HUT69699A - Sulfur-containing phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism - Google Patents

Sulfur-containing phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism Download PDF

Info

Publication number
HUT69699A
HUT69699A HU9403408A HU9403408A HUT69699A HU T69699 A HUT69699 A HU T69699A HU 9403408 A HU9403408 A HU 9403408A HU 9403408 A HU9403408 A HU 9403408A HU T69699 A HUT69699 A HU T69699A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
alkyl
hydrogen
monocyclic
Prior art date
Application number
HU9403408A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9403408D0 (en
Inventor
Frank Hallock Ebetino
Susan Mary Kaas
Marion David Francis
Original Assignee
Procter & Gamble Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Procter & Gamble Pharma filed Critical Procter & Gamble Pharma
Publication of HU9403408D0 publication Critical patent/HU9403408D0/hu
Publication of HUT69699A publication Critical patent/HUT69699A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/5532—Seven-(or more) membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/5765—Six-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Removal Of Specific Substances (AREA)
  • Processing Of Solid Wastes (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány tárgyát új, kéntartalmú foszfonát vegyületek, ezen belül bifoszfonátok, foszfono-alkil-foszfinátok, foszfono-karboxilátok és foszfono-szulfonátok képezik. A találmány tárgyát képezik továbbá az ezeket az új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint eljárás abnormális kalcium és foszfát metabolizmussal jellemzett, bizonyos csont anyagcserezavaroknak a találmány szerinti valamely vegyület vagy gyógyszerkészítmény felhasználásával történő kezelésére vagy megelőzésére. Ezen túlmenően a találmány tárgya eljárás az arthritis, különösen a rheumatoid arthritis és osteoarthritis itt ismertetett, különböző vegyületek felhasználásával történő, osteoprotektív kezelésére vagy megelőzésére. Közelebbről, a találmány tárgya eljárás az osteoporosis és arthritis, különösen a rheumatoid arthritis és osteoarthritis kezelésére vagy megelőzésére a jelen találmány szerinti valamely vegyület vagy gyógyszerkészítmény felhasználása útj án.
Egy sor olyan patológiai állapot közé, amely a melegvérű állatokat sújthatja, tartozik a rendellenes kalcium és foszfát anyagcsere. Ezek az állapotok két tág kategóriába sorolhatók.
1. Olyan állapotok kategóriájába, melyeket a kalcium és a foszfát rendellenes mobilizálása jellemez, és amelyek általános vagy specifikus csontkárosodáshoz, mint osteoprosishoz és Paget-féle kórhoz vezetnek; vagy amelyek a testfolyadékok túlzottan nagy kalcium- és foszfáttartalmához, mint rosszindulatú hiperkalcémiához vezetnek. Az ilyen állapotokat itt egyes esetekben a szövet ásványi anyagokban történő, patológiásán súlyos elszegé • · · ·
nyedésének is nevezzük.
2. Olyan állapotok kategóriájába, amelyeket a kalcium és a foszfát testben történő rendellenes lerakódása okoz vagy eredményez, mint a rheumatoid arthritis és az osteoarthritis. Ezeket az állapotokat itt egyes esetekben patológiás meszesedésnek nevezzük .
Az első kategóriába tartozik a legáltalánosabb csont anyagcsererendellenesség, az osteoporosis; az osteoporosis olyan állapot, melynél a kemény csontszövet aránytalanul csökken az új kemény csontszövetképződéshez képest. Az osteoprosis általánosan úgy definiálható, mint a csontmennyiség csökkenése vagy a csontvázszövet sorvadása. A csontvelő és csont-térközök nagyobbak lesznek, a rostos kötés csökken, a tömör csont törékennyé válik. Az osteoporosis a következő alcsoportokba sorolható: lehet klimaxos, szenilis, gyógyszer (például mint a szteroid terápiában előforduló adrenokortikoid, izületi és daganat, stb.) által okozott betegség; a jelei azonban lényegében ugyanazok. Általában két típusú osteoporosis létezik: primer és szekunder. A szekunder osteoporosis egy külön, azonosítható kóros folyamat vagy szer eredménye. Az összes osteoporosisoknak azonban körülbelül 90 %-a primer osteoporosis. Az ilyen primer osteoporosisok közé tartoznak a klimaxos osteoporosis, a használatlansági osteoporosis, az időskori osteoporosis (amely az egyedek többségét 70-80 éves koron felül sújtja), és az idiopatikus osteoporosis, amely középkorú és annál fiatalabb férfiakat és nőket érint.
• ···· · · · · «· • «·· ·«···· ···
- 4 Egyes osteoporosisban szenvedő egyéneknél a csontszövet-veszteség elég nagy ahhoz, hogy a csontszerkezet mechanikai törését idézze elő. Gyakran fordulnak elő például csípő és gerinctörések olyan nőknél, akik klimax utáni osteoporosisban szenvednek. Kyphosis (a mellkasi gerinc rendellenes, megnövekedett elferdülése) is előfordulhat.
Az osteoporozitással kapcsolatos csontritkulás a szakmai vélemény szerint a csontátalakulás folyamatának egyensúly-hiányát foglalja magába. A csontátalakulás az élet teljes folyamán fennáll, megújítja a csontvázat és fenntartja a csont szilárdságát. Ez az átalakulás a csontok felületének, eróziójának és a csontok felülete diszkrét részeinek feltöltésével jár, amelyet egy alap többsejt egységnek (basic multicellular units; BMU) nevezett, szervezett sejtcsoport végez. A BMU-k eredetileg oszteoklaszt-okból és oszteoblaszt-okból és ezek sejtelődeiből állnak. Az átalakulási ciklus folyamán a csontot egy oszteoklaszt egy aktivált BMU helyén reszorbeálja, és ezáltal egy reszorpciós mélyedést képez. Ezt a mélyedést azután egy oszteoblaszt csonttal tölti ki.
Normális körülmények között, felnőtteknél az átalakulási ciklus egy kis csonthiányt eredményez annak közvetkeztében, hogy a reszorpciós mélyedés kitöltése nem teljes. Ily módon egészséges felnőtteknél is idővel csontritkulás következik be. Osteoporozitás esetén azonban növekedhet az aktivált BMU-k száma. Ez a megnövekedett aktiválás meggyorsítja a csontátalakulást, ami rendellenesen nagymértékű csontritkuláshoz vezet.
• β • « · · · · • · · · · • · · ··· · · · ···
Bár ennek etnológiáját teljesen nem értjük, az a vélemény, hogy az osteoporosissal sokfajta rizikótényező adódik. Ezek közé tartoznak a testsúly, a kis kalciumfogyasztás, a fizikai inaktivitás és az ösztrogénhiány.
Az osteoporosis jelenlegi kezelése lényegében kalcium- és ösztrogénadagolásból áll.
A második kategóriába, amely rendellenes kalcium- és foszfátlerakódásban megnyilvánuló állapotokat foglal magába, tartozik a progresszív myositis ossificans, a calcinosis universalis, és az olyan betegségek, mint az arthritis (ezen belül például a rheumatoid arthritis és az osteoarthritis), neuritis, bursitis, tendonitis és egyéb olyan állapotok, amelyek kalcium lerakódásra alkalmas szövetet prediszponálnak.
Az osteoporosison kívül csontritkulás származhat a rheumatoid arthritisből és az osteoarthritisből. A rheumatoid arthritis egy krónikus, szisztémás és izületi gyulladásos rendellenesség, melyre jellemző az izületi tokok és inszalagok kötésének meggyöngülése, amelyet a porc, az inszalagok, az in és a csont elroncsolódása, valamint a szinoviális folyadék viszkozitásának csökkenése és annak egyéb változása követ. A rheumatoid arthritis tünetei közé tartoznak a szisztémás gyengeség, fáradtság, lokalizált fájdalmak, a test Ízületeinek merevsége, gyengesége, és deformálódása. A rheumatoid arthritis a leggyakoribb az életük negyedik-hatodik évtizedében lévő nőknél.
Az ízületek elroncsolódásához vezető rheumatoid arthritis patogenezisét két fázis jellemzi: 1) egy kiizzadási fázis, mely a • · • · · « · · · • ««« ······ ··· • a · · · · ·····« ·· ·· » « mikrokeringést és a szinoviális sejteket foglalja magába, melyek lehetővé teszik a plazma proteinek és sejtelemek beáramlását az ízületbe, és 2) egy krónikus gyulladásos fázis, amely a szub-szynoviumban és porc alatti csontban lép fel, és amelyet pannus (granulálási szövet) képződés jellemez az izületi térben, csonterózió és porcroncsolódás. A pannus tapadásokat és heg-szövetet képezhet, amely a rheumatoid arthritisre jellemző izületi deformációkat okozhat.
A rheumatoid arthritis etiológája homályban marad. Velejárónak tartják a fertőző anyagokat, mint a baktériumokat és vírusokat. Egy jelenlegi hipotézis szerint az Epstein-Barr (EBV) vírus a rheumatoid arthritis egyik okozója.
A jelenlegi rheumatoid arthritis kezelés főként szimptómás enyhítésben áll, amelyet nem szteroid gyulladásgátló gyógyszerek adagolásával végeznek. A nem szteroid gyulladásgátló gyógyszerekkel történő kezelés főként a rheumatoid arthritis korai stádiumában hatásos. Nem valószínű, hogy ez az izületi gyulladást csökkenti abban az esetben, ha a betegség több, mint egy éve fennáll. Az aranyat, metotrexátokat, immunszupresszáns és kortikoszteroid anyagokat korlátozott sikerrel próbálták ki.
Másfelől az osteoarthritis egy, a mozgatható Ízületek velejáróan nem gyulladásos rendellenessége, amelyet az izületi porc felületének elhasználódása és kopása, valamint az izületi felületeken új csont képződése jellemez. Amint az osteoarthritis előrehalad, az izületi porc leszakad és lekopott szemcsék jutnak a szinoviális folyadékba, ami viszont makrofág sejtek okozta
fagocitosist stimulál. Ily módon az osteoarthritisnél esetleg gyulladásos válasz indukálódik. Az osteoarthritis szokásos klinikai szimptómái közé tartoznak az újjízületek porc- és csontmegnagyobbodásai, az ébredés utáni merevség, a fájdalom vándorlása.
Az osteoporosis szokásos szimptómás kezelési módszerei a fájdalomcsillapítók, gyulladásgátló szerek, szteroidok adagolása és a gyógytorna alkalmazása.
A rendellenes kalcium- és foszfát anyagcserével kapcsolatos betegségek kezelésére egy sor foszfonsav-származékot javasoltak, így például számos, itt hivatkozásként említett irodalmi forrás ismertet polifoszfonátokat, különösen bifoszfonátokat, mint 1-(hidroxi-etán)-1,1-difoszfonsavat (EHDP) tartalmazó készítményeket, valamint ismerteti ezek használatát kalcium és foszfát állati szövetekben történő rendellenes lerakódásának és mobilizálódásának kezelésére. Ilyenek a 3 683 080 és 4 230 700 számú, valamint a 4 868 164 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások. Számos más irodalmi forrás ismertet osteoporosis és/vagy arthritis kezelésére használható heterociklusosán szubsztituált difoszfonsavakat, melyeket itt szintén hivatkozásként említünk. Ilyenek a 4 868 164, az 5 104 863 és a 4 267 108 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, a 170 228 számú és a 186 405 számú európai szabadalmi bejelentések, a
754 993 számú, a 4 939 130 számú, a 4 971 958 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, a 4 011 777 számú német szabadalmi bejelentés, a 90/12017, a 91/10646 számú nemzetközi • · « • · i
«
♦ · · ··· ··· ··· • · · 4 · szabadalmi bejelentések, az AU-A-26 738/88, az AU-A-45 467/89 osztrák szabadalmi bejelentések, és a 4 208 401 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.
A 0 298 553 számú európai szabadalmi leírás rengeteg egyéb szubsztituens mellett tiolszubsztituenseket ír le, mint metilénfoszfono-alkil-foszfinsav szubsztituenseket. A leírás nem nyújt azonban kitanítást arra vonatkozóan, hogy tiol-szubsztituens az egyéb, ismertetett szubsztituensekhez képest növeli az anti-reszorbciós és arthritis elleni aktivitást.
Ezen túlmenően számos irodalmi forrás ír le gyulladásos tünetek kezelésére használhatónak tartott kéntartalmú foszfonsavakat, lásd például a 4 746 654 számú amerikai egyesült államokbeli, és a 0 100 718 számú európai szabadalmi leírást.
Továbbá a 4 876 247 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan kéntartalmú metilén-difoszfonsav-származékokat ír le, amelyek gyulladásos tüntetekkel kapcsolatos panaszok és különösen arthritises állapotok kezelésére használhatók. Az 5 071 840 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás is olyan kéntartalmú, heterociklusosán szubsztituált difoszfonátokat ír le, melyekben a difoszfonátcsoporttal szubsztituált szénatom olyan szénatomhoz kapcsolódik, amely egy nitrogéntartalmú, 6-tagú heterociklusos gyűrűnek a tagja. Az itt leírt vegyületek rendellenes kalcium és foszfát anyagcserével kapcsolatos állapotok, közelebbről osteoporosis és arthritis kezelésére használhatók.
Ezen irodalmi források egyike sem ismerteti azonban olyan • ···♦ 4« ··4 4 * * · « · 4« • ··« ······44« • · 4 4 44
94*44* *4 4«44 kéntartalmú bifoszfonát vegyületek használhatóságát, melyekben a kéntartalmú láncnak karbonil szénatomja van. Továbbá ezeknek az irodalmi forrásoknak egyike sem ismerteti, hogy tioszubsztituált foszfonát vegyületek alkalmasak osteoporosis, rheumás arthritis és osteoarthritis megelőzésére és kezelésére. Az itt definiált tio-szubsztituensek közé a tiol, az alkiltiolok, tioészterek, alkil-tioészterek, ditioészterek és alkil-ditioészterek, tiokarbamátok, alkil-tiokarbamátok, ditiokarbamátok, alkil-ditiokarbamátok, tiokarbonátok, alkil-tiokarbonátok, ditiokarbonátok és alkil-ditiokarbonátok tartoznak.
Ezen túlmenően, az itt ismertetett vegyületek arthritises állapotban az Ízület roncsolódásos helyén osteoprotektív aktivitást fejtenek ki, és ez az aktivitásuk többletet jelent az arthritis kezelésében, azon a fentiekben említett tulajdonságon túl, hogy enyhítik a gyulladásos tüneteket. Az osteoprotektív aktivitás kifejezés itt azt jelenti, hogy e vegyületek betegség-módosító hatást fejtenek ki a csontra és az azt körülvevő lágy szövetre az izületroncsolódás helyén.
Meglepetésszerűen azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületeknek erősebb csont antireszorptív aktivitása van és azok gyógyászatilag jobban hasznosíthatók az osteoporosis és arthritis kezelésére, mint azok a heterociklusos bifoszfonát vegyületek, melyeknek nincs tio-szubsztituense.
Ezért a találmány tárgya olyan új, hatásosabb vegyületek szolgáltatása, amelyek hatékony, az osteoporosis gyógyászatban használható csontreszorbció gátló szerek és az osteoarthritis, • · · valamint a reumás arthritis kezelésében használható arthritis elleni szerek. A találmány további tárgya olyan gyógyszerkészítmények szolgáltatása, amelyek rendellenes kalcium és foszfát anyagcsere kezelésére és megelőzésére, valamint arthritis, különösen rheumatoid arthritis és osteoarthritis kezelésére és megelőzésére használhatók. Ezen túlmenően a találmány tárgya eljárás szolgáltatása emberek és más emlősök rendellenes kalcium és foszfát anyagcserével jellemzett megbetegedésének, mint osteoporosis és arthritis, különösen rhetumatoid arthritis és osteoarthritis kezelésére és megelőzésére.
A találmánynak ezen és további tárgyait az alábbi részletes leírás világítja meg.
A jelen találmány tárgyát új, kéntartalmú foszfonát vegyületek és új tioszubsztituált vegyületek, mint bisz-foszfonátok, foszfono-alkil-foszfonátok, foszfono-karboxilátok és foszfono-szulfonátok, valamint ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói és észterei képezik. A találmány tárgyát képezik továbbá a találmány szerinti vegyületek biztonságos és hatásos mennyiségét, valamint gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények. Végül a találmány tárgyát képezik emberek és más emlősök rendellenes kalcium és foszfát anyagcserével jellemzett patológiás állapotának, mint osteoporosisnak és arthritisnek, különösen rheumatoid arthritisnek és osteoarthritisnek kezelésére és megelőzésére szolgáló módszerek. Ez a módszer abban áll, hogy az ilyen kezelésre szoruló embernek vagy más emlősnek a jelen találmány szerinti vegyület vagy készítmény egy biztonságos és hatásos mennyiségét adjuk be. Ezeket a vegyületeket az (I) általános képlet írja le ahol m és n jelentése 0-tól 10-ig terjedő egész szám, és m + n jelentése 0 és 10 közötti szám, és (a) X jelentése oxigén- vagy kénatom, (b) Z jelentése egy kovalens kötés; egy vagy többgyűrűs karbociklusos gyűrűrész; vagy egy vagy több heteroatomot, mint oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazó neociklusos vagy policiklusos heterociklikus gyűrűrész;
(c) Q jelentése kovalens kötés, oxigén- vagy kénatom;
(d) R jelentése -COOH, -SO3H, -PO3H2 vagy -P(O)(OH)R4 csoport, ahol R4 jelentése szubsztituált vagy nem szubsztituált, 1-8 szénatomos alkilcsoport;
(e) mindegyik R1 szubsztituens jelentése egymástól függetlenül -SR6, -R8SR6 általános képletű csoport, semmi, hidrogénatom; nem szubsztituált vagy szubsztituált, 1-8 szénatomos alkilcsoport; monociklusos vagy policiklusos karbociklusos gyúrúrész; nem
szubsztituált vagy szubsztituált arilcsoport;
szubsztituált vagy nem szubsztituált tioféncsoport;
szubsztituált vagy nem szubsztituált oxatiazol-csoport;
szubsztituált vagy nem szubsztituált piranon-csoport;
szubsztituált vagy nem szubsztituált furáncsoport;
hidroxilcsoport; -CO2R3, -O2CR3; -NR2, -OR3, ····
-C(O)N(R3)2, -N(R3)C(O)R3 általános képletú csoport; szubsztituált vagy nem szubsztituált benzilcsoport; nitrocsoport vagy ezek kombinációja;
(f) R2 jelentése egymástól függetlenül -SR8, -R8SR8,
-CO2R3, -O2CR3z -C(O)N(R3)2, -N(R3)C(O)R3 általános képletü csoport; semmi, hidrogénatom; szubsztituált vagy nem szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport; szubsztituált vagy nem szubsztituált arilcsoport;
hidroxilcsoport, szubsztituált vagy nem szubsztituált benzilcsoport; nitrocsoport vagy ezek kombinációja;
(g) mindegyik R3 szubsztituens jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; szubsztituált vagy nem szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport; vagy -R8SR8 általános képletü csoport;
(h) R5 jelentése -SR6, -R8SR6 általános képletú csoport, hidroxicsoport; aminocsoport; halogénatom; szubsztituált vagy nem szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport;
(i) R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -C(O)R7 vagy -C(O)NR2 általános képletú csoport, ahol R7 jelentése hidrogénatom vagy szubsztituált vagy nem szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport; és (j) R8 jelentése szubsztituált vagy nem szubsztituált
1-8 szénatomos alkilcsoport.
Ebben az általános képletben Z jelentése egy kovalens kötés, egy monociklusos vagy policiklusos, telített vagy telítetlen
karbociklusos gyúrúrész vagy egy monociklusos vagy policiklusos, telített vagy telítetlen, szubsztituált vagy nem szubsztituált heterociklusos gyúrúrész. Ezen túlmenően, m és n, valamint m + n jelentése 0-tól körülbelül 10-ig terjedő egész szám, n jelentése előnyösen 1-től 5-ig terjedő szám és m + n jelentése előnyösen 1-től· 10-ig terjedő szám. Q jelentése egy kovalens kötés vagy oxigén- vagy kénatom; R jelentése -COOH, -SO3H, -PO3H2 vagy -P(O) (OH)R4 csoport. Továbbá ebben az általános képletben az R·4, R2, R3 és R3 szubsztituensek mindegyikét a szubsztituens csoportok egy választékából függetlenül választjuk ki; R1, R2, R3 és R5 jelentése a legelőnyösebben hidrogénatom, alkoxi-, hidroxi- vagy aminocsoport. A legelőnyösebben R4 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport és R5 jelentése legelőnyösebben hidrogénatom, halogénatom, amino- vagy hidroxicsoport. R6 jelentése legelőnyösebben hidrogénatom, -C(O)R7 vagy -C(O)NR2 csoport, ahol R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport. Végül ebben az általános képletben abban az esetben, ha Q jelentése kén- vagy oxigénatom, akkor a Q szubsztituenst tartalmazó lánc nem kapcsolódik egy heterociklusos gyúrú heteroatomjánál egy Z heterociklusos gyúrúrészhez.
A találmány tárgyát képezik továbbá új tioszubsztituált vegyületek, ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói és észterei, valamint a nevezett új vegyületek biztonságos és hatásos mennyiségét gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal együtt tartalmazó gyógyszerkészítmények. Végül a találmány tárgyát képezik az emberek és más emlősök rendellenes kalcium és foszfát anyag ♦ · • · · cserével jellemzett patológiás állapotai kezelésére és megelőzésére, különösen arthritis kezelésére szolgáló módszerek. E módszer abban áll, hogy az ilyen kezelésre szoruló embernek vagy más emlősnek a találmány szerinti vegyület vagy készítmény biztonságos és hatásos mennyiségét adjuk be.
A találmány szerinti új tioszubsztituált vegyületek általános képlete (II) - ahol (a) Z jelentése egy kovalens kötés; egy monociklusos vagy policiklusos gyúrűrész vagy egy vagy több heteroatomot, mint oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazó monociklusos vagy policiklusos, heterociklusos gyúrűrész;
(b) R jelentése -COOH, -SO^H, -PO3H2 vagy -P(0)(OH)R4 csoport, ahol R4 jelentése szubsztituált vagy nem szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport;
(c) az R1 szubsztituensek mindegyikének jelentése -SR6, -R8SR6 csoport, semmi, hidrogénatom; szubsztituált vagy nem szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport; monociklusos vagy policiklusos karboxilos gyúrűrész; szubsztituált vagy nem szubsztituált arilcsoport; szubsztituált vagy nem szubsztituált tioféncsoport; szubsztituált vagy nem szubsztituált oxatiazolcsoport; szubsztituált vagy nem szubsztituált piranoncsoport; szubsztituált vagy nem szubsztituált furáncsoport; hidroxicsoport; -CO2R3, -O2CR3, -NR|, -0R3, -N(R3)C(0)R3, -C(O)N(R3)2 általános képletú csoport;
szubsztituált vagy nem szubsztituált benzilcsoport; nitrocsoport vagy ezek kombinációja;
(d) R2 jelentése egymástól függetlenül -SR6, -R8R6, -CO2R3, • · · ·
- 15 -O2CR3, -NR^, -N(R3)C(O)R3, -OR3; -C(O)N(R3)2 általános képletű csoport, semmi, hidrogénatom; szubsztituált vagy nem szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport; szubsztituált vagy nem szubsztituált arilcsoport; hidroxicsoport; szubsztituált vagy nem szubsztituált benzilcsoport; nitrocsoport vagy ezek kombinációja;
(e) mindegyik R3 szubsztituens jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, szubsztituált vagy nem szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport; vagy R8SR6 általános képletű csoport;
(f) R5 jelentése -SR6, -R8SR6 általános képletű csoport, hidrogénatom, hidroxicsoport, halogénatom, szubsztituált vagy nem szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport;
(g) R6 jelentése hidrogénatom, -C(0)R7, -C(S)R7, -C(O)N(R7)2,
-C(S)N(R7)2, -C(0)OR7 vagy -C(S)OR7 általános képletű csoport; ahol R7 jelentése hidrogénatom szubsztituált vagy nem szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport; és (h) R8 jelentése szubsztituált vagy nem szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport, feltéve, hogy az R, R2, R3 vagy R5 szubsztituensek legalább egyikének jelentése -SR6 vagy -R8SR6 csoport.
Mint a fentiekben említettük, lényeges, hogy az R1, R2, R3 és R3 szubsztituensek legalább egyikének jelentése -SR6 vagy -R8SR6 általános képletű csoport legyen. Ha az R1, R2, R3 vagy R5 szubsztituensek bármelyikének jelentése -SR6 vagy -R8SR6 általános képletű csoport, akkor a heterociklusos foszfonát tio-szubsztituált. A találmány szerinti vegyületekben alkalmas tio-szubsztituensek a tiolok, alkil-tiolok, tioészterek, alkil-tio• · · ·
.. ·· .·· i». *··· ······ • · * ·· , ··· ♦· · ·· észterek, ditioészterek, alkil-ditioészterek, tiokarbamátok, ditiokarbamátok, alkil-ditiokarbamátok, tiokarbonátok, alkil-tiokarbonátok, ditiokarbonátok és alkil-ditiokarbonátok.
Végül, a találmány tárgyát képezi ilyen kezelésre szoruló emberek vagy más emlősök arthritisének kezelése, mely abban áll, hogy a nevezett embernek vagy más emlősnek valamely (III) általános képletű tioszubsztituált foszfonát vegyület biztonságos és hatásos mennyiségét adjuk be, mely képletben (a) Z jelentése egy kovalens kötés; egy monociklusos vagy karbociklusos gyűrúrész vagy egy vagy több heteroatomot, mint oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazó monociklusos vagy policiklusos, heterociklusos gyűrúrész;
(b) Q jelentése kovalens kötés, kén- vagy oxigénatom;
(c) R jelentése -COOH, -SO3H, -PO3H2 vagy -P(0)(OH)R4 csoport, ahol
R4 jelentése szubsztituált vagy nem szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport;
(d) mindegyik R1 szubsztituens jelentése egymástól függetlenül -SR^, -R^SRg általános képletű csoport, semmi, hidrogénatom; szubsztituált vagy nem szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport; monociklusos vagy policiklusos karboxilos gyűrúrész; szubsztituált vagy nem szubsztituált arilcsoport; szubsztituált vagy nem szubsztituált tioféncsoport; szubsztituált vagy nem szubsztituált oxatiazolcsoport; szubsztituált vagy nem szubsztituált piranoncsoport; szubsztituált vagy nem szubsztituált furáncsoport; hidroxicsoport; -CO2R3, -O2CR3, -NR2, -0R3, -N(R3)C(0)R3, • * • · · i
-C(O)N(R3)2 általános képletű csoport; szubsztituált vagy nem szubsztituált benzilcsoport; nitrocsoport vagy ezek kombinációja;
(e) R3 jelentése egy vagy több szubsztituens az -SR®, -R8SRg, -CO2R3, -OR3, -O2CR3, -C(O)N(R3 2, -NR^, -N(R3)C(O)R3, általános képletű csoportok közül, semmi, hidrogénatom; szubsztituált vagy nem szubsztituált benzilcsoport, nitrocsoport vagy ezek kombinációja;
(f) mindegyik R3 szubsztituens jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, szubsztituált vagy nem szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport; vagy -R8SR8 általános képletű csoport;
(g) ^5 jelentése -SR^, -R8SR8 általános képletű csoport, hidrogénatom, hidroxicsoport, aminocsoport, halogénatom, szubsztituált vagy nem szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport;
(h) R6 jelentése hidrogénatom, -C(O)R7, -C(S)R7, -C(O)N(R7)2,
-C(S)N(R7)2, -C(O)OR7 vagy -C(S)OR7 általános képletű csoport; ahol R7 jelentése hidrogénatom szubsztituált vagy nem szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport; és (i) R8 jelentése szubsztituált vagy nem szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport; és az R1, R2, R3 vagy R5 szubsztituensek legalább egyikének SR6 vagy R8SR6 általános képletű csoportnak kell lennie.
A nevezett vegyületek arthritis, különösen rheumatoid arthritis és osteoarthritis kezelésére használhatók, mert az Ízület roncsolódásának helyén osteoprotektív hatásuk van. Ez a hatás egy további előny azon túlmenően, hogy csupán a gyulladásos tüneteket enyhítik.
• · • · « · · • · · • · • · « • ·
A definíciók és a kifejezések használata
Az alábbiakban a leírásunkban használt kifejezések felsorolása következik.
Heteroatom alatt nitrogén, kén vagy oxigénatomot értünk. Az egy vagy két heteroatomos csoportok különböző heteroatomokat tartalmazhatnak.
Alkil kifejezés alatt szubsztituált vagy nem szubsztituált, telített vagy telítetlen szénhidrogén láncot értünk, amely 1-8 szénatomos telített szénhidrogén lánc lehet, és előnyösen, hacsak ezt másként nem jelezzük, 1-4 szénatomos láncot. A nevezett szénhidrogén lánc telítetlen is lehet, előnyösen 2-8 szénatomos, és előnyösen, hacsak ezt másként nem jelezzük, 2-4 szénatomos. Ennek megfelelően, az itt használt alkil kifejezés legalább egy olefines kettőskötést tartalmazó telítetlen alkenil szénhidrogéncsoportot vagy legalább egy hármaskötést tartalmazó telítetlen alkinil szinhidrogéncsoportot jelenthet. Az előnyös alkilcsoportok közé tartozik a metil-, etil-, propil-, izopropil- és butilcsoport.
A heteroalkil csoport egy telített vagy telítetlen, 3-8 tagú, szénatomokat és egy vagy két heteroatomot tartalmazó telített lánc.
Karbociklusos gyúrú vagy karbociklusos alatt általában
3-8 atomos, előnyösen 5-7 atomos szubsztituált vagy nem szubsztituált, telített vagy telítetlen vagy aromás szénhidrogéngyűrút értünk. A karbociklusos gyűrűrész kifejezés itt monociklusos vagy policiklusos gyűrűrendszert jelent, amely kondenzált vagy • · · • · • ·· « · · • · · Σ ···.
··· ·· nem kondenzált, telített vagy telítetlen, szubsztituált vagy nem szubsztituált. A monociklusos karbociklusos gyűrűrész általában 3-8, előnyösen 5-7 szénatomot tartalmaz vagy policiklusos gyűrűrész is lehet. A kétgyűrús policiklusos karbociklusos gyúrúrészek általában 6-16, előnyösen 10-12 atomosak. A háromgyúrús policiklusos karbociklusok általában 13-17, előnyösen 14-15 atomosak.
Heterociklusos gyűrű vagy heterociklusos alatt itt 3-8, előnyösen 5-7 szénatomot, és a gyűrűben egy vagy több további heteroatomot tartalmazó, szubsztituált vagy nem szubsztituált, telített vagy telítetlen aromás gyűrűt értünk. Az itt használt heterociklusos gyúrűrész kifejezésbe kondenzált vagy nem kondenzált, telített vagy telítetlen, szubsztituált vagy nem szubsztituált, monociklusos vagy policiklusos gyűrűrendszerek tartoznak. A monociklusos heterociklusos gyúrúrészek általában 3-8, előnyösen 5-7 atomosak. A kétgyűrús policiklusos, heterociklusos gyúrúrészek általában 6-16, előnyösen 10-12 atomot tartalmaznak. A háromgyúrús policiklusos, heterociklusos gyúrúrészek általában 13-17, előnyösen 14-15 atomosak. Ezen túlmenően, egy policiklusos, heterociklusos gyúrűrész állhat csupán heterociklusokból vagy mind hetero-, mind karbociklusokból. Hacsak ezt másként nem jelezzük, a heterociklusos gyúrűrész heteroatomjai lehetnek nitrogén-, kén- vagy oxigénatomok.
Az arilcsoport egy aromás karbociklusos gyűrű. Előnyös arilcsoportok közé tartoznak (nem korlátozó jelleggel) a fenil-, tolil-, xilil-, kumenil- és naftilcsoport.
• · ·· «
« • · · ♦ » • ·· • ·» ♦ · • · · · • · »·· ··· • · «· ··
Heteroaril csoport alatt aromás heterociklusos gyűrűt értünk. Előnyös heteroaril csoportok közé tartozik (nem korlátozó jelleggel) a tienil-, furil-, pirrolil-, piridinil-, pirazinil-, oxazolil-, tiazolil-, kinolinil-, pirimidinil- és tetrazolilcsoport.
Alkoxi alatt szénhidrogén lánc szubsztituenst tartalmazó oxigénatom értendő, ahol a szénhidrogén lánc egy alkil- vagy alkenilcsoport (például -O-alkil- vagy -O-alkenilcsoport). Előnyös alkoxicsoportok közé tartozik (nem korlátozó jelleggel) a metoxi-, etoxi-, propoxi- és alkiloxi-csoport.
Hidroxi-alkil alatt olyan szubsztituált szénhidrogén láncot értünk, amelynek hidroxi-szubsztituense van vagy egyéb szubsztituensei vannak. Előnyös hidroxi-alkil-csoportok közé tartoznak (nem korlátozó értelemben) a hidroxi-etil-, hidroxi-propil- és hidroxi-alkil-csoportok.
Karboxi-alkil szubsztituens alatt karboxicsoporttal szubsztituált szénhidrogén láncot értünk, amely más szubsztituenseket is tartalmaz. Előnyös karboxi-alkil-csoportok közé tartoznak a karboxi-metil-, karboxi-etil-csoport, valamint ezek savai és észterei.
Amino-alkil csoport alatt valamely amin molekularésszel, mint amino-metil-csoporttal szubsztituált szénhidrogén- (például alkil-)lánc értendő.
Alkil-amino csoport az olyan amin-molekularész, amelynek egy vagy két alkil szubsztituense (például -N-alkil szubsztituense) van, mint a dimetil-amino-csoport.
• * » a · · • · ·
Alkenil-amino csoport az olyan amin molekularész, amelynek egy vagy két alkenil- (például -N-alkenil) szubsztituense van.
Alkinil-amino csoport az olyan amino molekularész, amelynek egy vagy két alkinil- (például -N-alkinil) szubsztituense van.
Alkil-imino csoport az olyan imino molekularész, melynek egy vagy két alkil- (például -N-alkil) szubsztituense van.
Az aril-alkil csoport valamely arilcsoporttal szubsztituált alkil-molekularész. Előnyös aril-alkil-csoportok közé tartozik a benzil- és fenil-etil-csoport.
Az aril-amino csoport valamely aril- (például -NH-aril) csoporttal szubsztituált amin molekularész.
Ariloxi csoport a valamely aril szubsztituenssel rendelkező oxigénatom.
Acil vagy karbonil csoport alatt szénatomhoz kettős kötéssel kapcsolódó oxigénatomot értünk (például R-C(=O)-). Előnyös alkil-acil-csoportok közé tartoznak (nem korlátozó értelemben) az acetil-, propionil-, butanoil- és benzoilcsoportok.
Aciloxi csoport alatt egy acilcsoporttal rendelkező oxigénatomot (például -O-acil-) értünk; ilyen például az -0-C(=0)-alkilcsoport.
Acil-amino csoport az olyan amino molekularész, melynek egy acil szubsztituense van (=0-acilcsoport); például az -NH-(C=0)-alkil-csoport.
Haló, halogén vagy halid kifejezés alatt klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom gyököt értünk. Előnyös halidok a klór-, bróm• :·♦· .·% « <
·· ··* ·«· ··· ι · · · · · ·· ♦· ··
- 22 vagy fluor-halidok.
Rövidszénláncú szénhidrogén molekularészek (például rövidszénláncú alkilcsoport) alatt itt, hacsak ezt másként nem jelezzük, 1-6, előnyösen 1-4 szénatomos szénhidrogén láncot értünk.
A tio-szubsztituens kifejezés itt olyan SR6 vagy R8SR6 csoportot értünk, amelyben R8 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport. Speciális tio-szubsztituensek közé tartozik a tiolcsoport (-SH csoport, ahol R^ jelentése hidrogénatom); tioészterek (-S-CR7, ahol R6 jelentése -COR7 csoport), o
tiokarbamátok (-S-C-NR7, ahol R6 jelentése -CONR7 csoport);
s ditiokarbamátok (-S-C-NR7, ahol R8 jelentése -CSNR^ csoport);
S
II ditioészterek (-S-CR7, ahol R6 jelentése -CSR7 csoport);
tiokarbonátok (-S-C-OR7, ahol R6 jelentése -C(0)0R7 csoport), és S ditiokarbonátok (-S-C-OR7, ahol R8 jelentése -C(S)OR7 csoport).
Itt R7 jelentése hidrogénatom vagy szubsztituált vagy nem szubsztituált, 1-8 szénatomos alkilcsoport. Figyelembe kell venni, hogy a fentiekben definiált -SR8 csoportokat egy R8 csoport (vagyis 1-8 szénatomos alkilcsoport) előzheti meg. Ez alkil-tiolokat, alkil-tioésztereket, alkil-ditioésztereket, • 4 ·*·
- 23 alkil-tiokarbamátokat, alkil-ditiokarbamátokat, alkil-tiokarbonátokat vagy alkil-ditiokarbonátokat eredményez.
Bisz-foszfonát vagy bifoszfonsav kifejezés alatt itt olyan foszfonátokat vagy foszfonsavakat értünk, amelyekben két foszfonátcsoport kapcsolódik ugyanahhoz a szénatomhoz. A kifejezést a difoszfonát és difoszfonsav kifejezéssel váltakozva alkalmazzuk. A fenti szerkezetek használatánál e vegyületekben R jelentése -PO3H2 csoport.
Gyógyszerészetileg elfogadható só bármely savas (például karboxil-) csoporttal képezett kationos só vagy bármely bázikus (például amino-)csoporttal képezett anionos só. A szakterületen sokféle ilyen só ismeretes, amint ezt a 87/05297 számú nemzetközi szabadalmi leírás (Johnson és mások; 1987. szeptember 11.) leírja, melyet itt hivatkozásként említünk. Előnyös kationos sók közé tartoznak az alkálifémsók (mint nátrium- és káliumsók), alkálif öldfémsók (mint magnézium- és kalciumsók). Előnyös anionos sók többek között a halidok (mint kloridok), acetátok és foszfátsók .
Biohidrolizálható észternek olyan foszfonát vegyület észtereket nevezünk, amelyek nem gátolják a vegyületek aktivitását vagy, amelyeket az ember vagy más emlős anyagcserével könnyen átalakít aktív vegyületté. A szakterületen sokféle ilyen észter ismeretes, mint ezt a 87/05297 számú nemzetközi szabadalmi leírás (Johnson és mások; 1987. szeptember 11.) leírja, melyet itt hivatkozásként említünk. Ilyen észterek közé tartoznak a kisebb molekulatömegú alkilészterek, kisebb molekulatömegú acil•ι :·> ··· ··· ζ**
J . · „··..· ··
-oxi-észterek (mint az acetoxi-metil-, acetoxi-etil-, amino-karbonil-oxi-metil-, pivaloiloxi-metil-, és pivaloiloxi-etil-észterek), laktonil-észterek (mint a ftalidil- és tioftalidil-észterek), kisebb molekulatömegű alkoxi-aciloxi-alkil-észterek (mint a metoxi-karboniloxi-metil-, etoxi-karboniloxi-etil- és izopropoxi-karboniloxi-etil-észterek), alkoxi-alkil-észterek, kolinészterek és acil-amino-alkil-észterek (mint az acetamido-metil-észterek).
Mint a fentiekben definiáltuk, itt a szubsztituens csoportok maguk is szubsztituálva lehetnek. A szubsztitúció történhet egy vagy több szubsztituenssel. Ilyen szubsztituensek közé tartoznak (nem korlátozó értelemben) a C. Hansch és A. Leó által: Substituent constants fór correlation analysis in chemistry and biology (1979) felsorolt szubsztituensek, mely művet itt hivatkozásként említjük. Előnyös szubsztituensek közé tartoznak (nem korlátozó jelleggel az alkil-, alkenil-, alkoxi-, hidroxi-, oxo-, amino-, amino-alkil-(például amino-metil-, stb.), cianocsoportok, halogénatomok, karboxi-, alkoxi-acetil-(például karboetoxi-, stb.) csoportok, tio-, tiol-, aril-, cikloalkil-, heteroaril-, hetero-cikloalkil-(például piperidinil-, morfolinil-, piperazinil-, pirrolidinil-, stb.) csoportok, imino-, tioxo-, hidroxi-alkil-, ariloxi-, aril-alkil-csoportok és ezek kombinációi.
Új, kéntartalmú foszfonát vegyületek
A találmány szerinti új, kéntartalmú foszfonsav vegyületek, gyógyszerészetileg elfogadható sóik és észtereik egy kéntartalmú lánc-kötést tartalmaznak; a foszfonsav tartalmú szénatom egy • 4
- 25 olyan kéntartalmú lánchoz kapcsolódik, amely szintén tartalmaz egy karbonil szénatomot. A Z molekularész lehet egy kovalens kötés, egy karboxilos gyúrűrész vagy egy heterociklusos gyúrúrész. A foszfonsavat tartalmazó szénatom kénatomhoz kötése lehet egy közvetlen, kovalens kötésen keresztüli kötés (előnyösen egyszeres kötés) vagy egy (n) lánchosszú, körülbelül 1-10 atomos láncon keresztüli kötés. Az összekötő lánc szénatomjai és a kéntartalmú lánc szénatomjai egymástól függetlenül, lehetnek egy vagy több szubsztituenssel, mint tio-szubsztituenssel (így tiol, alkil-tiol, tioészter, alkil-tioészter, tiokarbamát és alkil-tiokarbamát szubsztituenssel), hidrogénatommal, alkoxi-, hidroxi-, metil-, etil- vagy propilcsoporttal szubsztituáltak.
Az olyan vegyületek esetében, amelyeknél egy oxigénatom kapcsolódik egy (Z) heterociklusos gyúrúrészhez, ez az oxigénatom egy szénatomon kapcsolódik a gyűrűhöz és nem kapcsolódik közvetlenül a gyűrű heteroatomjához. Abban az esetben, ha Q jelentése kovalens kötés, akkor a kapcsolódó lánc a gyűrűnek vagy egy szénatomjához vagy egy heteroatomjához (Z) kapcsolódik.
Az a szénatom, amelyhez a foszfonátcsoport kötődik, lehet nem szubsztituált (például hidrogénatommal szubsztituált) vagy szubsztituált. A szénatom lehet két foszfonátcsoporttal szubsztituált (ami bifoszfonát vagyületet eredményez); vagy egy foszfonát- és egy foszfinátcsoporttal szubsztituált (ami foszfonoalkil-foszfinát vegyületet eredményez); vagy egy foszfonát és egy karboxilátcsoporttal szubsztituált (ami foszfonokarboxilát vegyületet eredményez).
Továbbá a (Z) heterociklusos gyűrű szénatomjai egymástól függetlenül egy vagy több szubsztituenssel lehetnek szubsztituáltak vagy nem szubsztituáltak.
Ily módon a találmány szerinti kéntartalmú foszfonsavak, gyógyszerészetileg elfogadható sóik és észtereik (I) általános képletűek - ahol m és n 0-tól 10-ig terjedő egész számok és n + m 0-tól 10-ig terjedő szám, ahol (a) X jelentése oxigén- vagy kénatom;
(b) Z jelentése kovalens kötés; monociklikus vagy policiklikus karbociklusos gyúrúrész; vagy egy vagy több heteroatomot, mint oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazó monociklikus vagy policiklikus heterociklusos gyűrűrész;
(c) Q jelentése kovalens kötés, oxigén- vagy kénatom;
(d) R jelentése -COOH, -SO3H, -PO3H2 vagy -P(O)(OH)R4 csoport, ahol R4 jelentése szubsztituált vagy nem szubsztituált, 1-8 szénatomos alkilcsoport;
(e) mindegyik R1 szubsztituens jelentése egymástól függetlenül -SR6, -R^SR^ általános képletű csoport, semmi, hidrogénatom; nem szubsztituált vagy szubsztituált, 1-8 szénatomos alkilcsoport; monociklusos vagy policiklusos karbociklusos gyűrúrész; nem szubsztituált vagy szubsztituált arilcsoport; szubsztituált vagy nem szubsztituált tioféncsoport; szubsztituált vagy nem szubsztituált oxatiazol-csoport;
• · · · ·····« ··· • · « · · ·
- 27 szubsztituált vagy nem szubsztituált piranon-csoport; szubsztituált vagy nem szubsztituált furáncsoport;
hidroxilcsoport; -CO2R3, -O2CR3; -NR2, -0R3, -C(O)N(R3)2, -N(R3)C(O)R3 általános képletű csoport; szubsztituált vagy nem szubsztituált benzilcsoport;
nitrocsoport vagy ezek kombinációja;
(f) R2 jelentése egymástól függetlenül -SR®, -R8SR®, -CO2R3, -O2CR3, -C(O)N(R3)2, -N(R3)C(O)R3 általános képletű csoport; semmi, hidrogénatom; szubsztituált vagy nem szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport; szubsztituált vagy nem szubsztituált arilcsoport; hidroxilcsoport, szubsztituált vagy nem szubsztituált benzilcsoport; nitrocsoport vagy ezek kombinációja;
(g) mindegyik R3 szubsztituens jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; szubsztituált vagy nem szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport; vagy -R8SR® általános képletű csoport ,- (h) R3 jelentése -SR®, -R8SR® általános képletű csoport, hidroxicsoport; aminocsoport; halogénatom; szubsztituált vagy nem szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport;
(i) R® jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -C(O)R7 vagy -C(O)NR2 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése hidrogénatom vagy szubsztituált vagy nem szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport; és (j) R8 jelentése szubsztituált vagy nem szubsztituált • ···· · · · 4 • · I · 4 4 • ··· · · · · · 4
1-8 szénatomos alkilcsoport.
Ebben az általános képletben Z jelentése kovalens kötés, monociklikus vagy policiklikus, telített vagy telítetlen, szubsztituált vagy nem szubsztituált karbociklusos gyűrűrész, vagy monociklikus vagy policiklikus, telített vagy telítetlen, szubsztituált vagy nem szubsztituált heterociklusos gyűrúrész. A nevezett heterociklusos gyűrúrész lehet egy monociklusos gyúrúrendszer (vagyis heterociklusos gyúrú) vagy lehet egy policiklusos gyúrúrendszer (vagyis egy heterociklusos gyűrű és egy vagy több heterociklusos vagy karbociklusos gyűrű). Mindegyik Z szubsztituens tartalmazhat egy vagy több heteroatomot, mint oxigén-, kénvagy nitrogénatomot.
Ezekben az általános képletekben Q jelentése kovalens kötés (előnyösen egyszeres kötés), kén- vagy oxigénatom. Továbbá m és n, valamint m + n jelentése 0-tól körülbelül 10-ig terjedő egész szám, n jelentése 1-től 5-ig terjedő szám, és m + n jelentése előnyösen 1-től 10-ig terjedő szám.
Az itt leírt R szubsztituens lehet -COOH, -SO3H, -PO3H2 vagy olyan -P(O)(OH)R4 csoport, melyben R4 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport. Abban az esetben, ha R jelentése -PO3H2 csoport, akkor a tioszubsztituált foszfonát vegyület egy biszfoszfonát; abban az esetben, ha R jelentése -P(O)(OH) R4 csoport, akkor a tioszubsztituált foszfonát vegyület egy foszfonoalkil-foszfinát; az esetben, ha R jelentése -SO3H csoport, akkor a tioszubsztituált foszfonátvegyület egy foszfonoszulfonát; abban az esetben, ha R jelentése COOH csoport, akkor a tioszubsztituált foszfátvegyület egy foszfonokarboxilát.
Az R1 molekularészek szubsztituensek és független módon választhatók meg a tiol-, alkil-tiol-, tioészter-, alkil-tioészter-, tiokarbamát-, alkil-tiokarbamát-, hidrogénatom, halogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, szubsztituált vagy nem szubsztituált aril-, szubsztituált vagy nem szubsztituált benzil-, hidroxi-,; -C(O)N(R3)2; -0R3; -CO2R3; -O2CR3; -NR2;
-N(R3)C(L)R3; nitrocsoportok és ezek kombinációja közül, ahol R3 függetlenül választható meg az -R8SR6 csoport, hidrogénatom, szubsztituált vagy nem szubsztituált, 1-8 szénatomos alkilcsoport közül, és előnyösen hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport. Abban az esetben, ha Q jelentése kovalens kötés és bármelyik R1 jelentése nulla, akkor a szomszédos R1 jelentése nulla kell legyen; ez egy telítetlen láncot jelent. Ha azonban n jelentése nulla, akkor R5 jelentése hidrogénatom, -R8SR8 csoport és körülbelül 1-6 szénatomos alkilcsoport lehet.
R1 jelentése lehet hidrogénatom, klóratom, metil-, etil-, hidroxi-, telítetlen amino-, (N-metil)-amino-, (N,N-dimetil)amino-, -CO2H csoport és ennek gyógyszerészetileg elfogadható sói, -CO2CH3 és -CONH2 csoport. Még előnyösebben R1 jelentése hidrogénatom, klóratom, metil-, amino- vagy hidroxicsoport. Legelőnyösebben R1 jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy aminocsoport .
Ha a találmány szerinti vegyületekben a Z molekularész jelentése egy karboxilos gyűrúrész vagy heterociklusos gyúrűrész, akkor annak gyúrúatomjai egymástól függetlenül egy vagy több (Rz) szubsztituenssel lehetnek helyettesítve. Az R2 csoportok a molekularész ugyanazon vagy különböző atomjaihoz kötődhetnek.
Ily módon az R2 csoportok a heterociklus egy vagy több atomjának szubsztituensei, jelentésük egymástól függetlenül nulla, -SR6, -R8SR6 általános képletű csoport, hidrogénatom, halogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, szubsztituált vagy nem szubsztituált aril-, szubsztituált vagy nem szubsztituált benzilcsoport, -C(O)N(R3)2, -0R3 , -CC^R2, -C^CR2, -NR^,
-N(R2)C(0)R3, nitrocsoport vagy ezek kombinációja, ahol R3 jelentése egymástól függetlenül választott hidrogénatom vagy szubsztituált vagy nem szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport, előnyösen hidrogénatom.
Előnyös R2 szubsztituensek az egymástól függetlenül választott tio-szubsztituensek, (-SR8, -R8SR6), hidrogénatom, metil-, etil-, nem helyettesített amino-, (N-metil)-amino-, (N,N-dimetil)-amino-csoport, klóratom, metoxi-, etoxi-, nitro-, -CO2H csoport és ennek gyógyszerészetileg elfogadható sói, a -CO2CH3, -CONH2 csoport és ezek kombinációi. Az előnyösebb, egymástól függetlenül választott szubsztituensek a hidrogénatom, klóratom, amino-, metoxi-, hidroxicsoport és ezek kombinációi. A legelőnyösebb, egymástól függetlenül választott szubsztituensek a hidrogénatom, amino- és metilcsoport.
A fenti általános képletben R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxi-, és aminocsoport, tio-szubsztituensek, mint az -SR8, -R8SR6 csoport, szubsztituált vagy nem szubsztituált, 1-8 szénatomos alkilcsoport. Előnyös R2 szubsztituens a hidroxi-, • ···· ·· ·· ·· • · · · · · · • ··« ··· ··· ··· • · · · · · *·«··· ·· ·« «·
- 31 amino-, tiocsoport, hidrogén-, halogénatom; a legelőnyösebb R3 szubsztituens a hidroxicsoport, aminocsoport és a hidrogénatom.
R6 jelentése a kéntartalmú szubsztituens szubsztituense, -SR6 csoport, ahol R6 jelentése hidrogénatom; a -C(0)R7; -C(O)NR2 csoport, ahol R7 jelentése hidrogénatom; vagy a helyettesített vagy nem helyettesített 1-8 szénatomos alkilcsoport. R8 jelentése előnyösen hidrogénatom, -C(O)R7, -C(O)NR7 csoport; legelőnyösebben R8 jelentése hidrogénatom. Előnyös R7 szubsztituens a hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek Z molekularésze egy kovalens kötés, egy karbociklusos gyúrúrész vagy egy heterociklusos gyűrűrész. A nevezett heterociklusos gyűrűrésznek egy vagy több heteroatomja, mint oxigén-, kén- vagy nitrogénatomja van. A Z molekularész 3-8 atomos monociklikus karbociklusos vagy heterociklusos gyúrúrész lehet vagy 6-17 atomos policiklikus karbociklusos vagy heterociklusos gyúrúrész. A nevezett policiklikus gyúrúrész két vagy több karbociklust, két vagy több heterociklust vagy egy vagy több heterociklusos és egy vagy több karbociklusos gyúrút tartalmazhat.
Előnyös heterociklusos gyúrúrész monociklusos Z molekularészek a pirimidin, pirazin, piperidin és piridin. Előnyös heterociklusos gyúrúrész Z policiklusos részek a fenil-, ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptilcsoport.
Továbbá, a fenti általános képletben abban az esetben, ha m jelentése nulla és Q jelentése oxigénatom, akkor a Q molekularész kötődése a Z heterociklusos gyúrűrészhez előnyösen a követ• · ♦ · · · « • · · · ······ ··· • · · · · · ······ ·♦ ·· ·· kezőképpen korlátozott: a Q molekularész egy szénatomon át kapcsolódik a heterociklusos gyűrűhöz és nem kapcsolódik közvetlenül a heterociklusos gyűrű valamelyik heteroatomjához.
Előnyösek olyan kéntartalmú foszfonát vegyületek, melyeknek abban a láncában, amely a foszfort hordozó szénatomot a Z molekularészhez kapcsolja, egy karbonil szénatomja van (nem korlátozó jelleggel) a tioészterek, ditioészterek, tiokarbonátok és ditiokarbonátok.
Előnyös tioészterek közé tartoznak a (IV), (V), (VI) általános képletű vegyületek.
Előnyös ditioészterek közé tartoznak a (VII), (VIII), (IX) általános képletű vegyületek.
Előnyös tiokarbonátok közé tartoznak a (X), (XI), (XII) általános képletű vegyületek.
Előnyös ditiokarbonátok közé tartoznak a (XIII), (XIV) és (XV) általános képletű vegyületek.
Új tioszubsztituált vegyületek
A találmány tárgyát képezik továbbá új tioszubsztituált vegyületek, ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói és észterei és az olyan gyógyszerkészítmények, melyek a nevezett új vegyületek biztonságos és hatásos mennyiségét tartalmazzák, valamint gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokat tartalmaznak. Ezen túlmenően a találmány tárgyát képezik emberek és más emlősök rendellenes kalcium és foszfor anyagcseréjével jellemzett kóros állapotának kezelésére és megelőzésére szolgáló módszerek.
• · ·· ♦ *
• · • · · · · · • · · « « * «
E módszer abban áll, hogy az ilyen kezelésre szoruló embernek vagy más emlősnek a találmány szerinti vegyület vagy készítmény egy biztonságos és hatásos mennyiségét adjuk be. Ezeknek az új tioszubsztituált vegyületeknek az általános képlete (II) - ahol m és n jelentése 0-tól 10-ig terjedő egész szám és m + n jelentése 0-10-ig terjedő szám, ahol (a) Z jelentése egy kovalens kötés; egy monociklikus vagy policiklikus, karboxilos gyúrűrész vagy egy, egy vagy több heteroatomot, mint oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazó monociklikus vagy policiklikus, heterociklusos gyúrűrész;
(b) R jelentése -COOH, -SOjH, -PO3H2 vagy -P(O) (0H)R4 csoport, ahol R4 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport;
(c) az R1 szubsztituensek mindegyikének jelentése -SR8, -R8SR8 csoport, nulla, hidrogénatom, 1-8 szénatomos telített vagy telítetlen alkilcsoport; monociklikus vagy policiklikus karboxilos gyúrűrész; telített vagy telítetlen arilcsoport; telített vagy telítetlen tioféncsoport; telített vagy telítetlen oxatiazolcsoport; telített vagy telítetlen piranocsoport; telített vagy telítetlen furáncsoport; hidroxicsoport; -CO2R3, -O2CR3, -NR^, -N(R3)C(O)R3, -OR3, -C(O)N(R3)2 csoport;
szubsztituált vagy nem szubsztituált benzilcsoport; nitrocsoport vagy ezek kombinációja;
(d) R jelentése egymástól függetlenül választott -SR6, -R8SRg
-CO2R3, -O2CR3, -NR^, -N(R)C(O)R3, -OR3, -C(O)N(R3)2 csoport, nulla, hidrogénatom, 1-8 szénatomos szubsztituált vagy nem szubsztituált alkilcsoport, szubsztituált vagy nem szubsztituált • ···· ·* ·« «· • · · < · » 4 • · · · · ♦· ··« · · ♦ • · · 9 » · *··««« ·· ·« ·« arilcsoport, hidroxicsoport, szubsztituált vagy nem szubsztituált benzilcsoport, nitrocsoport vagy ezek kombinációja;
(e) mindegyik R3 szubsztituens jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos szubsztitult vagy nem szubsztituált alkilcsoport; vagy -R8SRg csoport;
(f) jelentése -SR6, -R8SR8 csoport, hidrogénatom, hidroxicsoport, 1-8 szénatomos szubsztituált vagy nem szubsztituált alkilcsoport, aminocsoport, halogénatom;
(g) jelentése hidrogénatom, -C(0) R7, -C(S) R7, -C(O)NR^,
-C(S)NR2, -C(O)OR7 vagy -C(SO)OR7 csoport, ahol R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos szubsztituált vagy nem szubsztituált alkilcsoport; és (i) R8 jelentése 1-8 szénatomos szubsztituált vagy nem szubsztituált alkilcsoport; és az R1, R2, R3 vagy R3 szubsztituensek legalább egyikének jelentése -SR6 vagy -R8SR6 csoport.
Ebben az általános képletben Z jelentése kovalens kötés, telített vagy telítetlen, szubsztituált vagy nem szubsztituált karbociklusos gyúrűrész; monociklikus vagy policiklikus telített vagy telítetlen, szubsztituált vagy nem szubsztituált heterociklusos gyúrűrész. A nevezett Z molekularész lehet egy monociklikus (karbociklusos vagy heterociklusos) gyúrűrendszer vagy lehet policiklikus gyűrűrendszer (vagyis egy vagy több heterociklusos gyűrű, egy vagy több karbociklusos gyűrű, és egy vagy több karbociklusos gyűrűvel együtt egy vagy több heterociklus). Mindegyik Z molekularész egy vagy több heteroatomot, mint • · « · · · · • ··· ·«*··· ··· • ♦ · · · · *····« ·· ·· ··
- 35 oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmaz.
Ezekben az általános képletekben m és n, valamint m + n jelentése 0-tól körülbelül 10-ig terjedő egész szám, és előnyösen n jelentése 1-tól 5-ig terjedő szám, m + n jelentése pedig 1-től 10-ig terjedő szám.
Az itt említett R molekularészek jelentése -COOH, -SO3H, -PO3H2 vagy -P(0)(OH)R4 csoport, ahol R4 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport. Abban az esetben, ha R jelentése -PO3H2 csoport, akkor a tioszubsztituált foszfonát vegyület egy biszfoszfonát; abban az esetben, ha R jelentése -P(0)(0H)R4 csoport, akkor a tioszubsztituált foszfonát vegyület egy foszfonoalkil-foszfinát; abban az esetben, ha R jelentése -SO3H csoport, akkor a tio-szubsztituált foszfonát vegyület egy foszfonoszulfonát; ha R jelentése COOH csoport, akkor a tio-szusztituált foszfonát vegyület egy foszfonokarboxilát.
Mint fentebb állítottuk, lényeges, hogy az R1, R2, R3 vagy R5 szubsztituensek legalább egyike -SR8 vagy -R8SR8 csoport legyen; ahol az R1, R2, R3 és R8 szubsztituensek bármelyike -SR8 vagy -R8SR8 csoport, ott a foszfonát vegyület tioszubsztituált.
A találmány szerinti vegyületek alkalmas tio-szubsztituensei közé tartoznak a tiolok, alkil-tiolok, tioészterek, alkil-tioészterek, ditioészterek, alkil-ditioészterek, tiokarbamátok, alkil-tiokarbamátok, ditiokarbamátok, alkil-ditiokarbamátok, tiokarbonátok, alkil-tiokarbonátok, ditiokarbonátok és alkil-ditiokarbonátok.
Az R1 molekularészek szubsztituensek és azok függetlenül • ·Λ · ·a ··«· ♦· · · · 4· • ··· ·«· « β 4·«· • 4 4 4 4« • · 4 » · f. «« * »* β megválasztot tiol-, alkil-tiol-, tioészter, alkil-tioészter, ditioészter, alkil-ditioészter, tiokarbamát, alkil-tiokarbamát, ditiokarbamát, alkil-ditiokarbamát, tiokarbonát, alkiltiokarbonát, ditiokarbonát, alkil-ditiokarbonát csoportok, hidrogénatom, halogénatomok, 1-8 szénatomos alkil-, szubsztituált vagy nem szubsztituált aril-, szubsztituált vagy nem szubsztituált benzilcsoportok, hidroxicsoport, -C(O)N(R3)2, -0R3, -CO2R3, -O2CR3, NR2, -N(R3)C(O)R3 csoportok nagy nitrocsoport; és ezek kombinációi, ahol R3 jelentése függetlenül választott -R8SR6 csoport, hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos szubsztituált vagy nem szubsztituált alkilcsoport, előnyösen tioszubsztituált alkilcsoport.
Ha azonban n jelentése nulla, akkor R3 jelentése hidrogénatom, -R8SR6 csoport vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, annak gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy észtere vagy ezek kombinációj a.
Előnyös R1 csoport lehet tio-szubsztituens, hidrogén-, klóratom, metil-, etil-, hidroxi-, nem szubsztituált amino-, (N-metil)-amino, (N,N-dimetil)-amino-, -CO2H csoport vagy ennek gyógyszerészetileg lefogadható sói, -CO2CH2 vagy -CONH2 csoport. Még előnyösebben R3 jelentése tiol (vagy tiol tartalmú) szubsztituens, hidrogénatom, klóratom, metil-, amino- vagy hidroxicsoport. Legelőnyösebben R1 jelentése tiolcsoport, hidrogénatom, hidroxi- vagy aminocsoport. Ezen túlmenően, mint fentebb említettük, lényeges, hogy a találmány szerinti vegyületek képletében az R1, R2, R3 és R3 szubsztituensek legalább egyike tio•· 444» ·· · · * 4« • · ·4 *·» 4 4«·«· • « 4 ·4 · ··· »·· *· <· »·
- 37 -tartalmú szubsztituens, például -SR6 vagy -R8SR6 szubsztituens legyen.
Ha a Z molekularész egy karbociklusos vagy heterociklusos gyúrúrész, akkor a nevezett gyúrűrész a gyúrútag-atomokon egy vagy több (R2) szubsztituenssel szubsztituált vagy nem szubsztituált lehet. Az R2 csoportok a gyúrúrész ugyanazon vagy különböző szénatomjához kötődhetnek.
Ily módon az R2 csoportok a heterociklus egy vagy több atomjának szubsztituensei lehetnek, és jelentésük nulla, -SR6 csoport, -R8SR6 csoport, hidrogénatom, halogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, szubsztituált vagy nem szubsztituált arilcsoport, szubsztituált vagy nem szubsztituált benzilcsoport, -C(O)N(R3)2, -or3, -co2r3, -O2CR3, -NR^, -N(R3)C(O)R3, nitrocsoport vagy ezek kombinációja és R3 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos szubsztituált vagy nem szubsztituált alkilcsoport, előnyösen tioszubsztituált alkilcsoport.
Előnyös R2 szubsztituensek a tio-szubsztituensek (-SR6, -R8SR6), hidrogénatom, metil-, etil-, hidroxi-, nem helyettesített aminocsoport, klóratom, metoxi-, etoxi-, nitro-, -CO2H csoport és annak gyógyszerészetileg elfogadható sói. Előnyösebb R2 szubsztituensek a kéntartalmú szubsztituensek, hidrogénatom, klóratom, metil-, amino-metoxi-, hidroxicsoport és ezek kombinációi. A legelőnyösebb R2 szubsztituensek a tiocsoport tartalmú szubsztituensek, a hidrogénatom és a metilcsoport. Ezen túlmenően, mint ezt fentebb állítottuk, lényeges, hogy a jelen találmány szerinti vegyületekben az R1, R2, R3 és R5 szubszti9 ··«· «· ·»«· ·· « t» · «V * ♦·· «····« · *♦ • « · Λ 4· <·· ··· ·· ·«4· tuensek legalább egyikének jelentése tiocsoport tartalmú szubsztituens, például -SR8 vagy -R8SR8 csoport legyen.
A fenti általános képletben R5 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxi-, aminocsoport, tiocsoport tartalmú szubsztituens, vagyis -SR8 vagy -R8SR8 csoport, 1-8 szénatomos szubsztituált vagy nem szubsztituált alkilcsoport. Előnyös R8 szubsztituens a hidroxi-, aminocsoport, hidrogénatom, halogénatom és a tiocsoport; legelőnyösebben az R8 szubsztituens jelentése hidroxi-, aminocsoport vagy hidrogénatom.
R8 jelentése az -SR8 kéntartalmú csoport szubsztituense. R8 itt hidrogénatomot, -C(O)R7, -C(O)NR^, -C(S)NR^, -C(O)OR7, -C(S)OR7 csoportot jelöl, ahol R7 jelentése hidrogénatom vagy szubsztituált vagy nem szubsztituált, 1-8 szénatomos alkilcsoport. Előnyös R8 szubsztituens a hidrogénatom, -C(O)R7, -C(O)NR7 csoport; a legelőnyösebb R8 jelentése hidrogénatom. Előnyös R7 szubsztituens a hidrogénatom vagy az 1-8 szénatomos alkilcsoport.
A találmány szerinti Z molekularész jelentése egy kovalens kötés egy, egy vagy több heteroatomot, mint oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazó 3-8 atomos karbociklusos vagy heterociklusos gyűrű vagy 6-17 atomos policiklikus karbociklusos gyűrúrész vagy heterociklusos gyűrűrész. A nevezett policiklikus gyűrűrész két vagy több karbociklust vagy két vagy több heterociklust vagy egy vagy több heterociklust és egy vagy több karbociklusos gyűrűt tartalmazhat.
Előnyös heterociklusos gyűrúrész, Z monociklusos molekula• ···«· ·« »· · * · 4« • ··· ·>· ·««Φ·· • · 9 99 · ··· Φ·· ·· 999· rész a pirimidin-, pirazin-, piperidin- és piridincsoport. Előnyösen Z policiklikus heterociklusos gyúrűrészek, molekularészek a kinolin-, pirrolopiridin-, kinoxalin- és imidazopiridin-csoportok. Előnyös monociklikus karbociklusos gyúrűrészek a fenil-, ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptil-csoportok.
Továbbá az előző általános képletekben abban az esetben, ha m jelentése nulla, akkor az -NR4-molekularész (Z) heterociklusos gyúrűrészhez kapcsolódása a következő módon korlátozott: az -NR-L-molekularész egy szénatomon kapcsolódik a heterociklikus gyűrűhöz.
A találmány szerinti új tioszubsztituált foszfonát vegyületek közé tartoznak (nem korlátozó értelemben) a (XVI) és (XVII) általános képletű vegyületek.
Különösen előnyösek a (XVIII), (XIX), (XX) általános képletű tioszubsztituált aminoalkilidén-bifoszfonát vegyületek.
Kalcium és foszfor anyagcsere-rendellenesség kezelésére használható tioszubsztituált vegyületek
Végül a találmány tárgyát képezi a kalcium és foszfát anyagcsere rendellenességeinek, különösen emberek és más emlősök arthritisének, főként rheumatoid arthritisének és osteoarthritisének kezelése. Ez a módszer abban áll, hogy a nevezett embernek vagy más emlősnek valamely (III) általános képletű tio-szubsztituált foszfonát vegyület egy biztonságos és hatásos mennyiségét adjuk be - mely képletben (a) Z jelentése egy kovalens kötés; egy monociklikus vagy poli- • 4444 4*··>
• · * · · 4· ··» ··· ··«··· • · 4 44 4
4»· 444 44 4444 ciklikus karboxilos gyúrúrész; vagy valamely egy vagy több heteroatomot, mint oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazó monociklikus vagy policiklikus heterociklusos gyúrúrész;
(b) Q jelentése kovalens kötés, kén-, oxigén-, nitrogénatom vagy -NR1 csoport;
(c) R jelentése -COOH, -SO3H, -PO3H2 vagy -P(O)(OH)R4 csoport, ahol R4 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport;
(b) az R4 szubsztituensek mindegyikének jelentése egymástól füg- getlenül -SR6, -R8SR6 csoport, nulla, hidrogénatom, 1-8 szénatomos szubsztituált vagy nem szubsztituált alkilcsoport, szubsztituált vagy nem szubsztituált, monociklikus vagy policiklikus karbociklus, szubsztituált vagy nem szubsztituált arilcsoport, szubsztituált vagy nem szubsztituált tioféncsoport, szubsztituált vagy nem szubsztituált oxatiazolcsoport; szubsztituált vagy nem szubsztituált piranocsoport, szubsztituált vagy nem szubsztituált furáncsoport, hidroxicsoport, alkoxicsoport, -CO2R3, -O2CR3, -NR^, -N(R3)C(O)R3, -OR3, -C(O)N(R3)2 csoport, szubsztituált vagy nem szubsztituált benzilcsoport vagy ezek kombinációj a;
(c) R1 jelentése egy vagy több szubsztituens, mint -SR6, -R8SR6,
-CO2R3, -O2CR3, -C(O)N(R3)2, -NR2, -N(R3)C(O)R3 csoport, nulla, hidrogénatom, szubsztituált vagy nem szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport, szubsztituált vagy nem szubsztituált arilcsoport, hidroxicsoport, szubsztituált vagy nem szubsztituált benzilcsoport, nitrocsoport vagy ezek kombinációja;
(f) az R3 szubsztituensek mindegyike hidrogénatom, 1-8 szénatomos szubsztituált vagy nem szubsztituált alkilcsoport vagy -R8SR8 csoport;
(g) R5 jelentése -SR8, -R8SR8 csoport, hidrogénatom, hidroxicsoport, 1-8 szénatomos szubsztituált vagy nem szubsztituált alkilcsoport, aminocsoport vagy halogénatom;
(h) R8 jelentése hidrogénatom, -C(O)R7, -C(S)R7, -C(0)NR2, -C(O)R7 vagy -C(S)OR7 csoport, ahol R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos szubsztituált vagy nem szubsztituált alkilcsoport;
és (i) R8 jelentése 1-8 szénatomos szubsztituált vagy nem szubsztituált alkilcsoport, és az r\ R2, R3 vagy R8 szubsztituensek legalább egyikének jelentése -SR8 vagy -R8SR8 csoport.
Ezek a vegyületek a kalcium és foszfát anyagcsere rendellenességeinek kezelésére használhatók; ezek a vegyületek az izületroncsolódás helyén osteoprotektív aktivitást fejtenek ki. Ez az aktivitás kór-módosító hatást jelent az izületroncsolódás helyén, ami túlmegy a gyulladásos tünetek puszta megszüntetésén.
Ezekben az általános képletekben Q jelentése egy kovalens kötés (előnyösen egyszeres kötés) vagy egy molekularész, mint oxigénatom, kénatom, nitrogénatom vagy -NR1 csoport. Továbbá m és n, valamint m + n jelentése 0-tól körülbelül 10-ig terjedő egész szám, ahol m + njelentése előnyös módon 1 és 5 közötti szám.
Az itt leírt R molekularészek -COOH, -SO3H, -PO3H2 vagy -P(O)(OH)R4 csoportok lehetnek, ahol R4 jelentése 1-8 szénatomos • · · · · · • · · · • ··· ··· ··· ··· • · · · · ·
- 42 alkilcsoport. Abban az esetben, ha R jelentése -PO3H2- csoport, akkor a tioszubsztituált foszfonát vegyület egy bifoszfonát; abban az esetben, ha R jelentése -P(0)(OH)R4 csoport, akkor a tio-szubsztituált vegyület egy foszfonoalkil-foszfinát; és ha R jelentése -SO3H csoport, akkor a tioszubsztituált foszfonát vegyület egy foszfonoszulfonát; ha R jelentése -COOH csoport, akkor a tio-szubsztiuált vegyület egy foszfonokarboxilát.
Mint fentebb állítottuk, lényeges, hogy az R1, R2, R3 vagy R5 szubsztituensek legalább egyikének jelentése -SR6 vagy -R8SR6 csoport legyen; abban az esetben, ha az R4, R2, R3 vagy R8 szubsztituensek legalább egyikének jelentése -SR6 vagy -R8SR6 csoport, akkor a tiofoszfonát vegyület tioszubsztituált. A találmány szerinti vegyületek alkalmas tio-szubsztituensei közé tartoznak a tiolok, alkil-tiolok, tioészterek, alkil-tioészterek, ditioészterek, alkil-ditioészterek, tiokarbamátok, alkil-tiokarbamátok, ditiokarbamátok, alkil-ditiokarbamátok, tiokarbonátok, alkil-tiokarbonátok, ditiokarbonátok és alkil-ditiokarbonátok.
Az R4 molekularészek szubsztituensek, és lehetnek tiolok, alkil-tiolok, tioészterek, alkil-tioészterek, ditioészterek, alkil-ditioészterek, tiokarbamátok, alkil-tiokarbamátok, ditiokarbamátok, alkil-ditiokarbamátok, tiokarbonátok, alkil-tiokarbonátok, ditiokarbonátok, alkil-ditiokarbonátok,hidrogénatom, halogénatom, 1-8 szénatomos szubsztituált vagy nem szubsztituált arilcsoportok, szubsztituált vagy nem szubsztituált benzilcsoportok, hidroxicsoport, -C(O)N(R3)2, -0R3, -CO2R3, -O2CR3, NR2,
-N(R3)C(O)R3, nitrocsoport vagy ezek kombinációja, ahol R3 jelentése -R8SR8 csoport, hidrogénatom vagy szubsztituált vagy nem szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoportok, előnyösen tio-szusztituált alkilcsoportok. Abban az esetben, ha Q jelentése kovalens kötés és az R3- csoportok bármelyikének jelentése nulla, akkor egy mellette lévő R1 szubsztituens jelentésének nullának kell lennie; ez egy telítetlen láncot jelent. Abban az esetben, ha Q jelentése NR3- csoport, akkor R3· jelentése nulla lehet, ami szén-nitrogén kettőskötést jelent.
Ha azonban n jelentése nulla, és Q jelentése oxigén-, kénvagy nitrogénatom, akkor R5 jelentése hidrogénatom, -R8SR8 csoport, körülbelül 1-8 szénatomos alkilcsoport lehet, ennek gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy észtere, valamint ezek kombinációi.
Előnyös R szubsztituens lehet tio-szusztituens, hidrogénatom, klóratom, metil-, etil-,hidroxicsoport, nem szubsztituált aminocsoport, (N-metil)-amino-, (N,N-dimetil)-amino-, -CO2H csoport és ennek gyógyszerészetileg elfogadható sói, -CO2CH3 és -CONH2 csoport. Előnyösebb R3· szubsztituensek a tiol vagy (tio tartalmú) szusztituensek, a hidrogénatom, klóratom, metil-, amino- és hidroxicsoport. Legelőnyösebb R3- szubsztituens a tiolcsoport, hidrogénatom, hidroxicsoport vagy aminocsoport.
Továbbá, mint fentebb állítottuk, lényeges, hogy a találmány szerinti vegyületekben az R3·, R2, R3 és R3 szubsztituensek legalább egyike tiocsoport tartalmú, például -SR8 vagy -R8SR8 szubsztituens legyen.
• ···· ·· · · ·· • · · · · · · • · · · ··· ··« «·· • · · · · ·
A fenti általános képletben R5 hidrogénatomot, halogénatomot, hidroxi-, aminocsoportot, tioszubsztituenst jelent, például -SR8 vagy -R8SR8 csoport, 1-8 szénatomos szubsztituált vagy nem szubsztituált alkilcsoport. Előnyös R5 szubsztituens a hidroxi-, aminocsoport, hidrogénatom, halogénatom, tiocsoport; a legelőnyösebb R5 szubsztituens a hidroxicsoport, aminocsoport és a hidrogénatom .
R8 egy -SR8 kéntartalmú szusztituens szubsztituensét jelöli. R8 jelentése hidrogénatom, -C(O)R7, C(S)R7, -C(0)NR2, -C(S)NR^, -C(0)0R7, -C(S)OR7 csoport, ahol R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos szubsztituált vagy nem szubsztituált alkilcsoport. R8 jelentése eldőnyösen hidrogénatom, -C(O)R7, -C(O)NR7 csoport, legelőnyösebben hidrogénatom. R7 jelentése előnyös módon hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport.
Továbbá az előbbi általános képletekben abban az esetben, ha Q jelentése oxigén-, kén- vagy nitrogénatom, akkor a Q molekularész heterociklusos gyűrűhöz kapcsolódása előnyös módon a következőképpen korlátozott: a Q molekularész egy szénatomon kapcsolódik a heterociklusos gyűrűrhöz.
A találány szerinti specifikus vegyületek a következők:
[2- [ (2,2-dimetil-1-oxo-propil)-tio]-etilidén-bisz[foszfonsav] ;
[2-(benzoiloxi-tio)-etilidén]-bisz-[foszfonsav];
[2-(p-benzoil-tio)-etilidén]-bisz-[foszfonsav];
[2-(p-amino-benzoil-tio)-etilidén]-bisz-[foszfonsav];
[2-(acetil-tio)-etilidén]-bisz-[foszfonsav]-dinátriumsó;
• ···· ·· · · tt •9 9 9 · « « • ··· ······ ··· • · · · · · ······ ·· ·· « ·
- 45 [2-merkapto-2-(fenil)-etilidén]-bisz-[foszfonsav];
[2-merkapto-2-(O-amino-fenil)-etilidén]-bisz-[foszfonsav];
[2-merkapto-2-(m-amino-fenil)-etilidén]-bisz-[foszfonsav];
[2-(acetil-tio)-2-(fenil)-etilidén]-bisz-[foszfonsav];
[3-merkapto-l-hidroxi-butilidén]-bisz-[foszfonsav];
[3-merkapto-3-metil-l-hidroxi-butilidén] -bisz-[foszfonsav];
[4-amino-3-merkapto-l-hidroxi-butilidén]-bisz-[foszfonsav]; [4-amino-2-merkapto-l-hidroxi-butilidén] -bisz-[foszfonsav];
[2-amino-l-hidroxi-3-merkapto-3-metil-butilidén]-bisz-[foszfonsav] ;
[2-amino-1-hidroxi-3 -(acetil-tio)-3-metil-butilidén]-bisz-[foszfonsav];
1-[(hidroxi)-metil-foszfinil]-2-merkapto-etil-foszfonsav; [2-merkapto-2-metil-propilidén]-bisz-[foszfonsav];
[2-(acetil-tio)-2-metil-propilidén]-bisz-[foszfonsav]-dinátriumsó;
[l-hidroxi-2-(2-acetil-tio-ciklohexil)-etilidén]-bisz-[foszfonsav] ;
[l-hidroxi-2-(3-acetil-tio-ciklohexil)-etilidén]-bisz-[foszfonsav] ;
[l-hidroxi-2-(4-acetil-tio-ciklohexil)-etilidén]-bisz-[foszfonsav] ;
[l-hidroxi-2-(2-merkapto-ciklohexil)-etilidén]-bisz-[foszfonsav] ;
[l-hidroxi-2-(3-merkapto-ciklohexil)-etilidén]-bisz-[fosz fonsav] ;
[l-hidroxi-2-(4-merkapto-ciklohexil)-etilidén]-bisz- [foszfonsav];
{l-hidroxi-3-[2-(3-merkapto-propil)-ciklohexil]-etilidén}-bisz- [foszfonsav] ;
{l-hidroxi-2-[3-(2-merkapto-etil)-ciklohexil]-etilidén}-bisz- [foszfonsav] ;
{l-hidroxi-2-[2-(acetil-tio)-ciklopentil] -etilidén}-bisz- [foszfonsav] ;
{l-hidroxi-2- [3-(acetil-tio)-ciklopentil]-etilidén}-bisz- [foszfonsav];
[l-hidroxi-2-(2-merkapto-ciklopentil)-etilidén]-bisz- [foszfonsav] ;
[l-hidroxi-2-(3-merkapto-ciklopentil)-etilidén]-bisz- [foszfonsav] ;
{l-hidroxi-2-[2-(2-merkapto-etil)-ciklopentil]-etilidén}-bisz- [foszfonsav] ;
{l-hidroxi-2-[2-(3-merkapto-propil)-ciklopentil]-etilidén}-bisz- [foszfonsav] ;
[2-merkapto-5-fenil-pentilidén]-bisz-[foszfonsav];
[2-merkapto-5-(o-amino-fenil)-pentilidén]-bisz-[foszfonsav];
[2-merkapto-5-(m-amino-fenil)-pentilidén]-bisz-[foszfonsav];
[2-merkapto-5-(p-amino-fenil)-pentilidén]-bisz-[foszfonsav];
[2-merkapto-5-fenil-butilidén]-bisz-[foszfonsav];
[2-merkapto-5-(o-amino-fenil)-butilidén]-bisz-[foszfonsav];
[2-merkapto-5-(m-amino-fenil)-butilidén]-bisz-[foszfonsav];
[2-merkapto-5 -(p-amino-fenil)-butilidén]-bisz-[foszfonsav] ;
• ·
- 47 [2-acetil-tio-5-fenil-pentilidén]-bisz-[foszfonsav];
[2-(acetil-tio)-5-(p-amino-fenil)-pentilidén]-bisz-[foszfonsav] ;
[3-(3-furfuril)-2-merkapto-etilidén]-bisz-[foszfonsav]; [3-ciklohexil-2-merkapto-propilidén-bisz-[foszfonsav].
A farmakológiái hatás meghatározása céljából a difoszfonát vegyületeket szakemberek által ismert különböző módszerekkel állatokon megvizsgáltuk. így az in vivő antireszorbtív aktivitás megfelelően mutatható ki olyan vizsgálatok segítségével, melyeket arra a célra terveztek, hogy ezeknek a vegyületeknek a rendellenes kalcium és foszfát anyagcserére jellemző csontreszorbcióra gyakorolt gátló hatását vizsgálják. Ilyen vizsgálatok közé tartozik például a Schenk-féle patkány modell vizsgálat és az ezzel kapcsolatos arthritis teszt. Ugyancsak használható az in vitro hidroxi-apatit kristálynövekedést gátló teszt. Ezeket és egyéb megfelelő farmakológiai hatás vizsgálati módszereket ismertetnek Shinoda és mások, Calcified Tissue International, 35. sz., 87-99. old. (1983); Schenk és mások, Calcified Tissue Research, 11. sz., 196-214. old. (1973); Russel és mások, Calcified Tissue Research, 6. sz., 183-196. old., (1970); Muhlbauer és Fleisch, Mineral Electrolyte Metab., 5.57, 296-303. old. )1981); Nancollas és mások, Órai. Bioi. 15., 731. old. (1970); a 3 683 080 és 4 134 969 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, a 189 662 számú európai szabadalmi bejelentés. Ezeket a közleményeket itt hivatkozásként említjük. Ezeknek a farmakológia hatásvizsgálatoknak némelyikét az alábbiakban következő • · példákban részletesebben is leírjuk.
Azon túlmenően, hogy a rendellenes kalcium és foszfát anyagcserével jellemzett patológiás állapotok kezelésére és megelőzésére használhatók, a találmány szerinti vegyületek egyéb célra is alkalmasak lehetnek. így például a találmány szerinti vegyületek 99 m technéciummal történt jelölés után a vélemények szerint csont-scanning szerként is használhatók. Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek többértékű fémionok, különösen kétértékű (például kalcium és magnézium) és háromértékú (például indium) fémionok elkülönítő szereként is alkalmasak.így a találmány szerinti vegyületek a mosó- és tisztítószerek komponenseként vagy vízkezelésre is használhatók. Alkalmasak vegyületek stabilizálására is. Ezen túlmenően használhatók borkő és/vagy fogkő lerakódás megakadályozására is. Végül a találmány szerinti vegyületek állatok részére nem mérgező gyomirtószerek céljára is használhatók.
A találmány szerinti vegyületek az A - R) példákban leírt módszerekkel állíthatók elő.
Foszfonát vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
Az itt leírt vegyületek egy sor különféle módszerrel adhatók be embereknek vagy más emlősöknek, így (nem korlátozó értelemben) orálisan vagy injekció (intravénás, intramuszkuláris, intraperitoneális vagy szubkután injekció) alakjában. Alkalmas (alábbi definiált) gyógyszerészeti hordozóanyagok felhasználásával szakember a találmány szerinti tioszubsztituált foszfonátvegyületek
- 49 számos egyéb adagolási alakját recepturálhatja. A betegek szempontjából általában az orális adagolási formák a legelőnyösebbek.
Gyógyszerkészítmény kifejezés alatt itt olyan kombinációt értünk, amely a tioszubsztituált foszfonát vegyület hatóanyagnak vagy azok ilyen keverékének egy biztonságos és hatásos mennyiségéből és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokból áll.
Biztonságos és hatásos mennyiség alatt a vegyületeknek vagy készítménynek olyan mennyiségét értjük, mely elegendő arra, hogy szignifikánsan, pozitív módon módosítsa a szimptómákat és/vagy a kezelendő állapotot, de elég kicsi ahhoz, hogy a komoly mellékhatásokat (ésszerű előny/kockázat arány mellett) elkerülje józan orvosi megítélés szerint. A találmány szerinti módszernél használt gyógyszerkészítmények hatóanyagának biztonságos és hatásos mennyisége változni fog az adott kezelendő állapotával, a kezelt beteg életkorával és fizikai állapotával, az állapot súlyosságával, a kezelés időtartamával, a konkurens terápia természetével, a használt specifikus hatóanyaggal, a használt specifikus gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal és a gyógyító orvos tudásával és tapasztalatával.
Gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagok alatt itt fiziológiásán iners, farmakológiailag hatástalan, a szakemberek számára ismert anyagokat értünk, amelyek kompatibilisek a használatra kiválasztott specifikus foszfonát vegyület hatóanyag fizikai és kémiai jellemzőivel. Gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagok közé tartoznak (nem korlátozó értelemben) a polimerek, gyanták, lágyítószerek, töltőanyagok, kötőanyagok, kenő·· · 9 · « · • · ·· ···*«· ··« • · 9 · · · ♦ ····♦ 9 9 99 9 9 anyagok, csúsztatószerek, szétesést elősegítő szerek, oldószerek, oldódást elősegítő szerek, puffer rendszerek, felületaktív anyagyok, tartósító anyagok, édesítőszerek, ízesítőszerek, gyógyszerészeti minőségű színezékek vagy pigmentek és viszkozitást szabályozó szerek.
Orális adagolási forma alatt olyan gyógyszerkészítményt értünk, amelyet úgy szándékozunk az egyednek szisztémásán beadni, hogy azt szájon keresztül juttatjuk emésztőrendszerébe. Az adagolási forma lehet bevonattal ellátott vagy anélküli tabletta, oldat, szuszpenzió vagy bevonattal ellátott vagy anélküli kapszula.
Injekció céljára szolgáló készítmény alatt olyan gyógyszerkészítményt értünk, melyet szándék szerint a hatóanyagot tartalmazó oldat vagy emulzió útján kívánunk az embernek vagy más emlősnek szisztémásán adagolni oly módon, hogy a nevezett egyed bőrét kilyukasztjuk és ezen a nyíláson át intravénásán, intramuszkulárisan, intraperitoneálisan vagy szubkután a nevezett oldatot vagy emulziót az egyed vérkeringési rendszerébe juttatjuk .
A szisztémás adagolási sebességet a szakember megfelelően tudja szabályozni a következő tényezők egyikével vagy többjével:
(a) a specifikus hatóanyaggal;
(b) a gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal, mindaddig, míg a variánsok nem befolyásolják az adott hatóanyag aktivitását ;
(c) a hordozóanyag minőségével és annak megkívánt permeabilitá- ···· ·· sával (duzzadási tulajdonságaival);
(d) a hordozóanyag(ok) időtől függő tulajdonságaival;
(e) a granulált hatóanyag szemcseméretével; és (f) a hordozóanyagok pH-függő tulajdonságaival.
Közelebbről a megfelelő kiválasztáshoz a különböző tioszubsztituált, aktív foszfonátkomponensek, mint savaddíciós sók, karboxilcsoporttal képezett sók, például alkálifémsók, földalkálifém-sók, stb., észterek, például alkil-, alkenil-, aril-, aralkil-észterek oldhatósága, aciditása és hidrolízis-hajlama használható fel irányelvként. Ezen túlmenően az orális adagolási formáknál megfelelő pH viszonyok is teremthetők oly módon, hogy a hatóanyaghoz megfelelő puffért adunk annak érdekében, hogy a kívánt hatóanyagleadást érjük el.
Mint fentebb állítottuk, a gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagok közé tartoznak (nem korlátozó értelemben) a gyanták, töltőanyagok, kötőanyagok, kenőanyagok, oldószerek, csúsztatőszerek, szétesést elősegítő szerek, segédoldószerek, felületaktív szerek, tartósítószerek, édesítőszerek, ízesítőszerek, puffer rendszerek, gyógyszer minőségű színezékek vagy pigmentek és viszkozitást szabályozó szerek.
Előnyös oldószer a víz.
Használható ízesítőszerek közé tartoznak a Remington's Pharmaceutilcal Sciences, 18. kiad., 1288-1300. old. (1990), (Mack Publishing Company) munkában leírt anyagok. A művet itt hivatkozásként említjük. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények 0-2 % ízesítőszert tartalmaznak.
·«·
Az itt használható színezékek és pigmentek közé tartoznak a Handbook of Pharmaceutical Excipients, 81-90. old. 1986, American Pharmaceutical Association és Pharmaceutical Society of Great Britain kiad., által leírt anyagok. A művet hivatkozásként említjük. A találálmány szerinti gyógyszerkészítmények 0-2 % színezőanyagot vagy pigmentet tartalmaznak.
Előnyös segédoldószerek közé tartoznak (nem korlátozó jelleggel) az etanol, glicerin, propilén-glikol, polietilénglikolok. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények 0-50 % segédoldószert tartalmaznak.
Előnyös pufférrendszerek közé tartoznak (nem korlátozó jelleggel) az ecetsav, bórsav, szénsav, foszforsav, borkősav, maleinsav, borostyánkősav, citromsav, benzoesav, tej sav, glicerinsav, glukonsav, glutársav és glutaminsav, valamint ezek nátrium-, kálium- és ammóniumsói. Különösen előnyösek a foszforsav, borkősav, citromsav ecetsav és ezek sói. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények általában 0-5 % pufférrendszert tartalmaznak .
Előnyös felületaktív szerek (nem korlátozó értelemben) a poli-oxi-etilén-szorbitán zsírsavészterek, poli-oxi-etilén-monoalkil-éterek, szukróz-monoészterek, lanolin-észterek és -éterek, alkil-szulfát sók, zsírsavak nátrium-, kálium- és ammóniumsói. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények 0-2 % felületaktív anyagot tartalmaznak.
Előnyös tartósítószerek közé tartoznak (nem korlátozó értelemben) a fenol, a p-hidroxi-benzoesav alkilészterei, az o-fenil- • ··*· ♦♦ ♦ ·4« *· · · · · · • ··« ··· ·♦♦444 • · · 4· « •·· ·♦« 44 · 4·4
-fenol-benzoesav és sói, a bórsav és sói, a szorbinsav és sói, a klór-butanol, benzilalkohol, timerozál, fenil-higanyacetát és -nitrát, nitromerzol, benzalkónium-klorid, cetil-piridínium-klorid, metil-paraben és propil-paraben. Különösen előnyösek a benzoesav sói, a cetil-piridínium-klorid, metil-paraben és propil-paraben. A találmány szerinti készítmények általában 0-2 % tartósítószert tartalmaznak.
Előnyös édesítőszerek közé tartoznak (nem korlátozó jelleggel) a szacharóz, glükóz, szacharin, szorbit, mannit és aszpartám. Különösen előnyös a szacharóz és a szacharin. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények 0-5 % édesítőszert tartalmaznak .
Előnyös viszkozitás-szabályozó szerek többek között a metil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz-nátrium, hidroxi-propil-metil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, nátrium-alginát, karbomer, povidon, akácia, guár-gumi, xantángumi és tragakant. Különösen előnyösek a metil-cellulóz, karbomer, xantán-gumi, guar-gumi, povidon, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, és magnézium-alumínium-szilikát. A találmány szerinti készítmények 0-5 % viszkozitás-szabályozó szert tartalmaznak.
Előnyös töltőanyagok közé tartoznak (nem korlátozó jelleggel) a laktóz, mannitol, szorbitol, tribázikus kalcium-foszfát, dibázisos kalcium-foszfát, kompresszibilis cukor, keményítő, kalcium-szulfát, a dextro- és a mikrokristályos cellulóz. A találmány szerinti készítmények 0-75 % töltőanyagot tartalmaznak.
Előnyös kenőanyagok többek között a magnézium-sztearát, • ···· «· *1 * · · · · « • ··· ··· _ · · · · 4 · ··· ··· *· ··
- 54 sztearinsav és talkum. A találmány szerinti készítmények 0,5-2 % kenőanyagot tartalmaznak.
Előnyös csúsztatószerek többek között a talkum és a kolloid szilícium-dioxid. A találmány szerinti készítmények 1-5 % csúsztatószert tartalmaznak.
Előnyös porlasztószerek (szétoszlató szerek) többek között a keményítő, nátrium-keményítő-glikolát, crospovidon, croskarmelóz-nátrium és a mikrokristályos cellulóz. A találmány szerinti készítmények 4-15 % szétoszlató szert tartalmaznak.
Előnyös kötőanyagok (nem korlátozó jelleggel) az akácia, tragakant, hidroxi-propil-cellulóz, előzselatinált keményítő, zselatin, povidon, hidroxi-propil-metil-cellulóz-, metil-cellulóz, cukoroldatok, mint a szacharóz és a szorbit és az etil-cellulóz. A találmány szerinti készítmények 1-10 % kötőanyagot tartalmaznak.
A találmány szerinti készítmények körülbelül 0,1-99,9 tömeg% találmány szerinti vegyületet tartalmazhatnak. A találmány szerinti készítmények előnyösen körülbelül 15-95 tömeg% jelen találmány szerinti vegyületet tartalmaznak.
Ennek megfelelően a találmány szerinti készítmények 15-95 % aktív, tioszubsztituált foszfonát vegyületkomponenst vagy ilyen keveréket tartalmaznak; 0-2 % ízesítőszert; 0-50 % segédoldószert; 0-5 % puffer-rendszert; 0-2 % felületaktív anyagot; 0-2 % tartósítószert; 0-5 % édesítőszert; 0-5 % viszkozitás-szabályozó szert; 0-75 % töletőanyagot; 0,5-2 % kenőanyagot; 1-5 % csúsztatószert; 4-15 % szétoszlató szert és 1-10 % kötőanyagot.
- 55 A jelen készítmények tioszubsztituált foszfonátjaival kapcsolatosan használandó gyógyszerészeti hordozóanyagok kiválasztását alapjában az adagolási módszer határozza meg, ahogyan a foszfonát vegyületet a betegnek adagolni kívánjuk. Ha a vegyületet injekcióban kívánjuk beadni, akkor az előnyös gyógyszerészeti hordozóanyag steril, 7,7 pH-ra beállított fiziológiás sóoldat. A találmány szerinti foszfonátok előnyös adagolási módja azonban orális és az előnyös adagolási egység ezért tabletta, kapszula és hasonlók, amelyek körülbelül 0,1 mg P - 600 mg P tartalmú, itt leírt difoszfonsav vegyületet tartalmaznak. Az orális adagolásra szolgáló dózisegységek készítésére alkalmas hordozóanyagok a szakterületen jól ismertek. Megválasztásuk másodlagos megfontolásokon, mint ízhatáson, költségeken, tárolási stabilitáson múlik.Ezek a szempontok a találmány célja szempontjából nem kritikusak és azokat szakember nehézség nélkül mérlegeli.
A mg P kifejezés itt a találmány szerinti difoszfonsavban jelenlévő foszforatomok tömegének mennyiségét jelenti milligrammban. Ezt az egységet a jelen találmány szerinti gyógyszerkészítményekben és módszerekkel használandó difoszfonsav vegyületek mennyiségének sztenderdizálására használjuk. így például a 2-(acetil-tio)-etilidén-bisz-[foszfonsav]-dinátriumsó molekulatömege 308 g/mól, amelynek 20 %-át (62 g/mól)-t az ebben a molekulában lévő két foszforatom teszi ki. Ennek a vegyületnek egy mg-ja a számítás szerint 0,20 mg P-t (foszfort; 1 mg x 20,0 %) tartalmaz. így ahhoz, hogy egy, e vegyület 1 mg foszfort tartalmazó gyógyszerkészítményét állítsuk elő, a készítménynek a vegyü- 56 let 5 mg-ját kell tartalmaznia; és, hogy ennek a vegyületnek 1 mg foszfor/kg mennyiségét adjuk be egy 50 kg testtömegú betegnek, az illetőnek a vegyület 250 mg-ját kell megkapnia.
A találmány foszfonátjaival használt, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot elegendő koncentrációban kell alkalmazni ahhoz, hogy egy praktikus méret/dózis arányt biztosítsunk. A gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagok előnyös módon összesen az összkészítménynek körülbelül 0,1-99,9 tömeg%-át, előnyösen körülbelül 15-95 %-át, és legelőnyösebben körülbelül 20-80 %-át tartalmazhatják.
Alkalmas gyógyszerkészítményeket írunk le itt az U - W példákban. A szakember változtatni fogja tudni az itt leírt nem korlátozó jellegű példákat oly módon, hogy a gyógyszerkészítmények széles skáláját tudja megvalósítani.
Rendellenes kalcium és foszfát anyagcserével jellemzett betegségek kezelési és megelőzési módszere
A találmány másik tárgyát képezik a rendellenes kalcium és foszfát anyagcserével jellemzett betegségek kezelésésére vagy megelőzésére szolgáló módszerek. Az ilyen módszerek abban állnak, hogy az ilyen kezelésre szoruló embernek vagy más emlősnek az itt leírt difoszfonát vegyületek biztonságos és hatásos mennyiségét adjuk be.
Az előnyös adagolási mód orális, de más adagolási módszerek is ismertek, például a dermatomucozális (például dermális, rektális vagy hasonló) és parenterális (például szubkután • · 4
injekció, intramuszkuláris injekció, intraartikuláris injekció, intravénás injekció és hasonlók) adagolás. így az adagolási mód lehet (nem korlátozó értelemben) orális, transzdermális, mukozális, szublinguális, intramuszkuláris, intravénás, intraperitoneális, szubkután, valamint topikus.
A rendellenes kalcium és foszfát anyagcsere kifejezés itt olyan állapotot jelent, (1) melyet a kalcium és foszfát anomális mobilizálása jellemez, ami általános vagy specifikus csontveszteséghez vagy a testnedvek rendkívül nagy kalcium- és foszfáttartalmához vezet, és (2) olyan állapotot, amely a kalcium és foszfát testben történő anomáliás lerakódását okozza vagy abból ered. Az első kategóriába tartozik többek között az osteoporosis, Paget-féle kór, hyperparathyroidizmus, rosszindulatú hypercalcemia vagy heterotopikus osszifikáció és osteolytikus áttételek. A második kategóriába tartoznak többek között a myositis ossificans progressiva, a calcinosis universalis és az olyan betegségek, mint az arthritis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, neuritis, bursitis, tendomitis és egyebek, és egyéb betegségek, melyek hajlamossá tesznek szöveteket kalcium és foszfát lerakódásra.
A rheumatoid arthritis kifejezés itt egy ismeretlen etiológiájú, krónikus szisztémás és artikuláris gyulladásos rendellenességet jelent. Ezt az artikuláris porcok, inszalagok, inak és csontok roncsolódása jellemzi.
Az osteoarthritis kifejezés jelentése itt a mozgatható ízületek nem gyulladásos rendellenességét jelenti. Ezt az artiku• * · · · · · • ··· ······ · · · • · · · · · ···«·······«
- 58 láris porcok elhasználódása és kopása jellemzi, és új csont képződése az izületi felületen.
A veszélyeztetett személy és ilyen kezelésre szoruló személy kifejezések alatt itt olyan embert vagy más emlőst értünk, akit (amit) ha nem kezelnek, jelentős rendellenes kalcium és foszfát anyagcsere általi kockázatnak van kitéve és olyan embert vagy más emlőst akit (amit) a diagnózis alapján rendellenes kalcium és foszfát anyagcsere sújt. Ilyenek például a klimaxokon túli életkorú nők, bizonyos szteroid-terápia alatt álló egyedek, bizonyos görcsoldó gyógyszerek hatása alatt álló egyedek; olyan személyek, akiken Paget-féle kórt, hyperparathyroidizmust, rosszindulatú hyperkalcémiát vagy oszteolitikus áttételeket diagnosztizáltak; az olyan személyek, akiken az osteoporosis egy vagy több különböző formáját diagnosztizálták; olyan népességi csoporthoz - mint például a klimaxkoron túli nők csoportjához, 65 éven felüli férfiak csoportjához - tartozó személyek, amely csoportnak az átlagosnál nagyobb esélye van osteoporosis kifejlődésére és olyan személyek, akiket olyan gyógyszerekkel kezelnek, melyek mellékhatásként osteoporosist okozhatnak; az olyan személyek, akiken myositis ossificans progressiva-t vagy calcinosis universalis-t diagnosztizáltak; és az olyan személyek, akik arthritisben, osteoarthritisben, neuritisben, bursitisben, tendomitisben és egyéb, olyan gyulladásos állapotokban szenvednek, amelyek kalcium és foszfát lerakódásra hajlamos szöveteket feltételeznek.
Az itt használt biztonságos és hatásos mennyiség kifeje• · · · • · • · · · • · · · · · · • ··· ······ · · · • » · · ♦ ·
- 59 zés alatt a találmány szerinti vegyület vagy készítmény olyan mennyiségét értjük, amely elég nagy ahhoz, hogy pozitívan jelentős mértékben módosítsa a kezelendő állapotot, de elég kicsi ahhoz, hogy a komoly mértékű mellékhatásokat elkerüljük (racionális előny/rizikó arány mellett) alapos orvosi megítélés szerint. A találmány szerinti difoszfonát vegyületek biztonságos és hatásos mennyisége változik a speciális, kezelendő állapottal, a kezelendő beteg életkorával és fizikai állapotával, az állapot súlyosságával, a kezelés időtartamával, a konkurrens terápia természetével, az alkalmazott specifikus foszfonát vegyülettel, a használt, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagok minőségével, és egyéb tényezőkkel, mint a kezelőorvos tudásával és gyakorlatával. A dózisegység mennyisége körülbelül 0,01-3500 mg P (foszfor) vagy körülbelül 0,00002-70 mg P (foszfor)/kg testtömeg lehet (50 kg-os testtömegre számítva). Előnyös dózisegység a körülbelül 1-600 mg P vagy körülbelül 0,02-12 g P/kg testtömeg (50 kg-os testtömegre számítva). Naponta körülbelül négyig terjedő mennyiségű dózisegység adható be. A megkívánt hatás elérése érdekében körülbelül 500 mg P/kg-nál nagyobb napi dózisra nincs szükség, és az nemkívánatos mellékhatásokat okozhat. Orális adagolás esetén ezen a tartományon belül természetesen a nagyobb dózisok kívánatosak a korlátozott felszívódás miatt.
Az alábbi példák a találmány célja szerinti előnyös kiviteli alakok további leírását és bemutatását tartalmazzák. A példákat kizárólag szemléltetés céljából adjuk meg és azok nem tekinthetők • · ♦ · ·· • * · · ··· «·« · · · • · · · a találmány korlátozásának, mert ezektől eltérések lehetségesek anélkül, hogy a találmány céljától és szellemétől eltérnénk.
A) példa
Γ2- [ (2,2-Dimetil-l-oxo-propil) -tiol -etilidén] -bisz- [foszfonsav] előállítása
I. [2-[2,2-dimetil-l-oxo-propil)-tio]-etilidén]-bisz-
-foszfonsav]-tetraetil-észter szintézise
3,00 g (10,0 mmól) tetraetil-etilidén-bisz-foszfonátot (előállítás C. R. Degenhardt és D. C. Burdsall, J. Org. Chem., 51. köt., 18. sz., 3488-3490. old., 1986 szerint) és 1,54 g (13,0 mmól) pivalinsavat 50 ml kloroformban szobahőmérsékleten 96 órán át keverünk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A tioészter 4,04 g-ját kapjuk meg 98 %-os kitermeléssel halványsárga színű olaj alakjában.
II. [2- [ (2,2-Dimetil-l-oxo-propil)-tio]-etilidén]-bisz-[fosz- fonsav] szintézise
4,00 g (9,84 mmól) fenti tiolésztert 15,06 g (98,4 mmól) bróm-trimetil-szilánnal 40 ml kloroformban, szobahőmérsékleten 120 órán át keverünk. A reakcióelegyet 40 ml metanol hozzáadásával hígítjuk, majd csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot hexánnal digeráljuk és a terméket szűréssel összegyűjtjük, majd vákuum-exikkátorban szárítjuk. 2,21 g bisz-foszfonsavat kapunk 69 %-os kitermeléssel.
·· · ·
B) példa
Γ2-(Benzoil-tio)-etilidén]-bisz-[foszfonsavl szintézise
I. [2-(Benzoil-tio)-etilidén]-bisz-[foszfonsav]-tetraetil-
-észter szintézise
5,25 g (17,43 mmól) tetraetil-etilidén-bisz-(foszfát)hoz (előállítás C. R. Degenhardt és D. C. Burdsall, J. Org. Chem., 51. köt., 18. sz., 3488-3490. old., 1986 szerint) 50 ml kloroformban 2,65 g (19,17 mmól) tio-benzoesavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszféra alatt 4 napon át keverjük. A reakcióelegyet ezután 2x100 ml vízzel, majd 100 ml telítet vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves réteget nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A tioészter 6,6 g-ját 87 %-os kitermeléssel kapjuk meg sárga olaj alakj ában.
II. [2-(Benzoil-tio)-etilidén]-bisz-[foszfonsav] szintézise
A foszfonát észtereket vízmentes körülmények között hidrolizáljuk 4,15 g (9,47 mmól) tetraetil-bisz-foszfonáttal és 10 ekvivalens mennyiségű 14,5 g (94,7 mmól) bróm-trimetil-szilánnal 150 ml kloroformban, szobahőmérsékleten, 48 órán át végzett kezeléssel. Ezután a reakcióelegyet 30 percig 20 ml vízzel és 20 ml etil-acetáttal keverjük. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes réteget aktív szénnel kezeljük, leszűrjük és besűrítjük. 1,3 g bisz-foszfonsavat kapunk 43 %-os kitermeléssel.
• · ··· • · » • · • · · · · · • · · *· «·
C) példa [2-(Acetil-tio)-etilidén]-bisz-[foszfonsavl -dinátriumsó szintézise
2,76 g (10 mmól) tetranátrium-etilidén-bisz-(foszfonát)ot (előállítás a 3 686 290 számú amerikai egyesült államokbeli és a 811 736 számú kanadai szabadalmi leírás szerint) és 3,81 g (50 mmól) tiol-ecetsavat 20 ml vízben oldunk és szobahőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszféra alatt 20 órán át keverünk. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson besűrítjük és éjszakán át vákuumban szárítjuk. A szilárd terméket meleg etanolban digeráljuk, lehűtjük, és dietil-éterrel végzett mosás közben leszűrjük. A tiszta terméket halványsárga színű szilárd anyag alakjában kapjuk meg.
D) példa [2-Merkapto-2-fenil-etilidén]-bisz-[foszfonsavl szintézise
I. 4,4'-(Fenil-etilén)-bisz-morfolin szintézise
3,97 g (37,09 mmól) 3-piridin-karboxaldehid, 4,31 g (61,94 mmól) bór-trioxid és 7,76 g (89,02 mmól) morfolin 10 ml benzollal készült szuszpenzióját szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet a hidratált bórkomplex eltávolítása céljából szűrjük, és a szürletet csökkentett nyomáson besűrítjük. A bisz-aminál 7,17 g-ját kapjuk 73 %-os kitermeléssel jó tisztaságban.
II. [2-Fenil-etilidén]-bisz-[foszfonsav]-tetraetil-észter szintézise « · ··· « · ·
A bisz-aminál 5,0 g-jához (19,1 mmól) 30 ml toluolban 4,45 g (39 mmól) trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyet 60°C-on 15 percig melegítjük, 5,49 g (19 mmól) tetraetil-metilén-difoszfonátot adunk hozzá, és a reakcióelegyet összesen további 22 órán át keverjük 60°C-on. A reakcióelegyet lehűtjük, és vizet adunk hozzá. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes réteget 3x15 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson besűrítjük. A bifoszfonátot az el nem reagált metilén-difoszfonáttól és piridin-karboxaledehidtől szilikagélen (97:3 arányú diklór-metán/ /izopropil-alkohol eluálószer eleggyel) oszlopkromatografáljuk.
3,84 g vinil-adduktot kapunk (kitermelés: 49 %) halványsárga színű olaj alakjában.
III. [2-(Acetil-tio)-2-fenil-etilidén]-bisz-[foszfonsav]-
-tetraetil-észter szintézise
3,83 g (10,19 mmól) [2-fenil-etilidén]-bisz-[foszfonsav]-tetraetil-észtert és 0,85 g (11,21 mmól) tiolecetsavat 100 ml kloroformban 48 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot acetonban oldjuk, és vákuumban másodszor is bepároljuk. 1,01 g jó minőségű [2-(acetil-tio)-2-fenil-etilidén]t kapunk.
IV. [2-(Merkapto-2-fenil)-etilidén]-bisz-[foszfonsav] szintézise
A tioacetát 0,50 g-jának (1,11 mmól) 6ml koncentrált sósavval készült oldatát éjszakán át forraljuk visszafolyató hűtő használata mellett. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz acetont adunk, és az elegyet másodszor is szárazra pároljuk. 0,10 g kívánt terméket kapunk, a kitermelés 30 %.
E) példa
Γ2-(Acetil-tio)-2-fenil-etilidénl-bisz-[foszfonsav] szintézise
I) [3-2-fenil-etilidén]-bisz-[foszfonsav] szintézise
5,25 mmól [2-fenil-etilidén]-bisz-[foszfonsav]-tetraetil-észtert (előállítás az előző, D) példa II. része szerint) 42,00 mmól bróm-trimetil-szilánnal kezelünk 175 ml kloroformban 50°C-on 12 órán át nitrogéngáz atmoszféra alatt. A reakcióelegyet azután 30 percig 50 ml vízzel és 50 ml etil-acetáttal keverjük. A rétegeket elválasztjuk és a vizes réteget aktívszénnel kezeljük, celiten szűrjük, bepároljuk. A bifoszfonsavat kapjuk meg halványsárga szilárd anyag alakjában.
II. [2-(Acetil-tio)-2-(3-fenil)-etilidén-bisz-[foszfonsav] szintézise
2,50 mmól [3-(2-fenil)-etilidén]-bisz-[foszfonsav]-hoz 10 ml vízben 12,50 mmól tiolecetsavat adunk. Szobahőmérsékleten 5 órán át végzett keverés után a reakciókeveréket csökkentett nyomáson besűrítjük, acetonnal digeráljuk, majd nagyvákuumban szárítjuk. A bifoszfonsvat halványsárga színű szilárd anyag alakjában kapjuk.
F) példa [3-(Merkapto-l-hidroxi-butilidén]-bisz-[foszfonsav] szintézise
I.
3-(Acetil-tio)-krotonsav szintézise
4,30 g (50 mmól) krotonsav és 5,71 g (57,5 mmól) tiolecetsav
12,5 ml vízmentes hexán izomerekkel készült oldatát visszafolyató hütő alkalmazása mellett 24 órán át melegítjük. Ezutána reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a tioacetát 8,11 g-ját kapjuk meg, amely további tisztítás nélkül használható fel.
II. 3 -(Acetil-tio)-krotonil-klorid szintézise
8,0 g(49,3 mmól) 3-(acetil-tio)-krotonsav 50 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 39,5 g (247 mmól) oxalil-kloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten és nitrogéngáz atmoszféra alatt 18 órán át keverjük. Az oldószereket desztillációval eltávolítjuk, több metilén-dikloridot adunk hozzá, és a reakcióelegyet rotációs bepárló berendezésben tovább szárítjuk. 5,28 g savkloridot kapunk.
III. 3-(Acetil-tio)-1-oxo-butil-foszfonsav-dimetil-észter szintézise
A savklorid 4,28 grammjához (23,7 mmól), 0°C-on lassan 2,94 g (23,7 mmól) trimetil-foszfitot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és éjszakán át keverjük, majd vákuumban megszárítjuk. A kívánt termék 4,0 g-ját kapjuk meg
IV. [3-(Acetil-tio)-1-hidroxi-butilidén-bisz-[foszfonsav]-tetra- metil-észter szintézise
A foszfonát 3,0 grammjához (18,0 mmól), 0°C-on 2,28 g (20,6 mmól) dimetil-foszfitot adunk. A reakcióelegyet azután 55-65°C-ra melegítjük, és 48 órán át keverjük. A kívánt terméket szilikagélen 10 % izopropil-alkoholt tartalmazó metilén-diklorid oldószereleggyel oszlopkromatografáljuk.
• «··· ·« ·· ·· • · · · · « · • ··· ······ ··· • · · · * · . ··· ·«· »» ·· ··
V. [3-Merkapto-1-hidroxi-butilidén]-bisz-[foszfonsav] szintézise 4,0 g (1,1 mól) [3-(acetl-tio)-1-hidroxi-butilidén]-bisz-
-[foszfonsav]-tetrametil-észtert 8 mlkoncentrált sósavban nitrogéngáz atmoszféra alatt 7 órán át visszafolyató hűtő használata mellett melegítünk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd vákuum exszikkátorban tovább szárítjuk. 0,28 g kívánt terméket kapunk, a kitermelés 94 %.
G) példa
1-[(Hidroxi-metil)-foszfinil]-2-merkapto-etil-foszfonsav
I. (Etilidén)-foszfono-metil-foszfinsav-trietil-észter szintézise
Lényegében ugyanazon eljárással, melyet C. R. Degenhardt és D. C. Burdsall írtak le (J. Org. Chem., 51. köt., 18. sz., 34003490. old., 1986) metilén-foszfono-metil-foszfinsav-trietil-észtert (előállítás H. G. Henning és G. Petzold szerint; Z. Chem., 5. köt., 419. old.; 1965) (etilidén)-foszfono-metil-foszfinsav-trietil-észterré alakítunk át.
II. 1-[(Hidroxi-metil)-foszfinil-2-(acetil-tio) -etil-foszfonsav-
-trietil-észter szintézise
11,62 g (43,0 mmól) etilidén-foszfono-metil-foszfinsav-trietil-észtert és 3,27 g (43,0 mmól) tiolecetsavat 116 ml vízmentes kloroformban szobahőmérsékleten 72 órán át keverünk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon a kívánt termék 8,3 g-ját kapjuk halványsárga színű olaj alakjában.
* · · » • · ·· · ·· ··· · ·· • · · · · · ········♦··»
III. 1-[(Hidroxi-metil)-foszfinil]-2-merkapto-etil-foszfonsav szintézise
8,3 g 1-[(hidroxi-metil)-foszfinil]-2-(acetil-tio)-foszfonsav-trietil-észtert 130 ml koncentrált sósavban 7 órán át nitrogéngáz atmoszférában, visszafolyató hútő alkalmazása mellett melegítünk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson besűrítjük és megkapjuk az 1-[(hidroxi-metil)-foszfinil]-2-merkapto-etil-foszfonsavat.
H) példa r2-Merkapto-2-metil-propilidén]-bisz-[foszfonsav] szintézise
I.2-Metil-propil-foszfonsav-dimetil-észter szintézise
100,0 g (0,73 mól) l-bróm-2-metil-propán és 135,7 g (1,09 mól) trimetil-foszfit oldatát 90°C-on 72 órán át melegítjük, miközben a reakcióelegyen nitrogént áramoltatunk át. A trimetil-foszfit felesleget desztillációval eltávolítjuk, és a nyers maradékot szilikagélen 2 % izopropil-alkohol tartalmú metilén-dikloriddal kromatografáljuk. A termék további tisztítás nélkül használható fel a következő reakcióban.
II. [2-Metil-propilidén]-bisz-[foszfonsav]-dietil-dimetil-észter szintézise
2,20 g (14,47 mmól) 2-metil-propil-foszfonsav-dimetil-észterhez 200 ml tetrahidrofuránban 20,04 ml (26,05 mmól) szek-butil-lítiumot adunk 1,3 mólos ciklohexános oldat formájában 0°C-on. A hozzáadás befejezése után a keverést további 30 percig folytatjuk. Ezt az oldatot azután szobahőmérsékleten lassan adjuk ·· · ·
- 68 hozzá 2,50 g (14,47 mmól) dietil-(klór-foszfát) 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat hozzáadásával hígítjuk, és metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen 30 % acetont tartalmazó hexán izomerekkel végzett oszlopkromatográfiával tisztítjuk.
III. [2-Metil-l-(fenil-tio)-propilidén]-bisz-foszfonsav]-dietil-
-dimetil-észter szintézise %-os ásványolajos kálium-hidrid (0,42 g,- 3,68 mmól) keverékhez 75 ml vízmentes toluolban 0°C-on cseppenként 1,05 g (3,48 mmól) [2-metil-propilidén]-bisz-[foszfonsav]-dietil-dimetil-észtert adunk 25 ml toluolban. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és további 60 percig keverjük. Ehhez az elegyhez cseppenként hozzáadjuk 0,80 g (3,68 mmól) fenil-diszulfid 25 ml toluollal készült oldatát. Éjszakán át, szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson besűrítjük. A nyersterméket szilikagélen 5 % izopropil-alkohol tartalmú metilén-dikloriddal oszlopkromatográfáljuk .
IV. 2-Metil-l-propenilidién]-bisz-[foszfonsav] -dietil-dimetil-
-észter szintézise
2,31 g (5,63 mmól) [2-1-(fenil-tio)-propilidén]-bisz-[fősz• ·· ·♦·· *9 9 · · ♦ * · ·· ······ • « · · *····. ««
- 69 fonsav]-dietil-dimetil-észter 65 ml vízmentes kloroformmal készült oldatához 0°C-on cseppenként hozzáadjuk 1,07 g (6,19 mmól) 3-klór-peroxi-benzoesav 25 ml kloroformmal készült oldatát. A reakcióelegyhez 0°C-on 2 órán át végzett keverés után 10 %-os vizes nátrium-szulfit oldatot adunk és az elegyet további 10 percen át erőteljesen keverjük. A rétegeket ezután elválasztjuk és a vizes réteget több kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd ezt követően telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson besűrítjük. A nyers maradékot szilikagélen 50 % acetont tartalmazó hexán-izomer eleggyel oszlopkromatografáljuk.
V. [2-(Acetil-tio)-2-metil-l-propilidén]-bisz-[foszfonsav]-dietil-észter szintézise
0,55 g (1,83 mmól) [2-metil-l-propilidén]-bisz-[foszfonsav]-dietil-dimetil-észter 50 ml vízmentes kloroformmal készült oldatához 0,17 g (2,28 mmól) tiol-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogéngáz atmoszféra alatt 72 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson besűrítjük. A nyers maradékhoz acetont adunk, és az elegyet másodszor is szárazra pároljuk. A termék további tisztítás nélkül használható fel a következő reakcióban.
VI. [2-Merkapto-2-metil-propilidén]-bisz-[foszfonsav]-dinátriumsó szintézise
A tioacetát 0,50 g-ját (1,33 mmól) visszafolyató hűtő
*· 4·44 • *· ♦·· 44 4· 44 • «4 4
444» felhasználása mellett 10 ml koncentrált sósavban nitrogénatmoszféra alatt 3 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson besűrítjük. A kívánt terméket a nyers, szilárd maradék vízből és etanolból végzett átkristályosításával kapjuk meg.
I) példa [2-(Acetil-tio)-2-metil-propilén]-bisz-ffoszfonsav] -dinátriumsó szintézise
I) [2-Metil-l-propenilidén]-bisz-[foszfonsav] -dietil-dimetil-észter (előállítás a H) példa IV. része szerint) 1,25 grammjának (4,17 mmól) 50 ml vízmentes kloroformmal készült oldatához 6,38 g (41,7 mmól) frissen desztillált bróm-trimetil-szilánt adunk. A reakcióelegyet 50°C-on 5 órán át melegítjük, 10 ml etil-acetátot és 25 ml vizet adunk hozzá és 30 percen át erőteljesen keverjük. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes réteget aktív szénnel kezeljük, szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyers maradékot dietil-éterrel digeráljuk, és éjszakán át vákuumban tovább szárítjuk. A szilárd maradékot vízben oldjuk, és az oldat pH-ját 1 n nátrium-hidroxid oldattal 12-re állítjuk be. A terméket etanol hozzáadásával csapjuk ki, és szűréssel összegyűjtjük.
II. [2-(Acetil-tio)-2-metil-propilidén]-bisz-[foszfonsav]-dinátriumsó szintézise
1,10 g (4,23 mmól) [2-metil-l-propenilidén]-bisz-[foszfonsav]-tetranátrium sót és 1,61 g (21,15 mmól) tiolecetsavat 15 ml vízben oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten, nit71 * ···· «« ·· »· · 9 · « · • *·· ··· ·«· ··· • ♦ 9 · 4 · ··· ··· ·· ·♦ ·· rogéngáz atmoszféra alatt 20 órán át keverjük. A szilárd terméket meleg etanollal digeráljuk, lehűtjük, és dietil-éterrel végzett mosás közben szűrjük. Halványsárga színű szilárd anyag alakjában kapjuk a tiszta terméket.
J) példa {l-Hidroxi-2-[2-(acetil-tio)-ciklohexill-etilidén-}-bisz- ffoszfonsav] szintézise
I. [2-(1-Ciklohex-l-enil)-1-hidroxi-foszfonsav] szintézise
1,0 mmól 1-ciklohexenil-ecetsavat, 2,9 mmól foszforsavat,
2,0 mmól foszfor-trikloridot és 12 mmól dietil-foszfitot tartalmazó oldatot szobahőmérsékleten 30 percig keverünk, majd 60°C-on 24 órán át melegítünk. A reakcióelegyet azután szobahőmérsékletre hútjük, és 50 ml koncentrált sósavat adunk hozzá, majd éjszakán át visszafolyató hűtő felhasználása mellett melegítjük, szobahőmérsékletre hűtjük és celiten szűrjük, végül vákuumban szárazra sűrítjük be. A nyersterméket etanollal digeráljuk, szűréssel összegyújtűk, és levegőn szárítjuk.
II. {l-Hidroxi-2-[(2-acetil-tio)-ciklohexil] -etilidén}-bisz-
-[foszfonsav] szintézise
A bifoszfonsav 0,75 g-jához (2,62 mmól) 50 ml desztillált vízben 0,50 g (6,55 mmól) tiolecetsavat adunk és a reakcióelegyet kvarclámpával világítjuk meg 72 órán át, nitrogéngáz atmoszféra alatt, szobahőmérsékleten. A keverés befejezése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson besűrítjük, és a szilárd maradékot etanollal digeráljuk. További, éjszakán át vákuumban végzett * ···· 9« wv • · · * · « » • ··· ··· ··· «·«
Λ. ..· ·..··.
szárítás után kapjuk meg a kívánt terméket.
K) példa [l-Hidroxi-2-(2-merkapto-ciklohexil)-etilidén]-bisz-[foszfonsav] szintézise {1-hidroxi-2- [ (2-acetil-tio)-ciklohexil]-etilidén}-bisz-[foszfonsavat] visszafolyató hűtő felhasználása mellett koncentrált sósavban melegítünk 7 órán át. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson besűrítjük, és a szilárd maradékot etanollal digeráljuk. A terméket a nyers szilárd anyag etanol-víz elegyből végzett átkristályosítása útján nyerjük.
L) példa {l-Hidroxi-2-Γ2-(acetil-tio)-ciklopentill -etilidén}-bisz-[foszfonsavl szintézise
I. [2-(Ciklopent-1-enil)-1-hidroxi-bisz-[foszfonsav] szintézise
Lényegében ugyanazt az eljárást használjuk, mint a J) példa
I. részében, és az 1-ciklopent-l-enil-ecetsavat [2-(ciklopent-1-enil)-1-hidroxi-bisz-[foszfonsav]-vá alakítjuk át.
II. {l-Hidroxi-2-[2-(acetil-tio)-ciklohexil]-etilidén}-bisz-
-[foszfonsav] szintézise
Lényegében a J) példa II. részében leírt eljárás használjuk és a [2-(1-ciklopentil)-1-hidroix] -bisz-[foszfonsav]-at {1hidroxi-2-[2-(acetil-tio)-ciklohexil]-etilidén}-bisz-[foszfonsav]vá alakítjuk át.
• »*·· ·· *· ·· · » · ο « * ··· ·®· ··· ··· • · · · « · ··· ··· ·«
Μ) példa [l-Hidroxi-2- (2-merkapto-ciklopentil) -etilidén] -bisz- [foszfonsav] szintézise
Lényegében a K) példában leírt eljárást használjuk, és az előzőekben, az L) példában leírt módon előállított {l-hidroxi-2-[2-(acetil-tio)-ciklohexil]-etilidén}-bisz-[foszfonsav]-at [1-hidroxi-2-(2-merkapot-ciklohexil)-etilidén]-bisz-[foszfonsav]-vá alakítjuk át.
N) példa [2-Merkapto-5-fenil-pentilidén]-bisz-[foszfonsav] szintézise
I. [5-Fenil-pent-l-enilidén]-bisz-[foszfonsav] -dietil-dimetil-
-észter szintézise
Lényegében a H) példában (I-IV. részek) leírt eljárással az 5-fenil-l-klór-pentánt [5-fenil-pent-l-enilidén]-bisz-[foszfonsav] -dietil-dimetil-észterré alakítjuk át.
II. [2-Acetil-tio)-5-fenil-pentilidén]-bisz-[foszfonsav]-dietil-dimetil-észter szintézise
A pentenilidén-tetraészter 2,00 mmóljához 75 ml vízmentes kloroformban 2,15 mmól tioecetsavat adunk. A reakcióelegyet 22 órán át szobahőmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt keverjük, majd vízzel, utána pedig telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves réteget nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson besűrítjük. A nyersterméket további tisztítás nélkül használható fel.
• · · • · · · < · · r · · *> · « · · · · ··
III. [2-Merkapto-5-fenil-pentilidén]-bisz-[foszfonsav] szintézise
1,5 mmól tioacetátot visszafolyató hűtő használata mellettt ml koncentrált sósavban nitrogéngáz atmoszféra alatt 5 órán át melegítünk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, aktív szénnel kezeljük és celiten szűrjük. A vizes szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a nyers maradékot acetonnal digeráljuk. A kapott szilárd anyagot vízből és izopropanolból kristályosítjuk át és [2-merkapto-5-fenil-pentilidén]-bisz-[foszfonsavat] kapunk.
0) példa
Γ2-(Acetil-tio)-5-fenil-pentilidénl-bisz-[foszfonsav] szintézise
Az A) példa II. részében előzőekben leírt eljárással, az előzőekben az N) példa II. részében leírt módon előllított [2-(acetil-tio)-5-fenil-pentilidén]-bisz-[foszfonsav]-dietil-dimetil-észtert [2- (acetil-tio)-5-fenil-pentilidén] -bisz-[foszfonsavvá] alakítjuk.
P) példa
Γ2-Merkapto-5-(3-amino-fenil)-pentilidén]-bisz-[foszfonsav] szintézise
I. [2-Merkapto-5-(3-nitro-fenil)-pentilidén]-bisz- [foszfonsav]-dimetil-dietil-észter szintézise
Lényegében az előzőekben, a H) példa I-IV. részében leírt eljárássl az 5-(3-nitro-fenil)-1-klór-propánt [5-(3-nitro-fenil)-pent-l-enilidén]-bisz- [foszfonsav]-dimetil-dietil-észterré ···· ·· · · ··
alakítjuk át.
II. [2-Merkapto-5-(3-nitro-fenil)-pentilidén]-bisz-[foszfonsav] szintézise
Lényegében az N) példában (II-III. rész) leírt eljárással az [5-(3-nitro-fenil)-pent-l-enilidén]-bisz-[foszfonsav] -dimetil-dietil-észtert [2-merkapto-5-(3-nitro-fenil)-pentilidén]-bisz-[foszfonsav]-vá alakítjuk át.
III. [2-Merkapto-5-(3-amino-fenil)-pentilidén]-bisz-[foszfonsav] szintézise
0,25 mmól [2-merkapto-5-(3-nitro-fenil)-pentilidén]-bisz-[foszfonsav]-at 75 ml desztillált vizet és 0,20 mg platina oxidot (PtO2) 500 ml-es Parr hidrogénező bombába töltünk. Az elegyet szobahőmérsékleten (2,76 bar nyomáson) 6 órán át hidrogénezzük. Az oldatot celiten szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szilárd anyagot acetonnal digeráljuk, és éjszakán át vákuum exszikkátorban szárítjuk.
Q) példa [3-(3-Furfuril)-2-merkapto-etilidénl-bisz-ífoszfonsav] szintézise
I. 3-(3-Furfuril)-prop-enilidén)-bisz-[foszfonsav]-dietil-dimetil-észter szintézise
Az előzőekben, a H) példában (I-IV. rész) leírt eljárással
3-(3-furfuril)-1-klór-propánt [3-(3-furfuril)-prop-l-enilidén]bisz-[foszfonsav]-dietil-dimetil-észterré alakítunk át.
II. [3 -(3-Fürfúril)-2-merkapto-etilidén]-bisz-[foszfonsav] szintézise • ···· ·· ·· · · • · « · » · · • ··· ··« ··« · · * ···*·· · · ·· ·*
- 76 Lényegében az N) példában (II-III. rész) leírt eljárással [3-(3-furfuril)-prop-l-enilidén]-bisz-[foszfonsav]-dietil-dimetil-észtert [3-(3-furfuril)-2-merkapto-etilidén]-bisz-[foszfonsav] -vá alakítunk.
R) példa [3-Ciklohexl-2-merkapto-propilidénl-bisz-[foszfonsav] szintézise
I. [3-(Ciklohexil)-prop-l-enilidén]-bisz-[foszfonsav]-dimetil-dietil-észter szintézise
A H) példában (I-IV. rész) leírtakkal lényegében azonos eljárással a 3-ciklohexil-1-klór-propánt [3-(ciklohexil)-prop-1-enilidén]-bisz- [foszfonsav]-dietil-dimetil-észterré alakítjuk.
II. [3-Ciklohexil-2-merkapto-propilidén] -bisz-[foszfonsav] szintézise
Az N) példában (II-III. rész) leírtakkal lényegében azonos eljárással a [3-(ciklohexil)-prop-l-enilidén]-bisz-[foszfonsav]-dimetil-dietil-észtert [3-ciklohexil-2-merkapto-propilidén]-bisz-[foszfonsav]-vá alakítjuk.
S) példa
Schenk modell
A vegyületek in vivő csont reszorpció-gátlásra és elmeszesedés-gátlásra a csont anyagcsere szakterületen Schenk modellként ismert állatmodell rendszerben vizsgáltuk meg. Ennek a modellrendszernek általános elveit Shinoda és mások, Calcif. Tissue Int., 35. köt., 87-99. old. (1983); és Schenk és mások, Calcif.
* · »
- 77 Tissue Rés., 11. köt., 196-214 (1973) ismertetik, amely közleményeket itt hivatkozásként említjük.
Anyagok és módszerek
Állatok napos (30 grammos) hím Sprague Dawley patkányokat (Charles River Breeding Laboratories) szerzünk be és azokat anyjukkal együtt műanyag ketrecekben helyezzük el. 19 napos korukban a kölykök patkányeledelt és vizet kapnak ad libitum, majd őket véletlenszerűen 7-7 állatból álló vizsgálati, illetve kontroll csoportban helyezzük el. Az 1. napon, majd a 7. napon ismét minden állatnak egy intraperitoneális (IP) Calcein (1 %-os oldat 0,9 %-os sóoldatban) injekciót adunk be (0,2 ml/100 g testtömeg dózisben). A 4. napon mindegyik állat egy IP tetraciklin-hidroklorid (1 %-os oldat 0,9 %-os sóoldatban) injekciót (dózis: 0,2 ml/100 testtömeg) kap. Ezek a vegyületek aktívan jelzik a meszesedő csontot és porcot.
Oldatdózisok és beadási eljárás
Valamennyi oldatot szubkután injekcióra készítjük el 0,9 %os normál sóoldatban, melynek pH-ját nátrium-hidroxid és/vagy sósav használatával 7,4-re állítjuk be. Az oldatdózis számítást úgy végezzük, hogy figyelembe vesszük a hatóanyag porának azon tömegét (molekulatömeg, hidratálódás alapon) mg/kg testtömegben, ami a mg P/kg értéknek felel meg. A koncentrációk 0,2 ml/100 g testtömegen alapszanak. Mindegyik vegyületet 7 napon át 0,01, 0,1, 1,0 és 10,0 mg P/kg/nap dózisban adagoljuk. Azokat a vegyü78 leteket, melyek aktivitást mutatnak 0,1 mg P/kg/nap dózisban, azután logaritmikus csökkenés szerint 0,001 mg P/kg/nap dózisig csökkentjük. A dózisokat a napi testtömeg-változás szerint állítjuk be.
Boncolás, szövetkikészítés és histomorfometria
Az adagolás megkezdésétől számított 8. napon mindegyik állatot elpusztítjuk IP, erős pentabarbitol dózissal. A combcsontokat kimetsszük, és 70 %-os etanolba helyezzük. Egy combcsontot növekvő etanol-tartalmú oldatokban dehidratálunk és azt Schenk szerint Methods of Calcified Tissue Preparation (G.R. Dickson, szerkesztő, Elsevier Science Publ., Hollandia, 1984) metil-metakrilátba ágyazzuk. A művet itt hivatkozásként említjük. A combcsontból a metaphyseális területen át hosszirányban metszetet készítünk. A mintákat egyik felületükön ezüst-nitráttal megfestjük és mikroszkóp tárgylemezekre helyezzük, hogy azokat mind izzólámpa, mind ultraibolya megvilágítással Quantimet képanalizátorral (Cambridge Instruments, Inc.) megvizsgáljuk. A metaphyseális trabeculáris csont-tartalmat a fluoreszcens jelzés és a növekedési lemez közötti régióban mérjük az összes terület (csont + velő) százalékában. Az epiphyseális lemeznövekedési vastagságot a metszet mentén 10, egymástól egyenlő távolságra végzett mérés átlagértékéből kapjuk meg.
A mérési adatok statisztikus kiértékelését variációs parametrikus és nem parametrikus analízissel és Wilcoxon-féle teszttel végezzük, hogy meghatározzuk a statisztikusan
• ·· ··« ··· • · · ·
- 79 szignifikáns hatást a kontroll állatokkal összehasonlítva. A Schenk modell a vegyületek in vivő csontreszorpció-gátlására vonatkozó adatokat szolgáltat.
T) példa
Adiuváns arthritis modell
Számos arthritis állatmodell van, ezek közé tartozik a Mycobacterium butyricum felhasználásával, hatásjavítóval indukált arthritis. Ez a modell sokféle módon utánozza az emberi rheumatoid arthritist (izületduzzadás, amely az izületi tér sejt és pannus elárasztásával, csontreszorpcióval és chemotoxikus tényezőknek, valamint lyosomális alkotórészeknek az izületi térbe történő kiszabadulásával jár (Pearson, C., Wood F., Studies of polyarthritis and other lesions induced by injeciton of mycobacterial adjuvant. 1. Generál clinical and pathological characteristics and somé modifying factors, Arth. Rheum., 2, 440-459. old. (1959); Blackman, A., Burns, J. W., Framer, J. B., Radziwonik, H., Westwick, J., An X-ray analysis of adjuvant arthritis in the rat. The effect of Prednisolon and Indomethacin, Agents and Actions, 7: 145-151. old. (1977)). Egy sor profilaktikus és gyógyászati tanulmány mutatta be a gyulladás elleni gyógyszerek (Winter, C. A. Nuss, G. W., Treatment of adjuvant arthritis in rats with anti-inflammatory drugs, Arth. Rheum., 9:394-404. old. (1966); Winder, C.V., Lembke, L. A., Stephens, M. D., Comparative bioassay of drugs in adjuvant-induced arthritis in rats: flufenamic acid, mefenamic acid and phenylbutanone, • ···· ·· ·· ·· • · · · · · · • ·«· ·*«··« ··· • · · · · · ····*· · · »· * ·
- 80 Arth. Rheum., 12:472-482. old. (1969); és a difoszfonátok (Francis, M. D., Flóra, L., King, W. R., The effects of Disodium -1-hydroxy-l-diphosphonate on adjuvant induced arthritis in rats, Calcif. Tiss.Res., 9:109-121. old. (1972); Flóra, L·., Comparative antiinflammatory and boné protective effects of two diphosphonates in adjuvant arthritis, Arth. Rheum., 22:340-346. old. (1979)) potenciális használatát.
Az adjuváns arthritis egy (Sprague Dawley vagy Lewis törzsbeli) hím patkányokban egyetlen Mycobacterium butyricum szubkután (SC) injekcióval (8 mg/ml ásványolajban), a 0. napon indukált komoly cellulitis és synovitis. A vegyületeket naponta egyszer vagy orálisan (PO) vagy parenterálisan adjuk be, és a 0. naptól kezdődően profilaktikus vagy a 9., 10. vagy 14. naptól terápiásán teszteljük. Az antiarthritikus hatásosság a lábtérfogat csökkenésével, testsúlyveszteséggel, csontveszteséggel vagy reaktív új csontképződéssel mérhető a sóval kezelt arthritikus kontroll állatokkal összehasonlításban. A kezelés leállítható, és a fellobbanó válasz (a gyulladás gyors növekedése) vizsgálható, ami jelzi, hogy a vegyület képes hatásosságát fenntartani.
Anyagok és módszerek
A) Állatok
Hím Lewis patkányokat (LEW) használunk. Beérkezésükkor a patkányokat számítógép szolgáltatta véletlen számozással látjuk el és egyenként helyezzük el őket drótra függesztett ketrecekben. Táplálékot és vizet a vizsgálat egész ideje alatt ad libitum • · • · · · · · · • ··· · »· ··« · · · • · · · » ·
-81adunk az állatoknak. Az állatok rutin ellátását és gondozását az Állami és Szövetségi szabályzat (State and Federal regulations) megfelelően végezzük. Mindegyik patkányt a ketrece elején és a farkán elhelyezett számmal azonosítunk.
B) A kísérleti rész
Az 1. napon testsúly (BW) és hátsó láb térfogat (PV) mérést végzünk mindegyik patkánynál (utóbbit higany kiszorítási módszerrel, egy számítógéphez kapcsolt nyomásérzékelővel). A 0. napon az arthritis indukálását oly módon végezzük, hogy MFA-t [Mycobacterium butyricum (MB) 4,4 mg/kg olajban] adunk be úgy, hogy az érzéstelenített állatok faroktövébe aszeptikus körülmények között egyetlen MFA SC-injekciót adunk be.
A lábtérfogatokat és testsúlyokat különböző napokon, általában heti két alkalommal mérjük. A profilaktikus kezelés céljából a patkányokat véletlenszerűen 8-10 darabos csoportokban helyezzük el, kezelésűket a 0. napon kezdjük és befejezésig naponta folytatjuk. A terápiás kezelés céljából a patkányokat véletlenszerű 8-10 darabos csoportokba osztjuk a 10. napon PV-jük szerint. Az adagolást a 10. napon kezdjük és befejezésig naponta folytatjuk. Mindkét kezelés céljából az állatokat jól bélelt cipősdobozokban helyezzük el a 10. napon vagy azelőtt.
Az oldatok adagolása
A gyógyszereket kalibrált mérlegen mérjük be, majd ml-re beosztott üvegedényben oxigénmentesített vízzel keverjük össze. Az oldatot 0,45 μιη-es steril szűrőn steril tárolóedénybe szűrjük.
«· t · · · • ··· ·»«··
A törzsoldatot, ha azt nem használjuk, hűtőszekrényben tartjuk.
A törzsoldatból naponta bizonyos mennyiségű oldatot veszünk ki, azt egy kis adagolópohárba töltjük és az előzetes számítás szerint pH-ját 7,4-re állítjuk be. Szükség esetén a beállított oldatból (oxigénmentesített vízzel) további hígítások készíthetők.
A gyógyszermennyiség kiszámítását a vegyület molekulatömege, tisztasága, a mg/kg (testtömeg) és a kívánt végső mg P/kg koncentráció alapján végezzük. A patkányegyedeknek beadott mennyiség 0,1 ml/100 g testtömeg szubkután injekció alakjában, amelyet az állat lágyékredőjébe naponta váltakozó oldalon vagy 1 ml/200 g (testtömeg) orálisan, hajlított rozsdamentes acélcsövön keresztül adunk be. A testtömegváltozások szerinti beállítást hetente végezzük.
Radiográfia, boncolás és szövetmintagyűjtés
Végezetül az állatokat 1 ml SocombR interperitoneális (IP) injekcióval elpusztítjuk. Torrox 120 D típusú röntgenkészülékkel azonnal teljes test radiográfot készítünk ISUP = 50 mellett 60 másodperc idővel Kodak (non-screen) orvosi filmre. Mindegyik patkány hátsó lábait eltávolítjuk és 10 %-os, pufférőit formaiin oldatban fixáljuk egy-egy darab májjal, vesével, léppel és thymus-sal. A tibiotarsalis Ízületeket 4 %-os, 7,4 hP-s EDTA-ban mészmentesítjük és rutinszerűen készítjük ki paraffin tömbökben és H+E festéssel. A szervrészeket szintén paraffinban és festett H+E-vel készítjük ki.
A hisztolőgiás metszeteket fénymikroszkópos vizsgálattal ér83 tékeljük ki kvalitatív módon csont- és lágyszövet-károsodásra. A radiogramokat csont-reszorpció (BR) szempontjából 6 trabeculáris anatómiai csont-részen soroljuk be mindegyik hátsó lábon és 4 ilyen részen mindegyik első lábon egy 0-tól 3-ig terjedő skála szerint, ami mind a 4 láb esetében 0-60 közötti minősítési értéket ad. A reaktív új csontképződés (RNB) tekintetében a radiogramokat a tibia oldalsó és medikális területei tekintetében 0-tól 3-ig terjedő skála szerint soroljuk be, és a fentiekben említett egyéb területek tekintetében 0-tól 2-ig terjedő skála szerint, ami 0-44 közötti minősítési értéket ad.
D) Statisztikus analízis
A lábtérfogat, csontreszorpicó és reaktív új csontképződés adatait hallgatói t-teszttel (student's t-test) és Tukeys-féle SAS variációs módszerrel analizáljuk. A különbségeket akkor minősítjük jelentősnek, ha p = 0,05 vagy ennél kisebb.
Ez a modell in vivő adatokat szolgáltat az arthritis ellenes vegyületeknek a kísérleti állatok csontveszteség-csökkentésére és reaktív, új csont képződésére gyakorolt hatásáról a kezelt kontroll állatokhoz képest.
U) példa
Konvencionális módszerekkel az alábbi összetételű kapszulákat állítjuk elő:
• ···· ·· ··*· *· · · » · * • ··· ··· ····♦· • · · · · · ··« ··« ·· ··*·
- 84 hatóanyag mg/kapszula [2 -amino-1-hidroxi-3-merkapto-3-metil-butilidén]-bisz-[foszfonsav]350,0 hordozóanyagok laktóz90,0 mikrokristályos cellulóz60,0 magnézium-sztearát1,0.
A fenti összetételű kapszulákat az alábbiakban leírt, szokásos módszerekkel állítjuk elő.
A hatóanyagot, mikrokristályos cellulózzal egy forgódobos keverőben körülbelül 10 percig keverjük.
A kapott keveréket egy 0,177 mm lyukméretú szitával ellátott kalapácsmalmon engedjük át.
A keveréket a forgódobos keverőbe tesszük vissza a laktózzal együtt és körülbelül 15 percig keverjük.
Ezután magnézium-sztearátot adunk hozzá és további 5 percig keverjük. A kapott keveréket azután dugattyús kapszulatöltő gépben komprimáljuk.
A fenti kapszulák naponta kétszeri, 6 hónapon át történt adagolása lényegesen csökkentette egy körülbelül 70 kg testtömegű osteoporosisban szenvedő beteg csontreszorpcióját. Hasonló eredményeket kapunk, ha a fentiekben leírt kapszulákban a [2-amino-1-hidroxi-3-merkapto-3-metil-butilidén]-bisz-foszfonsavat a fenti, A - R) példák szerint szintetizált különböző foszfonát vegyületek bármelyikével helyettesítjük.
• ···· ·· ·· ·« • · · · · · · φ Φ·Φ ··· ··φ · ·· • · · « · · ·····« ·· ·· ··
V) példa
Szokásos módszerekkel a következő összetételű tablettákat állítjuk elő.
hatóanyag komponens mg/tabletta [2-merkapto-2-metil-propilidén]-bisz-foszfonsav 700,00 hordozóanyagok laktóz (porlasztószárított)200,0 keményítő (1500)100,0 magnézium-sztearát25,0.
A fenti összetételű tablettákat az alábbiakban leírt konvencionális módszerekkel állítjuk elő.
A hatóanyagot golyósmalomban körülbelül 30 percig őröljük. Az őrölt hatóanyagot azután ikerkaros keverőberendezésben a porlasztószárított laktózzal keverjük körülbelül 20 percig.
A keverékhez hozzáadjuk a keményítőt és azt további 15 percig keverjük. A keveréket sztenderd présen tablettákká sajtoljuk .
A fenti tabletták naponta kétszeri, 6 hónapon keresztül történő adagolása lényegesen csökkentette egy Paget-féle kórban szenvedő 70 kg testtömegű beteg csontreszorpcióját. Hasonló eredményeket érünk el akkor is, ha a fenti tablettákban a [2-merkapto-2-metil-propilidén]-bisz-foszfonsavat a fenti, A - R) példák szerint előállított különböző foszfátvegyületekkel vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sójával vagy észterével • ······ «· · · · · · ··· ··· ····♦· • · · « « · «·· «·· ·· ·♦· · helyettesítjük .
W) példa
Injekciós oldatokat állítunk elő szokásos módszerekkel oly módon, hogy 10,0 ml fiziológiás konyhasóoldatot és 7,0 mg foszfort tartalmazó [2-amino-l-hidroxi-3-merkapto-3-metil-butilidén]-bisz-foszfonsavat használunk, amit pH = 7,4-re állítunk be.
Naponta egyszeri, 4 napon át beadottt egy-egy injekció jelentősen csillapítja körülbelül 70 kg testtömegű betegek rosszindulatú hiperkalcémiáját.
X) példa
Egy körülbelül 92 kg testtömegű 72 éves kaukázusi férfinak néha enyhe, néha súlyos fájdalmai voltak, és jobb könyöke esetenként megduzzadt. Körülbelül egy évi állandóan fokozódó panaszok után felkeresett egy orvost, aki jobb könyökén osteoarthritist diagnosztizált klinikailag, amit ismételt Röntgensugár diagnózis támaszt alá.
Különböző gyógyszerekkel, így aszpirinnel, naprosennel, ketoprofénnél végzett terápiás időszak után szimptómái rosszabbodtak, állapota romlani látszott. Visszatért orvosához, aki azután a V) példában leírt módon előállított kapszulákat írta fel számára úgy, hogy azokat naponta kétszer, étkezés előtt vagy után, 3 hónapig kellett szednie. A 3 hónapos terápia után különösen hosszas járás utáni klinikai fájdalom és duzzadás szimptómái jelentősen javultak. A 3 hónap után a terápiát az eredetileg előírt naponta 2 kapszula dózis felével (vagyis napi 1 kapszulával) meghatározatlan ideig folytattuk.
• ·♦ • · · ··· ··· • · · ·· ··
- 87 Y) példa
Egy 65 éves, körülbelül 65 kg testtömegű néger nő azzal a panasszal jelentkezett, hogy újjízületei mindkét kezén duzzadnak és deformálódnak, újjai és kezei erejének részleges elvesztésével párhuzamosan. Vizuális és Röntgen vizsgálat, valamint különböző, az Amerikai Rheumatológiai Társaság (American Rheumatological Association; ARA) által jóváhagyott vizsgálatok szerint megállapították, hogy rheumatoid arthritisben szenved.
Egy eredménytelen analgetikus és gyulladásgátló terápia után kezelőorvosa az U) példában leírt módon előállított kapszulák napi kétszeri, étkezés előtt vagy után 2 órával történő szedését írta neki elő 4 hónapos időtartamra. Egy hónapos kezelés után újjízületei duzzadásának tünetei észrevehetően javultak, újjmozgása jelentősen növekedett. A további három hónap során folytatta a terápiát, ami után orvosa további 2 hónapon át folytatta az előírt dózis adagolását.
Z) példa
Egy spanyol származású, 12 éves, körülbelül 37 kg testtömegű lány ifjúkori idiopatikus rheumatoid arthritis-sel jelentkezett az orvosnál. Tünete több ízületének gyulladásai voltak, melyeket a melegérzet és érzékenység komplikált, ami az izületi funkció gyors és kóros degenerálódására utalt.
Orvosa egy rheumatológushoz utalta, aki a W) példában leírtak szerint előállított oldat intravénás agresszív adagolását írta elő három napon át, naponta 1 injekcióval, amelyet 2 óra alatt adott be. Az IV-ás injekciók beadása után az orvos az U)
- 88 példában leírt módon előállított kapszulákat írta elő két hónapos időtartamra. Ezalatt az idő alatt a beteg mozgásképessége jelentősen javult, fájdalmai csökkentek. A következő 2 hónapban az orvos az eredeti orális dózist 3/4-ére csökkentette úgy, hogy két napont át 3 kapszula beszedését írta elő, vagyis váltakozva, az egyik napon a beteg 2, a másik napon 1 kapszulát szedett be. Ezután a periódus után a dózist az eredetinek 1/4-éré csökkentette úgy, hogy a betegnek négy hónapos idóartamon át 1 darab V) példa szerint előállított tabletta szedését írta elő.

Claims (10)

1. Rendellenes kalcium és foszfát anyagcsere zavarok kezelésére vagy megelőzésére használható kéntartalmú foszfonát vegyületek vagy valamely gyógyszerészetileg elfogadható foszfonsav-sójuk vagy észterük, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletúek - amely képletben m és n jelentése 0-tól 10-ig terjedő egész szám, és m + n jelentése 0-tól 10-ig terjedő szám, és (a) X jelentése oxigén- vagy kénatom;
(b) Z jelentése egy kovalens kötés; egy monociklikus vagy policiklikus, karbociklusos gyúrúrész; vagy egy, egy vagy több heteroatomot, mint oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazó monociklikus vagy policiklikus, heterociklusos gyúrúrész, előnyösen egy monociklikus vagy policiklikus heterociklusos gyúrúrész;
(c) jelentése egy kovalens kötés, oxigén- vagy kénatom;
(d) R jelentése -PO3H2 vagy -P(O)(0H)R4 csoport, ahol R4 jelentése szubsztituált vagy nem szubsztituált, 1-8 szénatomos alkilcsoport, előnyösen -PO3H2 vagy -P(O)(OH)R4 csoport;
(e) mindegyik R1 szubsztituens jelentése egymástól függetlenül -SR6, -R8SR6 csoport; semmi; hidrogénatom; nem szubsztituált vagy szubsztituált, 1-8 szénatomos alkilcsoport; monociklikus vagy policiklikus, karboxilos gyúrúrész; nem szubsztituált vagy szubsztituált • ·»·· ·· 999* ·· « · · · · β ··· ·«····· ··
9 · · ·· · ······ ·· «· ·· arilcsoport; szubsztituált vagy nem szubsztituált tioféncsoport ; szubsztituált vagy nem szubsztituált oxatiazolcsoport; szubsztituált vagy nem szubsztituált piranocsoport; szubsztituált vagy nem szubsztituált furáncsoport; hidroxicsoport; amidocsoport; -COR3; -O2CR3; -NR2; -OR3;
-N (R3 ) C (0) R3 ; -C(O)N(R3)2 csoport, szubsztituált vagy nem szubsztituált benzilcsoport; nitrocsoport vagy ezek kombinációja, előnyösen hidrogénatom; szubsztituált vagy nem szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport; -CO2R3 vagy -NR2 csoport;
(f) R2 jelentése egymástól függetlentül választott, -SR8; -R8SR6; -CO2R3; -O2CR3; -C(0)N(R3)2; -N(R3)C(O)R3; -OR3 csoport; semmi; hidrogénatom; nem szubsztituált vagy szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport; nem szubsztituált vagy szubsztituált arilcsoport; hidroxicsoport; szubsztituált vagy nem szubsztituált benzilcsoport; nitrocsoport vagy ezek kombinációja, előnyösen -CO2R3 csoport; hidogénatom; nem szubsztituált vagy szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxicsoport;
(g) mindegyik R3 szubsztituens jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; szubsztituált vagy nem szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport; vagy -R8SR8 csoport;
(h) R5 jelentése -SR8; -R8SR8 csoport; hidrogénatom; hidroxi-; aminocsoport; halogénatom; nem szubsztituált vagy szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport;
(i) R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom: -C(O)R7;
• ·· • ♦f a · «» · · ♦ · · · * · a a·· ·♦· «<· • · a * a · • ··· ♦·· ·· ·· *»
- 91 vagy -C(O)N(R7)2 csoport, ahol R7 jelentése hidrogénatom; vagy nem szubsztituált vagy szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport; és (j) R8 jelentése szubsztituált vagy nem szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy Z jelentése piridin-, pirimidin-, piperidin- és dihidropiperidin-csoport.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy Z jelentése kinolin-, pirrolpiridin-, kinoxalin- vagy imidazopiridin-csoport.
4. Rendellenes kalcium és foszfát anyagcsere kezelésére és megelőzésére használható gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy 15-19 % 1. igénypont szerinti vegyületből; és 0-2 % ízesítő szerből; 0-50 % segédoldószerből; 0-5 % pufférrendszerből; 0-2 % felületaktív anyagból; 0-2 % tartósítószerből; 0-5 % édesítőszerből; 0-5 % viszkozitást szabályozó szerből; 0-75 % töltőanyagból; 0,5-2 % kenőanyagból; 1-5 % csúsztatószerből; 4-15 % szétesést elősegítő szerből és 1-10 % kötőanyagból vagy e hordozóanyagok közül egyesekből áll.
5. Valamely 1. igénypont szerinti vegyület felhasználása ilyen kezelésre szoruló emberek vagy más emlősök rendellenes kalcium és foszfát anyagcseréje kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszer gyártására, azzal jellemezve, hogy az embernek vagy más emlősnek az 1. igénypont szerinti valamely vegyület biztonságos és hatásos mennyiségét adjuk be.
• ·«· «» 9999 ·· « · · · · * ··· ··· ······ • · · · « ·»· **«««
6. Rendellenes kalcium és foszfát anyagcsere kezelésére használható tioszubsztituált foszfonát vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik vagy észtereik, azzal jellemezve, hogy általános képletük (II) - mely képletben m és n jelentése 0-tól 10-ig terjedő egész szám, és m + n jelentése 0-tól 10-ig terjedő szám, és (a) Z jelentése egy kovalens kötés; egy monociklikus vagy policiklikus, karbociklusos gyúrúrész; vagy egy, egy vagy több heteroatomot, mint oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazó monociklikus vagy policiklikus, heterociklusos gyúrúrész, előnyösen egy monociklikus vagy policiklikus heterociklusos gyűrűrész;
(b) R jelentése egy kovalens kötés, oxigén- vagy kénatom;
(d) R jelentése -PO3H2 vagy -P(O)(OH)R4 csoport, ahol R4 jelentése szubsztituált vagy nem szubsztituált, 1-8 szénatomos alkilcsoport, előnyösen -PO3H2 vagy -P(0)(0H)R4 csoport;
(c) mindegyik RÍ szubsztituens jelentése egymástól függetlenül -SR8, -R8SR8 csoport; semmi; hidrogénatom; nem szubsztituált vagy szubsztituált, 1-8 szénatomos alkilcsoport; monociklikus vagy policiklikus, karboxilos gyűrűrész; nem szubsztituált vagy szubsztituált arilcsoport; szubsztituált vagy nem szubsztituált tioféncsoport; szubsztituált vagy nem szubsztituált oxatiazolcsoport; szubsztituált vagy nem szubsztituált piranocsoport; szubsztituált vagy nem szubsztituált furáncsoport;
• ·««« «* ··9 ·· # «· α ·
9 ··* ··· ♦♦·· ·· • · · 9· · ♦♦· ··« <· ·· *· hidroxicsoport; amidocsoport; -COR3; -O2CR3; -NR2; -0R3; -N(R3)C(O)R3; -C(O)N(R3)2 csoport, szubsztituált vagy nem szubsztituált benzilcsoport,- nitrocsoport vagy ezek kombinációja, (d) R2 jelentése egymástól függetlentül választott, -SR6; -R8SR6; -CO2R3 NR|; -N (R3 ) C (0) R3 ; -0R3; -C(O)N(R3)2 csoport; semmi; hidrogénatom; nem szubsztituált vagy szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport; nem szubsztituált vagy szubsztituált arilcsoport; hidroxicsoport; szubsztituált vagy nem szubsztituált benzilcsopor; nitrocsoport vagy ezek kombinációja, előnyösen -SR6;
-R8SR6; -CO2R3; -NR2 csoport; hidrogénatom; nem szubsztituált vagy szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport;
(e) mindegyik R3 szubsztituens jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; szubsztituált vagy nem szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport; vagy -R8SR6 csoport;
(f) R5 jelentése -SR6; -R8SR6 csoport; hidrogénatom; hidroxi-; aminocsoport; halogénatom; nem szubsztituált vagy szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport;
(g) R6 jelentése hidrogénatom: -C(0)R7; -C(S)R7; -C(O)N(R7)2; -C(S)N(R7)2; -C(O)OR7 vagy -C(S)0R7 csoport, ahol R7 jelentése hidrogénatom vagy nem szubsztituált vagy szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport; előnyösen hidrogénatom; -C(0)R7; -C(S)R7; -C(O)N(R7)2 csoport;
(h) R8 jelentése szubsztituált vagy nem szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport; és * ···* ·· '· ·· · w · · · • ··♦ ··» ♦·· <·· • · · ♦ · « • ··· ♦·· ·4 ·· ··
- 94 az R1, R3, R3 vagy R3 szubsztituensek legalább egyikének jelentése -SR8 vagy -R8SR8 csoport kell legyen.
7. Rendellenes kalcium és foszfát anyagcserével kapcsolatos zavarok kezelésére és megelőzésére használható gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy 15-95 %, valamely 6. igénypont szerinti foszfonát vegyületből; és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokból, mint 0-2 % ízesítő anyagból; 0-50 % segédoldószerből; 0-5 % pufférrendszerből; 0-2 % felületaktív anyagból; 0-2 % tartósítószerből; 0-5 % édesítőszerből; 0-5 % viszkozitás-
-szabályozó szerből; 0-75 % töltőanyagból; 0,5-2 % kenőanyagból; 1-5 % csúsztatószerből; 4-15 % szétesést elősegítő szerből és ΙΙΟ % kötőanyagból vagy e hordozóanyagok közül egyesekből áll.
8. Valamely 6. igénypont szerinti vegyület felhasználása ilyen kezelésre szoruló emberek vagy más emlősök rendellenes kalcium és foszfát anyagcserével kapcsolatos zavarainak kezelésére vagy megelőzésére használható gyógyszer gyártására, azzal jellemezve, hogy az embernek vagy más emlősnek valamely, a 6. igénypont szerinti vegyület biztonságos és hatásos mennyiségét adjuk be.
9. Valamely, a 6. igénypont szerinti vegyület felhasználása ilyen kezelésre szoruló ember vagy más emlős arthritisének kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszer gyártására, azzal jellemezve, hogy az embernek vagy más emlősnek valamely, a 6. igénypont szerinti vegyület biztonságos és hatásos mennyiségét adjuk be.
10. Valamely vegyület felhasználása ilyen kezelésre szoruló
9 ··♦* 99 ···» ·· 9 9 9 99
9 999 999 ···999 • 9 9 99 9 emberek vagy más emlősök rendellenes kalcium és foszfát anyagcserével kapcsolatos zavarainak kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszer gyártására, azzal jellemezve, hogy az embernek vagy más emlősnek valamely (I) általános képletű tio-tartalmú foszfonát vegyület biztonságos és hatásos mennyiségét adjuk be - mely képletben m és n jelentése 0-tól 10-ig terjedő egész szám és m + n jelentéseO-tól 10-ig terjedő szám, és (a) Z jelentése egy kovalens kötés; egy monociklikus vagy policiklikus, karbociklusos gyúrúrész; egy monociklikus vagy policiklikus egy vagy több heteroatomot, mint oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyúrúrész;
(b) Q jelentése kovalens kötés, kén-, oxigén-, nitrogénatom vagy -NR1 csoport;
(c) R jelentése -COOH, -SO3H, -PO3H2 vagy -P(0)(OH)R4 csoport, ahol R4 jelentése szubsztituált vagy nem szubsztituált, 1-8 szénatomos alkilcsoport;
(d) mindegyik R1 szubsztituens jelentése egymástól függetlenül -SR8; -R8SR8 csoport; semmi; hidrogénatom; nem szubsztituált vagy szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport; szubsztituált vagy nem szubsztituált monociklikus vagy policiklikus, karbociklusos gyűrűrész; nem szubsztituált vagy szubsztituált arilcsoport; szubsztituált vagy nem szubsztituált tioféncsoport; szubsztituált vagy nem szubsztituált oxatiazol-csoport; szubsztituált vagy nem • ·*·· ·· ·· · * · « · • ··· ··» ··· ··· • · · · · · ··· ··· β· ·· ·· szubsztituált piranocsoport; szubsztituált vagy nem szubsztituált furáncsoport; hidroxicsoport; amidocsoport;
-CO2R3; -O2CR3; -NR^; -0R3; -N(R3C(O)R3; -C(O)N(R3)2 csoport; szubsztituált vagy nem szubsztituált benzilcsoport; nitrocsoport; vagy ezek kombinációja;
(e) R2 jelentése a Z molekularész atomjain lévő szubsztituens és jelentése -SR6; -R8SR6; -CO2R3; -O2CR3; -NR2;
-N(R3)C(0)R3; -0R3; -C(O)N(R3)2 csoport; semmi; hidrogénatom; nem szubsztituált vagy szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport; nem szubsztituált vagy szubsztituált arilcsoport; hidroxicsoport; szubsztituált vagy nem szubsztituált benzilcsoport; nitrocsoport; vagy ezek kombinációja;
(f) mindegyik R3 szubsztituens jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; szubsztituált vagy nem szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport; vagy -R8SR6 csoport;
(g) R5 jelentése -SR6; -R8SR6 csoport; hidrogénatom; hidroxicsoport; aminocsoport; halogénatom; nem szubsztituált vagy szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport; és (h) R6 jelentése hidrogénatom; -C(O)R7; -C(S)R7; -C(O)N(R7)2; -C(S)N(R7)2; -C(O)OR7 vagy -C(S)OR7 csoport, ahol R7 jelentése hidrogénatom vagy nem szubsztituált vagy szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport;
(i) R8 jelentése szubsztituált vagy nem szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport; és
Az R1, R2, R3 vagy R8 szubsztituensek legalább egyikének jelentése -SR6 vagy -R8SR6 csoport kell legyen.
HU9403408A 1992-05-29 1993-05-26 Sulfur-containing phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism HUT69699A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US89130992A 1992-05-29 1992-05-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9403408D0 HU9403408D0 (en) 1995-02-28
HUT69699A true HUT69699A (en) 1995-09-28

Family

ID=25397954

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9403408A HUT69699A (en) 1992-05-29 1993-05-26 Sulfur-containing phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5824661A (hu)
EP (1) EP0642519B1 (hu)
JP (1) JPH07507315A (hu)
KR (1) KR950701929A (hu)
CN (2) CN1061049C (hu)
AT (1) ATE195317T1 (hu)
AU (1) AU669372B2 (hu)
CA (2) CA2188066C (hu)
CZ (1) CZ296794A3 (hu)
DE (1) DE69329199D1 (hu)
DK (1) DK0642519T3 (hu)
FI (1) FI945593A0 (hu)
HK (1) HK1014002A1 (hu)
HU (1) HUT69699A (hu)
IL (2) IL105834A (hu)
MX (1) MX9303251A (hu)
MY (1) MY109736A (hu)
NO (1) NO305960B1 (hu)
NZ (1) NZ253524A (hu)
PL (1) PL175475B1 (hu)
RU (1) RU2136691C1 (hu)
SG (1) SG50518A1 (hu)
SK (1) SK144494A3 (hu)
WO (1) WO1993024496A1 (hu)
ZA (1) ZA933759B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ297094A3 (en) * 1992-05-29 1995-12-13 Procter & Gamble Pharma Phosphate compounds containing quaternary nitrogen, their use and pharmaceutical compositions containing thereof
EP0642521A1 (en) * 1992-05-29 1995-03-15 Procter & Gamble Pharmaceuticals Thio-substituted nitrogen-containing heterocyclic phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
TW401276B (en) * 1993-10-07 2000-08-11 Zeneca Ltd Novel compounds and a method of controlling growth of plants
US5728650A (en) * 1993-10-07 1998-03-17 Zeneca Limited Herbicidal aza bisphosphonic acids and compositions containing the same
US5646134A (en) * 1994-04-21 1997-07-08 Merck & Co., Inc. Alendronate therapy to prevent loosening of, or pain associated with, orthopedic implant devices
EP0944635A4 (en) * 1996-10-09 2000-07-05 Elizanor Biopharmaceuticals In THERAPEUTIC DIPHOSPHONATE COMPOUNDS
US6121253A (en) * 1998-11-20 2000-09-19 Merck Frosst Canada & Co. Prostaglandin conjugates for treating or preventing bone disease
FR2947266B1 (fr) * 2009-06-26 2011-06-17 Servier Lab Nouveaux derives d'acide 2-mercaptocyclopentanecarboxylique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
TWI730039B (zh) * 2016-01-29 2021-06-11 日商富士藥品股份有限公司 新穎雙膦酸化合物
US11793452B2 (en) 2019-10-03 2023-10-24 Johnson & Johnson Consumer Inc. Method of visualizing and quantifying remineralization

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3957858A (en) * 1970-04-13 1976-05-18 Monsanto Company Substituted ethane diphosphonic acids and salts and esters thereof
US4208401A (en) * 1977-08-19 1980-06-17 Colgate-Palmolive Company Quaternary ammonium alkylene diphosphonate anti-calculus agents
DE2745083C2 (de) * 1977-10-07 1985-05-02 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Hydroxydiphosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung
DE3016289A1 (de) * 1980-04-28 1981-10-29 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren
FR2531088B1 (fr) * 1982-07-29 1987-08-28 Sanofi Sa Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation
EP0189405B1 (en) * 1983-09-15 1989-02-22 University Of Bath Disinfection of contact lenses
FR2558837B1 (fr) * 1984-01-26 1986-06-27 Sanofi Sa Derives de l'acide methylenediphosphonique, procede d'obtention et medicaments antirhumatismaux les contenant
DE3428524A1 (de) * 1984-08-02 1986-02-13 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4687768A (en) * 1984-12-21 1987-08-18 The Procter & Gamble Company Certain hexahydroindan-2,2-diphosphonic acids useful in treating diseases associated with abnormal calcium and phosphate metabolism
US5104863A (en) * 1984-12-21 1992-04-14 The Procter & Gamble Company Certain bicycloalkane and azabicycloalkane-1,1-diphosphonic acid derivatives useful for treating diseases associated with abnormal calcium and phosphate metabolism
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
US4902679A (en) * 1985-12-13 1990-02-20 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating diseases with certain geminal diphosphonates
IL84497A (en) * 1986-11-21 1994-10-21 Ciba Geigy Ag History 2-) Imidazol-1-yl (ethane-1,1-diphosphonic acid, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
DE3640938A1 (de) * 1986-11-29 1988-06-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel
US5071840A (en) * 1986-12-19 1991-12-10 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Certain heterocyclic substituted diphosphonate compounds pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism
US4868164A (en) * 1986-12-19 1989-09-19 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Octahydro-pyridine diphosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
IL86951A (en) * 1987-07-06 1996-07-23 Procter & Gamble Pharma Methylene phosphonoalkylphosphinates and pharmaceutical preparations containing them
DE3881659D1 (en) * 1987-12-11 1993-07-15 Ciba Geigy Ag Araliphatylaminoalkandiphosphonsaeuren.
US4933472A (en) * 1988-04-08 1990-06-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted aminomethylenebis(phosphonic acid) derivatives
TW198039B (hu) * 1988-11-28 1993-01-11 Ciba Geigy Ag
CA2046905A1 (en) * 1989-04-03 1990-10-04 Colin John Dunn Germinal bisphosphonic acids and derivatives as anti-arthritic agents
DE4011777A1 (de) * 1989-04-14 1990-10-18 Ciba Geigy Ag N-trisubstituierte aminoalkandiphosphonsaeuren
US4922007A (en) * 1989-06-09 1990-05-01 Merck & Co., Inc. Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof
EP0416689B1 (en) * 1989-09-06 1995-11-29 Merck & Co. Inc. Acyloxymethyl esters of bisphosphonic acids as bone resorption inhibitors
AU7165791A (en) * 1990-01-12 1991-08-05 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. 1-azetidyl and 1-hexamethylenimine alkyl or aryl bisphosphonic acids and their use as pharmacological agents
JPH0826048B2 (ja) * 1991-09-05 1996-03-13 東レ株式会社 メタンジホスホン酸誘導体、その製造方法およびその医薬用途

Also Published As

Publication number Publication date
FI945593A (fi) 1994-11-28
DE69329199D1 (de) 2000-09-14
EP0642519A1 (en) 1995-03-15
RU94046117A (ru) 1996-09-27
PL175475B1 (pl) 1999-01-29
US5824661A (en) 1998-10-20
MY109736A (en) 1997-05-31
MX9303251A (es) 1994-05-31
NO944499L (no) 1995-01-30
AU4391793A (en) 1993-12-30
HU9403408D0 (en) 1995-02-28
CA2188066C (en) 2000-12-05
NO305960B1 (no) 1999-08-23
SG50518A1 (en) 1998-07-20
ATE195317T1 (de) 2000-08-15
IL105834A0 (en) 1993-09-22
IL119648A0 (en) 1997-02-18
ZA933759B (en) 1994-01-20
JPH07507315A (ja) 1995-08-10
IL105834A (en) 1999-10-28
WO1993024496A1 (en) 1993-12-09
CN1061049C (zh) 2001-01-24
RU2136691C1 (ru) 1999-09-10
CA2136818A1 (en) 1993-12-09
CZ296794A3 (en) 1995-04-12
SK144494A3 (en) 1995-05-10
DK0642519T3 (da) 2000-09-18
AU669372B2 (en) 1996-06-06
CN1288008A (zh) 2001-03-21
CA2188066A1 (en) 1993-11-30
NO944499D0 (no) 1994-11-24
CN1096787A (zh) 1994-12-28
KR950701929A (ko) 1995-05-17
NZ253524A (en) 1997-01-29
CA2136818C (en) 2000-01-18
EP0642519B1 (en) 2000-08-09
HK1014002A1 (en) 1999-09-17
FI945593A0 (fi) 1994-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2124019C1 (ru) Тиозамещенные пиридинилбисфосфоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли или эфиры, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения
HUT69699A (en) Sulfur-containing phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
EP0643716B1 (en) Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
AU664761B2 (en) Thio-substituted cyclic phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
US5753634A (en) Quaternary nitrogen containing phosphonate compounds, pharmaceutical compostions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
AU675224B2 (en) Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds, for treating abnormal calcium and phosphate metabolism

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee