace54 tonem a potom se vysuší ve vysokém vakuu. Získá se tak bisfonová kyselina jako světle žlutá pevná látka.
Příklad F
Syntéza [3-merkapto-l-hydroxybutyliden]bis[fosfonovékyseliny]
HS λ P(O)(OH]2 I /-OH
H3C P(O)(OH)2
I. Syntéza 3-acetylthiokrotonové kyseliny
Roztok ky&eliny Krutonuve ( g, oo ininoiu j a 'KySěirny thioloctové (5,71 g, 57,5 mmolú) v bezvodých hexanech (12,5 ml) se vaří pod zpětným chladičem 24 hodin. Tato reakční směs se pak zahustí 2a sníženého tlaku. Získá se tak thioacetát (8,11 g), který se může použit bez dalšího čištění.
II, Syntéza 3-acetylthiokrotonoylchlori.du
K roztoku 3-acetylthiokrotonové kyseliny (8,0 g, 49,3 mmolu) v methylenchloridu (50 ml) se přidá roztok oxalylchloridu (39,5 g, 247 mmolú) v methylenchloridu (25.ml). Reakční směs, se míchá za teploty místnosti v atmosféře dusíku 18 hodin. Rozpouštědla se odstraní oddestilováním, přidá se další methylenchloridu a reakční směs .se vysuší odpařením, na rotačním odpařo-. vaku za sníženého tlaku. Získá se tak chlorid kyseliny (5,28 g)
III. Syntéza dimethylesteru 3-acetylthio-l-oxobutylfosfonové kyseliny
K.chloridu kyseliny (4,28 g, 23,7 mmolú) se při. O °C pomalu přidává trimethylfosfit (2,94 g, 23,7 mmolú). Tato reakční.
směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc.
Reakční směs se vysuší ve vakuu. Získá se tak žádaný produkt (4,0 g) ve vhodné čistotě.
IV. Syntéza tetramethylesteru [ 3-acetylthio-.l-hydroxybutyli-*' den]bis[fosfonové kyseliny] '
K fosfonátů (3,0 g, 18,0 mmolu) se při 0 °C přidá dime-thylfosfit (2,28 g, 20,6 mmolu). Reakční směs se zahřívá na 55 až 65 °C a míchá se 48 hodin, žádaný produkt se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu, eluce 10 % isopropaňolu v methylenchloridu.
V. Syntéza [3-merkapto-l-hydroxybutyliden]bis[fosfonovékyseliny]
Tetramethylester [3-acetylthio-l-hydroxybutyliden]bis[fosfonové kyseliny] (4,0 g, 1,1 mmolu) se vaří 7 hodin pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (8 ml). Tato reakční směs se zahustí za sníženého tlaku. Dalším sušením ve vakuovém exikátoru se získá žádaný produkt (0,28 g) ve výtěžku 94 % hmot.
Příklad G l-[(Hydroxy)methylfosfinyl]-2-merkaptoethylfosfonová kyselina
CH
P(O)(OH);
Y
P(O)(OH)(CHj)
I. Syntéza triethylesteru (ethenyliden)fosfonomethylfosfinové kyseliny
V podstatě stejným způsobem jako popsali C.R.Degenhardt a D.C.Burdsall: J. Org. Chem. 51, 3400 (1986) se triethylester methylenfosfonomethylfosfinové kyseliny [připravený podle 11.G. Henninga a G.Petzolda: Z.Chem. 5,4.19 (1965).] převede na triethylester (ethenyliden)fosfonomethylfosfinové kyseliny.
II. Syntéza triethylesteru l-[(hydroxy)methylfosfinyl]-2-(acetylthio)ethylfosfonové kyseliny
Roztok triethylesteru (ethenyliden)fosfonomethylfosfinové kyseliny (11,62 g, 43,0 mmolu) a thioloctové kyseliny (3,27 g, 43,0 mmolu) v bezvodém chloroformu (116 ml) se míchá za teploty místnosti 72 hodiny. Reakční směs se odpaří za sníženého, tlaku. Získá se tak žádaný produkt (8,3 g) jako světle žlutý olej.
III. Syntéza l-[(hydroxy)methylfosfinyl]-2-merkaptoethylfosfonové kyseliny
Triethylester1-[(hydroxy)methylfosfinyl]-2-(acetylthio)ethylf osf onové kyseliny (8.,3 g) ,se vaří... 7 . hodin pod zpětným chladičem' v koncentrované kyselině chlorovodíkové (130 ml) v atmosféře dusíku. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku. Získá se tak l-[(hydroxy)methylfosfinyl]-2-merkaptoethylfosfonová kyselina.
Příklad H
Syntéza [2-merkapto-2-methylpropyliden]bis[fosfonové kyseliny]
HjC P(O)(ÓH)j ' .
t tf* . | /
H^C PIOJIOH),
I. Syntéza dimethylesteru 2-methylpropyl.f osf onové kyseliny i
Roztok l-brom-2-methylpropanu (100,0 g, 0,73 mmolu) .a trimethylf osf itu (135,7 g, 1,09 g) se zahřívá 72 hodiny při 90 °C, při čemž se reakční směsí nechá proudit proud dusíku. Nadbytek trimethylfosfitu se odstraní destilací. Surový odparek se chromatografuje 2 % isopropanole.m v methylenchloridu na silikagelu. Takto získaný produkt se použije bez dalšího čištění pro následující reakci.
II. Syntéza diethyldimethylesteru [2-methylpropyliden]bis[fosfonové kyseliny]
K roztoku dimethylesteru 2-methylpropylfosfonové kyseliny (2,20 g, 14,47 mmolů) v bezvodém tetrahydrofuranu (200 ml) se přidá sek. butyllithium (20,04 ml, 26,05 mmolů, 1,3M roztok v cyklohexanu) při 0 °C. Po přidání se pokračuje v míchání dalších 30 minut. Tento roztok se pak pomalu přidá k roztoku diethyl-chlorfosfátu (2,50 g, 14,47 mmolů) v bezvodém tetrahydrofuranu (100 ml) za teploty místnosti. Reakční směs se míchá přes noc, potom se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a roztok se extrahuje methylenchloridem. Spojené organické extrakty se vysuší nad bezvodým síranem sodným, zfiltrují a zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu, eluce 30 % acetonu v hexanech.
III. Syntéza diethyldimethylesteru [2-methyl-l-fenylthiopropýliden]bis[fosfonové kyseliny]
Ke směsi 35% KH v minerálním oleji (0,42 g, 3,68 mmolů) v bezvodém toluenu (75 ml) se při 0 °C přikape roztok diethyldimethylesteru [2-methylpropyliden]bis[fosfonové kyseliny] (1,05 g, 3,48 mmolů) v toluenu (25 ml). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se dalších 60 minut. K této směsi se přikape roztok fenyldisulfidu (0,80 g, 3,68 mmolů) v toluenu (25 ml). Směs se míchá 2a teploty místnosti přes noc. Potom se zředí vodou a extrahuje se diethyletherem. Spojené organické extrakty.se vysuší nad síranem sodným, zfiltrují a zahustí se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu, eluce 5 % isopropanolu v methylenchloridu.
IV. Syntézadiethyldimethylesteru[2-methyl-l-propenyliden]bis[fosfonové kyseliny]
K roztoku diethyldimethylesteru [2-methyl-l-(fenylthio)58 propyliden]bis[fosfonové kyseliny] (2,31 g, 5,63 mmolu) v bezvodém chloroformu (65 ml) se při 0 °C přikape roztok 3-chlorperoxybenzoové kyseliny (1,07 g, 6,19 mmolu) v chloroformu (25 ml). Po dvouhodinovém míchání při 0 °C se přidá 10% (hmot.) vodný roztok siřičitanu sodného a směs se intenzivně míchá dalších 10 minut. Vrstvy se pak oddělí a vodná vrstva se extrahuje dalším chloroformem. Organické extrakty se spojí a promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organické extrakty se vysuší nad síranem sodným, zfiltrují a za sníženého tlaku se zahusti. Surový odparek se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu, eluce 50 % acetonu v hexanech.
V. 'Syntéza diethyldimethylesteru [2-acetylthio-2-methyl-l-propyliden]bis[fosfonové kyseliny]
Kroztoku diethyldimethylesteru [2-methyl-l-propenyliden]bis[fosfonové kyseliny] (0,55 g, 1,83 mmolu) v bezvodém chloroformu (50 ml.) se přidá thioloctová. kyselina (0,17 g, 2-,28 mmolu) . Reakční směs se míchá za teploty místnosti v atmosféře dusíku 72 hodiny. Potom se za sníženého tlaku zahustí. K surovému odparku se přidá aceton a směs se podruhé odpaří dosucha. Tento produkt se bez dalšího čištění použije pro následující stupeň.
•ss - . -τ:·*· w _ ·* '
VI. Syntéza dvojsodné soli [2-merkapto-2-methylpropyliden]bis[fosfonové kyseliny]
Thioacetát (0,50 g, 1,33 mmolu) se vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem v koncentrované kyselině chlorovodíkové (10 ml) v atmosféře dusíku.. Reakční směs se pak za sníženého tlaku zahustí. Žádaný produkt se ziská rekrystalizací surového pevného odparku z vody a ethanolu.
Příklad 1
Syntéza'dvojsodné soli [2-(acetylthio)-2-methylpropylidenTbisfosfonové kyseliny]
H3C P(O)(OH)(ONa) h3c s—H
J HjC P(0)(OH)(ONa)
I. Syntéza tetrasodné soli [2-methyl-l-propenyldienJbis[fosfonové kyseliny]
K roztoku diethyldimethyletheru[2-methyl-l~propenyliden]bis[fosfonové kyseliny] (která se připraví podle Části IV příkladu H) (1,25 g, 4,17 mmolú) v bezvodém chloroformu (50 ml) se přidá čerstvě předestilovaný bromtrimethylsilan (6,38 g, 4,17 mmolú). Reakční směs se zahřívá 5 hodin na 50 °C. Přidá se ethylacetát (10 ml) a voda (25 ml) a reakční směs se intenzivně míchá 30 minut. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se smíchá s aktivním uhlím, zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku. Surový odparek se rozmíchá s diethyletherem a vysuší se přes noc ve vakuu. Pevný odparek se rozpustí ve vodě,, přidáním IN NaOH se upraví pH na 12 a. produkt se vysráží přidáním ethanolu. Produkt sé isoluje odfiltrováním.
II. Syntéza dvojsodné soli [2-(acetylthio)-2-methylpropyliden]bísfosfonové kyseliny)
Tetrasodná sůl [2-methyl-l-propenyliden]bis[fosfonové kyseliny] (1,10 g, 4,23 mmolú) a kyselina thioloctová (1,61 g, 21,15 mmolú) se rozpustí ve vodě (15 ml). Tento roztok se míchá za teploty místnosti v atmosféře dusíku 20 hodin. Reakční směs se pak zahustí za sníženého tlaku a vysuší se přes noc ve vakuu. Pevný produkt se rozmíchá s teplým ethanolem, ochladí, zfiltruje a promyje se diethyletherem. Získá se tak čistý produkt jako světle žlutá pevná látka.
Příklad J
Syntéza [l-hydroxy-2-(2-acetylthiocyklohexyl)ethyliden]bis[fosfonové kyseliny]
P(O)(OH)2 x'-h0H
P(OHOH)2 SSC(OJCH3
I. Syntéza [ 2-(l-cyklohex-l-enyl)-1-hydroxy ]bis [ fosfonové kyseliny]
Roztok, který obsahu je l-cyklohexenyloctovou kyselinu (1,0 mmolu), kyselinu.. fosforečnou (2,9 mmolu), chlorid fosfority (2,0 mmolu) a diethylfosfit (12 mmolů) Se míchá 30 minut za teploty místnosti. Potom se zahřívá 24 hodin na 60 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (50 ml). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem přes noc, ochladí se na teplotu, místnosti, zfiltruje se celitem a zahustí se ve vakuu dosucha. Surový produkt se rozmíchá s ethanolem, odfiltruje a vysuší Se na vzduchu.
II. Syntéza [l-hydroxy-2-(2-acetylthiocyklohexyl)ethyliden]bis[fosfonové kyseliny] '
K bisfosfonové kyselině (0,75 g, 2,62 mmolu) v destilované vodě (50 ml) se přidá kyselina thioloctová (Ό/50 g, ’6,55 mmolu). Reakční směs se fotolyzuje sluneční lampou 72 hodin za teploty místnosti v atmosféře dusíku. Po skončení míchání se reakční směs zahustí za sníženého tlaku. Pevný zbytek se rozmíchá s ethanolem. Vysušením přes noc ve vakuu se získá žádaný produkt ve vhodné čistotě.
Příklad K ’'Syntéza [1-hydroxy-2-(2-merkaptocyklohexyl)ethyliden]bis[fosfo~ nové kyseliny]
P(O)(OH)2 ./'-γ'—Hon
Γ Ύ P(O)(OH}j SH [1-Hydroxy-2-(2-acetylthio)cyklohexyl)ethyliden]bis[fosfonová kyselina] se vaří pod zpětným chladičem v koncentrované kyselině chlorovodíkové 7hodin. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku. Pevný odparek se rozmíchá s ethanolem. Získaný surový produkt se překrystaluje z ethanolu s vodou.
Příklad L
Syntéza [l-hydroxy-2-(2-acetylthio)cyklopentyl)ethyliden]bis[fosfonové kyseliny]
P(OKOH)j
Hoh \Ύ P(O)(OH)Z SC(O)CH3
I. Syntéza [ 2-(cyklopent-l-enyl)-l-hydroxy]bis[fosfonové kyseliny]
V podstatě stejným způsobem jako v části I příkladu J se 1-cyklopen-l-enyl-octová kyselina převede na [2-(cyklopent-l-enyl)-l-hydroxy ]bis[,fosfonovou kyselinu. ·
II. Syntéza [l-hydroxy-2-(2-acetylthio]cyklopentyl)ethyliden]bis[fosfonové kyseliny]
V podstatě stejným způsobem jako v části II příkladu J se [2-(l-cyklopentenyl]-l-hydroxy]bis[fosfonová kyselina] převede na [l-hydroxy-2-(2-acetylthiocyklohexylj ethyliden]bis[fosfo62 novou kyselinu].
Příklad M
Syntéza[l-hydroxy-2-(2-merkaptocyklopentyl)ethyliden]bis[fosfonové kyseliny] p(O)(0h;2
.....
\_J p(O)(Oh)j
SH
V podstatě stejným způsobem jako v příkladu K se [l-hydroxy-2- (2-acetylthio)cyklohexyl)ethyliden]bis[fosfonová kyselina], která se připraví podle shora popsaného příkladu L, převede na [l-hydroxy-2-(2-merkaptocyklohexyl)ethyliden]bis[fosfónóvou kyselinu]. : L
Příklad N 1 .
Syntéza [2-merkapto-5-fenylpentyliden]bis[fosfonové kyseliny]
P(O)(OH)2 P{O){OH)j
I. Syntéza diethyldimethylésteru [5-fenylpent-l-enyliden]bis[fosfonové kyseliny]
V podstatě stejným způsobem jako je popsáno v částech I až IV příkladu H se 5-fenyl-l-chlorpentan převede na diethyldimethylester [5-fenylpent-l-enyliden]bis[fosfonové kyseliny].
II. Syntéza diethyldimethylesteru [2-acetylthio-5-fenylpentyliden]bis[fosfonové kyseliny]
K pentenylidenovému tetraesteru (2,00 mmolu) v bezvodém chloroformu (75 ml) se přidá kyselina thioloctová (2,15 mmolu).
Reakce se míchá 22 hodiny za teploty místnosti v atmosféře dusíku. Reakční směs se pak promyje vodou, roztokem vodného nasyceného NaCl, organická vrstva se vysuší nad síranem' sodným^ zfiltruje a za sníženého tlaku se zahustí. Surový produkt se může použít bez dalšího čištění.
III. Syntéza [2-merkapto-5-fenylpentyliden]bis[fosfonové kyseliny]
Thioacetát (1,5 mmolů) se vaří 5 hodin pod zpětným chladičem v koncentrované kyselině chlorovodíkové (15 ml) v atmosféře dusíku. Reakční směs se pak ochladí na teplotu místnosti, přidá se aktivní uhlí a směs se zfiltruje. Vodný filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Surový odparek se rozmíchá s acetonem. Výsledná pevná látka se překrystaluje z vody a isopropanolu. Získá se tak [2-merkapto-5-fenylpentyliden]bis[fosfonové kyselina].
Příklad Q
Syntéza [2-acetylthio-5-fenylpentyliden]bis[fosfonové kyseliny]
P(O)(OHh p(O)(OH)a ^CH-jCíOlS
Podle stejného postupu jako je to shora popsáno v části II příkladu A se diethyldimethylester [ 2-acetylthio-5-fenylpentyliden]bis[fosfonové kyseliny] (připravený jak je shora popsáno v části II příkladu N) převede na [2-acetylthio-5-fenylpentyliden]bis[fosfonovou kyselinu].
Příklad Ρ
Syntéza [2-merkapto-5-(3-aminofenyl)pentyliden]bis[fosfonové kyseliny]
NH.
HS
P(O)(OH)j
P(O)(OH)2
I. Syntéza dimethyldiethylesteru [2-merkapto-5-(3-nitrofenyl)An4_, , η Λ w* Λ.. i,. _ ί I i ^jcíi v_y j. áucí ι j wio [ l voiuhu v c j\y senný j
V podstatě stejným postupem jako je shora popsáno v části
I až IV příkladu H se 5-(3-nitrofenyl)-1-chlorpropan převede na dimethyldiethylesteř [5-(3-nitrofenyl)-l-pentyliden]bis[fosfonové kyseliny].
II. Syntéza [2-merkapto-5-(3-nitrofenyl)pentyliden]bis[fosfo- . nové kyseliny]
V podstatě stejným postupem jako je shora popsáno v části
II až lil příkladu H se dimethyldietherester [5-(3-nitrofenyl)~ -1-pentyliden]bis[fosfonovékyseliny] převede na [2-merkapto-5-(3-nitrofenyl)pentyliden]bis[fosfonovou kyselinu].
III. Syntéza [2-merkapto-5-(3-aminofenyl)pentyliden]bis[fosfonové kyseliny] ,..·.·-, [2-merkapto-5- (3-nitrofenyl)pentyliden]bis[fosfonová kyselina] (0,25 mmolů), destilovaná voda (75 ml) a Pt02 (0,20 mg) · se umístí do 500ml Parrovy hydrogenační baňky. Směs se hydrogenuje 6 hodin za teploty místnosti (280 kPa) 6 hodin. Roztok se pak zfiltruje celitem a za sníženého tlaku se zahustí. Výsledná pevná látka se rozetře s acetonem a vysuší se přes noc ve vakuovém exikátoru.
Příklad Q
Syntéza '[3-(3-furfuryl)-2-merkaptoethyliden]bis[fosfonovékyseliny
P(O)(OH)3
P(O){OHh
I. Syntéza diethyldimethylesteru [3-(3-furfuryl)prop-l-enyliden]bis[fosfonové kyseliny]
V podstatě stejným postupem jako je shora popsáno v Čásech
I až IV příkladu H se 3-(3-furfuryl)-1-chíorpropan převede na diethyldimethylester[3-(3-furfuryl)prop-l-enyliden]bis[fosfonové kyseliny.
II. Syntéza [3-(3-furfuryl)-2-merkaptoethyliden]bis[fosfonové kyseliny
V podstatě stejným, způsobem jako je shora popsáno v části
II až III příkladu N se diethyldimethylester [3-(3-furfuryl)prop-l-enyliden]bis[fosfonové kyseliny převede na [3-(3-furfuryl)-2-merkaptoethyliden]bis[fosfonovou kyselinu].
Přiklad R
Syntéza [3-cyklohexyl-2-merkaptopropyliden]bis[fosfonové kyseliny]
P(0)(0<<)2
I. Syntéza dimethyldiethylesteru [3-(cyklohexyl)prop-l.-enyliden]bis[fosfonové kyseliny]
V podstatě stejným způsobem jako je shora popsáno v částech I až IV příkladu H se 3-cyklohexyl-l-chlorpropan převede na dimethyldiethylester [3-(cyklohexyl)prop-l-enyliden]bis[fosfonové kyseliny].
II. Syntéza [3-cyklohexyl-2-merkaptopropyliden]bis[fosfonové kyseliny]
V podstatě stejným způsobem jako je shora popsáno v částech II až III příkladu N se dimethyldiethylester [3-(cyklohexyl )prop-l-enyliden]bis[ fosfonové kyselinyjpřevede na [3-cyklohexyl-2-merkaptopropyliden]bis[fosfonové kyseliny],.
Příklad S .
Schenkův model
Sloučeniny se vyhodnocují na inhibici resorpce kostí in vivo a na inhibici mineralizace na zvířecím modelovém systému známém v oblasti metabolismu kostí jako Schenkův model. Obecný princip tohoto modelu je popsán Shinodou a spol.: Calcif, Tissue Int. 35. 87 (1983) a Schenkem a spol.: Calcif. Tissue Red. 11. 196 (1973), které jsou zde zahrnuty jako citace.
Materiály a způsoby:
Zvířata dnů staří samci krys Sprague Dawley (30 g) (Charles River Breeding Laboratories) před odstavením se umístí společně se svou matkou do plastických klecí. Ve věku 19 dnů se mládata, která dostávají Rat Chow a vodu ad libitum, náhodně rozdělí do skupiny kontrolní a do skupiny pokusné po 7 zvířatech ve skupině. První den a opětovně 7. den dostanou všechna zvířata intraperitoneální (IP) injekci Calceinu (1% (hmot.) roztok v 0,9% (hmot.) solném roztoku; dávkuje se 0,2 ml/100 g tělesné hmotnosti). čtvrtý den se všem zvířatům podá IP injekce hydrochlo67 ridu tetracyklinu (1% (hmot.) roztok v 0,9% (hmot.) solném roztoku; dávkuje se 0,2 ml/100 g tělesné hmotnosti). Tyto sloučeniny označují aktivně mineralizující kosti a chrupavku. ........'.....*
Dávkovači roztoky a postup dávkování
Všechny roztoky se pro subkutánní injekci připravují v 0,9% (hmot. ) normálním solném roztoku, pH se NaOH a/nebo'HCl upraví na hodnotu 7,4. Při výpočtu dávky roztoku se vezme v úvahu hmotnost prášku (vztaženo na molekulovou hmotnost, hydratace) aktivního materiálu v mg/kg (tělesná hmotnost), což odpovídá mg P/kg. Koncentrace jsou.vztaženy na dávkování 0,2 ml/100 g tělesné hmotnosti. Typicky se všechny sloučeniny podávají v množství 0,01, 0,1, 1,0 a 10,0 mg P/kg/den, po dobu 7 dnů. Sloučeniny, které vykazují aktivitu při '0,1 mg P/kg/den, se pak testují s logaritmickými úbytky až na 0,001 mg P/kg/den. Úprava dávkování vztažena na změnu tělesné hmotnosti se provádí denně.
Nekropsie, zpracování tkáně a histomorfometrie
Osmý den po počátku dávkování se všechna zvířata usmrtí IP předávkováním pentabarbitolu. Vyjme.se holenní kost a umístí se do 70% (hmot.) ethylalkoholu. Jedna holenní kost se dehydratuje v ethanolovém roztoku a upevní se do methylmethakrylátu, jak je to popsáno Schenkem: Methods of Calcified Tissue Preparation (G.R.Dickson, red., Elsevier Science Publ., The Netherlands, 1984.); tento popis je zde uveden jako citace. Holenní kost se podélně rozřízne metafy2ální plochou. Vzorky se na povrchu vybarví dusičnanem stříbrným a připevní se na podložní sklíčko mikroskopu pro vyhodnocení analyzátorem Quantimet Image Analyzer (Cambridge Instruments, Inc.) jak při zářivkovém tak ultrafialovém osvětlení. Obsah metafyzální trabekulární kosti se změří v režimu mezi fluorescenčním označením a růstovou deskou; vyjádří se jako procento z celkové plochy (kost + kostní dřeň). Šířka epifyzální růstové desky ,se( získá jako střední hodnota 10 stejných prostorových měření sekcí.
Statistické vyhodnocení dat se provádí parametrovou a neparametrovou varianční analýzou Wilcoxonovým sumačním testem. Stanoví se tak statisticky významný vliv při srovnání s kontrolními zvířaty. Schenkům model poskytuje data pro in vivo inhibici resorpce kostí sloučeninami.
Příklad T
Model adjuvantní artritidy
Existují Četné zvířecí modely artritidy, mezi nimi artritidy vyvolané adjuvantními činidly s použitím Mycobacterium butyricum. Tento model v Četných případech napodobňuje revmatickou artritidu u člověka (otékání kloubů související.s invasí buněk a pannusu kloubního prostoru, resoprci kostí a uvolnění chemotaxických faktorů a lysosomálních složek do prostoru kloubu [Pearson C., Wood F.: Arth. Rheum. 2, 440 (1959), Blackman A., Burns J.W.,Framer J.B., Radziwonik H., Westwičk J. : Agents and Actions 7, 145 (1977) .]. Četné profylaktické a terapeutické studie ukazují na potenciální použití protizánětlivých léčiv [Winter C.A., Nuss G.W.: Arth. Rheum. 9, 394 (1966), Winder C.V., Lembke L.A., Stephens'M.D.: Arth. Rheum. 12, 472 (1969).] a disfosfonátů u artritidy [Francis M.D., Flora L., King W.R.: CalcifL Tiss. Řes. 9, 109 (1972), Flora L.“: Arth. Rheum. 22, 340 (1979).].
Adjuvantní artritida je silná celulitida a synovitida indukovaná u krysích samců (buá kmene Sprague Dawley nebo Lewis) jedinou subkutánní injekcí (SC) Mycobacterium butyricum (8 mg/ml) v minerálním.oleji v den 0. Sloučeniny se podávají, jednou denně buá orálně (PO) nebo parenterálně (SC) a mohou se testovat buá v profylaktickém (ode dne 0) nebo terapeutickém (ode dne 9, 10 nebo 14) protokolu. Antiartritidová účinnost se může měřit jako snížení objemu tlapky, ztráta hmotnosti těla, ztráta kosti nebo tvorba nové kosti při srovnání s artritidní kontrolou léčenou solným roztokem. Léčení se může zastavit a může se zkoumat vzplanutí jako odpověá (rychlé zvýšení zánětu), což ukazuje na schopnost sloučeniny uchovávat si účinnost.
Materiály a způsoby
A. Zvířata
Jako zvířata byli použiti krysí samci Lewis (LEW). Po příjezdu se krysy náhodně rozdělí počítačem řízeným náhodným očíslováním a usmístí se do jednotlivých drátěných zavěšených klecí. Potrava a voda se podávají ad libitum po celou dobu studia. Rutinní péče a udržování zvířat se provádí podle státních a federálních předpisů. Každá krysa je identifikována, číslem umístěným na čele klece a na ocasu krysy.
B. Pokusné podmínky .První den se zaznamená tělesná hmotnost (BW) a objem zadní tlapky (PV) [ten se změří vytlačením rtuti tlakovým snímačem napojeným na počítač) u všech krys. V den 0 se indukuje artritida použitím MFA [Mycobacterium butyricum (Mb); 4,4 mg/kg v oleji] následujícím způsobem: krysy se anestetizují a za septických podmínek se jim do ocasu podá jediná SC injekce MFA. Potom se různé dny (obvykle dvakrát týdně) měří objemy tlapek a tělesné hmotnosti. Pro profylaktický protokol se krysy náhodně rozmístí do skupin 8 až 10 krys. Léčení začne v den 0 a pokračuje každý den až do konce. Pro terapeutický protokol se krysy náhodně rozdělí.do dvou skupin po 8 až 10 krysách podle jejich PV v den 10. Dávkování se začne v den 10 a pokračuje denně až do konce. U obou protokolů se zvířata umístí do klecí s hlubokým dnem buň v den 10 nebo dříve.
T
Dávkovači roztoky <
Léčiva se odváží na kalibrovaných vahách a potom se smíchají s deoxygenovanou vodou v odměrné baňce. Zásobní ro2tok se zfiltruje 0,45μιη sterilním filtrem do sterilní zásobní nádobky. Jestliže se nepoužívá, zásobní roztok se uchovává v mrazničce.
Podle potřebného denního množství se ze zásobního roztoku odebere příslušné množství roztoku, dá se do malé dávkovači kádinky a pH se upraví na hodnotu 7,4 podle předem stanoveného výpočtu. Jestliže je to nutné, upravený roztok se může dále zředit (deoxygenovanou vodou).
Výpočet léčiva je založen na molekulové hmotnosti, čistotě sloučeniny, množství v mg/kg (tělesná hmotnost) a žádoucí konečné koncentraci v mg P/kg. Podávaný objem je 0,1 ml/100 g tělesné hmotnosti krysy subkutánně, podáno jako injekce do subinguinálního záhybu zvířete, střídavě na obě strany každý den nebo 1 ml/200 g BW podáváno orálně zahnutou dávkovači trubičkou z nerezavějící ocele. Úprava na základě tělesné hmotnosti se provádí týdně. _ ____ [
Radiografie, nekropsie a isolace tkání .
r 4
Na konci se každá krysa usmrtí intraperitoneálně (IP) 1 ml Socomb(R). Okamžitě se udělá řadiogram celého těla jednotkou Torrox 120D x-ray při MA=5, ISUP=50 a době 60 sekund na lékařský nepromítací film Kodak. Každé kryse se odeberou zadní tlápky a vloží se do 10% pufrovaného formalinu spolu s kouskem jater, ledvin, sleziny a brzlíku. Tibiotarzální klouby se kalcifikuji ve 4%‘ (hmot. ) EDTA, pH 7,4, arrutinně se zpracují na parafinové bloky a H+E barvivém. Stejným způsobem se zpracují části orgánů.
Světelným mikroskopem se histologicky kvalitativněvyhodnotí poškození kostní a měkké tkáně. Získají se radiogramy resorpce kostí (BR) v 6 anatomických trabekulárních místěch kostí v každé zadní tlapce a ve 4 místech v každé přední tlapce podle stupnice 0 až 3 udávající celkovou hodnotu 0 až 60 pro všechny čtyři tlapky. U tvorby nové kosti se radiogramy vyhodnotí stupnicí 0 až 3 pro laterální a lékařské povrchy stehenní kosti a potom 0 až 2 pro všechny ostatní shora uvedené plochy, což dá celkovou hodnotu 0 až 44.
D. Statistická analýza
Data analýz objemu tlapky, resorpce kosti a tvoření riové kosti se získávají studentovým t-testem a jednosměrnou variační analýzou.(SAS). Rozdíly jsou považovány za významné při p 0,05 nebo menším.
Tento model poskytuje in vivo data účinnosti antiartritických sloučenin v pojmech zmenšení oteklé tlapky, ztráty kosti a tvorby nové kosti u léčených zvířat s artritidou ve srovnání ,se zvířaty s artritidou, jimž podán solný roztok.
Příklad U
Tobolky se připravují konvenčními způsoby, ve stručnosti následujícím způsobem:
účinná složka: mg na tobolku [2-amino-l-hydroxy-2-merkapto-3-methyl- 350,0 butyliden]bis[fosfonová kyselina] ředidla:
laktosa mikrokrystalická celulosa stearát hořečnatý
90,0
60,0
1,0
Tobolky, které mají shora uvedené složení, se připravují konvenčními způsoby následujícím způsobem. Účinná složka se míchá s mikrokrystalickou celulosou v mísiči s otočnými lopatkami přibližně deset minut. Výsledná směs se nechá projít kladivovým mlýnem se sítem s velikostí ok 0,177 mm. Tato směs se přenese zpět do dvoulopatkového mísiče spolu s laktosou a míchá se přibližně 15 minut. Přidá se stearát hořečnatý a směs se míchá dalších pět minut. Výsledná směs se pak lisuje pístovým plnid72 lem tobolek.
Shora uvedené tobolky při orálním podávání dvakrát denně po dobu 6 měsíců podstatně snižují resorpci kostí u pacienta o hmotnosti přibližně 70 kilogramů, který je zasažen osteoporosou. Podobné výsledky se získají, jestliže se [2-amino-l-hydroxy-2-merkapto-3-methylbutyliden.]bis[fosfonová kyselina] ve shora uvedených tobolkách nahradí jakoukoliv jinou sloučeninou nebo její farmaceuticky přijatelnou solí nebo esterem, které byly syntetizovány v příkladech A až R tohoto spisu nebo farmaceuticky přijatelnou solí nebo esterem těchto fosfonátových sloučenin. ,
Příklad V ... ..... ,, .
Tabulky se připravují konvenčními způsoby následujícím způsobem:
účinná složka: mg na tabletu [2-merkapto-2-methylpropylideň]bis[fosfonová kyselina]
700,00 ředidla:
laktosa (vysušená rozprášením) škrob (1500) stearát hořečnatý
200,0 ' 100,0 25,0
Tablety se připravují tak, aby měly shora uvedené složení, následujícími konvenčními způsoby: Účinná složka se mele v kulovém mlýnu přibližně 30 minut. Rozemletá účinná složka se pak míchá v dvoulopatkovém mísiči s laktosou vysušenou rozprášením přibližně 20 minut. Ke směsi se přidá škrob a směs se mí1 chá dalších 15 minut. Tato směs se lisuje na standardním tabletovacím lisu na tablety.
Shora uvedené tablety při orálním podávání dvakrát denně po dobu 6 měsíců podstatně snižují resorpci kostí u pacienta o hmotnosti přibližně 70 kilogramů, který je zasažěri~Págeťovou chorobou. Podobné výsledky se získají, jestliže se [2-merkapto-2-methylpropyliden]bis[fosfonová kyselina] ve shora uvedených tabletách nahradí jakoukoliv jinou sloučeninou nebo její farmaceuticky přijatelnou solí nebo esterem, které byly syntetizovány v příkladech A až R tohoto spisu nebo farmaceuticky přijatelnou solí nebo esterem těchto fosfonátových sloučenin.
Příklad W
Injektovatelné roztoky se připraví konvenčními způsoby z 10,0 ml fysiologického solného roztoku a 7,0 mg P [2-amino-l-hydroxy-2-merkapto-3-methylbutyliden]bis[fosfonové kyseliny], pH se upraví na 7,4.
Jedna injekce jednou denně po dobu 4 dnů vede ke zřetelnému zlepšení hyperkalcemie 2houbnosti u pacientů s hmotností přibližně 70 kilogramů.
Příklad X
Kavkazký muž o hmotnosti přibližně 92 kilogramů, 72 let starý, trpí mírnou až ostrou bolestí a občasným otokem pravého kolena. Přibližně po jednom roce stále se zvyšujícího nepříznivého stavu navštívil lékaře, který zjistil klinickou diagnosu osteoartritidy pravého kolena, která byla později potvrzena retgenovou diagnosou.
Po období zlepšovací léčby různých NSAID, včetně aspirinu, naprošenu a ketoprofenu, se příznaky horšily a zdálo se, Že jeho stav degeneruje. Vrátil se ke svému lékaři, který mu předepsal tobolky, připravené tak, jak je to shora popsáno v příkladu U, dvakrát denně dvě hodiny před jídlem nebo po jídle po dobu tří měsíců. Klinické příznaky bolesti a otékání, zvláště při delší procházce, se podstatně zlepšily po 3 měsících léčení. Na konci tříměsíční léčby dávkou dvou tobolek denně se v léčení pokračuje polovinou původně předepsané dávky (tj. l tobolka denně) po další neurčitou dobu.
Příklad Y
Černoška o hmotnosti přibližně 65 kg, ve stáří 55 let, trpí otokem a deformací kloubů prstů na obou rukách s částečnou j ztrátou síly a/nebo zručnosti jejích prstů a rukou. Podle vizuálního zkoumání, podle rentgenového zkoumání a podle různých příslušných klinických testů Americké revmatologické společnosti (ARA) byla její diagnosa určena jako revmatická artritida.
Po neúspěšné analgetické a protizánětlivé léčbě jí její lékař předepsal tobolky, které se připraví podle příkladu U, dvakrát denně dvě hodiny před nebo po jídle po dobu 4 měsíců.
Po jednoměsíční léčbě se její příznaky otékání kloubů znatelně zlepšily a rozsah pohybu jejích prstů se znatelně zvýšil. Léčba pokračovala po zbytek čtyř měsíců. Potom jí lékař předepsal stejnou dávku na další dva měsíce.
Příklad Z ÝŠpanělka, dvanáct let stará, o hmotnosti přibližně 37 kg, přišla ke svému lékaři s idiopatickou juvenilní revmatickou artritidou. Mezi příznaky patřil zánět více kloubů komplikovaný q teplem a bolestivostí při tlaku, což ukazuje na rychlou a pathologickou degeneraci funkce kloubů. /
Její lékař ji odkázal.na revmatologa, který jí okamžitě předepsal agresivní léčbu IV podáváním roztoku, který se připraví podle příkladu W, po dobu tří dnů, v dávce 1 injekce denně podáváné dvě hodiny. Na závěr IV režimu předepsal lékař tobolky, které se připraví podle příkladu U, po dobu 2 měsíců, během kterých pacientka vykázala značné zlepšení se zvýšenou pohyblivostí a se sníženou bolestí. Na následující dva měsíce snížil lékař dávku na 3/4 původní orální dávky předepsáním 3 tobolek každé dva dny, tj. jeden den dvě tobolky, druhý den jednu tobolku'.“ Koncem tohoto režimu'se dávka sní žilanaT/4·'původní dávky podáváním tablet, které se připraví podle příkladu V, v dávce 1 tableta denně po dobu dalších 4 měsíců.

Claims (10)

1. Fosfonátové sloučeniny obsahující síru, které jsou užitečné pro léčení nebo předcházení poruch abnormálního metabolismu vápníku a fosfátu, nebo jejich farmaceuticky přiýa—telné soli nebo estery obecného vzorce I ' 7 6 ''τ; 7 f| man znamenají až číslo 10. a součet m+n znamená až číslo 10,
X znamená.atom kyslíku nebo atom síry.,
Z znamená kovalentní vazbu, monocyklickou nebo polycyklickou karbocyklickou skupinu.nebo monocyklickou nebo polycyklickou heterocyklickou skupinu s jedním nebo více heteroatomy, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z atomu kyslíku, síry nebo dusíku, s výhodou monocyklickou nebo polyčyklickou heterocyklickou skupinu,
Q znamená kovalentní vazbu, atom kyslíku nebo atom síry,
R znamená skupinu POjHj nebo P(O)(OH)R‘, v níž R4 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, s výhodou skupinu ΡΟ^Η^ nebo P(0)(0H)R4,
R1 znamenají nezávisle ha sobě skupinu -SR6, -RBSR6, žádnou skupinu, .atom vodíku, nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu sΊ až 8 atomy uhlíku, monocyklickou nebo polycyklickou karbocyklickou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou arylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou thiofenovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou oxathiazolovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou pyranonovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou furanovou skupinu, hydroxylovou skupinu, skupinu -COOR3, -OOCR3, -NR\, -OR3, -N(R3)C(O)R3,' -C(0)N{R3)s, substituovanou nebo nesubstitu77 ovanou benzylovou skupinu, nitroskupinu nebo jejich kombinace, s výhodou atom vodíku, nesubstituovanou nebo substi~ tuovanou' alkylovou skupihu'sT až 8 atomy uhlíku', skupinu -COOR3 nebo -NR%,
R2 * znamená nezávisle skupinu -SR6, -ReSR6, -COOR3, skupinu -00CR3, -C(0)N(R3)2, -N(R3)C(0)R\ OR3, -C(O)N(R3)2, žádnou skupinu, atom vodíku, nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou arylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou benzylovou skupinu, nitroskupinu nebo' jejich kombinace, s výhodou skupinu -COOR3, atom vodíku nebo nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
R3 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu ReSR6,
Rs znamená skupinu -SR6, ReSR6' atom vodíku, hydroxy lovou skupinu, aminovou skupinu, atom halogenu nebo nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
R6 nezávisle znamená atom vodíku, skupinu -C(O)R7 nebo C(O)NR72, v nichž R7 znamená atom vodíku nebo nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a
R® znamená substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku.
2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž Z znamená pyridin, pyrimidin, piperazin a dihydropyridin.
3. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž Z znamená skupinu, která je vybrána ze skupiny sestávající z chinolinů, pyrrolopyridinů, chinoxalinů a imidazopyridinů.
4. Farmaceutický prostředek pro léčení a předcházení poruch abnormálního metabolismu vápníku a fosfátu, v y z n a 78 i
čující se tím, Se obsahuje 15 až 95 % hmot. sloučeniny podle nároku I, a farmaceuticky přijatelná ředidla, která jsou vybrána ze skupiny sestávající z: až 2 % hmot. ochucovacích činidel, až 50 % hmot. ko-rozpouštědel, až 5 % hmot. pufrovacího systému, až 2 % hmot. povrchově aktivních činidel, až 2 % hmot. ochranných činidel, až 5 % hmot., sladidel, až 5 % hmot. činidel, která upravují viskozitu, až 75 % hmot. plnidel, 0,5 až 2 %.hmot. mazadel, 1 až 5 .% hmot. kluzných činidel, 4 až 15 % hmot. dezintegračních činidel .a 1 až 10 % hmot. plnidel.
5. Použití sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro léčení nebo předcházení poruch souvi.- sejících s-abnormálním, metabolismem vápníku,, nebo fosfátůu lidí nebo jiných savců, kteří toto léčení potřebují, vyznačující se tím, že toto léčení zahrnuje podávání bezpečného a efektivního množství sloučeniny podle nároku i Člověku nebo jinému savci.
6. Thio-substituované fosfonátová sloučeniny, které jsou užitečné pro léčení poruch abormálního metabolismu vápníku a fosfátu, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo . '* ester obecného vzorce II 'm (ii), a n znamenají, až číslo 10 a m+n znamená až číslo znamená kovalentní va2bu, monocyklickou nebo polyv němž m
10,
Z cyklickou karbocyklickou skupinu nebo monocyklickou nebo polycyklickou heterocyklickou skupinu s jedním nebo více heteroatomy, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z i c τ . I atomu kyslíku, síry a dusíku, š výhodou monocyklickou nebo polycyklickou karbocyklickou skupinu nebo monocyklickou nebo polycyklickou heterocyklickou skupinu
R znamená skupinu P03H2 nebo P(0)(0H)R4, v níž R4 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou - alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, s výhodou skupinu P03H2 nebo P(O) (0H)R4,
R1 znamenají nezávisle na sobě skupinu -SR6, -RaSR6, žádnou skupinu, atom vodíku, nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, monocyklickou nebo polycyklickou karbocyklickou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou arylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou thiofenovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou oxathiazolovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou pyranonovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou furanovou skupinu, hydroxylovou skupinu, amidovou skupinu, skupinu -COOR3, -OOCR3, -NR%, -OR3' -N(R3)C(0)R\ -C(0)N(R3)2, substituovanou nebo nesubstituovanou benzylovou skupinu, nitroskupinu nebo jejich kombinace,
R3 znamená nezávisle skupinu -SR6, -R8SRe, -COOR3, -OOCR3, -NR3a, -N(R3)C(0)R3, OR3, -C(0)N(R3)2, Žádnou skupinu, atom vodíku, nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou arylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou benzylovou skupinu, nitroskupinu nebo jejich kombinace, s výhodou skupinu -SR6, -ReSR6, -COOR3, -NR32, atom vodíku nebo nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
R3 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu R8SR6,
R5 znamená skupinu -SR6, R8SR6, atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom halogenu nebo nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
R6 znamená atom vodíku, skupinu -C(0)R7, C(S)R7, C(0)N(R7)2, C(S)N(R7)2, -C(O)OR7 nebo C(S)0R7, v nichž R7 znamená atom vodíku nebo nesubstituovanou nebo substitu80 ovanou alkylovou skupinu s l až 8 atomy uhlíku, s výhodou atom vodíku, skupinu -C(0)R7, C(S)R7 nebo C(0)N(R7)2 a
R® znamená substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s l až 8 atomy uhlíku, s tím, že alespoň jeden ze substituentů R1, R3, R3 nebo R5 znamená skupinu SR6 nebo ReSR6.
7. Farmaceutický prostředek pro léčení a předcházení poruch souvisejících s abnormálním metabolismem vápníku a fosfátu, vyznačující se tím, že obsahuje 15 až 95 % hmot. fosfonátové sloučeniny podle nároku 6 obecného vzorce II a farmaceuticky přijatelná ředidla, která jsou vybrána ze skupiny sestávající z: až 2 % hmot. ochucovacích činidel, až 50 % hmot. ko-rozpouštědel, až 5 % hmot. pufrovacího systému, až 2 % hmot. povrchově aktivních činidel, až 2 % hmot. ochranných činidel, až 5 % hmot. sladidel, až 5 % hmot. činidel, která upravují viskozitu, až 75 % hmot. plnidel, 0,5 až 2 % hmot. mazadel, 1 až 5 % hmot. kluzných činidel, 4 až 15 % hmot. dezintegračních Činidel a 1 až 10 % hmot; plnidel.
8. Použití sloučeniny podle nároku 6 obecného vzorce II pro výrobu léčiva pro léčení nebo předcházení poruch souvisejících s abnormálním metabolismem-vápníku nebo fosfátů u lidí nebo jiných savců, kteří toto léčení potřebují, vyznačující se tím, že toto léčení zar hrnuje podávání bezpečného a efektivního množství sloučeniny podle nároku 6 člověku nebo jinému savci.
9. Použití sloučeniny podle nároku 6 obecného vzorce II pro výrobu léčiva pro léčení nebo předcházení artritidy u lidí nebo jiných savců, kteří.toto léčení potřebují, vyznačující se tím, že toto léčení zahrnuje podávání bezpečného a efektivního množství sloučeniny podle nároku 6 člověku nebo jinému savci.
10. Použití sloučeniny pro výrobu léčiva pro léčeni nebo před81 cházení poruch souvisejících s abnormálním metabolismem vápníku nebo fosfátů u lidí nebo jiných savců, kteří toto léčení potřebují, vyznačující 'se; t í_.m_., Se toto léčení zahrnuje podávání bezpečného a efektivního množství fosfonátové sloučeniny obsahující thio-skupinu obecného vzorce III í
·*ί v němž m
a n znamenají až číslo 10 a m+n znamená až číslo
10,
Z znamená kovalentní vazbu, monocyklickou nebo pólycyklickou karbocyklickou skupinu nebo monocyklickou nebo polycyklickou heterocyklickou skupinu s jedním nebo více heteroatomy, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z
I atomu kyslíku, síry a dusíku,
Q znamená kovalentní vazbu, atom síry, kyslíku, dusíku nebo skupinu NR1,
R znamená skupinu COOH, S03H, P03H2 nebo P(O)(OH)R4, v níž R4 znamená substituovanou nebo něsubstiťuovanou al^kyl-ovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
R1 znamená nezávisle skupinu -SR6, -R8SR6, žádnou skupinu, atom vodíku, nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou monocyklickou nebo polycyklickou karbocyklickou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou aryíovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou thiofenovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou oxathiazolovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanóu pyranonovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou furanovou skupinu, hydroxylovou skupinu, skupinu -COOR3, -OOCR3, -NR\, -OR3, -N{ R3) C (O) R3, -C(O)N(R3)2, substituovanou nebo nesubstituovanou benzylovou skupinu, nitroskupinu nebo jejich' kombinace,
R? znamená substituent na skupině Z, který je nezá82 visle vybrán ze skupiny se stávající ze skupiny -SR6, skupiny -ReSR6, -COOR3, -OOCR3, -NR\, -N(R3)C(0)R3, -OR3,
-C(0)N(R3)2, žádné skupiny, atomu vodíku, nesubstituované nebo substituované alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, nesubstituované nebo substituované arylové skupiny, hydroxylové skupiny, substituované nebo nesubstituované behzylové skupiny, nitroskupiny nebo jejich kombinací,
R3 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, substitu-
. i- · ovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 f* atomy uhlíku nebo skupinu ReSRe,
R3 znamená skupinu -SR6, R’SR6, atom vodíku, hydroxy lovou skupinu, atom halogenu nebo nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy, uhlíku,
R6 znamená atom vodíku, skupinu -C(O)R’,_ C(S)R7, skupinu C(0)N(R7)2, C(S)N(R7)2, -C(0)0R7 nebo C(S)0R7, v nichž R7 znamená atom vodíku nebo nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu ε 1 až 8 atomy uhlíku a R8 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, a alespoň jeden ze substituentú R1, R2, R3 nebo R6 musí znamenat skupinu SR6 nebo R®SR6.
CZ942967A 1992-05-29 1993-05-26 Phosphonate sulfur-containing compounds and their use in the preparation of a pharmaceutical for treating abnormal metabolism of calcium and phosphate CZ296794A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US89130992A 1992-05-29 1992-05-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ296794A3 true CZ296794A3 (en) 1995-04-12

Family

ID=25397954

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ942967A CZ296794A3 (en) 1992-05-29 1993-05-26 Phosphonate sulfur-containing compounds and their use in the preparation of a pharmaceutical for treating abnormal metabolism of calcium and phosphate

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5824661A (cs)
EP (1) EP0642519B1 (cs)
JP (1) JPH07507315A (cs)
KR (1) KR950701929A (cs)
CN (2) CN1061049C (cs)
AT (1) ATE195317T1 (cs)
AU (1) AU669372B2 (cs)
CA (2) CA2136818C (cs)
CZ (1) CZ296794A3 (cs)
DE (1) DE69329199D1 (cs)
DK (1) DK0642519T3 (cs)
FI (1) FI945593A (cs)
HK (1) HK1014002A1 (cs)
HU (1) HUT69699A (cs)
IL (2) IL105834A (cs)
MX (1) MX9303251A (cs)
MY (1) MY109736A (cs)
NO (1) NO305960B1 (cs)
NZ (1) NZ253524A (cs)
PL (1) PL175475B1 (cs)
RU (1) RU2136691C1 (cs)
SG (1) SG50518A1 (cs)
SK (1) SK144494A3 (cs)
WO (1) WO1993024496A1 (cs)
ZA (1) ZA933759B (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE168379T1 (de) * 1992-05-29 1998-08-15 Procter & Gamble Pharma Quaternare stickstoff-enthaltende phosphonat- verbindungen zur behandlung abnormalen calzium und phosphat-metabolismus sowie zahnsteinbildung
PL175046B1 (pl) * 1992-05-29 1998-10-30 Procter & Gamble Pharma Nowe tio-podstawione, zawierające azot heterocykliczne związki fosfonianowe
TW401276B (en) * 1993-10-07 2000-08-11 Zeneca Ltd Novel compounds and a method of controlling growth of plants
US5728650A (en) * 1993-10-07 1998-03-17 Zeneca Limited Herbicidal aza bisphosphonic acids and compositions containing the same
US5646134A (en) * 1994-04-21 1997-07-08 Merck & Co., Inc. Alendronate therapy to prevent loosening of, or pain associated with, orthopedic implant devices
US6333424B1 (en) * 1996-10-09 2001-12-25 Eliza Nor Biopharmaceuticals, Inc. Therapeutic derivatives of diphosphonates
US6121253A (en) * 1998-11-20 2000-09-19 Merck Frosst Canada & Co. Prostaglandin conjugates for treating or preventing bone disease
FR2947266B1 (fr) * 2009-06-26 2011-06-17 Servier Lab Nouveaux derives d'acide 2-mercaptocyclopentanecarboxylique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
TWI730039B (zh) * 2016-01-29 2021-06-11 日商富士藥品股份有限公司 新穎雙膦酸化合物
US11793452B2 (en) 2019-10-03 2023-10-24 Johnson & Johnson Consumer Inc. Method of visualizing and quantifying remineralization

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3957858A (en) * 1970-04-13 1976-05-18 Monsanto Company Substituted ethane diphosphonic acids and salts and esters thereof
US4208401A (en) * 1977-08-19 1980-06-17 Colgate-Palmolive Company Quaternary ammonium alkylene diphosphonate anti-calculus agents
DE2745083C2 (de) * 1977-10-07 1985-05-02 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Hydroxydiphosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung
DE3016289A1 (de) * 1980-04-28 1981-10-29 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren
FR2531088B1 (fr) * 1982-07-29 1987-08-28 Sanofi Sa Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation
AU566610B2 (en) * 1983-09-15 1987-10-22 University Of Bath Disinfection of contact lenses
FR2558837B1 (fr) * 1984-01-26 1986-06-27 Sanofi Sa Derives de l'acide methylenediphosphonique, procede d'obtention et medicaments antirhumatismaux les contenant
DE3428524A1 (de) * 1984-08-02 1986-02-13 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4687768A (en) * 1984-12-21 1987-08-18 The Procter & Gamble Company Certain hexahydroindan-2,2-diphosphonic acids useful in treating diseases associated with abnormal calcium and phosphate metabolism
US5104863A (en) * 1984-12-21 1992-04-14 The Procter & Gamble Company Certain bicycloalkane and azabicycloalkane-1,1-diphosphonic acid derivatives useful for treating diseases associated with abnormal calcium and phosphate metabolism
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
US4902679A (en) * 1985-12-13 1990-02-20 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating diseases with certain geminal diphosphonates
DE3776880D1 (de) * 1986-11-21 1992-04-02 Ciba Geigy Ag Neue substituierte alkandiphosphonsaeuren.
DE3640938A1 (de) * 1986-11-29 1988-06-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel
US4868164A (en) * 1986-12-19 1989-09-19 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Octahydro-pyridine diphosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
US5071840A (en) * 1986-12-19 1991-12-10 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Certain heterocyclic substituted diphosphonate compounds pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism
IL86951A (en) * 1987-07-06 1996-07-23 Procter & Gamble Pharma Methylene phosphonoalkylphosphinates and pharmaceutical preparations containing them
ATE90353T1 (de) * 1987-12-11 1993-06-15 Ciba Geigy Ag Araliphatylaminoalkandiphosphonsaeuren.
US4933472A (en) * 1988-04-08 1990-06-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted aminomethylenebis(phosphonic acid) derivatives
TW198039B (cs) * 1988-11-28 1993-01-11 Ciba Geigy Ag
AU628158B2 (en) * 1989-04-03 1992-09-10 Upjohn Company, The Geminal bisphosphonic acids and derivatives as anti-arthritic agents
DE4011777A1 (de) * 1989-04-14 1990-10-18 Ciba Geigy Ag N-trisubstituierte aminoalkandiphosphonsaeuren
US4922007A (en) * 1989-06-09 1990-05-01 Merck & Co., Inc. Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof
EP0416689B1 (en) * 1989-09-06 1995-11-29 Merck & Co. Inc. Acyloxymethyl esters of bisphosphonic acids as bone resorption inhibitors
AU7165791A (en) * 1990-01-12 1991-08-05 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. 1-azetidyl and 1-hexamethylenimine alkyl or aryl bisphosphonic acids and their use as pharmacological agents
ATE165603T1 (de) * 1991-09-05 1998-05-15 Toray Industries Methandiphosphonsäurederivat, herstellung davon und verwendung davon als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
HK1014002A1 (en) 1999-09-17
CA2136818A1 (en) 1993-12-09
NO944499D0 (no) 1994-11-24
NO944499L (no) 1995-01-30
EP0642519B1 (en) 2000-08-09
CN1096787A (zh) 1994-12-28
FI945593A0 (fi) 1994-11-28
RU2136691C1 (ru) 1999-09-10
CA2188066C (en) 2000-12-05
AU4391793A (en) 1993-12-30
IL105834A0 (en) 1993-09-22
CA2136818C (en) 2000-01-18
CA2188066A1 (en) 1993-11-30
ATE195317T1 (de) 2000-08-15
AU669372B2 (en) 1996-06-06
FI945593A (fi) 1994-11-28
US5824661A (en) 1998-10-20
JPH07507315A (ja) 1995-08-10
IL105834A (en) 1999-10-28
MY109736A (en) 1997-05-31
MX9303251A (es) 1994-05-31
EP0642519A1 (en) 1995-03-15
DE69329199D1 (de) 2000-09-14
KR950701929A (ko) 1995-05-17
NZ253524A (en) 1997-01-29
WO1993024496A1 (en) 1993-12-09
DK0642519T3 (da) 2000-09-18
SK144494A3 (en) 1995-05-10
NO305960B1 (no) 1999-08-23
SG50518A1 (en) 1998-07-20
RU94046117A (ru) 1996-09-27
HU9403408D0 (en) 1995-02-28
ZA933759B (en) 1994-01-20
CN1061049C (zh) 2001-01-24
IL119648A0 (en) 1997-02-18
PL175475B1 (pl) 1999-01-29
HUT69699A (en) 1995-09-28
CN1288008A (zh) 2001-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0849272A1 (en) Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism as well as dental calculus and plaque
CZ295994A3 (en) Thiosubstituted heterocyclic phosphonate compounds containing nitrogen for treating abnormal metabolism of calcium and phosphate
CZ296794A3 (en) Phosphonate sulfur-containing compounds and their use in the preparation of a pharmaceutical for treating abnormal metabolism of calcium and phosphate
EP0646119B1 (en) Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism as well as dental calculus and plaque
EP0642518B1 (en) Phosphonosulfonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
SK144394A3 (en) Thio substituted phosphate compounds and their use in pharmaceutical composition for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
EP0643716B1 (en) Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
HUT69732A (en) Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds, for treating abnormal calcium and phosphate metabolism

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic