PL175475B1 - Nowe zawierające siarkę związki fosfonianowe - Google Patents

Nowe zawierające siarkę związki fosfonianowe

Info

Publication number
PL175475B1
PL175475B1 PL93306139A PL30613993A PL175475B1 PL 175475 B1 PL175475 B1 PL 175475B1 PL 93306139 A PL93306139 A PL 93306139A PL 30613993 A PL30613993 A PL 30613993A PL 175475 B1 PL175475 B1 PL 175475B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compounds
bone
arthritis
acid
osteoporosis
Prior art date
Application number
PL93306139A
Other languages
English (en)
Inventor
Susan M. Kaas
Frank H. Ebetino
Marion D. Francis
Original Assignee
Procter & Gamble Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Procter & Gamble Pharma filed Critical Procter & Gamble Pharma
Publication of PL175475B1 publication Critical patent/PL175475B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/5532—Seven-(or more) membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/5765—Six-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Removal Of Specific Substances (AREA)
  • Processing Of Solid Wastes (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Nowe zawierajace siarke zwiazki fosfonianowe o wzorze ogólnym: w którym R oznacza PO3 H2 lub P(O)(OH)R4, gdzie R4 oznacza C1-4alkil; R 1 oznacza atom wodoru lub C1-4-alkil; R2 oznacza prosty lub rozgaleziony C 1-4-alkil lub fenyl, wzglednie ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub estry. P L 1 7 5 4 7 5 B 1 PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe zawierające siarkę związki fosfonianowe oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub estry. Związki te mogą mieć zastosowanie w leczeniu lub profilaktyce pewnych zaburzeń metabolizmu kości charakteryzujących się niewłaściwym metabolizmem wapnia i fosforanów, w leczeniu lub profilaktyce zapalenia stawów, a zwłaszcza reumatoidalnego zapalenia stawów i zapalenia kości i stawów. W szczególności związki te mogą mieć zastosowanie w leczeniu lub profilaktyce osteoporozy i zapalenia stawów, a zwłaszcza reumatoidalnego zapalenia stawów i zapalenia kości i stawów.
Do szeregu patologicznych stanów, które mogą dotknąć istoty ciepłokrwiste, należy niewłaściwy metabolizm wapnia i fosforanów. Takie stany można zaliczyć do dwu szerokich kategorii.
1. Stany charakteryzujące się nienormalną mobilizacją wapnia i fosforanów prowadzące do ogólnej lub specyficznej utraty kości, takie jak osteoporoza i choroba Pageta, względnie nadmiernie wysokim poziomem wapnia w płynach ustrojowych, takie jak hiperkalcemia związana z nowotworem złośliwym. Takie stany nazywa się tu czasem patologiczną demineralizacją tkanek twardych.
2. Stany, które powodują nienormalne odkładanie się wapnia i fosforanu w organizmie lub są wynikiem nienormalnego odkładania się wapnia i fosforanu w organizmie, takiej ak zapalenie kości i stawów i reumatoidalne zapalenie stawów. Takie stany nazywa się tu czasem patologicznymi zwapnieniami.
Do pierwszej kategorii należy najpowszechniejsze zaburzenie metabolizmu kości, osteoporoza; osteoporoza to stan, w którym utrata twardej tkanki kostnej następuje nieproporcjonalnie do rozwoju nowej twardej tkanki. Osteoporozę można ogólnie zdefiniować jako utratę ilościową kości, względnie zanik tkanki szkieletowej. Przestrzenie szpikowe i kostne powiększają się, utkanie kostne zostaje osłabione, a zwarta kość staje się krucha. Osteoporozę można podzielić na klasy jako menopauzalną, starczą, wywołaną przez leki (np. adrenokortykoidową, która może wystąpić w terapii steroidowej), wywołaną chorobą lub występującą w przebiegu choroby (przy zapaleniu stawów lub nowotworze), itd., jednak jej objawy są zasadniczo jednakowe. Ogólnie występują dwa typy osteoporozy: pierwotna i wtórna. Wtórna osteoporoza jest wynikiem odrębnego, dającego się zidentyfikować procesu chorobowego lub czynnika chorobowego. Jednak około 90% wszystkich przypadków osteoporozy to pierwotna osteoporoza. Taką pierwotną osteoporozą jest osteoporoza menopauzalna, osteoporoza związana z unieruchomię175 475 niem, osteoporoza starcza (dotykająca większości ludzi w wieku 70-80 lat) i osteoporoza idiopatyczna, dotykająca ludzi w średnim wieku oraz młodszych mężczyzn i młodsze kobiety.
W przypadku niektórych osobników z osteoporozą utrata tkanki kostnej jest wystarczająco duża na to, by spowodować utratę wytrzymałości mechanicznej struktury kostnej. Często występują wtedy złamania kości, np. bioder lub kręgosłupa u kobiet cierpiących na osteoporozę menopauzalną. Może także wystąpić kifoza (nienormalnie zwiększona krzywizna kręgosłupa piersiowego).
Uważa się, że mechanizm utraty kości w osteoporozie obejmuje nierównowagę w procesie przebudowy kości. Przebudowa kości zachodzi przez całe życie, odnawiając szkielet i utrzymując wytrzymałość kości. Ta przebudowa polega na erozji i wypełnianiu oddzielnych punktów na powierzchni kości przez zorganizowaną grupę komórek zwanych podstawowymi jednostkami wielokomórkowymi lub BMU. BMU składają się głównie z osteokłastów, osteoblastów i ich prekursorów komórkowych. W cyklu przebudowy kość ulega resorpcji w miejscu występowania BMU /aktywowanego przez osteoklast, tworząc ubytek resorpcyjny. Ten ubytek jest następnie wypełniany kością przez osteoblast.
Normalnie u ludzi dorosłych wynikiem cyklu przebudowy jest niewielka utrata kości, występująca ze względu na niecałkowite wypełnienie ubytku resorpcyjnego. Tak więc nawet u zdrowych dorosłych ludzi występuje utrata kości związana z wiekiem. Jednak u cierpiących na osteoporozę może nastąpić zwiększenie liczby zakty wowanych BMU. Ta zwiększona aktywacja przyspiesza przebudowę kości, prowadząc do nienormalnie dużej utraty kości.
Jakkolwiek etiologia osteoporozy nie jest w pełni zrozumiała, istnieje wiele czynników ryzyka, z którymi można ją powiązać. Należą do nich niska waga ciała, niski pobór wapnia, brak aktywności fizycznej i niedobór estrogenów.
Obecnie stosowane leczenie osteoporozy polega w głównej mierze na podawaniu wapnia i estrogenów.
Druga kategoria, stany objawiające się nienormalnym osadzaniem się wapnia i fosforanów, obejmuje postępujące zapalenie kostniejące mięśni, wapnicę uogólnioną oraz takie schorzenia jak zapalenie stawów (w tymnp. reumatoidalne zapalenie stawów oraz zapalenie kości i stawów), zapalenie nerwów, zapalenie kaletki maziowej, zapalenie ścięgna i inne stany, w których występuje predyspozycja tkanki do osadzania się wapnia.
Oprócz osteoporozy powodem ubytku kości mogą być reumatoidalne zapalenie stawów oraz zapalenie kości i stawów. Reumatoidalne zapalenie stawów to przewlekły, ogólnoustrojowy i występujący w stawach stan zapalny objawiający się osłabieniem torebek i więzadeł stawowych, po którym następuje zniszczenie chrząstek, więzadeł, ścięgien i kości, a także obniżenie lepkości płynu maziowego i inne jego zmiany. Do objawów reumatoidalnego zapalenia stawów należą osłabienie ogólnoustrojowe, zmęczenie, umiejscowiony ból, zesztywnienie oraz osłabienie, puchnięcie i zniekształcenie stawów ciała. Reumatoidalne zapalenie stawów występuje najczęściej u kobiet między czwartą i szóstą dekadą życia.
Patogenezę pierwotnie reumatoidalnego zapalenia stawów, prowadzącego do zniszczenia stawów, charakteryzują dwie fazy: 1) faza wysiękowa, w której odgrywają rolę mikrocyrkulacja i komórki błony maziowej umożliwiające wpływanie białek plazmy i elementów komórek do stawu oraz 2) przewlekła faza zapalna, zachodząca w kości pod błoną maziową i chrząstką, charakteryzująca się tworzeniem się łuszczki (tkanki ziarnistej) w przestrzeni stawowej, erozją kości i zniszczeniem chrząstki. Łuszczka może ulegać adhezji i tworzyć tkankę bliznową, która powoduje deformację stawów charakterystyczną dla reumatoidalnego zapalenia stawów.
Etiologia reumatoidalnego zapalenia stawów pozostaje nieznana. Wskazywano na rolę czynników infekcyjnych, takich jak bakterie i wirusy. Obecnie istnieje hipoteza, że czynnikiem sprawczym reumatoidalnego zapalenia stawów jest wirus Epstein-Barra (EBV).
Stosowane leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów polega głównie na łagodzeniu objawów drogą podawania niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi jest skuteczne przede wszystkim we wczesnych stadiach reumatoidalnego zapalenia stawów; nie jest prawdopodobne by spowodowało ono zahamowanie stanu zapalnego stawów, gdy choroba trwa ponad rok. Z ograniczonym powodzeniem próbowano stosowania złota, methotrexate, immunosupresantów i kortykoosteroidów.
175 475
Z drugiej strony zapalenie kości i stawów jest nie związaną ze stanem zapalnym chorobą ruchomych stawów charakteryzującą się niszczeniem chrząstki stawowej i tarciem w chrząstce stawowej, a także powstawaniem nowej kości na powierzchni stawów. W miarę postępowania zapalenia kości i stawów powierzchnia chrząstki stawowej ulega przerwaniu i starte cząstki uzyskują dostęp do płynu maziowego, który z kolei stymuluje fagocytozę z udziałem komórek makrofagowych. Tak więc w zapaleniu kości i stawów występuje w końcu reakcja zapalna. Zwykłe objawy kliniczne zapalenia kości i stawów to powiększenie chrząstki i kości w stawach palców i sztywność po przebudzeniu, a także ból przy poruszaniu.
Powszechnie stosowane leczenie objawów zapalenia kości i stawów to podawanie środków przeciwbólowych, środków przeciwzapalnych i steroidów oraz fizykoterapia.
Zaproponowano zastosowanie szeregu pochodnych kwasu fosfonowego w leczeniu i profilaktyce chorób związanych z nieprawidłowym metabolizmem wapnia i fosforanów. Przykładowo liczne publikacje, wszystkie przytoczone tu jako źródła literaturowe, ujawniają środki zawierające polifosfoniany, a zwłaszcza bisfosfoniany, takie jak kwas etano-1-hydroksy-1,1difosfonowy (EHDP), oraz ich zastosowanie w hamowaniu nienormalnego osadzania się i mobilizacji wapnia i fosforanów w tkankach zwierzęcych: opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3683080 wydany 8 sierpnia 1972 r. i opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4230700 wydany 28 października 1980 r. (Francis) oraz opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4868164 wydany 19 września 1989 r. (Ebetino). Liczne inne publikacje, przytoczone tu jako źródła literaturowe, opisują heterocyklilo-podstawione kwasy disfosfonowe użyteczne w leczeniu osteoporozy i/lub zapalenia stawów: opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4868164 wydany 19 września 1989 r. (Ebetino i in.); opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5104863 wydany 14 kwietnia 1992 r. (Benedict i in.); opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4267108 wydany 12 maja 1981 r. (Blum i in.); europejskie zgłoszenie patentowe nr 170220 opublikowane 5 lutego 1986 r. (Boehringer Mannheim GmbH); europejskie zgłoszenie patentowe nr 186405 opublikowane 2 lipca 1986 r. (Benedict i Perkins); opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4754993 wydany 15 listopada 1988 r. (Bosies i in.); opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4939130 wydany 3 lipca 1990 r. (Jaeggi i in.); opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4971958 wydany 20 listopada 1990 r. (Bosies i in.) DE 40 11 777 opublikowany 18 października 1990 r. (K. Jaeggi); WO 90/12-17 opublikowana 18 października 1990 r. (Dunn i in.); WO 91/10646 opublikowana 25 lipca 1991 r. (R. Youssefyeh); AU-A-26738/88 opublikowane 15 czerwca 1989 r. (Jaeggi); AU-A-45467/89 (scedowany na Ciba-Geigy) opublikowane 31 maja 1990 r.; i opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4208401 wydany 17 czerwca 1980 r. (Bauman).
Ponadto europejski opis patentowy nr 0298553 opublikowany 11 stycznia 1989 r. (Ebetino) opisuje tiolo-podstawniki pomiędzy mnogością innych podstawników, jako odpowiednie podstawniki kwasów metylenofosfonoalkilofosfinowych. Nie ma tam jednak informacji, że podstawnik tiolowy zwiększa czynność przeciwresporpcyjną i przeciw zapaleniu stawów w porównaniu z licznymi innymi ujawnionymi podstawnikami.
Ponadto parę publikacji opisuje zawierające siarkę kwasy fosfonowe, przedstawiane jako użyteczne w leczeniu objawów zapalenia. Patrz. np. opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4746654 wydany 24 maja 1988 r. (Breliere, scedowany na Sanofi) i europejski opis patentowy nr 100718 opublikowany 15 lutego 1984 r. (Braliere i in., scedowany na Sanofi).
Ponadto opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4876247 wydany 24 października 1989 r. (Barbier i in., scedowany na Sanofi) opisuje zawierające siarkę pochodne kwasów metylenodifosfonowych użyteczne w leczeniu objawów na tle zjawisk zapalnych, a zwłaszcza w leczeniu chorób na tle zapalenia stawów. Także opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5071840 wydany 10 grudnia 1991 r. (Ebetino i in.) ujawnia zawierające siarkę heterocyklilo-podstawione difosfoniany, w których difosfoniano-podstawiony atom węgla jest przyłączony do atomu węgla w zawierającym atom azotu sześcioczłonowym pierścieniu heterocyklicznym. Związki tam opisane są użyteczne w leczeniu stanów związanych z nieprawidłowym metabolizmem wapnia i fosforanów, a zwłaszcza osteoporozy i zapalenia stawów.
175 475
Żadna z tych publikacji nie ujawnia użyteczności zawierających siarkę związków bisfosfonianowych, w których łańcuch zawierający siarkę ma karbonylowy atom węgla. Poza tym żadna z tych publikacji nie ujawnia użyteczności tio-podstawionego związku fosfonianowego w profilaktyce i leczeniu osteoporozy i reumatoidalnego zapalenia stawów oraz zapalenia kości i stawów.
Ponadto ujawnione tu związki wykazują działanie osteoochronne w miejscu uszkodzenia stawów na skutek zapalenia stawów i ta czynność jest dodatkową zaletą w leczeniu zapalenia stawów w stosunku do istniejących terapii polegających na zaledwie łagodzeniu objawów stanu zapalnego. Określenie działanie osteoochronne oznacza tu czynność modyfikacji choroby w kości i otaczających tkankach miękkich w miejscu zniszczenia stawu.
Nieoczekiwanie odkryto, że związki według wynalazku mają silniejsze działanie przeciw resorpcji kości i wyższą użyteczność terapeutyczną w leczeniu osteoporozy i zapalenia stawów, niż heterocyklilo-podstawione związki bisfosfonianowe nie zawierające tio-podstawnika.
Zatem celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie nowych, silniej działających związków, będących silnie działającymi środkami hamującymi resorpcję kości, użytecznymi w terapii osteoporozy, a także środkami przeciw zapaleniu stawów, użytecznymi w leczeniu zapalenia kości i stawów i reumatoidalnego zapalenia stawów.
Nowe zawierające siarkę związki fosfonianowe mają wzór ogólny:
O Rl PO3H2 ii i i
R2_ C— S— C-CH
I I
R1 R w którym R oznacza PO3H2 lub P(O)(OH)R4, gdzie R4 oznacza Cj-4-alkil; R1 oznacza atom wodoru lub C^-alkil; R2 oznacza prosty lub rozgałęziony CM-alkil lub fenyl, względnie ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub estry.
Związki te są użyteczne w leczeniu zapalenia stawów, a zwłaszcza reumatoidalnego zapalenia stawów i zapalenia kości i stawów, ponieważ wykazują działanie osteoochronne w miejscu zniszczenia stawów i ta czynność jest dodatkową zaletą w stosunku zwykłego łagodzenia objawów stanu zapalnego.
Poniżej podano spis definicji stosowanych tu określeń.
Farmaceutycznie dopuszczalna sól to kationowa sól utworzona przez dowolną grupę kwasową (np. karboksyl), albo sól anionowa utworzona przez dowolną grupę zasadową (np. aminową). Znanych jest wiele takich soli, co opisano w WO 87/05297 opublikowanej 11 września 1987 r. (Johnston i in.), przytoczonej tu jako źródło literaturowe. Do korzystnych soli kationowych należą sole metali alkalicznych (takie jak sodowe i potasowe) i sole metali ziem alkalicznych (takie jak magnezowe i wapniowe). Do korzystnych soli anionowych należą halogenki (takie jak chlorki), octany i fosfoniany.
Dopuszczalny farmaceutycznie ester to ester związków fosfonianowych nie naruszający aktywności związku, względnie ester łatwo ulegający metabolizmowi w organizmie człowieka lub innego ssaka z wytworzeniem czynnego związku. Znanych jest wiele takich estrów, co opisano w WO 87/05297 opublikowanej 11 września 1987 r. (Johnston i in.), przytoczonej tu jako źródło literaturowe. Do takich estrów należą niższe estry alkilowe, niższe estry acyloksyalkilowe (np. estry acetoksymetylowe, aeetoksyetylowe, aminokarbonyloksymetylowe, piwaloiloksymetylowe i piwaloiloksyetylowe), estry laktonylowe (takie jak estry ftalidylowe i tioftalidylowe), niższe estry alkoksyacyloksyalkilowe (takie jak estry metoksykarbonyloksymetylowe, etoksykarbonyloksyetylowe i izopropoksykarbonyłoksy etylowe), estry alkoksyalkilowe, estry choliny oraz estry acyloaminoalkilowe (takie jak estry acetamidometylowe).
Konkretne przykłady związków według niniejszego wynalazku obejmują:
[2 - [(2,2-dimetylo-1 -oksopr()pylo)tio]elylideno]bis|kwas fosfonowy];
[2 -(benzoilotio)etylideno]bis[kwasfosfonowy];
175 475 sól disodowa [2-(acetylotio)etylideno]bis[kwasu fosfonowego];
sól disodowa [2-acetylotio-2-metylopropylideno]bis[kwasu fosfonowego].
W celu określenia i oceny aktywności farmakologicznej prowadzi się badanie związków difosfonianowych na zwierzętach z użyciem różnych metod znanych fachowcom. Tak więc działanie przeciwresorpcyjne in vivo można wygodnie wykazać z użyciem próby opracowanej tak, by można było zbadać zdolność tych związków do hamowania resorpcji kości, którą to resorpcję kości charakteryzuje nieprawidłowy metabolizm wapnia i fosforanów. Do przykładowych znanych prób tego typu należy model szczurzy Schenka i test poadiuwantowego zapalenia stawów. Użyteczny jest także test hamowania wzrostu kryształów hydroksyapatytu in vitro. Te i inne odpowiednie próby aktywności farmakologicznej ujawniono i/lub wspomniano w Shinoda i in., Calcified Tissue International, 35, str. 87-99 (1983); Schenk i in., Calcified Tissue Research,
11. str. 196-214 (1973); Russell i in., Calcified Tissue Research, 6, str. 183-196 (1970); Muhlbauer i Fleisch, Mineral Electrolyte Metab., 5, str. 296-303 (1981); Nancollas i in., Oral Biol., 15, 731 (1970); opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3683080 wydany 8 sierpnia 1972 r. (Francis); opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4134969 wydany 16 stycznia 1979 r. (Schmidt-Dunker) i europejskie zgłoszenie patentowe nr 189662 opublikowane 6 sierpnia 1986 r., przy czym wszystkie te artykuły i opisy patentowe przytoczono tu w całości jako źródła literaturowe. Niektóre z tych testów aktywności farmakologicznej opisano także bardziej szczegółowo w podanych w dalszej części przykładach.
Związki według wynalazku oprócz przydatności w leczeniu lub profilaktyce patologicznych stanów charakteryzujących się nieprawidłowym metabolizmem wapnia i fosforanów mogą mieć także inne zastosowanie. Przykładowo uważa się, że związki według wynalazku są użyteczne jako środki do skanowania kości po znakowaniu technetem m99. Ponadto związki według niniejszego wynalazku są użyteczne jako środki sekwestrujące wielowartościowe jony metali, zwłaszcza dwuwartościowe jony metali (np. wapnia i magnezu) i trójwartościowe jony metali (np. indu). Tak więc związki według niniejszego wynalazku są użyteczne jako wypełniacze detergentów i środków czyszczących lub w procesach uzdatniania wody. Są one także użyteczne jako stabilizatory związków. Ponadto mogą być użyteczne w profilaktyce tworzenia się osadu nazębnego (to jest kamienia) i/lub płytki nazębnej. Wreszcie związki według niniejszego wynalazku mogą być użyteczne jako herbicydy nietoksyczne dla zwierząt.
Fosfonianowe związki według niniejszego wynalazku można wytworzyć sposobami przedstawionymi w zamieszczonych tu przykładach I-V.
Środki farmaceutyczne, zawierające związki fosfonianowe, według wynalazku można podawać ludziom lub innym ssakom różnymi drogami, w tym, lecz nie wyłącznie, w postaci dawkowanych do podawania doustnego oraz wstrzyknięć (dożylnych, domięśniowych, dootrzewnowych i podskórnych). Fachowcy mogą łatwo formułować liczne inne postacie dawkowane, zawierające nowe tio-podstawione związki fosfonianowe według niniejszego wynalazku, z użyciem odpowiednich zarobek farmaceutycznych zdefiniowanych poniżej. Ze względu na współpracę pacjenta najkorzystniejsze są na ogół postacie do podawania doustnego.
Określenie środek farmaceutyczny stosuje się tu w odniesieniu do połączenia bezpiecznej i skutecznej ilości substancji czynnej w postaci tio-podstawionego związku fosfonianowego lub mieszaniny takich związków oraz farmaceutycznie dopuszczalnych zarobek.
Pod określeniem bezpiecznej i skutecznej ilości rozumie się tu ilość związku lub środka wystarczająco dużą dla znaczącego korzystnego zmodyfikowania objawów i/lub leczonej choroby, lecz na tyle małą, by uniknąć poważnych efektów ubocznych (przy rozsądnym stosunku korzyść/ryzyko), dającą się ocenić na podstawie wiedzy medycznej. Ta bezpieczna i skuteczna ilość substancji czynnej przeznaczonej do stosowania będzie się zmieniać w zależności od danego leczonego stanu, wieku i fizycznego stanu leczonego pacjenta, nasilenia choroby, czasu trwania leczenia, charakteru terapii równoległej, konkretnej zastosowanej substancji czynnej, konkretnych zastosowanych farmaceutycznie dopuszczalnych zarobek i podobnych czynników mieszczących się w zakresie wiedzy i doświadczenia lekarza prowadzącego.
Określenie farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki dotyczy tu wszelkich fizjologicznie obojętnych, farmakologicznie nieaktywnych materiałów znanych fachowcom, nadających się do stosowania wraz z konkretnym wybranym związkiem fosfonianowym, stanowiącym substan175 475 cję czynną i mającym określony charakter fizyczny i chemiczny. Do farmaceutycznie dopuszczalnych zarobek należą, lecz nie wyłącznie, polimery, żywice, plastyfikatory, wypełniacze, lepiszcza, środki poślizgowe, środki nadające śliskość, dezintegratory, rozpuszczalniki, współrozpuszczalniki, układy buforowe, środki powierzchniowo czynne, konserwanty, środki słodzące, środki zapachowo-smakowe, barwniki i pigmenty o czystości farmaceutycznej i środki nadające lepkość.
Określenie doustna postać dawkowana oznacza tu środek farmaceutyczny przeznaczony do doukladowego podawania osobnikowi poprzez wprowadzenie do przewodu pokarmowego tego osobnika poprzez jego usta. Dostarczana postać może mieć formę tabletki, powlekanej lub niepowlekanej, roztworu, zawiesiny lub kapsułki, powlekanej lub niepowlekanej.
Stosowane tu określenie iniekcja oznacza środek farmaceutyczny przeznaczony do doukladowego podawania człowiekowi lub innemu ssakowi drogą wprowadzenia roztworu lub emulsji zawierających substancję czynną poprzez nakłucie skóry tego osobnika w celu wprowadzenia tego roztworu lub tej emulsji do układu krążenia tego osobnika drogą wstrzyknięcia dożylnego, domięśniowego, dootrzewnowego lub podskórnego.
Prędkość dostarczania doukladowego fachowiec może w zadowalający sposób kontrolować dzięki jednemu lub większej liczbie następujących czynników:
(a) właściwej substancji czynnej;
(b) farmaceutycznie dopuszczalnym zarobkom; o ile zastosowane warianty nie wpływają na aktywność wybranej konkretnej substancji czynnej;
(c) typowi zarobki i jednocześnie pożądanej gęstości i przenikalności (zdolności pęcznienia) tej zaróbki;
(d) zależnym od czasu warunkom samej zaróbki i/lub w zarobkach;
(e) wielkości cząstek granulowanej substancji czynnej; i (f) zależnym od pH warunkom zarobek.
W szczególności jako wskaźniki właściwego doboru mogą służyć rozpuszczalność, kwasowość i podatność na hydrolizę różnych tio-podstawionych fosfonianowych substancji czynnych, takich jak addycyjne sole z kwasami, sole utworzone przez grupę karboksylową, np. sole metali alkalicznych, sole metali ziem alkalicznych, itd., i estry, np. alkilowe, alkenylowe, arylowe, aralldlowe. Ponadto odpowiednie warunki pH można ustalić w przypadku doustnych postaci dawkowanych, dzięki dodaniu odpowiedniego buforu do substancji czynnej, stosownie do żądanego sposobu uwalniania.
Jak stwierdzono powyżej, do farmaceutycznie dopuszczalnych zarobek należą, lecz nie wyłącznie, żywice, wypełniacze, lepiszcza, środki poślizgowe, środki nadające śliskość, dezintegratory, współrozpuszczalniki, środki powierzchniowo czynne, konserwanty, środki słodzące, środki zapachowo-smakowe, układy buforowe, barwniki i pigmenty o czystości farmaceutycznej oraz środki nadające lepkość.
Korzystnym rozpuszczalnikiem jest woda.
Do użytecznych tu środków zapachowo-smakowych należą te opisane w Remington’s Pharmaceutical Sciences, wyd. 18, Mack Publishing Company, 1990, str. 1288-1300, przytoczonym tu jako źródło literaturowe. Odpowiednie tu środki farmaceutyczne zawierają na ogół 0-2% środków zapachowo-smakowych.
Do użytecznych tu barwników i pigmentów należą te opisane w Handbook of Pharmaceutical Excipients, str. 81-90, 1986, przez the American Pharmaceutical Association & the Pharmaceutical Society of Great Britain, przytoczonym tu jako źródło literaturowe. Odpowiednie tu środki farmaceutyczne zawierają na ogół 0-2% barwników lub pigmentów.
Do korzystnych współrozpuszczalników należą, lecz nie wyłącznie, etanol, gliceryna, glikol propylenowy, poliglikole etylenowe. Środki farmaceutyczne, zawierające związki według wynalazku mają 0-50% współrozpuszczalników.
Do korzystnych układów buforowych należą, lecz nie wyłącznie, kwasy: octowy, borowy, węglowy, fosforowy, bursztynowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, benzoesowy, mlekowy, glicerynowy, glukonowy, glutarowy i glutaminowy oraz ich sole sodowe, potasowe i amonowe.
175 475
Szczególnie korzystne są kwasy: fosforowy, winowy, cytrynowy i octowy oraz sole. Środek farmaceutyczny, zawierający związki według wynalazku naogół mająO-5% układu buforowego.
Do korzystnych środków powierzchniowo czynnych należą, lecz nie wyłącznie, estry polioksyetylenosorbitanu i kwasów tłuszczowych, polioksyetylenoetery monoalkilowe, monoestry sacharozy oraz estry i etery lanoliny, sole siarczanów alkilowych, sole sodowe, potasowe i amonowe kwasów tłuszczowych. Środki farmaceutyczne, zawierające związki według wynalazku na ogół mają 0-2% środków powierzchniowo czynnych.
Do korzystnych konserwantów należą, lecz nie wyłącznie, estry alkilowe kwasu p-hydroksybenzoesowego, kwas o-fenylofenolobenzoesowy i jego sole, kwas borowy i jego sole, kwas sorbinowy i jego sole, chlorobutanol, alkohol benzylowy, timerosal, octan i azotan fenylowortęciowy, nitromersol, chlorek benzalkoniowy, chlorek cetylopirydyniowy, metylparaben i popylparaben. Szczególnie korzystne są sole kwasu benzoesowego, chlorek cetylopirydyniowy, metylparaben i popylparaben. Środki, zawierające związki według wynalazku, na ogół mają 0-2% konserwantów.
Do korzystnych środków słodzących należą, lecz nie wyłącznie, sacharoza, glukoza, sacharyna, sorbit, mannitol i aspartam. Szczególnie korzystne są sacharoza i sacharyna. Środki farmaceutyczne, zawierające związki według wynalazku na ogół mają 0-5% środków słodzących.
Do korzystnych środków nadających lepkość należą, lecz nie wyłącznie, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, hydroksypropy lornety loceluloza, hydroksypropyloceluloza, alginian sodowy, karbomer, poliwinylopirolidon, guma arabska, żywica quar, żywica ksantanowa i żywica tragakantowa. Szczególnie korzystne są metyloceluloza, karbomer, żywica ksantanowa, żywica quar, poliwinylopirolidon, sól sodowa karboksymetylocelulozy i glinokrzemian magnezowy. Środki, zawierające związki według wynalazku, mają 0-5% środków nadających lepkość.
Do korzystnych wypełniaczy należą, lecz nie wyłącznie, laktoza, mannotol, sorbit, trizasadowy fosforan wapniowy, dizasadowy fosforan wapniowy, dający się sprasowywać cukier, skrobia, siarczan wapniowy, dekstroceluloza i celuloza mikrokrystaliczna. Środki, zawierające związki według wynalazku, mają 0-75% wypełniaczy.
Do korzystnych środków poślizgowych należą, lecz nie wyłącznie, stearynian magnezu, kwas stearynowy i talk. Środki farmaceutyczne, zawierające związki według wynalazku, mają 0,5-2% środków poślizgowych.
Do korzystnych środków nadających śliskość należą, lecz nie wyłącznie, talk i koloidalny ditlenek krzemowy. Środki, zawierające związki według wynalazku, mają 1-5% środków nadających śliskość.
Do korzystnych dezintegratorów należą, lecz nie wyłącznie, skrobia, sól sodowa glikolami skrobi, krospoliwinylopirolidon, sól sodowa kroskarmclozy i celuloza mikrokrystaliczna. Środki farmaceutyczne, zawierające związki według wynalazku, mają 4-15% dezintegratorów.
Do korzystnych lepiszczy należą, lecz nie wyłącznie, guma arabska, żywica tragakantowa, hydroksypropyloceluloza, skrobia preżelatynizowana, żelatyna, poliwinylopirolidon, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, metyloceluloza, roztwory cukru, takiego jak sacharoza i sorbit, oraz etyloceluloza. Środki, zawierające związki według wynalazku, mają 1-10% lepiszczy.
Związki według wynalazku stanowią od około 0,1% do około 99,9% wagowych środka farmaceutycznego, korzystnie od około 15% do około 95% wagowych.
Tak więc środki farmaceutyczne zawierają 15-95% tio-podstawionego związku fosfomanowego lub mieszaniny takich związków jako substancję czynną, 0-2% środków zapachowosmakowych, 0-50% współrozpuszczalników, 0-5% układu buforowego, 0-2% środków powierzchniowo czynnych, 0-2% konserwantów, 0-5% środków słodzących, 0-5% środków nadających lepkość, 0-75% wypełniaczy, 0,5-2% środków poślizgowych, 1-5% środków nadających śliskość, 4-15% dezintegratorów i 1-10% lepiszczy.
Wybór farmaceutycznej zarobki do stosowania wraz z tio-podstawionymi fosfonianami, według niniejszego wynalazku, jest zasadniczo określony poprzez drogę podawania związku fosfonianowego. Gdy związek ma być wstrzyknięty, korzystnym farmaceutycznym nośnikiem
175 475 jest jałowa solanka fizjologiczna o wartości pH doprowadzonej do około 7,4. Jednak korzystny sposób podawania fosfonianów według niniejszego wynalazku to podawanie doustne, a korzystną postacią dawkowaną są tabletki, kapsułki, itp., zawierające od około 0,1 mg P do około 600 mg P opisanych tu związków typu kwasów difosfonowych. Nośniki farmaceutyczne odpowiednie do wytwarzania postaci dawkowanych do podawania doustnego są dobrze znane. Ich dobór będzie zależeć od pobocznych uwarunkowań, takich jak smak, koszt i możliwy czas przechowywania, które nie mają decydującego znaczenia dla celów niniejszego wynalazku, a tego doboru fachowiec może dokonać bez trudności.
Stosowane tu określenie mg P oznacza wagę atomów fosforu obecnych w masie związku typu kwasu difosfonowego według niniejszego wynalazku. Tej jednostki używa się dla znormalizowania ilości związków typu kwasu difosfonowego według niniejszego wynalazku, stosowanej w środkach farmaceutycznych. Przykładowo, sól disodowa 2-(acetylotio)etylidenobis [kwasu fosfonowego] ma masę cząsteczkową 308 g/mol, z której 20% (62 g/mol) przypada na dwa atomy fosforu obecne w tej cząsteczce. Oblicza się zatem, że 1 mg tego związku zawiera 0,20 mg P (1 mg x 20,0%). Tak więc w celu wytworzenia środka farmaceutycznego, zawierającego 1 mg P tego związku, środek ten powinien zawierać 5 mg tego związku, a dla podania 1 mg P/kg tego związku ważącemu 50 kg pacjentowi należy temu pacjentowi podać 250 mg tego związku.
Farmaceutycznie dopuszczalny nośnik stosowany wraz z fosfonianami według niniejszego wynalazku, stosuje się w stężeniu wystarczającym dla uzyskania praktycznego stosunku wielkości do dawki. Korzystnie farmaceutycznie dopuszczalne nośniki mogą ogółem stanowić około 0,1-99,9% wagowych całkowitej masy środka, korzystniej około 15-95%, a najkorzystniej około 20-80%.
Odpowiednie środki farmaceutyczne opisano tu w przykładach VI i VII. Do umiejętności fachowca należy dokonanie zmian w stosunku do opisanych tu, nie stanowiących ograniczenia przykładów dla uzyskania szerokiej gamy środków farmaceutycznych.
Sposób leczenia i profilaktyki chorób charakteryzujących się nieprawidłowwm metabolizmem wapnia i fosforanów polega na podawaniu człowiekowi lub zwierzęciu niższemu, potrzebującemu takiej kuracji, bezpiecznej i skutecznej ilości opisanego tu związku difosfonianowego.
Korzystny jest doustny sposób podawania, lecz rozpatruje się tu także inne znane sposoby podawania, np. poprzez skórę lub śluzówkę (przykładowo poprzez skórę, doodbytniczo, itp.) i dojelitowo (przykładowo drogą wstrzyknięcia podskórnego, wstrzyknięcia domięśniowego, wstrzyknięcia dotętniczego, wstrzyknięcia dożylnego, itp.).Możnatakże stosować inhalacje. Tak więc do konkretnych sposobów podawania należą, lecz nie wyłącznie, podawanie doustne, poprzez skórę, poprzez śluzówkę, podjęzykowe, domięśniowe, dożylne, dootrzewnowe i podskórne, a także podawanie miejscowe.
Stosowane tu określenie nieprawidłowy metabolizm wapnia i fosforanów dotyczy (1) stanów charakteryzujących się nienormalną mobilizacją wapnia i fosforanów prowadzących do ogólnej lub specyficznej utraty kości, względnie nadmiernie wysokim poziomem wapnia w płynach ustrojowych; (2) stanów, które powodują nienormalne odkładanie się wapnia i fosforanu w organizmie lub są wynikiem nienormalnego odkładania się wapnia i fosforanu w organizmie. Do pierwszej kategorii należą, lecz nie wyłącznie, osteoporoza, choroba Pageta, nadczynność przytarczyc, hiperkalcemia w złośliwej chorobie nowotworowej, kostnienie heterotopowe i przerzuty z zanikiem kości. Druga kategoria obejmuję, lecz nie wyłącznie, postępujące zapalenie kostniejące mięśni, wapnicę uogólnioną oraz takie schorzenia jak zapalenie stawów, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, zapalenie nerwów, zapalenie kaletki maziowej, zapalenie ścięgna i inne stany, w których występuje predyspozycja tkanki do osadzania się wapnia.
Stosowane tu określenie reumatoidalne zapalenie stawów oznacza przewlekły uogólniony i odnoszący się do stawów stan zapalny o nieznanej etiologii. Charakteryzuje się on zniszczeniem chrząstek, wiązadeł, ścięgien i kości.
175 475
Stosowane tu określenie zapalenie kości i stawów dotyczy niezapalnego stanu chorobowego ruchomych stawów. Charakteryzuje się on niszczeniem i ścieraniem się chrząstek stawów oraz tworzeniem się nowej kości na powierzchniach stawowych.
Stosowane tu określenie osoba narażona na ryzyko i osoba potrzebująca takiej kuracji oznacza dowolnego człowieka lub innego ssaka narażonych na znaczne ryzyko wystąpienia nieprawidłowego metabolizmu wapnia i fosforanów, jeśli nie zastosuje się leczenia, względnie dowolnego człowieka lub innego ssaka, u których zdiagnozowano nieprawidłowy metabolizm wapnia i fosforanów. Przykładowo: kobiety po menopauzie, osoby przechodzące pewne rodzaje kuracji steroidami, osoby przechodzące pewne rodzaje kuracji lekami przeciwdrgawkowymi, osoby ze zdiagnozowaną chorobą Pageta, nadczynnością przytarczyc, hiperkalcemią w złośliwej chorobie nowotworowej lub przerzutami nowotworowymi z zanikiem kości, osoby cierpiące na jedną lub więcej form osteoporozy, osoby należące do populacji o znacząco zwiększonym ryzyku wystąpienia osteoporozy, np. kobiety po menopauzie, mężczyźni po 65 roku życia i osoby leczone lekami, które znane są z tego, że powodują osteoporozę jako efekt uboczy, osoby, u których zdiagnozowano postępujące zapalenie kostniejące mięśni, oraz osoby cierpiące na zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, zapalenie nerwów, zapalenie kaletki maziowej, zapalenie ścięgna i inne stany, w których występuje predyspozycja tkanki do osadzania się wapnia.
Pod określeniem bezpiecznej i skutecznej ilości rozumie się tu ilość związku lub środka zawierającego związek według wynalazku wystarczająco dużą dla znaczącego korzystnego zmodyfikowania objawów i/lub leczonej choroby, lecz na tyle małą, by uniknąć poważnych efektów ubocznych (przy rozsądnym stosunku korzyść/ryzyko), dającą się ocenić na podstawie wiedzy medycznej. Ta bezpieczna i skuteczna ilość związków difosfomanowych według niniejszego wynalazku będzie się zmieniać w zależności od danego leczonego stanu, wieku i fizycznego stanu leczonego pacjenta, nasilenia choroby, czasu trwania leczenia, charakteru terapii równoległej, konkretnej zastosowanej substancji czynnej, konkretnych zastosowanych farmaceutycznie dopuszczalnych zarobek i podobnych czynników mieszczących się w zakresie wiedzy i doświadczenia lekarza prowadzącego. Jednak pojedyncze dawki mogą wynosić około 0,01-3500 mg P lub około 0,0002-70 mg P/kg wagi ciała (w przeliczeniu na ciało o wadze 50 kg). Korzystne pojedyncze dawki wynoszą około 1-600 mg P lub około 0,02-12 g P/kg wagi ciała (w przeliczeniu na ciało o wadze 50 kg). Można podawać do około czterech pojedynczych dawek dziennie. Dzienne dawki wyższe od około 500 mg P/kg nie są konieczne dla uzyskania żądanego rezultatu i mogą wywoływać niepożądane efekty uboczne. Wyższe dawki z podanego zakresu są oczywiście konieczne w przypadku podawania doustnego, ze względu na ograniczoną absorpcję.
Poniższe przykłady bliżej opisują i demonstrują korzystne postacie objęte zakresem wynalazku. Przykłady te podano wyłącznie dla ilustracji i nie należy ich traktować jako ograniczenia niniejszego wynalazku, gdyż możliwych jest wiele jego wariantów bez odchodzenia od jego ducha i zakresu.
Przykład I. Synteza[2-[(2,2-dimetylo-1-oksopropylo)tio]etylideno]bis|Tkwasufosfonowego].
(CH3)3C
P(O)(OH)2
P(O)(OH)2
I. Syntezaestra tetraetylowego [2-[(2 [d-dimetylo-ltyksopropolojdojeoylidenojbis[kwasu fosfonowego].
Etenylidenobis(fotfoeiae) tetraetylowy (3,00 g, 10,0 mmola) [wytworzony sposobem opisanym przez C.R. Degehardta i D.C. Bu^aHa w J. Org. Chem., Vol. 51, str. 3488-3490 (nr 18) 1986] i kwas piwalinowy (1,54 g, 13,0 mmola) mieszano w chloroformie (50 ml) w
175 475
U temperaturze pokojowej przez 96 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tioester (40,4 g) w postaci bladożółtego oleju z wydajnością 98%.
II. Synteza [2-[(2,2-dimetylo-1-t)ksQpropylo)tio]etylideno]bis[kwasu fosfonowego]. Tioester (4,00 g, 9,84 mmola) mieszano z bromotrimetylosilanem (15,06 g, 98,4 mmola) w chloroformie (40 ml) w temperaturze pokojowej przez 120 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano w celu przerwania reakcji metanolu (40 ml), a potem zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto w heksanie, a produkt odsączono i wysuszono w eksykatorze próżniowym, w wyniku czego otrzymano kwas bisfosfonowy (2,21 g) z wydajnością 69%.
Przykład II. Synteza [2-(benzóilotió)etylidenó]bis[kwasu fosfonowego].
S
P(O)(OH)2
P(O)(OH)2
I. Synteza estru tetraetylowego [2-(benzoilotio)etylideno]bis[kwasu fosfónówegó].
Do etenylidenobis(fósfónianu) tetraetylowego (5,25 g, 17,43 mmola) [wytworzonego sposobem opisanym przez C.R. Degehardta i D.C. Burdsalla w J. Org. Chem., Vol. 51, str. 3488-3490 (nr 18) 1986] w chloroformie (50 ml) dodano kwasu tióbenzoesówegó (2,65 g, 19,17 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 4 dni. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą (2 x 100 ml), a następnie nasyconym wodnym roztworem NaCl (1 x 100 ml). Fazę organiczną wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tioester w postaci żółtego oleju (6,6 g) z wydajnością 87%.
II. Synteza [2-(benzóilotio)etylidenó]bis[kwasu fosfonowego].
Estry fosfonianowe poddano hydrolizie w warunkach bezwodnych drogą działania na tasfosfonian etylowy (4,15 g, 9,47 mmola) 10 równoważnikami bromotrimetylosilanu (14,5 g, 94,7 mmola) w chloroformie (150 ml) w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut z wodą (20 ml) i octanem etylowym (20 ml). Rozdzielano warstwy i fazę wodną poddano działaniu węgla drzewnego, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano kwas bisfosfonowy (1,3 g) z wydajnością 43%.
Przykład ID . Syneeaaooi i dioodowej [2((acetylotioeetyiideno]bi[[kwasu óosóonoweoo].
CH3
P(O)(OH)(ONa) f
P(O)(OH)(ONa)
Etylidenobia(foafonian) tetrasodowy (2,76 g, 10 mmoli) [wytworzony sposobem opisanym przez R.L. Carolla w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3686290 (1972) oraz przez R.L.Carrolla i M.m. Crutchfielda w kanadyjskim opisie patentowym nr 811736 (1969)] i kwas tiolooctowy rozpuszczono w wodzie (20 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszono pod próżnią w ciągu nocy. Stały produkt roztarto w ciepłym etanolu, ochłodzono i przesączono, przemywając eterem dietylowym, w wyniku czego otrzymano czysty produkt w postaci bladożółtej substancji stałej.
Przykład IV. Kwas [l-[(hydroksy)metylofosfinylo]-2-(acetylotio)fosfonowy.
O
P(O)(OH)2 f
P(O)(OH)(CH3)
I. estru triely 1owego kwasu (etylldeiKbfosfonomelylofosfinoowego.
Z użyciem zasadniczo takiego samego sposobu jak opisany przez C.R. Degenhardta i D.C. Burdsalla, J. Org. Chem., Vol. 51, str. 3400-3490 (nr 18) 1968, ester trietylowy kwasu metylenofosfonometylofosfinowego [wytworzony sposobem opisanym przez H.G. Henninga i G. Petzolda, Z. Chem., Vol. 5, str. 419 (1965)] przeprowadzono w ester trietylowy kwasu (etenylideno) fosfonometylofosfinowego.
Π. Synteza estru trietylowego kwasu [1-f(hydri(^s^J^)r^m^tt/ll0^rosfirrylo)l-2-(acetylotio)etylo]fosfonowego.
Roztwór estru trietylowego kwasu (etylideno)fosfonometylofosfinowego (11,62 g, 43,0 mmola) i kwasu tiooctowego (3,27 g, 43,0 mmola) w bezwodnym chloroformie (116 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 72 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano żądany produkt (8,3 g) w postaci bladożółtego oleju.
III. Synteza kwasu [1-[(hydr0ksy)nietylofosfinylo)k2-acctylotio]fosfonowego.
Ester trietylowy kwasu 1-[(hydroksy)metylofosfinylo]-2-(acetylotio)fosfonowego (8,3 g) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w stężonym kwasie solnym (130 ml) w atmosferze azotu przez 7 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano kwas 1-[(hydroksy)metylofosfinylo]-2-(acetylotio)fosfonowy. '
Przykład V. Synteza soli disodowej [2-(acetylotio)-2-metylopropylideno]bis[kwasu fosfonowego].
H3C
P(O)(OH)(ONa)
P(O)(OH)(ONa)
I. Synteza soli tetrasodowej [2-metylo-1-propenylodieno]bis[kwasu fosfonowego].
Do roztworu estru dietylowo-dimetylowego [2-metylo-1-propenylodieno]bis [kwasu fosfonowego] (1,25 g, 4,17 mmola) w bezwodnym chloroformie (50 ml) dodano świeżo przedestylowanego bromotrimetylosilanu (6,38 g, 41,7 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 50°C przez 5 godzin. Dodano octanu etylowego (10 ml) i wody (25 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano intensywnie przez 30 minut. Rozdzielono warstwy i fazę wodną poddano działaniu węgla drzewnego, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową pozostałość roztarto z eterem dietylowym, a następnie wysuszono w ciągu nocy pod próżnią. Stałą pozostałość rozpuszczono w wodzie i odczyn doprowadzono do pH 12 przez dodanie 1N NaOH. Produkt wytrącono przez dodanie etanolu i odsączono.
II. Synteza soli disodowej [2-(aceiyloiio)-2-meiylopropylideno]bis[kwasu fosfonowego].
Sól tetrasodową [2-metylo-1 -propenylodieno]bis[kwasu fosfonowego] (1,10 g, 4,23 mmola) i kwas tiolooctowy (1,61 g„ 21,15 mmola) rozpuszczono w wodzie (15 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i dodatkowo wysuszono w ciągu nocy pod próżnią. Stały produkt
175 475 roztarto z ciepłym etanolem, ochłodzono i przesączono, przemywając eterem dietylowym, w wyniku czego otrzymano czysty produkt w postaci bladożółtej substancji stałej.
Model Schenka
Związki oceniono pod kątem hamowania resorpcji kości in vivo i hamowania mineralizacji w modelu zwierzęcym znanym w dziedzinie metabolizmu kości jak model Schenka. Ogólne zasady tego modelu ujawniono w pracy Shinoda i in., Calcif. Tissue Int., 35, 87-99 (1983) i w pracy Schenka i in., Calcif, Tissue Res. 11, 196-214 (1973), przytoczonych tu jako źródła literaturowe.
Materiały i metody
Zwierzęta
Siedemnastodniowe (30 g) samce szczurów Sprague Dawley (Charles River Breeding Laboratories) w okresie ssania matek, przywiezione wraz z matkami, umieszczono po przybyciu w plastikowych klatkach razem z matkami. W wieku 19 dni małe szczury, otrzymujące pożywienie dla szczurów Rat Chow i wodę ad libitum, podzielono stochastycznie na grupy traktowane i kontrolne po 7 zwierząt w każdej grupie, W dniu 1 i ponownie w dniu 7 wszystkim zwierzętom podano drogą iniekcji dootrzewnowej (IP) Calcein (1 % roztwór w 0,9% roztworze solanki; dawka 0,2 ml/100 g wagi ciała). W dniu 4 wszystkim zwierzętom podano drogą iniekcji IP chlorowodorek tetracykliny (1% roztwór w 0,9% roztworze solanki; dawka 0,2 ml/100 g wagi ciała). Związki te są znane jako aktywnie mineralizujące kości i chrząstki.
Roztwory do dawkowania i procedura dawkowania
Wszystkie roztwory przygotowano jako preparaty do podskórnej iniekcji w 0,9% normalnej solance i wartość pH doprowadzono do 7,4 z użyciem NaOH i/lub HCl. Obliczenia dawek zawartych w roztworach dokonano wziąwszy pod uwagę masę proszku (z uwzględnieniem masy cząsteczkowej i hydratacji) substancji czynnej w mg/kg (masy ciała) odpowiadającą mg P/kg. Stężenie oparto na dawce 0,2 ml/kg wagi ciała. Typowe dawkowanie wszystkich związków polegało na podawaniu 0,01, 0,1, 1,0 i 10,0 mg P/kg/dziennie przez 7 dni. Związki wykazujące czynność przy 0,1 mg P/kg/dzień badano następnie w dawkach malejących logarytmicznie do 0,001 mg P/kg/dzień. Codziennie dokonywano korekty dawkowania stosownie do zmian wagi ciała.
Sekcja, obróbka tkanek i histomorfometria
W ósmym dniu po rozpoczęciu dawkowania wszystkie zwierzęta uśmiercono przez przedawkowanie pentabarbitolu IP. Usunięto kości piszczelowe i umieszczonoje w 70% etanolu. Kość piszczelową odwadniano w roztworach etanolu o określonych stężeniach, a następnie unieruchomiano w metakrylanie metylu, jak to opisał Schenk w pracy Methods of Calvified Tissue Preparation (red. G.R. Dickson, Elsevier Science Publ., Holandia, 1984), przytoczonej tu jako źródło literaturowe. Kość piszczelową oddano sekcji pionowo poprzez obszar przynasadowy. Próbki zabarwiono najednej powierzchni azotanem srebrowym i zamocowano na szkiełkach mikroskopowych w celu analizy z użyciem Quantimet Image Analyzer (Cambridge Instruments, Inc.) w świetle zarówno żarówki, jak i nadfioletowym. Zawartość przynasadowej kości beleczkowatej zmierzono w obszarze pomiędzy znacznikiem fluorescencyjnym i płytką wzrostową i wyrażono jako procentowy udział w całkowitym obszarze (kość + szpik). Grubość nasadowej płytki wzrostowej otrzymano jako średnią wartość z dziesięciu równoodległych pomiarów w przekroju poprzecznym.
Statystycznej oceny danych dokonano z użyciem parametrycznej i nieparametrycznej analizy wariancji i testu znakowanych rang Wilcoxona dla oznaczenia statystycznie znaczącego wpływu w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi. Model Schenka dostarcza danych odnośnie hamowania przez związki resorpcji kości in vivo.
Model poadiuwantowego zapalenia stawów
Istnieją liczne modele zwierzęce, a wśród nich poadiuwantowe zapalenie stawów wywołane z użyciem Mycobacterium butyricum. Ten model na kilka sposobów imituje reumatoidalne zapalenie stawów u ludzi (opuchnięcie stawów związane z inwazją komórkową i łuszczykową w przestrzeni stawowej, resorpcja kości i wydzielanie czynników chemotoksycznych i składników lizosomowych do przestrzeni stawowej) (1, 2). Pewna liczba wyników badań leczenia i
175 475 profilaktyki wskazuje na potencjalne zastosowanie leków przeciwzapalnych (3,4) i difosfonianów w zapaleniu stawów (5,6).
ŹRÓDŁA LITERATUROWE
1. Pearson C., Wood F. (1959), Studies of Polyarthritis and Other Lesions Induced by Injection of Mycobacterial Adjuvant. 1. General Clinical and Pathological Characteristics and Some Modifying Factors, Arth. Rheum., 2:440-459.
2. Blackman A., Burns, J.W., Framer, J.B., Radziwonik, H., Westwick, J. (1977), An X-ray Analysis of Adjuvant Arthritis in the Rat. The Effect of Prednisolone and Indomethacin, Agents and Actions, 7:145-151.
3. Winter, C.A., Nuss, G.W. (1966), Treatment of Adjuvant Arthritis in Rats with Anti-inflammatory Drugs, Arth, Rheum., 9:394-404.
4. Winder, C.V., Lembke, L.A., Stephens, M.D. (1969), Comparative Bioassay of Drugs in Adjuvant-Induced Arthritis in Rats: Flufenamic Acid, Mefenamic Acid and Phenylbutazone, Arth. Rheum., 12:472-482.
5. Francis, M.D., Flora, L., King, WR. (1972), The Effects of Disodium Ethane-1-Hydroxy-1-Diphosphonate on Adjuvant-Induced Arthritis in Rats, Calcif. Tiss. Res. 9:109-121.
6. Flora, L., (1979), Comparative Antiinflammatory and Bone Protective Effects of Two Diphosphonates in Adjuvant Arthritis, Arth. Rheum., 22:340-346.
Poadiuwantowe zapalenie stawów to ostre zapalenie tkanki łącznej i błony maziowej wywołane u samców szczurów (ze szczepu Spraque Dawley lub Lewis) pojedynczym podskórnym wstrzyknięciem (SC) Mycobacterium butyricum (8 mg/ml) w oleju mineralnym w dniu 0. Związki dawkuje się raz dziennie doustnie (PO) lub pozajelitowo (SC) i można je badać według protokołów profilaktycznych (od dnia 0) lub terapeutycznych (od dnia 9 lub 10 lub 14). Skuteczność działania przeciw zapaleniu stawów można zmierzyć jako spadek objętości łapy, utratę wagi ciała, utratę kości lub odczynowe tworzenie się nowej kości w porównaniu z potraktowanymi solanką zwierzętami kontrolnymi z zapaleniem stawów. Podawanie można wstrzymać i zbadać reakcję rozbłyskową (gwałtowne nasilenie się stanu zapalnego), która wskazuje na zdolność związku do zachowywania skuteczności.
Materiały i metody
A. Zwierzęta
Stosowano samce szczurów Lewis (LEW). Po przybyciu szczury podzielono stochastycznie według przypadkow'ych numerów podanych przez komputer i umieszczono osobno w zawieszonych drucianych klatkach. Przez cały czas badań podawano pożywienie i wodę ad libitum. Rutynowe zabiegi pielęgnacyjne i porządkowe prowadzono zgodnie z przepisami stanowymi i federalnymi. Każdego szczura identyfikowano numerem umieszczonym na przodzie klatki i ogonie szczura.
B. Plan doświadczenia
W dniu 1 zanotowano wagę ciała (BW) i objętość tylnych łap [(PV) oznaczoną metodą wypierania rtęci z użyciem przetwornika ciśnienia połączonego z komputerem] wszystkich szczurów. W dniu 0 wywołano zapalenie stawów z użyciem MFA [Mycobacterium butyricum (Mb) 4,4 mg/kg w oleju] w następujący sposób: szczury znieczulono i w warunkach aseptycznych podano im pojedyncze wstrzyknięcie SC MFA w nasadę ogona.
Objętość łap i wagę ciała mierzono następnie w różnych dniach, zazwyczaj dwa razy tygodniowo. Przy protokole profilaktycznym szczury stochastycznie dzielono na grupy po 8-10 szczurów i podawanie rozpoczynano w dniu 0, a potem kontynuowano codziennie do uśmiercenia. Przy protokole terapeutycznym szczury stochastycznie dzielono na grupy po 8-10 szczurów stosownie do ich PV w dniu 10. Podawanie rozpoczynano w dniu 10 i kontynuowano codziennie do uśmiercenia. W przypadku obu protokołów zw ierzęta umieszczano w klatkach z pudełek do butów z głębokim posłaniem w dniu 10 lub wcześniej.
Roztwory do dawkowania
Leki odważano na skalibrowanej wadze, a następnie mieszano z odtlenioną wodą w kolbie wolumetrycznej. Podstawowy roztwór przesączano przez jałowy filtr 0,45 gm do jałowego pojemnika do przechowywania. Nie używane roztwory podstawowe trzymano w lodówce.
175 475
Codziennie z roztworu podstawowego pobierano określoną ilość roztworu, umieszczano w małej zlewce i wartość pH doprowadzano do 7,4 na podstawie uprzednio przeprowadzonych obliczeń. W razie potrzeby prowadzono dalsze rozcieńczanie roztworu (odtlenioną wodą).
Obliczenia ilości leku prowadzono z uwzględnieniem masy cząsteczkowej i czystości związku, ilości w mg/kg (wagi ciała) i żądanego stężenia końcowego w mg P/kg. Objętość podawana szczurowi wynosiła 0,1 ml/100 g wagi ciała, przy czym podawano ją drogą wstrzyknięcia w fałd pachwinowy zwierzęcia, po innej stronie każdego dnia, względnie wynosiła 1 ml/200 g BW, pri^^^y czym podawano ją doustnie z użyciem zakrzywionej rurki ze stali nierdzewnej. Co tydzień dokonywano korekty stosownie do wagi ciała.
Zdjęcia rentgenowskie, sekcja i preparaty tkankowe
Szczury uśmiercono przez dootrzewnowe (IP) podanie 1 ml ScocombR. Natychmiast potem wykonywano zdjęcie rentgenowskie całego ciała aparatem do zdjęć rentgenowskich Torrox ł20D przy MA = 5, ISUP = 50 i czasie 60 sekund na bezokładkowej kliszy Kodak do zastosowań medycznych. Tylne łapy każdego szczura usuwano i utrwalano je w 10% zbuforowanej formalinie wraz z kawałkami wątroby, nerek, śledziony i grasicy. Stawy piszczelowo-stępowe odwapniano w 4% EDTA, pH 7,4, i poddawano standardowej obróbce w blokach parafinowych z barwieniem H + E. Także części narządów poddawano obróbce w parafinie i barwiono je H + E.,.
Badania histopatologiczne przeprowadzono dla ilościowej oceny zmian chorobowych kości i tkanek miękkich, z użyciem mikroskopii świetlnej. Zdjęcia rentgenowskie klasyfikowano według resorpcji kości (BR) w sześciu anatomicznych miejscach belecz.kowatej kości w każdej tylnej łapie i w czterech miejscach na każdej przedniej łapie według skali 0-3, przy arbitralnej ocenie 0-60 dla wszystkich czterech łap. W przypadku odczynowego tworzenia się nowej kości (RNB) zdjęcia rentgenowskie klasyfikowano stosownie do skali nasilenia 0-3 dla bocznej i medycznej powierzchni kości piszczelowej, a następnie 0-2 dla wszystkich innych wyżej wspomnianych obszarów, przy arbitralnej ocenie 0-44.
D. Analiza statystyczna
Analizę danych z badań objętości łap, resorpcji kości i odczynowego tworzenia się nowej kości przeprowadzono z użyciem testu t-studenta i jednostronnej analizy wariancji Tukeys (SAS) (12). Różnice uważano za znaczące przy p = 0,05 lub poniżej.
Model ten dostarcza danych dotyczących skuteczności in vivo związków o działaniu przeciw zapaleniu stawów w postaci spadku opuchlizny łapy, spadku utraty kości i spadku odczynowego tworzenia się nowej kości w porównaniu z danymi dla zwierząt kontrolnych z zapaleniem stawów traktowanych solanką.
Dane dotyczące analizy elementarnej związków według wynalazku oraz testów biologicznych zestawiono w tabeli.
Tabela
Przykład * biologiczny Analiza elementarna Test
1 2 3
I obliczono: C 25,93; H 5,59 2: 50% przy
1,0 znaleziono: C 26,11; H 5,96
II obliczono: C 33,15; H 3,71 2: 50% przy
1,00 znaleziono: C 33,21; H3,60
III obliczono: C 14,73; H 3,09 1: 1,0
0,3 znaleziono: C 14,86; H 3,14 2: 50% przy
cd. tabeli
1 2 3
IV obliczono: C 15,13; H 5,08 2: 30% przy
3,0 znaleziono: C 14,80; H 5,00
V obliczono: C 21,44; H 3,60 2: 50% przy
1,0 znaleziono: C 21,24; H 3,50
* Test biologicniy 1 : Najniższa dawka skuteczna w mg Pkcg według modelu Schenka wzrostu szczurów opisanego w Calcif. Tissue Res. V)Ti, 11,196-214 i Calcif. Tissue Res. 1983, 35, 87-89 ♦
Test biologiczny 2: % inhibicji obrzęku łapy przy x mg P/kg w modelu wspomagającym zapalenie stawów szczura opisanego w Int. J. Tissue React. 1989: XI (5); 239-252.
Poniżej podano przykłady zastosowania związków według wynalazku. Przykład 1.
Kapsułki wytworzone znanymi sposobami miały następujacy skład:
Substancja czynna mg/kapsułkę [2-(2,2-dimetylo-1 ok sopropylo) tio] etyliden o] bi s [kwas fof fono wy 330,0
Zarobki
Laktoza 90,0
Celuloza mikrokrystaliczna 60,0
Stearynian magnezowy 1,0
Kapsułki o powyższym składzie wytworzono z użyciem znanych sposobów opisanych poniżej.
Substancję czynną mieszano z mikrokrystaliczną celulozą w obrotowym mieszalniku walcowym przez około dziesięć (10) minut. Powstałą mieszaminę przepuszczono przez młyn młotkowy z sitem 80 mesh. Mieszaninę umieszczono znowu w mieszalniku dwuwalcowym wraz z laktozą, a następnie mieszano przez około piętnaście (15) minut. Potem dodano stearynianu magnezowego i mieszanie prowadzono jeszcze przez pięć (5) minut. Otrzymaną mieszankę sprasowano w tłokowym napełniaczu kapsułek.
Powyższe kapsułki podawane doustnie dwa razy dziennie przez 6 miesięcy znacznie zmniejszyły resorpcję kości u pacjentki o wadze około 70 kg z osteoporozą. Podobne rezultaty otrzymano, gdy jako w wyżej opisanych kapsułkach zastosowano dowolny ze związków zsyntetyzowanych według podanych tu przykładów II-V lub farmaceutycznie dopuszczalne sole lub estry tych związków fosfonianowych.
Przykład 2.
Znanymi sposobami wytworzono tabletki sformułowane następująco:
Substancja czynna mg/tabletkę [2-(2,2-dimetylo-1 -oksopropylo)tio]etylideno]bis [kwas fosfonowy 700,0
Zarobki
Laktoza 2(0),()
Skrobia (1500) 100,0
Stearynian magnezowy 25,0
Tabletki o powyższym składzie wytworzono z użyciem znanych sposobów opisanych poniżej.
Substancję czynną mielono w młynie kulowym przez około trzydzieści (30) minut. Zmieloną substancję czynną mieszano następnie w mieszalniku z podwójnymi łopatkami z
175 475 wysuszoną rozpyłowo laktozą przez około dwadzieścia (20) minut. Do mieszaniny dodano skrobi i całość mieszano jeszcze przez piętnaście (15) minut. Mieszankę sprasowano w tabletki w zwykłej tabletkarce.
Powyższe tabletki podawane doustnie dwa razy dziennie przez 6 miesięcy znacznie zmniejszyły resorpcję kości u pacjentki o wadze około 70 kg z chorobą Pageta. Podobne rezultaty otrzymano, gdy w wyżej opisanych tabletkach zastosowano dowolny związek zsyetetyzkwany według podanych tu przykładów I-V lub farmaceutycznie dopuszczalne sole lub estry tych związków fotfkeiaeowych.
Przykład 3.
Biały mężczyzna o wadze około 92 kg, w wieku 72 lat, cierpiał na ból od umiarkowanego do ostrego, i czasami opuchliznę prawego kolana. Po około 1 roku stale rosnącego dyskomfortu odwiedził lekarza, który po zbadaniu zdiageozował zapalenie kości i stawów prawego kolana, co następnie potwierdziło zdjęcie rentgenowskie.
Po pewnym kkre.sie terapii poprawiającej stan zdrowia z użyciem różnych leków NSAID, w tym aspiryny, eaproseeu i ketoprofenu, objawy stale się nasilały, a stan pacjenta się pogarszał. Pacjent wrócił do swego lekarza, a ten przepisał mu kapsułki otrzymane w przykładzie VI do przyjmowania dwa razy dziennie na 2 godziny przed posiłkiem przez 3 miesiące. Po 3 miesiącach takiej terapii kliniczne objawy bólu i opuchlizny, zwłaszcza po długotrwałym chłodzeniu, osłabły w znaczącym stopniu. Po upływie trzymiesięcznego) podawania 2 kapsułek yzieeeie terapię kontynuowano stale z użyciem połowy dawki przepisanej na początku (to jest 1 kapsułki dziennie).
Przykład 4.
Murzynka o wadze około 65 kg w wieku 55 lat cierpiała na opuchliznę i zniekształcenie stawów palców obu rąk, z częściową utratą władzy i/lub sprawności jej palców i dłoni. Po badaniu oglądowym i rentgenowskim i różnych stosowanych badaniach klinicznych zaaprobowanych prze the American Rheumatological Atsociatioe (ARA) zdiageozkwaeo u niej reumatoiyalee zapalenie stawów.
Po terapii przeciwbólowej i przeciwzapalnej, która zakończyła się niepowodzeniem, lekarz przepisał jej kapsułki otrzymane jak w przykładzie VI do przyjmowania dwa razy yziennie na 2 godziny przed posiłkiem przez 4 miesiące. Po 1 miesiącu takiej terapii opuchlizna kostek ręki wyraźnie zmniejszyła się, a zasięg ruchu palców wyraźnie się zwiększył; pacjentka kontynuowała terapię przez resztę tych 4 miesięcy, po czym lekarz przedłużył podawanie tej dawki o jeszcze 2 miesiące.
175 475
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Nowe zawierające siarkę związki fosfonianowe o wzorze ogólnym:
    O Rl PO3H2 ll l 1
    R2_C_ S—C-CH i I
    Rl R w którym R oznacza PO3H2 lub P(O)(OH)R4, gdzie R4 oznacza Ci-4-alkil; R1 oznacza atom wodoru lub C1-4-alkil; r2 oznacza prosty lub rozgałęziony C1-4-alkil lub fenyl, względnie ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub estry.
PL93306139A 1992-05-29 1993-05-26 Nowe zawierające siarkę związki fosfonianowe PL175475B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US89130992A 1992-05-29 1992-05-29
PCT/US1993/004977 WO1993024496A1 (en) 1992-05-29 1993-05-26 Sulfur-containing phosponate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL175475B1 true PL175475B1 (pl) 1999-01-29

Family

ID=25397954

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93306139A PL175475B1 (pl) 1992-05-29 1993-05-26 Nowe zawierające siarkę związki fosfonianowe

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5824661A (pl)
EP (1) EP0642519B1 (pl)
JP (1) JPH07507315A (pl)
KR (1) KR950701929A (pl)
CN (2) CN1061049C (pl)
AT (1) ATE195317T1 (pl)
AU (1) AU669372B2 (pl)
CA (2) CA2136818C (pl)
CZ (1) CZ296794A3 (pl)
DE (1) DE69329199D1 (pl)
DK (1) DK0642519T3 (pl)
FI (1) FI945593A0 (pl)
HK (1) HK1014002A1 (pl)
HU (1) HUT69699A (pl)
IL (2) IL105834A (pl)
MX (1) MX9303251A (pl)
MY (1) MY109736A (pl)
NO (1) NO305960B1 (pl)
NZ (1) NZ253524A (pl)
PL (1) PL175475B1 (pl)
RU (1) RU2136691C1 (pl)
SG (1) SG50518A1 (pl)
SK (1) SK144494A3 (pl)
WO (1) WO1993024496A1 (pl)
ZA (1) ZA933759B (pl)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2124019C1 (ru) * 1992-05-29 1998-12-27 Дзе Проктер энд Гэмбл Фармасьютикалз, Инк. Тиозамещенные пиридинилбисфосфоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли или эфиры, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения
ES2118967T3 (es) * 1992-05-29 1998-10-01 Procter & Gamble Pharma Compuestos de fosfonato que contienen nitrogeno cuaternario para tratar un metabolismo anormal del calcio y fosfato asi como el calculo y la placa dentales.
US5728650A (en) * 1993-10-07 1998-03-17 Zeneca Limited Herbicidal aza bisphosphonic acids and compositions containing the same
TW401276B (en) * 1993-10-07 2000-08-11 Zeneca Ltd Novel compounds and a method of controlling growth of plants
US5646134A (en) * 1994-04-21 1997-07-08 Merck & Co., Inc. Alendronate therapy to prevent loosening of, or pain associated with, orthopedic implant devices
WO1998015560A1 (en) * 1996-10-09 1998-04-16 Elizanor Biopharmaceuticals, Inc. Diphosphonate therapeutic compounds
US6121253A (en) * 1998-11-20 2000-09-19 Merck Frosst Canada & Co. Prostaglandin conjugates for treating or preventing bone disease
FR2947266B1 (fr) * 2009-06-26 2011-06-17 Servier Lab Nouveaux derives d'acide 2-mercaptocyclopentanecarboxylique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
TWI730039B (zh) * 2016-01-29 2021-06-11 日商富士藥品股份有限公司 新穎雙膦酸化合物
US11793452B2 (en) 2019-10-03 2023-10-24 Johnson & Johnson Consumer Inc. Method of visualizing and quantifying remineralization

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3957858A (en) * 1970-04-13 1976-05-18 Monsanto Company Substituted ethane diphosphonic acids and salts and esters thereof
US4208401A (en) * 1977-08-19 1980-06-17 Colgate-Palmolive Company Quaternary ammonium alkylene diphosphonate anti-calculus agents
DE2745083C2 (de) * 1977-10-07 1985-05-02 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Hydroxydiphosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung
DE3016289A1 (de) * 1980-04-28 1981-10-29 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren
FR2531088B1 (fr) * 1982-07-29 1987-08-28 Sanofi Sa Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation
US4642234A (en) * 1983-09-15 1987-02-10 University Of Bath Disinfection of contact lenses
FR2558837B1 (fr) * 1984-01-26 1986-06-27 Sanofi Sa Derives de l'acide methylenediphosphonique, procede d'obtention et medicaments antirhumatismaux les contenant
DE3428524A1 (de) * 1984-08-02 1986-02-13 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5104863A (en) * 1984-12-21 1992-04-14 The Procter & Gamble Company Certain bicycloalkane and azabicycloalkane-1,1-diphosphonic acid derivatives useful for treating diseases associated with abnormal calcium and phosphate metabolism
US4687768A (en) * 1984-12-21 1987-08-18 The Procter & Gamble Company Certain hexahydroindan-2,2-diphosphonic acids useful in treating diseases associated with abnormal calcium and phosphate metabolism
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
US4902679A (en) * 1985-12-13 1990-02-20 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating diseases with certain geminal diphosphonates
DE10199052I1 (de) * 1986-11-21 2002-01-10 Novartis Ag Neue substituierte Alkandiphosphonsaeuren
DE3640938A1 (de) * 1986-11-29 1988-06-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel
US5071840A (en) * 1986-12-19 1991-12-10 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Certain heterocyclic substituted diphosphonate compounds pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism
US4868164A (en) * 1986-12-19 1989-09-19 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Octahydro-pyridine diphosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
IL86951A (en) * 1987-07-06 1996-07-23 Procter & Gamble Pharma Methylene phosphonoalkylphosphinates and pharmaceutical preparations containing them
ATE90353T1 (de) * 1987-12-11 1993-06-15 Ciba Geigy Ag Araliphatylaminoalkandiphosphonsaeuren.
US4933472A (en) * 1988-04-08 1990-06-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted aminomethylenebis(phosphonic acid) derivatives
TW198039B (pl) * 1988-11-28 1993-01-11 Ciba Geigy Ag
CA2046905A1 (en) * 1989-04-03 1990-10-04 Colin John Dunn Germinal bisphosphonic acids and derivatives as anti-arthritic agents
DE4011777A1 (de) * 1989-04-14 1990-10-18 Ciba Geigy Ag N-trisubstituierte aminoalkandiphosphonsaeuren
US4922007A (en) * 1989-06-09 1990-05-01 Merck & Co., Inc. Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof
DE69023844T2 (de) * 1989-09-06 1996-06-20 Merck & Co Inc Acyloxymethylester der Bisphonsäuren als Knochenresorptions-Inhibitoren.
CA2073448A1 (en) * 1990-01-12 1991-07-13 Raymond D. Youssefyeh 1-azetidyl and 1-hexamethylenimine alkyl of aryl bisphosphonic acids and their use as pharmacological agents
ES2114946T3 (es) * 1991-09-05 1998-06-16 Toray Industries Derivado de acido metanodifosfonico, su produccion y uso medicinal.

Also Published As

Publication number Publication date
DE69329199D1 (de) 2000-09-14
JPH07507315A (ja) 1995-08-10
HUT69699A (en) 1995-09-28
IL119648A0 (en) 1997-02-18
AU4391793A (en) 1993-12-30
CA2136818A1 (en) 1993-12-09
CN1096787A (zh) 1994-12-28
IL105834A0 (en) 1993-09-22
RU2136691C1 (ru) 1999-09-10
HK1014002A1 (en) 1999-09-17
CA2188066C (en) 2000-12-05
WO1993024496A1 (en) 1993-12-09
MX9303251A (es) 1994-05-31
NZ253524A (en) 1997-01-29
SK144494A3 (en) 1995-05-10
EP0642519B1 (en) 2000-08-09
NO944499L (no) 1995-01-30
HU9403408D0 (en) 1995-02-28
NO944499D0 (no) 1994-11-24
NO305960B1 (no) 1999-08-23
SG50518A1 (en) 1998-07-20
DK0642519T3 (da) 2000-09-18
AU669372B2 (en) 1996-06-06
ZA933759B (en) 1994-01-20
IL105834A (en) 1999-10-28
ATE195317T1 (de) 2000-08-15
FI945593A (fi) 1994-11-28
CZ296794A3 (en) 1995-04-12
CA2188066A1 (en) 1993-11-30
CN1061049C (zh) 2001-01-24
KR950701929A (ko) 1995-05-17
MY109736A (en) 1997-05-31
CN1288008A (zh) 2001-03-21
FI945593A0 (fi) 1994-11-28
RU94046117A (ru) 1996-09-27
CA2136818C (en) 2000-01-18
EP0642519A1 (en) 1995-03-15
US5824661A (en) 1998-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100266484B1 (ko) 칼슘및인산염의이상대사를치료하기위한티오-치환된질소-함유헤테로사이클릭포스포네이트화합물
PL175475B1 (pl) Nowe zawierające siarkę związki fosfonianowe
KR100268696B1 (ko) 비정상적인 칼슘 및 인산염 대사를 치료하기 위한 티오-치환된 환상 포스포네이트 화합물
EP0643716B1 (en) Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
AU675224B2 (en) Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds, for treating abnormal calcium and phosphate metabolism