JPH07507321A - 異常カルシウム及びリン酸代謝を治療するための四級窒素含有ホスホネート化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 異常カルシウム及びリン酸代謝を治療するための四級窒素含有ホスホネート化合 物発明の背景 本発明は新規四級窒素含有ホスホネート化合物に関する。本発明は更に、これら の新規化合物を含有した医薬組成物と、本発明の化合物又は医薬組成物を利用す ることにより異常カルシウム及びリン酸代謝で特徴付けられる代謝性骨障害を治 療又は予防するための方法に関する。

特に、本発明は、本発明の化合物又は医薬組成物を利用することにより骨粗髪症 及び関節炎、特にリウマチ様関節炎及び骨関節炎を治療又は予防するための方法 に関する。

ヒト及び温血動物にかかるいくつかの病状は異常カルシウム及びリン酸代謝を伴 う。このような症状は２つの大きなカテゴリーに分けられる； （１）骨粗髪症及びパフエツト病のような全身又は特定骨喪失に至るカルシウム 及びリン酸の異常代謝、あるいは腫瘍源の高カルシウム血症のような体液で過度 に高いカルシウム及びリン酸レベルで特徴付けられる症状。このような症状は時 には本明細書で病的硬組織脱鉱質化と称される。

（２）リウマチ様関節炎及び骨関節炎を含めた関節炎のような、体内で異常なカ ルシウム及びリン酸の沈着を起こす又はそれに起因する症状。これらの症状は時 には本明細書で病的石灰化と称される。

第一のカテゴリーには最も一般的な代謝性骨障害、骨粗髪症を含む；骨粗髪症は 前便組織が新たな硬組織の発育と釣り合わずに失われる症状である。骨粗颯症は 骨量の減少又は骨格組織の萎縮として通常定義できる。骨髄及び骨間隙は大きく なり、繊維結合が減少し、緻密骨が脆くなる。骨粗髪症は閉経性、老年性、薬物 誘導性（例えばアドレノコルチコイド、ステロイド療法で生じる）、疾患誘導性 （関節炎及び腫瘍）等として細分類できる；しかしながら、発現は本質的に同様 である。

一般的に、２タイプ、即ち一次及び二次の骨粗髪症がある。“二次骨粗髪症”は 別の疾患プロセス又は因子の結果である。しかしながら、全骨粗鵬症ケースの約 ９０％は“−次骨粗鬆症”である。このような−次骨粗縮度としては閉経後骨粗 髭症、不使用骨粗傾度、年齢関連骨粗髭症（７０〜８０代における大部分の個人 にかかる）と中年及び若年男性及び女性にかかる特発性骨粗頻症がある。

一部の骨粗髭症個人の場合、骨組織の喪失は骨構造の機械的破損を起こすほど十 分大きい。骨折は例えば閉経後骨粗髭症にかかった女性の股関節部及びを椎でよ く生じる。を柱後弯（胸椎の異常な弯曲増加）も起きることがある。

骨粗髪症における骨喪失のメカニズムでは“骨改造”のプロセスで不均衡を伴う と考えられる。骨改造は一生にわたり生じ、骨格を再生させて、骨の強度を維持 する。

この改造には、“基本的多細胞単位”又は“ＢＭＵ”と呼ばれる細胞の組織群に より、骨の表面で別々の部位の侵食及び充填を伴う。ＢＭＵは主に“破骨細胞” 、“骨芽細胞”及びそれらの細胞前駆体からなる。改造サイクルにおいて、骨は 破骨細胞により“活性化された”ＢＭＵの部位で再吸収され、吸収腔を形成する 。次いでこの空洞は骨芽細胞により骨で充填される。

通常成人の場合で、改造サイクルは吸収腔の不完全充填のせいで骨のわずかな欠 損を生じる。このため、健常な成人であっても、年齢関連前喪失が生じる。しか しながら、骨粗髪症において、活性化されたＢＭＵの数に増加がある。この増加 活性化は骨改造を促進し、異常（こ高い骨喪失を生じる。

その病因は十分に理解されていないが、骨粗髪症に関連すると考えられる多数の リスクファクターがある。これらには低い体重、低いカルシウム摂取量、身体的 不活動及びエストロゲン欠乏がある。

現行の骨粗髪症治療は、主にカルシウム及びエストロゲン投与からなる。

異常カルシウム及びリン酸沈着で現れる症状を伴う第二カテゴリーには、進行性 骨化性筋炎、汎発性石灰症と、関節炎（例えば、リウマチ様関節炎及び骨関節炎 を含む）、神経炎、滑液包炎、臓炎及び関連組織をカルシウム沈着しやすくする 他の症状のような苦痛がある。

骨粗髪症に加えて、骨喪失はリウマチ様関節炎及び骨関節炎を含めた関節炎に起 因することがある。リウマチ様関節炎は関節包及び靭帯の弱化、その後に軟骨、 靭帯、朧及び骨の破壊と、滑液における粘度の減少及び他の変化で特徴付けられ る慢性の全身性関節炎症障害である。

リウマチ様関節炎症状には全身衰弱、疲労、局部病、硬直と、体の関節の弱化、 膨潤及び変形がある。リウマチ様関節炎は４０〜６０歳台の女性に最も多い。

関節の破壊に至るリウマチ様関節炎の病因は２つの期＝１）微小循環及び溝膜細 胞が血漿タンパク質及び細胞要素を関節に流出させる滲出期、及び２）関節間隙 のパンヌス（顆粒組織）形成、骨浸食及び軟骨破壊で特徴付けられる滑膜下及び 肋軟骨下骨で起きる慢性炎症期で特徴付けられる。パンヌスはリウマチ様関節炎 に特徴的な関節変形を起こす付着及び痩痕組織を形成することもある。

リウマチ様関節炎の病因は不明瞭なままである。細菌及びウィルスのような感染 源が関与していた。現在の仮説では、エプスタイン−パール（ＥＢＶ）ウィルス がリウマチ様関節炎の病原体である。

現行リウマチ様関節炎治療は、非ステロイド系抗炎症薬の投与による症状軽減か ら主になる。非ステロイド系抗炎症薬治療はりウマチ様関節炎の初期段階で主に 有効である：疾患が１年以上存在するならば、それが関節炎症を抑制することは ありそうもない。金、メトトレキセート、免疫抑制剤及びコルチコステロイドも 試みられたが、限定的に成功しただけである。

他方、骨関節炎は、関節軟骨の劣化及び磨耗と関節表面で新たな骨の形成により 特徴付けられる、可動関節の本来的な非炎症性障害である。骨関節炎が進行する と、関節軟骨の表面は壊れて、磨耗粒子が滑液に入り、それからマクロファージ 細胞の食作用を刺激する。こうして、炎症応答が最終的に骨関節炎で誘導される 。骨関節炎の一般的臨床症状には、指関節の軟骨及び骨拡大、起床時の硬直と、 作動痛がある。

骨関節炎で一般的な症状治療には鎮痛剤、抗炎症剤、ステロイド及び物理療法が ある。

様々なポリホスホン酸誘導体が、異常カルシウム及びリン酸代謝を伴う疾患の治 療及び予防用に提案されてきた。例えば、すべて参考のため本明細書に組み込ま れる多数の参考文献がポリホスホネート類、特にエタン−１−ヒドロキシ−１， １−ジホスホン酸（ＥＨＤＰ”　）のようなジホスホネート類を含有した組成物 と、動物組織におけるカルシウム及びリン酸の異常沈着及び代謝を阻害するそれ らの用法について開示している一双方ともＦ＋ａｎｃｉｓの１９７２年８月８日 付で発行された米国特許第３．６８３，０８０号及び１９８０年１０月２８日付 で発行された米国特許第４．２３０．７００号と１９８９年９月１９日付で発行 されたＥｂｅｊｉｎｏの米国特許第４゜８６８．１６４号明細書。多数の他の参 考文献が骨粗髭症及び／又は関節炎の治療に有用な置換ホスホン酸について記載 しており、参考のため本明細書に組み込まれる＝１９９１年１２月１０日付で発 行されたＥｂｅｔｉｎｏらの米国特許第５，０７１，８４０号；　１９８９年９ 月１９日付で発行されたＥｂｅｔｉｎｏらの米国特許第４．８６８．１６４号； 　１９９２年４月１４日付で発行されたＢｅｎｅｄｉｃｊらの米国特許第５．１ ０４．８６３号；　１９８１年５月１２日付で発行されたＢｌｕｍらの米国特許 第４．２６７゜１０８号；　１９８８年５月２４日付で発行されたＢ＋ｅｌｉｅ ＋ｅらの米国特許第４，７４６，６５４号；１９８９年１０月２４日付で発行さ れたＢａｔｂｉｅｒらの米国特許第４，８７６．２４７号；　１９８４年２月１ ５日付で公開されたＲ＋ｅｌｉｅ＋ｅ　Ｓ、Ａ、の欧州特許出願公開第１００． ７１８号；　１９８６年２月５日付で公開されたＢｏｅｂ＋ｉｎｇｅ＋　Ｍａｎ ｎｈｅｉｍ　ＧｍｂＨの欧州特許出願公開第１７０゜２２８号、１９８６年７月 ２日付で公開されたＢｅｎｅｄｉｃｔ及びＰｅＩｋｉｎｓの欧州特許出願公開第 １８６．４０５号；１９８９年１月１１日付で公開されたＥｂｅｔｉｎｏの欧州 特許出願公開第２９８，５５３号；　１９８８年１１月１５日付で発行されたＢ ｏｓｉｅｔらの米国特許第４，７５４，９９３号；　１９９０年７月３日付で発 行されたｉａｅｇｇｉらの米国特許第４．９３９，１３０号、１９９０年１１月 ２０日付で発行されたＢｏｄｉｅｓらの米国特許第４，９７１゜９５８号、１９ ９０年１０月１８日付で公開されたＤａｍｎらのＷＯ第９０／１２０１７号；　 １９９１年７月２５日付で公開されたＹｏｕ＋５ｅｔ７ｅｈ　ＲらのＷＯ第９１ ／１０６４６号；公開日１９８９年６月１５日、ｊａｅｇｇｉ　Ｋ、Ａ、のＡＵ −Ａ第２６７３８／８８号：公開日１９９０年５月３１日、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇ ｙのＡＵ−Ａ第４５４６７／８９号明細書。

最後に、１９８０年６月１７日付で発行されたＢａｕｍａｎ（Ｃｏｌｇａｔｃ− Ｐａｌｍｏｌｉｖｅ　Ｃｏ、に譲渡）の米国特許第４．２０８．４０１号明細書 では、抗歯石剤として有用な非ヘテロ環置換四級アンモニウムビスホスホネート 類について開示している。

１９９０年１０月１８日付で開示されたｉａｅｇｇｉ、　Ｋ、のＤＥ第４０　１ １　７７７号明細書（Ｄ　Ｅ　−７７７）ではへテロ環置換ジホスホネートにつ いて開示しており、上記へテロ環は低級アルキル置換することができる。上記へ テロ環は四級非環窒素原子でホスホン酸基に架橋されている。ＤＥ−７７７は、 その化合物が骨吸収の顕著な阻害を示し、このため骨粗穀症、炎症性及び退行性 関節疾患、歯周炎と上皮小体亢進症を治療する上で有用であることも開示してい る。これら参考文献の開示は参考のため本明細書に組み込まれる。

しかしながら、これらいずれも参考文献も骨粗髪症とリウマチ様関節炎及び骨関 節炎を双方とも予防及び治療する上で有用な四級窒素含有環式ホスホネート化合 物の効用について開示していない。

本発明の化合物は関節炎症状のある関節破壊部位で骨保護活性を有し、しかも炎 症症状の上記の単なる軽減以上に関節炎の治療で追加効果としてその活性を有し ている。本明細書で用いられる用語“骨保護活性”とは、関節破壊部位の骨及び 周辺軟組織における疾患改善活性を意味する。

環式ホスホネート化合物が四級化された窒素原子を含む本発明の化合物は、窒素 が四級化されていない窒素含脊骨活性化合物よりも、骨粗髪症及び関節炎を治療 する上で強力な骨抗吸収活性と治療効用を有していることが、意外にも発見され た。更に、本発明の化合物は通常ではない溶解性質を示す。このため、本発明の 化合物は更に容易に経口吸収される。化合物が容易に吸収されるほど、もっと低 い用量で有効になる。用量の低下は、望ましくない副作用が減少するため、通常 好ましい。

したがって、本発明の目的は、骨粗穀症療法に有用な強力な骨吸収阻害剤であり 、しかも関節炎、特に骨関節炎及びリウマチ様関節炎の治療に有用な抗関節炎剤 である、新規のより強力な化合物を提供することである。

本発明の別の目的は、異常カルシウム及びリン酸代謝の治療及び予防に有用な医 薬組成物を提供することである。

加えて、本発明の目的は、ヒト又は他の哺乳動物で異常カルシウム及びリン酸代 謝により特徴付けられる疾患の治療又は予防方法を提供することである。

明の具体的な開示から明らかになるであろう。

発明の要旨 本発明は下記構造を有した、四級窒素含有飽和又は不飽和単環式及び二環式環含 有ホスホネート類とその薬学上許容される塩及びエステルに関する：上記式中 （１）各Ｘ及びＹは無、０、Ｓｌ １＋２ ＮＲ及びＮ　（Ｒ）２から独立して選択される；ＲがＮ　（Ｒ２）３でないとき 、Ｘ又はＹの少くとも（ｉｌＲは置換又は非置換Ｃ−Ｃｓアルキルである。

■ （ｂ）ｍ、ｎ及びｍ　＋　ｎは０〜５の整数である；ｐＳｑ及びｐ＋ｑは０〜３ の整数である； （ｃ）　ｓは０〜２の整数である；　ｍ　＋　ｎ　＝　ＯでＸが無であるとき、 ｓ＝２である； （ｄ）各Ｒ１は無、Ｎ　（Ｒ２）　９　６３、ＲＳＲ、ＳＲ６、 非置換又は置換アリールとそれらの組合せからなる群より独立して選択される； （ｅ）各Ｒは無、置換又は非置換Ｃ−Ｃ３ｓアルキル、置換又は非置換フェニル 、ベンジル及びＲ９５Ｒ６からなる群より独立して選択される； （ｇ）各Ｒｉ；ｔＨｌ−Ｃ（０）Ｒ、Ｃ（０）ＯＲ７、なる群より独立して選択 される（Ｒ７は水素あるいは置換又は非置換Ｃ−Ｃ８アルキルである）；（ｈ） 　ＲはＣ００Ｈ１ＳＯＨＰＯ３Ｈ２又は３　２ゝ Ｐ　（０）（ＯＨ）Ｒ４である（Ｒ４は置換又は非置換Ｃ−Ｃｓアルキルである ）；及び む。好ましいアルキル基にはメチル、エチル、プロピル、本発明は本発明の化合 物及び薬学上許容される賦形剤の安全有効量を含有した医薬組成物に更に関する 。最後に、本発明はヒト又は他の哺乳動物で異常カルシウム及びリン酸代謝によ り特徴付けられる病状の治療又は予防方法に関する。この方法は、このような治 療の必要なヒト又は他の哺乳動物に、本発明の化合物又は組成物の安全有効量を 投与することからなる。

用語の定義及び用法 以下は本明細書で用いられる用語に関する定義のリストである。

“ヘテロ原子”とは窒素、イオウ又は酸素原子である。

１以上のへテロ原子を含んだ基は、異なるヘテロ原子を含んでいてもよい。

“アルキル”とは非置換又は置換、直鎖又は分岐、飽和又は不飽和炭化水素鎖で あり、その炭化水素鎖は飽和であって、１〜８の炭素原子、好ましくは他で言及 されないかぎり１〜４の炭素原子を有していてもよく、上記炭化水素鎖は不飽和 であって、２〜８の炭素原子、好ましくは他で言及されないかぎり２〜４の炭素 原子を有していてもよい。したがって、本明細書で用いられる用語“アルキル” には、少くとも１つのオレフィン性二重結合を有したアルケニル炭化水素不飽和 鎖と、少くとも１つの三重結合を有したアルキニル炭化水素不飽和鎖を含イソプ ロピル及びブチルがあるが、それらに限定されない。

“ヘテロアルキル”とは、３〜８の構成原子を有して、炭素原子と１又は２のへ テロ原子を含んだ非置換又は置換、飽和鎖である。

本明細書で用いられる“炭素環式環”又は“炭素環”とは、非置換又は置換、飽 和、不飽和又は芳香族炭化水素環である。炭素環は単環式でも又は多環式であっ てもよい。単環式の環は通常３〜８の原子、好ましくは５〜７の原子を含んでい る。２つの環を含んだ多環式の環は６〜１６、好ましくは１０〜１２の原子を含 み、３つの環を含んだものは通常１３〜１７、好ましくは１４〜１５の原子を含 んでいる。

本明細書で用いられる“ヘテロ環式環”又は“ヘテロ環”とは、環が炭素原子と １以上のへテロ原子から構成される非置換又は置換、飽和、不飽和又は芳香族環 である。ヘテロ環は単環式でも又は多環式であってもよい。

単環式の環は通常３〜８の原子、好ましくは５〜７の原子を含んでいる。２つの 環からなる多環式環系は通常６〜１６、好ましくは１０〜１２の原子を含む。３ つの環からなる多環式理系は通常１３〜１７、好ましくは１４〜１５の原子を含 む。各ヘテロ環は少くとも１つの窒素原子を有していなければならない。他で言 及されないかぎり、ヘテロ原子は窒素、イオウ及び酸素から独立して選択される 。

“アリール”とは芳香族炭素環である。好ましいアリール基にはフェニル、トリ ル、キシリル、クメニル及びナフチルがあるが、それらに限定されない。

“ヘテロアリール”とは芳香族へテロ環である。好ましいヘテロアリール基には チェニル、フリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサシリル、チアゾ リル、キノリニル、ピリミジニル及びテトラゾリルがあるが、それらに限定され ない。

“アルコキシ”とは、炭化水素鎖がアルキル又はアルケニルである炭化水素鎖置 換基を有した酸素原子である（例えば、−〇−アルキル又は−〇−アルケニル） 。好ましいアルコキシ基にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ及びアルキルオキ シがあるが、それらに限定されない。

“ヒドロキシアルキル”とは、ヒドロキシ置換基（例えば、−〇Ｈ）を有して、 更に他の置換基も有していてよい、置換炭化水素鎖である。好ましいヒドロキシ アルキル基にはヒドロキシエチル及びヒドロキシプロピルがあるが、それらに限 定されない。

“カルボキシアルキル１とは、カルボキシ置換基（例えば、−ＣＯＯＨ）を有し て、更に他の置換基も有していてよい、置換炭化水素鎖である。好ましいカルボ キシアルキル基にはカルボキシメチル、カルボキシエチルと、それらの酸及びエ ステルがある。

“アミノアルキル”とは、アミノメチルアルキルのような、アミン部分で置換さ れた炭化水素鎖（例えば、アルキル）である（例えば、ＮＨ−アルキル−）。

“アルキルアミノ”とは、ジメチルアミノのような１又は２つのアルキル置換基 を有したアミノ部分（例えば、−Ｎ−アルキル）である。

“アルケニルアミノ”とは、１又は２つのアルケニル置換基を有したアミノ部分 （例えば、−Ｎ−アルケニル）である。

“アルキニルアミノ”とは、１又は２つのアルキニル置換基を有したアミン部分 （例えば、−Ｎ−アルキニル）である。

“アルキルイミノ”とは、１又は２つのアルキル置換基を有したイミノ部分（例 えば、−Ｎ−アルキル−）である。

“了り−ルアルキル”とはアリール基で置換されたアルキル部分である。好まし いアリールアルキル基にはベンジル及びフェニルエチルがある。

“アリールアミノ”とはアリール基で置換されたアミン部分（例えば、−ＮＨ− アリール）である。

“アリールオキシ”とはアリール置換基を有した酸素原子（例えば、−〇−アリ ール）である。

“アシル”又は“カルボニル”とは炭素−酸素二重結合、例えばＲ−Ｃ（＝Ｏ） である。好ましいアシル基にはアセチル、プロピオニル、ブタノイル及びベンゾ イルがあるが、それらに限定されない。

“アシルオキシ”とはアシル置換基を有した酸素原子（例えば、−〇−アシル） 、例えば−〇−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルである。

“アシルアミノ”とはアシル置換基を有したアミノ部分（例えば、−Ｎ−アシル ）、例えば −ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）　−アルキルである。

“ハロ”、“ハロゲン”又は“ハライド”とはクロロ、ブロモ、フルオロ又はヨ ード原子基である。クロロ、ブロモ及びフルオロが好ましいハライドである。

更に、本明細書で言及されるような“低級”炭化水素部分（例えば、“低級”ア ルキル）とは、他で言及されないかぎり１〜６、好ましくは１〜４の炭素原子か ら構成される炭化水素鎖である。

本明細書で用いられる用語“チオ置換基”　（ＳＲ”又９　６　６＝ はＲＳＲ）には、チオール（−３Ｈ’ｌ　（ＲＨ）；チオエステル ［−ＳＣ（０）Ｒ７：］　（Ｒ６＝Ｃ（０）Ｒ７）；　ジ’ｒオニステル（−３ Ｃ（Ｓ）Ｒ）（Ｒ＝Ｃ（Ｓ）Ｒ７）。

チオカルバメート［−３Ｃ（０）Ｎ　（Ｒ７）　：］　（Ｒ６ｆｋカ−ボ＊　− ト（−３Ｃ（０）ＯＲ）（Ｒ６＝Ｃ（０）ＯＲ７）；及びジチオカーボネート （−３Ｃ（Ｓ）ＯＲ〕　（Ｒ６＝Ｃ（Ｓ）ＯＲ７）がある。

Ｒは水素又はＣ−Ｃアルキルである。いずれのＳＲ６置換基もそれ自体Ｒ９部分 で置換されていてよく、ここでＲは置換又は非置換Ｃ−Ｃアルキルである。

したがって、Ｒ９５Ｒ６で示される追加チオ置換基はアルキルチオール、アルキ ルチオエステル、アルキルジチオエステル、アルキルチオカルバメート、アルキ ルジチオカルバメート、アルキルチオカーボネート及びアルキルジチオカーボネ ートである。

本明細書で用いられる用語“ビスホスホネート”及び“ビスホスホン酸“は、同 一炭素原子に結合された２つのホスホン酸基を有したホスホネート又はホスホン 酸に関し、用語“ジホスホネート”及び“ジホスホン酸”と互換的に用いられる 。本明細書で記載される構造を用いると、部分ＲはＰｏ３Ｈ２である。

“薬学上許容される”塩とは、いずれかの酸性（例えば、カルボキシル）基で形 成されるカチオン塩、又はいずれかの塩基性（例えば、アミノ）基で形成される アニオン塩である。多くのこのような塩が、参考のため本明細書に組み込まれる １９８７年９月１１日付で公開されたＩａｈｎｔｔｏｎらの国際特許公開筒８７ １５２９７号明細書で記載されているように、当業界で知られている。好ましい カチオン塩にはアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム及びカリウム）及びアルカ リ土類金属塩（例えば、マグネシウム及びカルシウム）がある。好ましいアニオ ン塩にはハライド（例えば、クロリド）、酢酸及びリン酸塩がある。

“生物加水分解性エステル”とは、化合物の治療活性を妨げないか、あるいはヒ ト又は他の哺乳動物で容易に代謝される四級窒素含有二環式含有化合物のエステ ルである。多くのこのようなエステルが、参考のため本明細書に組み込まれる１ ９８７年９月１１日付で公開されたＪｏｈｎｔｌｏｎらの国際特許公開第８７１ ５２９７号明細書で記載されているように、当業界で知られている。このような エステルには低級アルキルエステル、低級アシルオキシアルキルエステル（例え ば、アセトキシメチル、アセトキシエチル、アミノカルボニルオキシメチル、ピ バロイルオキシメチル及びピバロイルオキシエチルエステル）、ラクトニルエス テル（例えば、フタリジル及びチオフタリジルエステル）、低級アルコキシアシ ルオキシアルキルエステル（例えば、メトキシカルボニルオキシメチル、エトキ シカルボニルオキシエチル及びイソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル ）、アルコキシアルキルエステル、コリンエステル及びアシルアミノアルキルエ ステル（例えば、アセトアミドメチルエステル）がある。

前記のような本明細書で用いられる置換基はそれ自体置換されていてもよい。こ のような置換は１つでも又はそれ以上の置換基であってもよい。このような置換 基には、参考のため本明細書に組み込まれるＣ、Ｈｘｎｓｃｈ及びＡ、Ｌｅｏ、 ５ｕｂｓｊｉｌｕｅｌ　Ｃｏｎ５ｔａｎｔｓ　ｆｏｒ　Ｃｏｔ＋ｅｌｚｔｉｏｎ Ａｎａ１７ｓｉｓ　ｉｎ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ７　ｘｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇ７（１９ ７９１で示されるものがあるが、それらに限定されない。好ましい置換基にはア ルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミノアルキ ル（例えば、アミノメチル等）、シアノ、ハロ、カルボキシ、アルコキシアセチ ル（例えば、カルボエトキシ等）、チオ、チオール、アリール、シクロアルキル 、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル（例えば、ピペリジニル、モルホリニ ル、ピペラジニル、ピロリジニル等）、イミノ、チオキソ、ヒドロキシアルキル 、アリールオキシ、アリールアルキル及びそれらの組合せがあるが、それらに限 定されない。

本発明の化合物は環式環含有ホスホネート類とその薬学上許容される塩及びエス テルであって、ホスホン酸含有炭素においてホスホン酸基で置換されるとビスホ スホネート化合物になり；カルボン酸基で置換されるとホスホノカルボキシレー ト化合物になり；スルホン酸基で置換されるとホスホノスルホネート化合物にな り；又はホスフィン酸基で置換されるとホスホノアルキルホスフィネート化合物 になる。本明細書で記載される好ましいホスホネート化合物はビスホスホネート 類又はホスホノアルキルホスフィネート類である。上記ホスホネート化合物は単 環式又は多環式、炭素環式又はヘテロ環式の環であり、ホスホン酸炭素が環構造 の構成原子になっている。

この四級窒素含有環式ホスホネート化合物は下記−殻構造を有している： 上記式中ｍＳｎ及びｍ＋ｎは０〜５の整数（好ましくはｍ＋ｎ＝３、最も好まし くはｍ＝０及びｎ；３）である；ｐ及びｑは０〜３の整数である：　ｐ＋ｑ＝３ 　；　ｓは０〜２の整数であり、ｍ＋ｎ＝ｏ及びＸが無であるとき、１　・ Ｓ又はＮＲかや独立して選択される。各Ｒ１は無、＋２　９６　６ Ｎ（Ｒ）　Ｒ２Ｈ，ＳＲ，水素、ヒドロキ３ゝ シ、非置換又は置換Ｃ−Ｃアルキル、−０Ｒ３、−ハロゲン、−Ｃ（０）Ｒ，ア リールアルキル、ニトロ、非置換又は置換アリールとそれらの組合せからなる群 より独立して選択される：各Ｒ２は無、炭素１〜３５の置換又は非置換アルキル 、置換又は非置換フェニル、ベンジル又はＲＳＲ６から独立して選択される；各 Ｒ３はからなる群より独立して選択される；ここでＲ６はＨｌして選択される（ Ｒ７は水素あるいは置換又は非置換Ｃ−Ｃアルキルである）。Ｒ９は置換又は非 置換Ｃ−０８アルキルである。ＲはｃｏｏＨ１ｓｏ３Ｈ１ＰＯ３Ｈ２及びＰ（０ ）（ＯＨ）Ｒ４（Ｒ４はｃｌ−Ｃアルキルである）から独立して選択される。

３５の炭素原子を有する置換又は非置換アルキルあるいはＲＳＲである。更に好 ましいＲ１は水素、ＳＲ６、メチル、エチル、−Ｎ　Ｈ２及びヒドロキシである ；最も好ましいＲ１はＳＨである。更に好ましいＲ２はメチル及びエチルである ；最も好ましいＲ２はメチルである。

１＋２ 上記のように、ＲがＮ　（Ｒ）３でないならば、Ｘ又はＹの少くとも一方はＮ　 （Ｒ２）　でなければな＋ らない。

本発明の好ましい化合物は、下記−殻構造を有した置換又は非置換オクタヒドロ ジホスホノピリンジニウムとその薬学上許容される塩及びエステルである：本明 細書で“非置換又は置換オクタヒドロ−５，５−ジホスホン−１，１−ジアルキ ル−１−ピリンジニウム塩”と称される； 本明細書で“非置換又は置換オクタヒドロ−５，５−ジホスホン−２，２−ジア ルキル−２−ピリンジニウム塩”と称される； 本明細書で“非置換又は置換オクタヒドロ−６，６−ジホスホン−１，１−ジア ルキル−１−ピリンジニウム塩”と称される； 本明細書で“非置換又は置換オクタヒドロ−６，６−ジホスホン−２，２−ジア ルキル−２−ピリンジニウム塩”と称される； 本明細書で“オクタヒトローア、７−ジホスホノー１゜１−ジアルキル−１−ピ リンジニウム塩”と称される；本明細書で“オクタヒドロ−６，６−ジホスホン −１−アルキル−１−チオアルキル−１−ピリンジニウム塩”と称される； 本明細書で“チオ置換オクタヒドロ−６，６−ジポスホノー１．１−ジアルキル −１−ピリンジニウム塩”と称される； 本明細書で“チオ置換オクタヒトローア、７−ジホスホン−２，２−ジアルキル −２−ピリンジニウム塩”と称される； 本明細書で“２，２−ジホスホノインドリニウム塩”と称される； 本明細書で“２，２−ジホスホノピロリジニウム塩”と称される； 本明細書で“ジホスホノアンモニウム塩”と称される。

本発明の更に好ましい化合物は、置換又は非置換オクタヒドロ−６，６−ジホス ホン−１，１−ジアルキル−１−ピリンジニウム塩とその薬学上許容される塩及 びエステル；置換又は非置換オクタヒドロ−６，６−ジホスホン−２，２−ジア ルキルー２−ビリンジニウム塩、オクタヒドロ−６，６−ジホスホン−１−アル キル−チオアルキル−１−ピリンジニウム塩とそれらの薬学上許容される塩及び エステルである。本発明の最も好ましい化合物は、置換又は非置換オクタヒドロ −６、６−ジホスホン−１，１−ジアルキル−１−ピリンジニウム塩及びオクタ ヒドロ−６、６−ジホスホン−１−アルキル−薬学上許容される塩及びエステル である。

本発明の化合物の具体例は； オクタヒドロ−１，１−ジメチＪレー５．５ージホスホノ−１−ピリンジニウム 塩； オクタヒドロ−２，２−ジメチル−５，５−ジホスホン−２−ピリンジニウム塩 ； オクタヒドロ−１．１−ジメチル−６、６−ジホスホン−１−ピリンジニウム塩 ； オクタヒドロ−２．２−ジメチル−６、６−ジホスホン−２−ビリンジニウム塩 ； オクタヒドロ−１，１−ジメチル−７、７−ジホスホン−１−ピリンジニウム塩 ； オクタヒドロ−２．２−ジメチル−７、７−ジホスホン−２−ピリンジニウム塩 ； オクタヒドロ−５，５−ジホスホン−１．１．２ートリメチル−１−ピリンジニ ウム塩； オクタヒドロ−１．３−ジエチル−２．２−ジメチル−５，５−ジホスホン−２ −ピリンジニウム塩；オクタヒドロ−１，１−ジメチル−６、６−ジホスホノー ７ーヒドロキシー１ーピリンジニウム塩；オクタヒドロ−２．２−ジメチル−６ 、６−ジホスホン−４−メトキシ−２−ピリンジニウム塩；オクタヒトローア、 ７−ジホスホン−１−エチル−１−メチル−５−ビニル−１−ピリンジニウム塩 ；オクタヒドロ−２．２−ジメチル−１−　（ジメチルアミノ）−７．７−ジホ スホン−２−ピリンジニウム塩；オクタヒドロ−２−　（３．４−ジクロロフェ ニル）−１、１−ジメチル−７、７−ジホスホン−１−ピリンジニウム塩； オクタヒドロ−１，１〜ジエチル−２−　（ｐ−ジメチルアミノフェニル）−７ ．７−ジホスホン−１−ピリンジニウム塩； オクタヒドロ−４−クロロ−１，１−ジエチル−６。

６−ジホスホン−１−ピリンジニウム塩；オクタヒドロ−４−アミノ−６、６− ジホスホン−１−エチル−１−プロピル−１−ピリンジニウム塩；オクタヒドロ −７−カルボキシ−６、６〜ジホスホノ−１，１−ジプロピル−１−ピリンジニ ウム塩；オクタヒドロ−５−　（カルボキシメチルエステル）−１、１−ジメチ ル−６、６−ジホスホン−１−ピリンジオクタヒドロ−２，２−ジエチル−６、 ６−ジホスホン−４−ヒドロキシ−２−ピリンジニウム塩；オクタヒドロ−５， ５−ジホスホン−２−エチル−７−　（エチルケトン）−２−メチル−２−ピリ ンジニウム塩； オクタヒドロ−１，１−ジメチル−６、６−ジホスホン−４−ニトロ−１−ピリ ンジニウム塩；オクタヒドロ−１．１−ジメチル−５，５−ジホスホン−１−ピ リンジニウム塩； オクタヒドロ−２，２−ジメチル−５，５−ジホスホン−２−ピリンジニウム塩 ； オクタヒドロ−１，１−ジメチル−６、６−ジホスホン−１−ピリンジニウム塩 ； オクタヒドロ−２，２−ジメチル−６、６−ジホスホン−２−ピリンジニウム塩 ； オクタヒドロ−１．１−ジメチル−７、７−ジホスホン−１−ピリンジニウム塩 ； オクタヒドロ−２，２−ジメチル−７、７−ジホスホン−２−ピリンジニウム塩 ； オクタヒドロ−６，６−ジホスホノー１．１．２−トリメチル−１−ピリンジニ ウム塩； オクタヒドロ−４−アミノ−１，１−ジメチル−６。

６−ジホスホン−１−ピリンジニウム塩：Ｌ　Ｎ　４１ｔ　’）り条子工計谷８ れるｌ及びエステルである。本発明の最も好ましい化合物はオクタヒドロ−６、 ６−ジホスホン−１−アルキル−１−チオアルキル−１−ピリンジニウム塩及び オクタヒドロ−６、６−ジホスホノー１、１−ジアルキル−１−ピリンジニウム 塩とそれらの薬学上許容される塩及びエステルである。

更に、本発明の二環式化合物は“シス”環接合を有することが望ましい。したが って、例えば、オクタヒドロ−６、６−ジホスホン−１．１ージアルキル−１− ピリンジニウム塩は下記構造を有することが好ましい二本明細書で用いられる用 語“薬学上許容される塩及びエステル”とは、それらが誘導される酸形と同様の 一般的薬理性質を有し、しかも毒性観点から許容されるジホスホネート化合物の 加水分解性エステル及び塩を意味する。薬学上許容される塩にはアルカリ金属（ 例えば、ナトリウム及びカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム及 びマグネシウム）、無毒性重金属（例えば、スズ及びインジウム）と、アンモニ ウム及び低分子量置換アンモニウム（例えば、モノ、ジ及びトリエタノールアミ ン）塩がある。好ましい化合物はナトリウム、カリウム及びアンモニウム塩であ る。

本発明の化合物は、エタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸（’ＥＨＤ Ｐ”　、１９７２年８月８日付で発行されたＦｒａｎｃｉｓの米国特許第３．６ ８３．０８０号明細書で開示）及びアザシクロペンタン−２，２−ジホスホン酸 （１９７６年１０月２６日付で発行されたＰｌｏｇ！ｒらの米国特許第３，９８ ８．４４３号明細書で開示）のような業界公知ジホスホネート化合物よりも有意 に優れた骨抗吸収活性を証明した。更に意外には、本発明の化合物は非常に類似 した化学構造を有する化合物よりも有意に優れた骨抗吸収活性を証明した。例え ば、本発明のオクタヒドロ−６，６−ジホスホン−１，１−ジメチル−１−ピリ ンジニウムクロリドは意外にも下記の化学的に非常に類似した化合物（欧州特許 出願公開束１８９゜６６２号明細書で開示）よりもかなり強力な骨吸収阻害剤で ある： １）下記構造を有するジヒドロ−１−ピリンジン−６゜６−シホスホネート： ２）下記構造を有するヘキサヒドロインダン−２，２−ジホスホネート： ３）下記構造を有するインダン−２，２−ジホスホネート　： 加えて、本発明の化合物は非常に低い毒性を証明し、したがって非常に良好な治 療インデックスを有すると考えられる。最後に、骨吸収の阻害上有効な用量で、 本発明の化合物は骨鉱質化をほとんど又は全（阻害しないことが予想される。

薬理活性を調べて評価するために、動物における四級環式ホスホネート化合物の 試験は当業者に知られる様々なアッセイを用いて行われる。このため、インビボ 骨抗吸収活性は骨の再吸収を阻害しうるこれら化合物の能力を試験するために考 えられたアッセイを用いて便宜上証明されるが、骨吸収は異常カルシウム及びリ ン酸代謝で特徴的である。当業者に知られる１つのこのような試験はシエンク（ Ｓｃｈｅｎｋ）モデルである。もう１つの有用な業界で知られる試験はアジュバ ント関節炎試験である。

インビトロヒドロキシアパタイト結晶成長阻害試験も有用である。薬理活性に関 するこれら及び他の適切な試験は５ｈｉｎｏｄａ　ら、Ｃａ１ｃｉｆｉｅｄ　Ｔ ｉ５ｓｕｅ　Ｉｎｔｅ＋ｎａｔｉｏｎａｌ、３５．Ｈ。

８７−９９　（１９８３）　Ｈ５ｃｈｅｎｋら、Ｃａ１ｃｉ！ｉｅｄ　Ｔｉ５ｓ ｕｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、１１゜Ｈ，１９６−２１４（１９７３）　；Ｒｕ５ｓ ｅｌｌら、Ｃａ１ｃｉｆｉｅｄ　Ｔｉ５ｓｕｅＲｚｅａ＋ｃｈ、　６．　ｔｉｌ ｌ、　１８３−１９６　（１９７０）　Ｊｕｈｌｂａｕｅｒ及びＦｌｅｉｓｅｈ 。

Ｍｉｎｅｒａｌ　Ｅｌｅｃｔ＋ｏｌｙｔｅ　Ｍｅｔａｂ、、５．ｐｐ、２９６− ３０３（＋９８１）；Ｎａｎｃｏｌｌａｔ　ら、Ｏ「ａｌ　Ｂｉｏｌ、、１５． ７３１［１９７０）；　１９７２年８月８日付で発行されたＦｒａｎｃｉｓの米 国特許第３，６８３゜０８０号；　１９７９年１月１６日付で発行されたＳｃｈ ｍｉｄｌ−Ｄｕｎｋｅ＋の米国特許第４，１３４，９６９号；１９８６年８月６ 日付で公開されたＥＰＯ特許出願公開第１８９，６６２号で開示及び／又は言及 されている；これらすべての論文及び特許明細書の開示は参考のためそれら全体 で本明細書に組み込まれる。薬理活性に関するこれら試験のあるものは、下記例 でも更に詳細に記載されている。

異常カルシウム又はリン酸代謝で特徴付けられる病状を治療又は予防する上で有 用であることに加えて、本発明の化合物は他の用途も有している。例えば、本発 明の化合物は９９ｍ−テクネチウムで標識後に前走査剤として有用であると考え られる。加えて、本発明の化合物は多価金属イオン、特に二価（例えば、カルシ ウム及びマグネシウム）及び三価（例えば、インジウム）金属イオンの封鎖剤と して有用である。このため、本発明の化合物は洗剤及びクレンザ−中のビルダー として、又は水を処理する上で有用である。それらは化合物の安定剤としても有 用である。加えて、それらはタタール（即ち、歯石）及び／又は歯垢の形成を防 止する上で有用であろう。

最後に、本発明の化合物は動物に無毒性である除草剤として有用であろう。

本発明の環式ホスホネート化合物は、非制限例１〜１４に従い市販物質から製造 される。通常、合成反応は下記様式で行う：第一ステップでは、溶解状態のメタ ンジホスホネートエステルが対応カルバニオンに変換される。第ニステップでは 、この反応混合液に二重求核置換用に適切に活性化された炭化水素化合物の溶液 を加える。

第三ステップは化合物中のあらゆる不飽和が通常水素付加により飽和されて行わ れる。最後に、第四ステップではアミンがアルキルハライドとの反応で四級化さ れる。

典型的には、メタンジホスホネートエステルの溶液が不活性有機溶媒中で水素化 カリウムの冷懸濁液に加えられ、溶液が室温で攪拌される。次いで適切に活性化 された炭化水素は反応混合液に溶液として加えられ、全混合液が完了まで約８０ ℃に加熱される。混合液が冷却、濾過及び濃縮された後、濃縮物は望ましいエス テルを得るためにシリカゲルでクロマトグラフィーに付される。このエステルは ＨＣｌ中で還流することにより加水分解され、得られた物質は真空下で濃縮され る。残渣はＨ２０に溶解され、活性炭で処理される。濾過後、溶液は濃縮され、 生成物が真空下で乾燥される。必要であれば、物質は溶液中適切な触媒で水素付 加され、その後精製される。最後に、アミンが典型的には水／エタノール又は水 ／ＤＭＳＯの混合液中ヨウ化メチルのようなアルキルハライドとの反応により四 級化される。本発明の化合物を合成するための代表的操作は下記例１〜１３で示 されている。

新規四級窒素含有二環式化合物を含有した組成物本発明の新規四級窒素含有環式 ホスホネート化合物は、限定されないが、経口剤形及び注射（静脈内、筋肉内、 腹゛腔内及び皮下）を含めた様々な経路によりヒト又は他の哺乳動物に投与され る。本発明の新規四級窒素含有環式ホスホネート化合物を含有した多数の他の剤 形が、下記のような適切な製薬賦形剤を利用して、当業者により容易に処方でき る。患者の承諾を考慮すれば、経口剤形が通常最も好ましい。

本明細書で用いられる用語“医薬組成物”とは、安全有効量の四級窒素含有環式 ホスホネート化合物活性成分又はその混合物と薬学上許容される賦形剤から構成 される組合せを意味する。

本明細書で用いられる語句１安全有効量”とは、健全な医療判断の範囲内におい て、治療される症状及び／又は状態を有意に改善する上で十分に大きな量だが、 （妥当な利益／危険比で）重篤な副作用を避けうるほど十分に少ない量の化合物 又は組成物を意味する。本発明の方法で用いられる医薬組成物で使用上活性成分 の安全有効量は、治療される具体的症状、治療される患者の年齢及び身体条件、 症状の程度、治療期間、併用療法の性質、用いられる具体的活性成分、利用され る具体的な薬学上許容される賦形剤と、担当医の知識及び熟練に属する類似ファ クターに応じて変わる。

本明細書で用いられる用語“薬学上許容される賦形剤”には、使用のため選択さ れる具体的な四級窒素含有ホスホネート化合物活性成分の物理的及び化学的特徴 と適合する、当業者に公知のあらゆる生理学上不活性で薬理学上不活性な物質を 含む。薬学上許容される賦形剤にはポリマー、樹脂、可塑剤、フィラー、結合剤 、滑沢剤、潤滑剤、崩壊剤、溶媒、共溶媒、緩衝系、界面活性剤、保存剤、甘味 剤、香味剤、製剤用色素又は顔料と粘度剤があるが、それらに限定されない。

本明細書で用いられる用語“経口剤形”とは、個体の胃腸管に組成物をその個体 の口から送達することにより個体に全身投与される、いずれかの医薬組成物を意 味する。本発明の目的から、送達形態はコート又は未コート錠剤、溶液、懸濁液 あるいはコート又は未コートカプセルの形態である。

本明細書で用いられる用語“注射”とは、静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下注射 で個体の循環系に溶液又はエマルジョンを送達するために、個体の皮膚に穿刺す ることで活性成分を含有した溶液又はエマルジョンの送達によりヒト又は他の哺 乳動物に全身投与される、いずれかの医薬組成物を意味する。

全身送達の速度は、下記条件； （ａｌ適正な活性成分 （ｂ）薬学上許容される賦形剤（選択される具体的な活性成分の活性を妨げない 範囲内） （ｃ）賦形剤のタイプと、その賦形剤の付随的な望ましい濃厚性及び浸透性（膨 潤性質） （ｄ）賦形剤自体及び／又は賦形剤内における時間依存性条件 （ｅ）粒状活性成分の粒度、及び （１）賦形剤のｐＨ依存性条件 のうちいずれか１以上を操作することで、当業者により満足のいくようにコント ロールできる。

特に、酸付加塩、カルボン酸基で形成される塩、例えばアルカリ金属塩、アルカ リ土類金属塩等とエステル、例えばアルキル、アルケニル、アリール、アラルキ ルのような異なる四級窒素含有ホスホネート活性成分の溶解度、酸性度及び加水 分解感受性が適正な選択のためのガイドラインとして用いられる。加えて、適切 なｐＨ条件は、望ましい放出パターンに従い活性成分に適切な緩衝剤を加えるこ とにより、経口剤形内で確立される。

前記のように、薬学上許容される賦形剤には樹脂、フィラー、結合剤、滑沢剤、 溶媒、潤滑剤、崩壊剤、共溶媒、界面活性剤、保存剤、甘味剤、香味剤、緩衝系 、製剤用色素又は顔料と粘度剤があるが、それらに限定されない。

好ましい溶媒は水である。

本発明で有用な香味剤には、参考のため本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｊ ｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍｘｃｅｏｔｉｃｘｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、１８ｔｈＥｄｉ ｔｉｏｎ、Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　ＣｏｍｐａＢ、１９９０．ｐｐ、 １２８８−１３００で記載されたものがある。本発明で使用に適した医薬組成物 は、通常０〜２％の香味剤を含有している。

本発明で有用な色素又は顔料には、参考のため本明細書に組み込まれるＨａｎｄ ｂｏｏｋ　ｏｆ　ＰｈａｒｍｘｃｅｌｉｃｎｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、　ｐｐ、 　８１−９０．１９８６．　ｔｈｅ　ＡｍｅＩｉｃａｎＰｈａ＋１ｌｌｉｃｅｌ ｉｃａｌ　Ａｓ５ｏｃｉＮｉｏｎ　＆　ｔｈｅ　Ｐｈｉ＋ｍａｃｅｌｉｃｘｌＳ ｏｃｉｅｔ７　ｏｆ　Ｇ「ｅａｔ　Ｂ「１ｔａｉｎ　で記載されたものがある。

本発明の医薬組成物は、通常０〜２％の色素又は顔料を含有している。

好ましい共溶媒にはエタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチ レングリコールがあるが、それらに限定されない。本発明の医薬組成物は、０〜 ５０％の共溶媒を含有している。

好ましい緩衝系には酢酸、ホウ酸、炭酸、リン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸 、クエン酸、安息香酸、乳酸、グリセリン酸、グルコン酸、グルタル酸及びグル タミン酸と、それらのナトリウム、カリウム及びアンモニウム塩があるが、それ らに限定されない。リン酸、酒石酸、クエン酸及び酢酸と塩が特に好ましい。本 発明の医薬組成物は、通常０〜５％の緩衝系を含有している。

好ましい界面活性剤にはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオ キシエチレンモノアルキルエーテル、スクロースモノエステル、ラノリンエステ ル及びエーテルと、脂肪酸のアルキル硫酸塩、ナトリウム、カリウム及びアンモ ニウム塩があるが、それらに限定されない。本発明の医薬組成物は０〜２％の界 面活性剤を含有している。

好ましい保存剤にはフェノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、 ０−フェニルフェノール安息香酸及びその塩、ホウ酸及びその塩、ソルビン酸及 びその塩、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、フェニル酢 酸及び硝酸水銀、ニトロメルゾール、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジ ニウム、メチルパラベン及びプロピルパラベンがあるが、それらに限定されない 。安息香酸の塩、塩化セチルピリジニウム、メチルパラベン及びプロピルパラベ ンが特に好ましい。

本発明の組成物は、通常０〜２％の保存剤を含有している。

好ましい甘味剤にはスクロース、グルコース、サッカリン、ソルビトール、マン ニトール及びアスパルテームがあるが、それらに限定されない。スクロース及び サッカリンが特に好ましい。本発明の医薬組成物は０〜５％の甘味剤を含有して いる。

好ましい粘度剤にはメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース 、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アル ギン酸ナトリウム、カルボマー、ポビドン、アラビアガム、グアーガム、キサン タンガム及びトラガヵントがあるが、それらに限定されない。メチルセルロース 、カルボマー、キサンタンガム、グアーガム、ポビドン、ナトリウムカルボキシ メチルセルロース及びケイ酸マグネシウムアルミニウムが特に好ましい。本発明 の組成物は０〜５％の粘度剤を含有している。

好ましいフィラーにはラクトース、マンニトール、ソルビトール、三塩基性リン 酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、圧縮筒、デンプン、硫酸カルシウム 、デキストロ及び微結晶セルロースがあるが、それらに限定されない。本発明の 組成物は０〜７５％のフィラーを含有している。

好ましい滑沢剤にはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルクがある が、それらに限定されない。

本発明の医薬組成物は０．５〜２％の滑沢剤を含有している。

好ましい潤滑剤にはタルク及びコロイド性二酸化ケイ素があるが、それらに限定 されない。本発明の組成物は１〜５％の潤滑剤を含有している。

好ましい崩壊剤にはデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビド ン、クロスカルメロースナトリウム及び微結晶セルロースがあるが、それらに限 定されない。本発明の医薬組成物は４〜１５％の崩壊剤を含有している。

好ましい結合剤にはアラビアガム、トラガヵントガム、ヒドロキシプロピルセル ロース、前ゼラチン化デンプン、ゼラチン、ポビドン、ヒドロキシプロピルセル ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、スクロース 及びソルビトールのような糖溶液とエチルセルロースがあるが、それらに限定さ れない。本発明の組成物は１〜１０％の結合剤を含有している。

本発明の化合物は本発明の医薬組成物の約０．１〜約９９．９重量％である。好 ましくは、本発明の化合物は本発明の医薬組成物の約２０〜約８０重量％である 。

したがって、本発明の医薬組成物は四級窒素含有ホスホネート化合物活性成分又 はその混合物１５〜９５％、香味剤０〜２％、共溶媒０〜５０％、緩衝系０〜５ ％、界面活性剤０〜２％、保存剤０〜２％、甘味剤０〜５％、粘度剤０〜５％、 フィラー０〜７５％、滑沢剤０．５〜２％、潤滑剤１〜５％、崩壊剤４〜１５％ 及び結合剤１〜１０％を含有している。

適切な医薬組成物は本明細書において例１７〜１９で記載されている。広範囲の 医薬組成物を得るために本明細書で記載された非制限例を変更することは、当業 者の能力内に属する。

本発明のホスホネート化合物と併用される薬学上許容される賦形剤の選択は、ホ スホネート化合物が投与される様式で基本的に決定される。その化合物が注射さ れるならば、好ましい製剤キャリアは無菌生理塩水であり、そのｐＨは約７．４ に調整されている。局所適用に適した薬学上許容されるキャリアには、クリーム 、ゲル、テープ等で使用に適したものがある。

本発明のホスホネート化合物を投与する好ましい様式は経口である。したがって 、好ましい単位剤形は、安全有効量の本発明のホスホネート化合物を含んだ錠剤 、カプセル等である。好ましくは、組成物は本発明のホスホネート化合物を約１ 〜約６００ｍｇＰ含む。経口投与用単位剤形の製造に適した薬学上許容されるキ ャリアは、当業界で周知である。それらの選択は本発明の目的上重要でない味、 コスト及び貯蔵安定性のような二次的考慮事項に依存し、当業者により簡単にな される。

本明細書で用いられる用語“ｍｇＰ″とは、本発明のホスホネート化合物の量の 中に存在するリン原子の重量を意味する。この単位は、本発明の医薬組成物及び 方法で用いられる本発明のジホスホン酸化合物の量を標準化するために用いられ る。例えば、ジヒドロ−６，６−ジホスホン−１−メチル−１−ピリンジニウム ヨーシトは４２１　ｇ／ｍｏ１の分子量を有し、その１５％（６２ｇ／の０１） はこの分子中に存在する２つのリン原子による。したがって、この化合物１ｍｇ は０．１５ｍｇＰを有すると計算される。このため、この化合物０．１５ｍｇＰ を含有した医薬組成物を製造するには、組成物は１ｍｇの化合物を含有している べきである；この化合物０．１５ｍｇＰ／ｋｇを５０ｋｇ患者に投薬するには、 患者はこの化合物５０ｍｇで投薬されることになる。

本発明のホスホネート化合物と併用される薬学上許容されるキャリアは、投与量 関係から実用的サイズにするために十分な濃度で用いられる。薬学上許容される キャリアは、全体で本発明の医薬組成物の０．１〜９９．９重量％、好ましくは ２０〜８０％である。

異常カルシウム及びリン酸代謝で特徴付けられる疾患の本発明のもう１つの面は 、異常カルシウム及びリン酸代謝で特徴付けられる疾患の治療又は予防方法であ る。

このような方法は、このような治療の必要なヒト又はそれより下等の動物に本発 明のホスホネート化合物の安全有効量を投与することからなる。

好ましい投与様式は経口であるが、他の知られる投与方法、例えば皮膚粘膜（例 えば、皮膚、直腸等）及び非経口（例えば、皮下注射、筋肉内注射、関節内注射 、静脈内注射等）も更に考えられる。吸入も含まれる。このため、具体的な投与 様式には経口、経皮、粘膜、舌下、筋肉内、静脈内、腹腔内及び皮下投与と局所 適用があるが、それらに制限されない。

本明細書で用いられる用語“異常カルシウム及びリン酸代謝”とは、　（１）全 身又は特定１骨喪失に至るカルシウム及びリン酸の異常代謝、あるいは体液で過 度に高いカルシウム及びリン酸レベルで特徴付けられる症状；及び（２）体内で 異常なカルシウム及びリン酸の沈着を起こす又はそれに起因する症状を意味する 。第一のカテゴリーには骨粗髭症、パリエツト病、上皮小体亢進症、悪性疾患の 高カルシウム血症、異所性骨化及び骨溶解性骨転移を含むが、それらに限定され ない。第二のカテゴリーには進行性骨化性筋炎、汎発性石灰症と、関節炎、骨関 節炎、神経炎、滑液包炎、膣炎及び関連組織をリン酸カルシウム沈着しやすくさ せる他の炎症症状のような苦痛を含むが、それらに限定されない。

本明細書で用いられる用語“リウマチ様関節炎”とは、未知病因の慢性全身性関 節炎症障害を意味する。それは関節軟骨、靭帯、朧及び骨の破壊で特徴付けられ る。

本明細書で用いられる用語“骨関節炎”とは、可動関節の非炎症障害を意味する 。それは関節軟骨の劣化及び磨耗と関節表面の新たな骨形成で特徴付けられる。

本明細書で用いられる用語“リスクのあるヒト”及び“このような治療の必要な ヒト”とは、未治療のままだと異常カルシウム及びリン酸代謝の大きなリスクを もつヒト又はそれより下等の動物と、異常カルシウム及びリン酸代謝にかかって いると診断されたヒト又はそれより下等の動物を意味する。例えば、閉経後女性 ；あるステ°ロイド療法をうけているヒト；ある鎮痙薬投与中のヒト；パンエツ ト病、上皮小体亢進症、悪性疾患の高カルシウム血症又は骨溶解性骨転移と診断 されたヒト：様々な形の骨粗髪症のうち１以上にかかつていると診断されたヒト ；平均よりかなり高い骨粗髭症になる機会を有することが知られた人口群に属す るヒト、例えば閉経後女性、６５歳以上の男性と、副作用として骨粗髪症を起こ すことが知られた薬物で治療されたヒト；進行性骨化性筋炎又は汎発性石灰症に かかっていると診断されたヒト；関節炎、骨関節炎、神経炎、滑液包炎、腿炎及 び関連組織をリン酸カルシウム沈着しやすくさせる他の炎症症状のあるヒト。

本明細書で用いられる語句“安全有効量”とは、健全な医療判断の範囲内におい て、治療される症状を有意に改善する上で十分に高い量だが、（妥当な利益／危 険比で）重篤な副作用を避けうるほど十分に低い量の化合物又は組成物を意味す る。本発明のジホスホネート化合物の安全有効量は、治療される具体的症状、治 療される患者の年齢及び身体条件、症状の程度、治療期間、併用療法の性質、用 いられる具体的ジホスホネート、利用される具体的な薬学上許容されるキャリア と、担当医の知識及び熟練に属する類似ファクターに応じて変わる。しかしなが ら、単一投与量は０．　０１〜３５００ｍｇＰ又は０．０００２〜７０ｍｇＰ／ ｋｇ体重（５０ｋｇの体重に基づく）である。好ましい単一投与量は１〜６００ ｍｇＰ又は０、　０２〜１２ｍｇＰ／ｋｇ体重（５０ｋｇの体重に基づく）であ る。１日４回以内で単一投与量が投与される。

５００ｍｇＰ／ｋｇ以上の１日投与量は望ましい効果を示す上で要求されず、望 ましくない副作用を現す。この範囲内であれば、もっと高い投与量であっても吸 収制限のために経口投与のケースで勿論要求される。

下記例は本発明の範囲内で好ましい態様を更に記載及び実証している。例は単に 説明目的で示され、本発明の制限として解釈されるべきでなく、その多くのバリ エーションがその精神及び範囲から逸脱せずに可能である。

（’ａ）ジヒドロ−１−ピリンジン−６，６−ジホスホン酸の合成； ＤＭＳＯ（乾燥）７０ｍｌ中アルゴン下で攪拌している鉱油中３５％水素化カリ ウム（５，２ｇ、０．０４５モル）の水浴冷却溶液にＤＭＳ０３０ｍｌ中テトラ イソプコテトライソプロピルメチレンジホスホネート０．０２３モル）の溶液を 加える。滴下終了後、得られた溶液を室温で１時間攪拌する。ＤＭＳ０１５ｍｌ 中２．３−ビス（クロロメチル）ピリジン（Ｋ、Ｔｓｕｄａら、　Ｃｈｅｍ、　 Ｐｈｘ＋ｍ。

Ｂｕｌｌ、、　ｌ、　（１９５３）、　１４２により単離されるような粗製生成 物）（４，０ｇ、０．０２３モル）の溶液をゆっくり加え、その後反応混合液を ９０℃で１時間加熱する。冷却後、ＤＭＳＯを真空下で除去する。所望生成物２ ．１ｇをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより塩化メチレン中５〜１ ５％エタノール勾配を用いて精製する。

そのエステル（１，９２ｇ５０．００４３−ｔ−ル）　を６Ｎ　ＨＣｌ　３８ｍ １に加え、その後アルゴン雰囲気下で攪拌しながら１８時間還流する。得られた 沈殿物を濾過し、水（２Ｘ５１）で洗浄し、乾燥して、０．８ｇの灰白色結晶固 体物を得る。

（ｂ）オクタヒドロ−１−ピリンジン−６，６−ジホスホン酸永和物の水素付加 ニ ジヒドロ−１−ピリンジン−６，６−ジホスホン酸（０，８６ｇ、前記パート（ ａ）のように製造）、蒸留水７０１及びｐｔｏ２（０，３０ｇ）を５００ａ＋１ パール（Ｐａｒｔ）水素付加ボトルにいれる。混合液に室温（４０ｐｓｉ（約２ ．　８ｋｇ／Ｃｉ）　）で２日間水素付加する。溶液を濾過し、加温蒸留水で洗 浄する。次いで濾液をロータリーエバポレーターで濃縮する。次いで得られた固 体物を真空下で一夜乾燥して、０．７５ｇの白色結晶、ｍｐ３６５℃を得る。

（Ｃ）オクタヒドロ−１−ピリンジン−６，６−ビスホスホン酸（０，７１ｇ、 　２．　４９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）（７）ｆｉ 全合液溶解する。コレにヨウ化メチル（５，３０ｇ、　３７．　３５ｍｍｏｌ） を加える。溶液を窒素雰囲気下で３日間加熱還流する。反応混合液を減圧下で濃 縮し、四級化生成物（１，０１ｇ）を水／イソプロパツールから再結晶化により 得る。

様々な置換オクタヒドロ−１−ピリンジニウム−６゜６−ジホスホン酸化合物は 、出発物質として適切な置換２．３−ビス（クロロメチル）ピリジンを用いて、 例１で前記されたように製造する。このような置換出発物質は、（１）置換２， ３−ジメチルピリジンをＮ−クロロスクシンイミドとＣＣｌ４中で光化学反応さ せるか、又は（２）置換２．３−ジカルボキシピリジンをＭ　ｅ　ＯＨ／　Ｈ＋ でエステル化し、その後ＬｉＡｌＨ４で還元し、それから５ＯＣ１２で塩素化す ることにより製造される。こうして、類似合成操作により、下記化合物が製造さ れる（０−６．６−ＤＰ−１−Ｐ＝ニオフタヒドロ６．６−ジホスホン−１−ピ リンジニウム）二６−メチルー２，３−ビス（クロロメチル）ピリジンから２− メチル−〇−６．６−ＤＰ−１−Ｐ、４−エチル−６−メチル−２，３−ビス（ クロロメチル）ピリジンから４−エチル−２−メチル−〇−６．６−ＤＰ−１− Ｐ；５−プロピル−３−（１−−クロロエチル）−２−クロロメチルピリジンか ら３−プロピル−５−メチル−〇−６．６−ＤＰ−１−Ｐ；４−ヒドロキシ−２ ，３−ビス（クロロメチル）ピリジンから４−ヒドロキシ−０−６，６−ＤＰ− １−Ｐ；５−エトキシ−２，３−ビス（クロロメチル）ピリジンから３−エトキ シ−ｏ−６゜６−ＤＰ−１−Ｐ；５−カルボキシ−３−クロロメチル−２−（１ −−クロロプロピル）ピリジンから３−カルボキシ−７−ニチルー〇−６，６− ＤＰ−１−Ｐ、６−フェニル−２，３−ビス（クロロメチル）ピリジンから２− フェニル−０−６，６−ＤＰ−１−Ｐ、５−　Ｃｐ−メトキシベンジル）−２， ３−ビス（クロロメチル）ピリジンから３−（ｐ−メトキシベンジル）−０−６ ，６−ＤＰ−１−Ｐ、４−ニトロ−２，３−ビス（クロロメチル）ピリジンから ４−アミノ−０−６，６−ＤＰ−１−Ｐ；４−クロロ−２，３−ビス（クロロメ チル）ピリジンから４−クロロ−〇−６．６−ＤＰ−１−Ｐ、３−（２′−クロ ロ−２′−酢酸、メチルエステル）−２−クロロメチルピリジンから５−カルボ キシ（メチルエステル）−０−６，６−ＤＰ−１−Ｐ０ 例１（ａ）と本質的に同様の操作を用いて、テトライソプロピルメチレンジホス ホネートを３．４−ビス（クロロメチル）ピリジンとの反応でジヒドロ−２−ピ リンジン−６，６−ジホスホン酸テトライソプロピルに変換する。得られたエス テルを例１（ａ）のように加水分解して、ジヒドロ−２−ピリンジン−６，６− ジホスホン酸を得る。次いでジヒドロ−２−ピリンジン−６，６−ジホスホン酸 を例１（ｂ）と本質的に同様な水素付加操作でオクタヒドロ−２−ピリンジン− ６，６−ジホスホン酸に変換する。置換オクタヒドロ−２−ピリンジン−６，６ −ジホスホン酸化合物は、出発物質として適切な置換３，４−ビス（クロロメチ ル）ピリジンを用いて、例１で前記されたように製造する。

例１と本質的に同様の操作を用いて、オクタヒドロ−２−ピリンジン−６，６− ビスホスホン酸をオクタヒドロ−６，６−ジホスホン−２，２−ジメチル−２− ピリンジニウムヨーシトに変換する。

例３ オクタヒトローア、７−ジホスホン−１，１−ジメチル−１−ピリンジニウムヨ ーシトの合成 （ａ）置換又は非置換オクタヒドロ−１−ピリンジン−７，７−ジホスホネート 化合物の合成は、Ｃ＋ｏｓｓｌｅ７及び５ｈｅｐｈｅ「ｄ、　１．　Ｃｈｅｍ、 　Ｓａｃ、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、　１．　（１１）、　２４７９−８１ （１９１１５）で開示されたシアノ化合物の製造操作と類似した合成操作を用い て行えるが、その開示は参考のためその全体で本明細書に組み込まれる。したが って、ＴＨＦ（無水）２ｍ１中シクロペンテノピリジン（１ｍｍｏｌ）の０℃溶 液にリチウムジイソプロピルアミド（２ｍｍｏｌ）の前調製溶液３ｍｌを加える 。窒素雰囲気下０℃で３０分間攪拌後、ＴＨＦ２ｍｌ中クロロ亜リり゛酸ジすチ ルを滴下する。

反応液を０℃で１時間、その後室温で更に１時間攪拌する。得られた混合液を飽 和塩化アンモニウムで反応停止させ、塩化メチレンで抽出する。溶媒の乾燥及び 濃縮で粗製生成物を得、これをクロマトグラフィーに付して精製し、ジヒドロピ リンジン−７、′７−ジホスホン酸テトラエチルを得る。この物質を前記と本質 的に同様の操作で加水分解、その後水素付加させ、オクタヒドロ−１−ピリンジ ン−７，７−シホスホンイ酸を得る。

（ｂ）本明細書中例３（ａ）で・前記したように製造されたオクタヒドロ−１− ピリンジン−７，７−ジホスホン酸をＤＭＳＯ（１０ＩＩｌｌ）及び水（５０ｍ ｌ）の混合液に溶解する。これにヨウ化メチル（、，５，３０ｇ。

３７、　３５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を一窒素雰囲気下で３日間加熱還流する。

反応混合液を減圧下で濃縮し、四級化生成物（１，Ｏｌｇ）を水／イソブーロバ ノールから再結晶化により得る。

胆 上記化合物は下記のように製造及び合成する。

例１ａで記載されたように製造されたジヒドロ−１−ピリンジン−６，６−ジホ スホン酸（０，５ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を水（１４ｍｌ）及びＩＮ　ＮａＯＨ （４，５ｚｌ）の溶液に溶解する。これにエタノール（９ｍｌ）中ヨウ化メチル （０，５６ｇ、　８．　９５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を８０℃で１８時間加熱す る。ｐＨを反応の過程でモニターし、塩基を必要に応じて加えて、ｐＨ７，０を 維持する。

加熱終了後、反応混合液を冷却し、その後減圧下で濃縮する。固体残渣をアセト ンで摩砕し、その復水及びエタノールから再結晶化する。

例５ ジヒドロ−６，６−ジホスホン−２−メチル−２−ピ９例４と本質的に同様の操 作を用いて、例１で記載したように製造されたジヒドロ−２−ピリンジン−６， ６−ジホスホン酸をジヒドロ−６，６−ジホスホン−２−メチル−２−ピリンジ ニウムヨーシトに変換する。

テトラヒドロ−８，８−ジホスホン−１−メチルキノリニウムヨーシトは下記の ように製造及び合成する。

置換又は非置換テトラヒドロ−１−キノリン−８，８−ビスホスホネート化合物 の合成は、Ｃｒｏｓｓｌｅ７及び５ｈｅｐｈｅｒｄ、Ｊ、Ｃｂｅｍ、Ｓａｃ、Ｐ ｅｒｋｉｎ　丁ｒａｎｓ、１．（１１）、２４７９−８１（＋９８５１で開示さ れたシアノ化合物の製造操作と類似した合成操作を用いて行えるが、その開示は 参考のためその全体で本明細書に組み込まれる。したがって、ＴＨＦ（２１）中 ５．６，７．８−テトラヒドロキノリン（１ｍｍｏｌ）の０℃溶液にリチウムジ イソプロピルアミド（２ｍｍｏｌ）の前調製溶液３１を加える。窒素雰囲気下０ ℃で３０分間攪拌後、ＴＨＦ　（２ｍｌ）中クロロ亜リン酸ジエチル（２，２ｍ ｍｏｌ）を滴下する。反応液を０℃で１時間、その後室温で更に１時間攪拌する 。得られた混合液を飽和水性塩化アンモニウムで反応停止させ、塩化メチレンで 抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮す る。粗製残渣をクロマトグラフィーに付して精製し、テトラヒドロ−１−キノリ ン−８，８〜ビス（ホスホン酸）テトラエチルエステ８−ビスホスホン酸の合成 テトラエチルエステル（５、０ｍｍｏｌ）を６Ｎ　ＨＣＩ（３８ｍｌ）に加え、 窒素雰囲気下で１８時間還流下で攪拌する。反応混合液を室温まで冷却し、減圧 下で濃縮する。得られた粗製残渣をアセトンで摩砕し、生成物を水及びイソプロ パツールから再結晶化により得る。

＋１１．５．６，７．８−テトラヒドロ−８，８−ジホスホン−１−メチルキノ リニウムヨーシトの合成例４と本質的に同様の操作を用いて、５．６，７．８− テトラヒドロ−１−キノリン−８，８−ビスホスポン酸を５．６，７．８−テト ラヒドロ−８，８−ジホスホン−１−メチルキノリニウムヨーシトに変換する。

例７ ジヒドロ−７，７−ジホスホン−１−メチル−１−ビリンジニウムヨーシトの合 成 例４と本質的に同様の操作を用いて、例３、バートａで記載したように製造され たジヒドロ−１−ピリンジン−７，７−ビスホスホン酸をジヒドロ−７，７−ジ ホスホン−１−メチルピリンジニウムヨーシトに変換する。

例８ オクタヒドロ−８，８−ジホスホン−１，１−ジメチルキノリニウムヨーシトの 合成 ■、オクタヒドロー１−キノリンー８，８−ビスホスホ例６、バート１１のよう に製造された５、、６．７．８−テトラヒドロ−１−キノリン−８，８−ビスホ スホン酸（３，Ｏｍｍｏｌ）　、水（７０ｍｌ）及びＰｔ０２（０，０３ｇ）を ５００ｍ１パール水素付加ボトルにいれる。混合液に室温（４０ｐ＋ｉ）で２日 間水素付加する。溶液を濾過し、温水で洗浄する。得られた固体物を真空下で一 夜乾燥して、オクタヒドロ−１−キノリン−８，８−ビスホスホン酸を得る。

Ｉｌ、オクタヒドロ−８，８−ジホスホン−１，１−ジメチルキノリニウムヨー シトの合成 例３、バート（ｂ）と本質的に同様の操作を用いて、オクタヒドロ−１−キノリ ン−８，８−ビスホスホン酸をオクタヒドロ−８，８−ジホスホン−１，１−ジ メチルキノリニウムヨーシトに変換する。

例９ ジヒドロ−１−メチル−６−ホスホノ−６−スルホノ−上記化合物は下記のよう に製造及び合成する。

■、ジヒドロー６−ジエトキシホルフイニルー１−ピリンジン−６−スルホン酸 エチルエステルの合成り　Ｍ　Ｓ　Ｏ（７ｍｌ）中アルゴン下で攪拌している鉱 油中３５％水素化カリウム（５，Ｏｍｍｏｌ）の氷浴冷却溶液にＤＭＳＯ（５ｍ ｌ）中ジエトキシホルフィニルメタンスルホン酸エチルエステル（Ｊ、　Ｃ，Ｃ ｘｔｒｅｊｅｒｏら、　Ｔｅｊｒａｈａｄｒｏｎ。

Ｖｏｌ、　４３．　ＩＩＬ　５１２５−５１３４　（Ｎｏ、　２１）、　１９８ ７で記載されたように製造）　（２，５ｍｍｏｌ）の溶液を加える。滴下終了後 、得られた溶液を室温で１時間攪拌する。Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ（２ｍｌ）中２．３− ビス（クロロメチル）ピリジン（Ｋ、Ｔｓｕｄａ　ら、　Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａ＋ ｍ、　Ｂｕｌｌ、　、　Ｖａｔ、　１．　ｐｐ、　１４２．１９５３で記載され たように製造）　（２，５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加え、その後反応混合液 を９０℃で１時間加熱する。冷却後、反応混合液を減圧下で濃縮し、所望生成物 をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより塩化メチ１２９５〜１５％イ ソプロパツール勾配を用いて精製する。

乾燥アセトニトリル（５０ｍｌ）中ジヒドロ−６−ジエトキシホルフイニルー１ −ピリンジン−６−スルホン酸エチルエステル（１５ｍｍｏｌ）及びヨードメタ ン（４５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で４８時間加熱還流する。終了後、反応混合 液を減圧下で濃縮し、得られた粗製残渣をジエチルエーテル中で摩砕し、所望生 成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより塩化メチレン９１５％イ ソプロパツールを用いて精製する。

ピリンジニウム塩（１０ｍｍｏｌ）を６Ｎ　ＨＣＩ（３５ｍｌ）中で２４時間加 熱還流する。反応混合液を減圧下で濃縮し、得られた粗製残渣をエタノール中で 摩砕する。

生成物を水及びイソプロパツールから再結晶化して得る。

上記化合物は下記のように製造及び合成する。

ジヒドロ−１−メチル−６−ホスホノ−６−スルホノ−１−ピリンジニウムクロ リド（例９で前記されたように製造）　（３、０ｍｍｏｌ）　、蒸留水（７０Ｑ ｌｌ）及びＰｔ０２（０，３０ｇ）を５００ｍ１パール水素付加ボトルにいれる 。混合液に室温（４０ｐｓｉ）で２日間水素付加する。溶液をセライトで濾過し 、温水で洗浄する。濾液を減圧下で濃縮し、得られた固体物を更に真空下で一夜 乾燥する。

６−スルホノ−１−ピリンジニウムクロリドの合成オクタヒドロ−１−メチル− ６−ホスポノー６−スルホノー１−ピリンジニウムクロリド（１、８１１ｖｏｌ ）を水（１５ｍｌ）の溶液に溶解し、ＩＮ　ＮａＯＨでｐ　Ｈ７＋、：する。こ れにエタノール（１０ｍｌ）中ヨウ化メチル（９，０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を ８０℃で１８時間加熱する。ｐＨを反応の過程でモニターし、塩基を必要に応じ て加えて、ｐＨ７，０を維持する。加熱終了後、反応混合液を冷却し、その後減 圧下で濃縮する。固体残渣をアセトンで摩砕し、その復水及びエタノールから再 結晶化オクタヒドロ−６，６−ジホスホン酸１−　（２−メルカブトエチル）− １−メチル−１−ピリンジニウムクロリ上記化合物は下記のように製造及び合成 する。

ジヒドロ−６，６−ジホスホン−１−メチル−１−ピリンジニウム分子内塩、− ナトリウム塩（例４で前記されたように製造）を例１（パートＢ）で前記された のと本質的に同様の操作を用いて水素付加し、オクタヒドロ−１−メチル−１− ピリンジン−６，６−ジホスホン酸オクタヒドロ−１−メチル−１−ピリンジン −６，６−ジホスホン酸（０，１２ｍｍｏｌ）を水（２５ｍｌ）及びＤＭＳＯ（ ５ｍｌ）の混合液に溶解する。これに２−アセチルチオエチルプロミド（０，６ ０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を６０℃で２４時間加熱する。反応混合液を冷 却し、活性炭で処理し、濾過し、減圧下で濃縮する。粗製残渣をジエチルエーテ ルで摩砕し、生成物は固体残渣を水及びイソプロパツールから再結晶化して得る ことができる。

オクタヒドロ−６，６−ジホスホン酸１−　（２−アセチルチオエチル）−１− メチル−１−ピリンジニウムプロミド（０，０５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下６Ｎ 　ＨＣＩ（１５ｍｌ）中で加熱還流する。反応混合液を冷却し、活性炭で処理し 、濾過する。得られた濾液を減圧下で濃縮する。得られた固体残渣は所望生成物 を得るために水及びエタノールから再結晶化することができる。

ＤＭＳＯ（乾燥）７０ｍｌ中アルゴン下で攪拌している鉱油中３５％水素化カリ ウム（５０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＤＭＳＯ３０ｍｌ中テトラエチル中子トラエ チルメチレンジホスホン酸ｍｏｌ）の溶液を加える。滴下終了後、得られた溶液 を室温で１時間攪拌する。ＤＭＳ０１５ｍｌ中２，３−ビス（クロロメチル）− ５−ブロモピリジン（Ｋ、Ｔ＋ｕｄｘら。

Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌ　１．　、１．　（１９５３Ｌ　１４２で記 載されたのと本質的に同様の操作を用いて製造）　（２３ｍｍｏｌ）の溶液をゆ っくり加え、反応混合液を９０℃で１時間加熱する。冷却後、ＤＭＳＯを真空下 で除去する。所望生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより塩化 メチレン中５〜１５％エタノール勾配を用いて精製する。

１１、ジヒドロ−３−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピリンジン−６，６−ジ ホスホン酸テトラエチルエステルの合成 一７８℃に冷却されたＴＨＦ（１０ｍｌ）中ジヒドロー３−ブロモー１−ピリン ジン−６，６−ジホスホン酸テトラエチルエステル（１０ｍｍｏｌ）の溶液にヘ キサン中ｎ−ブチルリチウム（２，１当量）の溶液を３０分間かけて加える。反 応液を一７８℃で更に３０分間保つ。この溶液に２−ヨードエタノールトリメチ ルシリル（ＴＭＳ）エーテル（２，５当量）を加え、反応液を３０分間かけて室 温まで加温する。標準水性後処理後、ジヒドロ−３−（２−ヒドロキシエタノー ル、７ＭＳエーテル）−１−ピリンジン−６，６−ジホスホン酸テトラエチルエ ステルを単離し、精製せずに次の反応に用いる。

生成物から７ＭＳエーテルの開裂は、それをＴＨＦ中で攪拌し、テトラブチルア ンモニウムフルオリドの溶液（ＴＨＦ中ＬＭ）を３０分間かけて滴下することに より行う。反応を塩化アンモニウムの飽和水溶液の添加により停止させ、混合液 を塩化メチレンで抽出する。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減 圧下で濃縮する。得られた油状物は次の反応で直接用いる。

１１１、ジヒドロ−３−（２−アセチルチオエチル）−１−ピリンジン−６，６ −ジホスホン酸テトラエチルエステルの合成 ａ）ジクロロメタン（１００ｍｌ）中ジヒドロ−３−（２−ヒドロキシエチル） −１−ピリンジン−６，６−ジホスホン酸テトラエチルエステル（１０ｍｍｏｌ ）　、四臭化炭素（１１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１１ｍｍｏｌ ）の混合液を室温で５時間攪拌する。水を加え、生成物をジクロロメタンで抽出 する。合わせた有機抽出液を乾燥及び濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマ トグラフィーにより精製して、ジヒドロ−３−（２−アセチルチオエチル）−１ −ピリンジン−６，６−ジホスホン酸テトラエチルエステルを得る。

ｂ）ジヒドロ−３−（２−アセチルチオエチル）−１−ピリンジン−６，６−ジ ホスホン酸テトラエチルエステル（５，０ｍｍｏｌ）の溶液を乾燥アセトン（３ ５ｍｌ）中で攪拌し、チオ酢酸ナトリウム（５，２ｍｍｏｌ）を加える。

混合液を５０℃で１２時間攪拌する。室温まで冷却後、溶媒を減圧下で除去する 。粗製残渣を塩化メチレンに溶解し、水洗する。次いで有機層を乾燥し、減圧下 で濃縮する。所望生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより塩化 メチレン９５〜１０％イソプロパツール勾配を用いて精製する。

＋Ｖ、ジヒドロー３−　（２−メルカプトエチル）−１−ピリンジン−６，６− ジホスホン酸の合成例１１、パートＩＩ＋で前記されたのと本質的に同様の加水 分解操作を用いて、ジヒドロ−３−（２−アセチルチオエチル）−１−ピリンジ ン−６，６−ジホスホン酸テトラエチルエステルをジヒドロ−３−（２−メルカ プトエチル）−１−ピリンジン−６，６−ジホスホン酸に変換する。

例１、パート（ｂ）で前記されたのと本質的に同様の水素付加操作を用いて、ジ ヒドロ誘導体をオクタヒドロ−３−（２−メルカプトエチル）−１−ピリンジン −６゜６−ジホスホン酸に変換する。

Ｈ，オクタヒドロ−６，６−ジホスホン−１，１−ジメチル−３−（２−メルカ プトエチル）−１−ピリンジニウムヨーシトの合成 例３、パート（ｂ）で前記されたのと本質的に同様の操作を用いて、オクタヒド ロ−３−（２−メルカプトエチル）−１−ピリンジン−６，６−ジホスホン酸を オクタヒドロ−６，６−ジホスホン−１，１−ジメチル−３−（２−メルカプト エチル）−１−ピリンジニウムヨーシトに変換する。

例１３ アセトニトリル（５００ｍｌ）中１，３−ジヒドロー２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ 〕ピリンジン２−オン（１，Ｏｒｂ。

Ｃｈｅｗ、　、　Ｖｏｌ、　３Ｔ、　Ｈ，５１−４，１９’１２で記載されたよ うに製造）（６，２５ｇ、０．０５モル）にＳ−アセチル−２−ブロモエタンチ オールを加える。反応混合液を窒素雰囲気下で１２時間加熱還流する。反応混合 液を減圧下で濃縮し、粗製残渣をジエチルエーテル中で摩砕する。生成物はシリ カゲルフラッシュクロマトグラフィーにより塩化メチ１２９５％イソプロパツー ルで更に精製することができる。

Ｉｌ、１．　３−ジヒドロ−４−（２−メルカプトエチル）１，３−ジヒドロ− ４−（２−アセチルチオエチル）＝２−オキソ−２Ｈ−ピロロ（３，２−ｂ）　 ピリジニウムプロミドをクロロベンゼン（２８ｍｌ）中皿リン酸（７゜７ｇ）で 処理し、１１０℃に加熱する。急速攪拌混合液に三塩化リン（９、００１１）を 加え、加熱を５時間続ける。

環境温度まで冷却後、溶媒をデカントし、水性ＨＣＩ（２８ｍｌ、ＬＭ）を加え る。混合液を更に１２時間加熱還流する。反応混合液を冷却し、濃縮乾固させる 。残渣をアセトンで数回摩砕した後、ビスホスホン酸を純粋状態で得る。

ピロリジノン（５ｇ、　５８．　７ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン（７５ｍｌ）中 皿リン酸（１４，４ｇ、　１７６ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃に加熱する。急 速攪拌混合液に三塩化リン（１５，４ｍｌ、１７６　ｍｍｏｌ）を加え、加熱を ５時間続ける。環境温度まで冷却後、溶媒をデカントし、水性ＨＣＩ（５０ｍｌ 、ＬＭ）を粗製残渣に加える。混合液を更に１２時間加熱還流する。反応混合液 を冷却し、濃縮乾固させる。残液をアセトンで数回摩砕した後、ビスホスホン酸 を白色固体物として得る。

ピロリジン−２，２−ビスホスホン酸塩を水（１０ａ＋１）及びエタノール（２ ｉｔ）に溶解し、これに過剰のヨウ化メチルを加える。反応混合液を窒素雰囲気 下で４８時間加熱還流する。混合液を冷却し、セライトで濾過し、その後濃縮乾 固させる。生成物を水及びイソプロパツールから再結晶化により得る。

化合物は、シエンク（Ｓｃｈｅｎｋ）モデルとして骨代謝の分野で知られる動物 モデル系で、インビボ骨吸収阻害及び鉱質化阻害に関して評価する。このモデル 系の一般的原理は５ｈｉｎｏｄａら、Ｃａ１ｃｉｆ、Ｔｉ５ｓｕｅ　Ｉｎ＋、、 ３５．８７−９９（１９８３）及び５ｃｈｅｎｋら、　Ｃ１１ｃｉｆ、　Ｔｉ５ ｓｕｅ　Ｒｅ＋、、　１１．１９６−２１４　（１９７３）で開示されており、 その開示は参考のため本明細書に組み込まれる。

物質及び方法； 離乳前の１７日齢（，３０ｇ）雄性スプラグ・ドーリ−（Ｓｐ＋ａｇｕｅ　Ｄａ ｖｌｅ７）ラット　〔チャールス・リック−・フリーディング・ラボラトリーズ （Ｃｈａ＋ｌｅ＋　Ｒｉｖ！＋　Ｂｒｅｅｄｉｎｇしλｂａｒλｔ０目ｅｓ）　 〕をそれらの母親と一緒に運送し、到着時にそれらの母親と共にプラスチックケ ージにいれる。

１９日齢目に、ラット食と水を無制限に摂取している子を１群動物７匹からなる 治療又はコントロール群にランダムに振り分けた。１日目と更に７日目に、すべ ての動物にカルセインの腹腔内（ＩＰ”）注射（０，９％塩水溶液中１％溶液； 　０．２ｍｌ／１００ｇ体重で投薬）をする。４日目に、すべての動物に塩酸テ トラサイクリンのＩＰ注射（０，９％塩水溶液中１％溶液；０．２ｍｌ／１００ ｇ体重で投薬）をする。これらの化合物は活発に鉱質化している骨及び軟骨を標 識する。

投薬溶液及び投薬操作 すへての溶液は０．９％標準塩水で皮下注射用に調製し、ＮａＯＨ及び／又はＨ ＣＩを用いてｐＨ７，４に調整する。投薬溶液の計算は、活性物質の（分子量、 水和に基づく）粉末の質量をｍｇＰ／ｋｇに相当するｍｇ／ｋｇ（体重）で考え ることにより行う。濃度は０．２ｍｌ／１００ｇ体重を投薬することに基づく。

典型的には、すべての化合物は０．０１．０，１．１．０及び１０．０ｍｇＰ／ ｋｇ／日で７日間投与する。次いで０　、　１　ｍｇＰ　／ｋｇ／日で活性を示 す化合物を０　、　００１　ｍｇＰ／ｋｇ／日まで対数的に減量させて試験する 。体重の変化に基づく投与量の調整は投薬開始後８日目に、すべての動物を【濾 過量のベンドパルビタールで殺す。脛骨を切取り、７０％エチルアルコールにつ ける。１本の脛骨をグレード化エタノール溶液で脱水し、５ｃｈｅｎｋ、Ｍｒｔ ｂｏｄｓ　ｏｆ　Ｃａ１ｃｉｆｉｅｄ　Ｔｉ５ｓｕｅ？ｅｐａ＋ａｔｉｏｎ（Ｇ 、Ｒ，Ｄｉｃｋｓｏｎ、ＥｄＮｏ＋；Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　５ｃｉｅｎｃｅＰｕｂ １．、Ｔｈｅ　Ｎｅｔｈｅ「１ａｎｄｓ；１９Ｎ）で記載されたようにメタクリ ル酸メチルで包埋するが、その開示は参考のため本明細書に組み込まれる。脛骨 を骨幹端領域から縦に切開する。標品を硝酸銀で片側表面に染色し、白熱光及び 紫外線双方の照射を用いるクアンチメット・イメージ・アナライザー（Ｑｕａｎ ｌｉｍｅｔ　Ｉｍａｇｅ　ＡｎｘｌＨｃ＋）　Ｃケンブリッジ・インストルメン ツ社（ＣａｍｂｒｉｄＨｌｎ＋ｔｒｔ＋ｍｅｎ＋＋、Ｉｎｃ、）］で評価のため に顕微鏡スライド上に載せる。骨幹端小柱骨内容量を蛍光標識と成長板との間の 領域で測定し、全領域（骨及び骨髄）のパーセントとして表示する。置端成長板 幅は切片で１０箇所等間隔測定の平均値として得る。

データの統計的評価は、コントロール動物と比較した統計的な有意効果を調べる ため、分散の母数分析及び非母数分析とウィルコクソンズ（Ｗｉ　ｌ　ｃｏｗｏ ｎｓ）ランク合計試験を用いて行う。ジエンクモデルは化合物によるインビボ骨 再吸収阻害のデータを与える。

例１６ アジュバント関節炎モデル 関節炎の多数の動物モデルがあり、これらの中にはマイコバクテリウム愉ブチリ カム（Ｍ７ｃｏｂａｃ！ｅ＋ｉｕｍｂｕｔｙロｃｕｍ）を用いるアジュバント誘 導関節炎がある。このモデルはいくつかの点でヒトのリウマチ様関節炎に似てい る（関節間隙の細胞及びパンメス侵入、骨吸収と、関節間隙への走化性因子及び リソソーム要素の放出を伴う関節腫脹）（１，２）。いくつかの予防及び治療研 究では、関節炎で抗炎症薬（３，４）及びジホスホネート類（５，６）の使用可 能性を示した。

参考文献 １、　Ｐｅａｚｏｎ、Ｃ，、Ｗｏｏｄ　Ｆ、　（１９５９）、５ｔｕｄｉｅ＋　 ｏｌＰｏ１７ｉ＋ｆｈ＋１ｊｉｉ　ａｎｄ　０ｊｈｅ＋　Ｌｃｓｉｏｎ＋　Ｉｎ ｄｕｃｅｄ　ｂ７Ｉｎｉｅｃ目ｏｎ　ｏｆ　Ｍ７ｃｏｂａｃｆｅ＋ｉａｌ　Ａｄ ｉｕｙａｎｌ、１．Ｇｃｎｅ＋ａｌＣ１ｉｎｉｃａｌ　ａｎｄ　？ｔｈｏｌｏｇ ｉｃａｌ　Ｃｂａ＋ａｃｔｅ＋ｉ＋ｔｉｃ＋　ａｎｄ　ＳｏｍｅＭｏｄｉｆｙｉ ｎｇ　Ｆａｃｌｏｚ、　（マイコバクテリア　アジュバントの注射により誘導さ れる多関節炎及び他の障害の研究。

１、一般的臨床及び病状特徴と一部の変更因子）　、Ａｒｃｈ。

Ｒｈｅｕｍ、　、　２：４４０−４５９２、　Ｂｌｘｃｋｍａｎ、入　、Ｂｕｒ ｎｓ、１．Ｗ、、Ｆ＋ａｍｅ＋、ｊ、Ｂ、。

Ｒｘｄｘｉｖｏｎｉｋ、Ｈ，、Ｗｅｓｔｖｉｃｋ、Ｊ、（１９７７Ｌ　Ａｎ　Ｘ −ｒＢ　＾ｎｘｌｌｓｉｓｏｆ　Ａｄｊｕｖａｌ　Ａ＋＋ｈ＋ｉ＋ｉ＋　ｉｎ　 ｔｈｅ　Ｒｘｔ、Ｔｈｅ　Ｅｌｌｃｃｔ　ｏｆＰｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ　ａｎ ｄ　ｌｎｄｏｍｅｌｈｘｃｉｎ（ラットにおけるアジュバント関節炎のＸ線分析 、プレドニゾロン及びインドメタシンの効果）　、Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃ ｔｉｏｎｓ、７：１４５−１５１３　、　Ｗｉ＋ｒｔｅ＋、　Ｃ，Ａ、　、　Ｎ ｕｓｓ、　Ｇ、　Ｗ、　（１９６６）、　Ｔｒｅａｊｍｅｎｊ　ｏｌ入ｄｉｕｗ ｘｎｔ　Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　ｉｎ　Ｒｉｊｓ　ｗｉｔｈ　Ａｎロー１ｎｌｌｌ ｌｌｌｌｌｌｌｌｏｒ７Ｄ＋ｕｇｓ　（抗炎症薬によるラットでアジュバント関 節炎の治療）　、　Ａｒｔｈ、　Ｒｈｅｕｍ、　、　９：３９４−４０４４　、 　Ｗｉｎｄｅｄ、　Ｃ，Ｖ、　、　Ｌｅｍｂｋｅ、　Ｌ、　Ａ、　、　５ｔｔｐ ｈｅｎｓ、　Ｍ、　Ｄ、　（１９６９ＬＣｏｍｐｘｒｘｌｉｖｅ　Ｂｉｏａｓｓ ａマｏｆＤｒｕｇｓ　ｉｎ　Ａｄｉｕｗａｎｊ−ｉｎｄｕｃｅｄＡｒｔｈｒｉｔ ｉｓ　ｉｎ　Ｒａｔｓ：Ｆｌｏｌｅｎａｍｉｃ　Ａｃ１ｄ、Ｍｅｌｅｎａｍｉｃ 　Ａｃ１ｄ。

ａｎｄ　Ｐｈｅｎｙｌｂ＋ｕａｒｏｎｅ（ラットでアジュバント誘導関節炎にお ける薬物の比較バイオアッセイ：フルフェナム酸、メフェナム酸及びフェニルブ タシンＬ　Ａ＋　ｔｈ、　Ｒｈｅｕｍ、　。

１２：４７２−４８２ ５　、Ｆ＋１ｎｃｉｓ、　Ｍ、　Ｄ、　、　Ｆｌｏ「ａ、　Ｌ、　、　Ｋｉｎｇ 、　Ｗ、　Ｒ，（１９７２）、　ＴｈｅＥｆｌｃｃ＋ｓ　ｏｌ　Ｄｉｓｏｄｉｏ ｍ　Ｅｔｈａｎ−！−Ｈ７ｄｒｏＢ−１Ｄｉｐｈｏ＋ｐｈｏｎｘｌｅ　ｏｎ　Ａ ｄｊｕｔａｎｔ　１ｎｄｕｃｅｄ　Ａｔｔｈ＋１ｔｉｓ　１ｎＲａｔ＋　（ラッ トでアジュバント誘導性関節炎におけるエタン−１−ヒドロキシ−１−ジホスホ ン酸二ナトリウムの効果）、　Ｃａ１ｃｉ１．Ｔｉ５ｓ、　Ｒｅｓ、　、　！ｈ １０９−１２１６、　Ｆｌｏ＋ａ、Ｌ、　（１９７９）、Ｃｏｍｐａ＋ａｆｉｖ ｅ　Ａｎｔｉｉｎ目ｉｍｍａｔｏｒＹａｎｄ　Ｂｏｎｅ　？ｏｔｅｃｔｉマｅ　 ＥｌｌｅＮｓ　ｏｌ　ｔｗｏ　ＤｉｐｈｏｓｐｈｏｎＮｅｉｎ　Ａｄｉｕｖａｎ ｌ　Ａ＋ｊｈ＋ｉｌｉ＋　（アジュバント関節炎（こお番する２種のジホスホネ ート類の比較抗炎症及び骨保護効果）。

＾ｒｌｈ、Ｒｈｅｕｍ、、２２：３４０−３４６アジユバント関節炎とは、０日 目に鉱油中マイコノくクテリウム・ブチリカム（８ｍｇ／ｍｌｌの単一皮下（Ｓ Ｃ）注射により雄性ラット〔スプラグ・ドーリ−またはルイス（Ｌｅｗｉｓ１株 のいずれか〕で誘導された重度の蜂巣炎及び滑膜炎である。化合物は経口（ＰＯ ）または非経口（ＳＣ）いずれかで１日１回投与し、予防（０日目から）又は治 療（９，１０又は１４日目から）プロトコール０ずれかで試験することができる 。抗関節炎効力は塩水処置関節炎コントロールと比較した足容量の減少、体重低 下、骨喪失又は反応性新前形成として測定できる。治療を止めて、“発赤”応答 （炎症の急速増加）を試験することができるが、これは効力を維持しうる化合物 の能力を示す。

用いられた動物は雄性ルイスラ・ット（ＬＥＷ）である。

到着時に、ラットをコンピューター作成ランダム数でランダム化し、個別のワイ ヤ吊下げケージに（Ａれる。食物及び水は全研究中にわたり無制限に投与する。

動物のル−チンケア及び維持を州及び連邦規則に従い行う。各ラットはケージの 前とラットの尾につけたナンノく−で確認する。

１日目に、体重（ＢＷ）及び後足容量〔コンピューターに接続された圧力変換器 を用いて水銀置換法により記録される（ＰＶ））測定はすべてのラットで行う。

０日目に、ＭＦＡ　（油中マイコバクテリウム・ブチリカム（Ｍｂ）４．４　ｍ ｇ／ｋｇ　〕を用いる関節炎の誘導は下記のとおりである：ラットは麻酔して、 無菌条件下で尾のつその後、足容量及び体重を様々な日に、通常週２回測定する 。予防プロトコールのとき、ラットはラット８〜１０匹の群にランダムに振り分 け、治療は０日目に始め、終了時まで毎日続ける。治療プロトコールのときは、 ラットを１０日目にそれらのＰＶに従いう・メト８〜１０匹の治療群にランダム 化する。投薬は１０日目に始め、終了時まで毎日続ける。双方のプロトコールと も、動物は１０日目又はその前に深い寝床のあるシューポックスケ薬物は目盛付 はかりで秤量し、その後メスフラスコで蒸留水と混ぜる。溶液を０．ＩＮ　Ｎａ ＯＨでｐＨ７，４に調整する。次いで溶液を０．４５μｍ無菌フィルターで無菌 貯蔵容器中に濾過する。使用しないときは、溶液を冷蔵庫で貯蔵する。

酸化しやすい薬物の場合 薬物は目盛付はかりで秤量し、その後メスフラスコで脱酸素水と混ぜる。ストッ ク溶液を０．４５μｍ無菌フィルターで無菌貯蔵容器中に濾過する。使用しない ときは、ストック溶液は冷蔵庫で保つ。

日々ベースで、特定量の溶液をストック溶液から取出し、小さな投薬ビーカーに いれ、その後規定計算法に従いｐＨ７，４に調整する。これ以上の調整溶液の希 釈も、必要であれば（脱酸素水で）行ってよい。

薬物計算は分子量、イビ合物の純度、ｍｇ／ｋｇ（体重）に基づく量とｍｇＰ／ ｋｇの所望最終濃度に基づいて行う。ラット１匹当たりで投薬される容量は、動 物の鼠躾ひだ部で片側ずつ１日おき交互に注射として皮下投与される０、１ｍｇ ／　１００　ｇ体重、又は湾曲ステンレススチール投薬チューブを用いて経口投 与される１ｍｌ／２００ｇＢＷである。体重変化に基づく調整は毎週行う。

放射線写真、剖検及び組織収集 終了時に、各ラットをソコーム（Ｓｏｃｏｍｂｏ）　１　ｍｌ腹腔内（ｒｐ）で 殺す。直ちに、全体放射線写真をトロックス（Ｔｏ＋＋ｏｘ）　１２０　Ｄ　Ｘ 線ユニットによりＭＡ＝５、ｌ５ＵＰ＝５０及び時間＝６０秒でコダック（Ｋｏ ｄａｋ）非スクリーン医療フィルムにとる。後足を各ラットから除去し、肝臓、 腎臓、膵臓及び胸腺と共に１０％緩衝化ホルマリンで固定する。脛足根関節をｐ Ｈ７，４の４％ＥＤＴＡで脱石灰化し、パラフィンブロック及びＨ＋Ｅ染色でル ーチン的に処理する。器官部分もパラフィン及び染色Ｈ＋Ｅで処理する。

組織切片は光学顕微鏡を用いて骨及び軟組織病変について定性的に評価する。放 射線写真は、各後足で６つの解剖学的小柱骨部位及び各前足で４部位において、 ０〜３のスケールで骨再吸収（ＢＲ）に関して等級分けし、４つ全部の足につい て０〜６０の任意評点をつける。反応性新前形成（ＲＮＢ）については、放射線 写真は脛骨の側面及び中央表面について０〜３、上記すべての他の領域について は０〜２の厳格スケールで等級分けし、０〜４４の任意評点をつける。

Ｄ、統計分析 定容量、骨吸収及び反応性新前形成に関するデータ分析は、スチューデントのｔ 検定と、Ｔｕｋｅ７ｓ　（Ｓ　Ａ　Ｓ　）（１２）による分散の片側分析により 行う。差異はｐ＝０．０５以下で有意とみなされる。

このモデルは、足腫脹骨喪失及び反応性新前形成を減少させる上で、塩水処置関 節炎動物と比較した抗関節炎化合物の効力についてインビボデータを与える。

例１７ 下記組成を有したカプセルを製造する：シスーオクタヒドロー６，６−ジホスホ ノー１．１−ジメチル−１−ピリンジニウムヨーシト塩　３５０．０微結晶セル ロース　６０．０ ステアリン酸マグネシウム　１．０ 上記組成を有したカプセルは下記のような常法を用いて製造する： 活性成分をターンシエルブレンダーで約１０分間にわたり微結晶セルロースと混 和する。

得られた混合物を８０メツシユスクリーン装備のノ１ンマーミルに通す。

混合物をラクトースと一緒にツインシエルブレンダーに戻し、その後約１５分間 混和する。

次いでステアリン酸マグネシウムを加え、更に５分間ブレンドする。次いで得ら れたブレンドをピストン作動カプセル充填機で圧縮する。

例１〜１３に従い製造されたいずれの化合物も、上記で製造されたカプセルでそ の活性成分の代わりに用いてよい。

例１８ 下記組成を有した錠剤を製造する： 活性成分　ｍｇ／錠剤 オクタヒドロ−４−アミノ−６，６−ジホスホン−１，１−ジメチル−１−ピリ ンジニウムクロリド　７０Ｇ、　０賦形剤 ラクトース（スプレードライ）　２００．０デンプン（１５００）　１００．０ ステアリン酸マグネシウム　２５．０ 上記組成を有した錠剤は下記のような常法を用いて製造する： 活性成分をボールミルで約３０分間かけてすりつぶす。

次いですりつぶした活性成分をツインブレードミキサーでスプレードライラクト ースと約２０分間にわたりブレンドする。

デンプンを混合物に加え、その後頁に１５分間混和する。ブレンドを標準錠剤プ レスで錠剤に圧縮する。

例１〜１３に従い製造されたいずれの化合物も、上記で製造された錠剤でその活 性成分の代わりに用いてよい。

例１９ 注射溶液は、ｐＨ＝７．４に調整された生理塩水溶液１０．０ｍｌ及びシス−オ クタヒドロ−６，６−ジホスホン−１，１−ジメチル−１−ピリンジニウム塩７ ．０ｍｇＰを用いて常法により製造する。

４日間にわたり１日１回の注射で、体重約７０ｋｇの患者で悪性疾患の高カルシ ウム血症をかなり軽減させた。

例１〜１４に従い製造されたいずれの化合物も、上記で製造された注射でその活 性成分の代わりに用いてよい。

例２０ 右膝に中度〜重度の痛みと時折の腫脹がある、体重約９２　ｋｇ、年齢７２歳の コーカサス系男性。約１年間にわたり着実に不快感が増してきた後に、彼は医者 を訪れたところ、医者は右膝の骨関節炎の臨床診断を行い、その後Ｘ線診断で確 認した。

アスピリン、ナプロセン及びケトプロフェンを含めた様々なＮ５ＡＩＤの改善療 法期間後も、彼の症状は悪化し続け、彼の状態は退行しているようにみえた。彼 は彼の医者のところに戻ったところ、医者は例１８で記載されたように製造され た錠剤を３月間にわたり食事の２時間前又は後に１日２回処方した。痛み及び腫 脹の彼の臨床症状は、特に長時間の歩行で、３月間の療法後有意に改善した。１ 日２錠の投薬で３月間の結果から、療法は最初に処方された投与量の半分（即ち 、１日１錠）で無期限に続けた。

例２１ 体重約６５ｋｇ、年齢５５歳の黒人女性は、両手の指関節の腫脹及び変形と、手 指の強さ及び／又は機敏性の部分的喪失がある。視覚及びＸ線試験と米国リウマ チ病協会（ＡＲＡ）で承認された様々な適切な臨床試験で、彼女はリウマチ様関 節炎と診断された。

うまくいかない鎮痛及び抗炎症療法後に、彼女の医者は例１８で製造された錠剤 を４月間にわたり食事の２時間前又は後に１日２回処方した。１月間の療法後に 、彼女の指関節腫脹症状は顕著に改善し、彼女の指動き範囲は有意に増した；彼 女は４月間のうち残りの期間も療法を続け、その後彼女の医者は更に２月間にわ たり処方された用量を続けた。

例２２ 年齢１２歳、体重約３７ｋｇのスペイン系女性は、特発性若年性リウマチ様関節 炎と医者に診断された。彼女の症状には多数関節の著しい炎症があり、熱及び圧 痛を伴い、関節機能の急速な病的退化を示している。

彼女の医者は彼女をリウマチ医に差し向けたところ、彼は例１９で記載されたよ うに製造された溶液の１日注射１回の割合で２時間かけて投与する３日間のＩＶ 投与による積極的な療法を直ちに処方した。ＩＶ法の結果から、医者は例１８で 記載されたように製造された錠剤を２月間にわたり処方したところ、その間に彼 女は顕著な改善を示し、動きが増して痛みが減少した。次の２月間、医者は、２ 日間で３錠、即ち１日２錠と１日１錠とを交互に処方することにより、彼女の用 量を元の経口用量の３／４に減少させた。この方法の結果から、投与量は、例１ ８で記載されたように製造された錠剤を更に４月間にわたり毎日１錠彼女に与え ることにより、元の用量の１／４に再び減少させた。

例２３ 体重６２ｋｇの６０歳コーカサス系女性は重度の背中痛をおこす。彼女の医者は 、放射線区の助けで、おそらく骨粗霞性骨喪失のせいでＬ１推骨の圧迫骨折があ ると彼女を診断した。患者は例１８で記載された操作に従い製造された７００ｍ ｇ錠剤の３月間にわたる１日１回の投薬法が処方された。７００１錠剤は所定食 事の２時間前又は２時間後にのむ。３月間後、投与量は例１７で記載されたよう に製造された３５０ｍｇカプセルに減少させ、３月間にわたり１日おきで服用す る。次いで彼女の医者は彼女を維持投薬管理に移し、彼女は６月間毎日１００ｍ ｇカプセルを服用した。６月間の維持投薬管理後、患者は背中痛をもはやおこさ なくなった。追跡Ｘ線では骨折を何も示さない。

例２４ 体重５３ｋｇの７５歳東洋系女性は転倒後に股関節骨折した。彼女は入院して、 骨粗髭症があると診断された。

カルシトニン注射の治療法を処方した。カルシトニン注射は患者にとり苦痛で、 彼女はカルシトニン法に従えなくなった。そこで彼女の医者は彼女の療法を経口 ホスホネート法に切り換えた。彼女には例１８で記載された操作に従い製造され た７００ｍｇ錠剤を１月間にわたり１日２回投与した。この１月間療法の後、彼 女には７００ｍｇ錠剤を２月間にわたり１日１回与えた。この２月間の後、彼女 には例１７で記載された操作に従い製造された１００ｍｇカプセルを３月間毎日 与えた。彼女の医者への追跡訪問によると、光子吸収測定で調べられるような前 腕の鉱質密度で見掛は上の減少を示していない。

例２５ 体重６５ｋｇの８５歳アメリカ原住民男性は医者に重度の背中痛と診断された。

Ｘ線では、骨粗髭症によるかなりの骨喪失に起因した多くの小椎体崩壊を示す。

患者には、各４例１８及び１７で記載された操作に従い製造された、同日に８時 間前して服用される、７００ｍｇ錠剤及び３５０ｍｇカプセルの２月間法を処方 した。この方法で２月間後に、彼の投与量は２月間にわたり１日１回３５０ｍｇ 錠剤に減少させた。Ｘ線をとったところ、圧迫骨折が更にみられた。そこで彼は 例１７で記載された操作に従い製造された１００ｍｇカプセルの６月間にわたる １日１回の維持管理に移した。この６月間の後に、骨密度に関する有意の見掛は 上の減少は観察されなかった。

国静瑣審報牛 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｆ　９１５８　Ｚ 　９１５５−４Ｈ９１５９９１５５−４Ｈ ９／６０　９１５５−４Ｈ ９／６５６１　Ｚ　９１５５−４Ｈ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＮＥ、　ＳＮ。

ＴＤ、ＴＧ）、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ、ＣＺ。

ＦＩ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＫＺ、ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、Ｎｏ、ＮＺ、 ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＫ、ＵＡ、ＶＮ ＦＩ （７２）発明者　フランシス、マリオン　デビットアメリカ合衆国オハイオ州、 シンシナチ、ウィンレイク、ドライブ、１００１８

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．異常カルシウム及びリン酸代謝の障害を治療又は予防する上で有用な、下記 一般構造を有した四級窒素含有環式環含有ホスホネート化合物とその薬学上許容 される塩及びエステル： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中 （ａ）各Ｘ及びＹは無、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１及びＮ＋（Ｒ２）２、好ましくはＮ＋（ Ｒ２）２、無、ＮＲ１から独立して選択される；Ｒ１がＮ＋（Ｒ２）３でないと き、Ｘ又はＹの少くとも一方はＮ＋（Ｒ２）２でなければならない； （ｂ）ｍ、ｎ及びｍ＋ｎは０〜５の整数である；ｐ、ｑ及びｐ＋ｑは０〜３の整 数である； （ｃ）ｓは０〜２の整数である；ｍ＋ｎ＝０でＸが無であるとき、ｓ＝２である ； （ｄ）各Ｒ１は無、Ｎ＋（Ｒ２）３、Ｒ９ＳＲ６、ＳＲ６、水素、ヒドロキシ、 非置換又は置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＯＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｏ２ＣＲ３、 −ＮＲ３２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、ハロゲン、 −Ｃ（Ｏ）Ｒ３、アリールアルキル、ニトロ、非置換又は置換アリール、ＯＨと それらの組合せ、好ましくはＮ＋（Ｒ２）３、ＳＲ６、Ｒ９ＳＲ６、水素、−Ｃ Ｏ２Ｒ３、−ＯＲ３２、−ＮＲ３２からなる群より独立して選択される； （ｃ）各Ｒ２は無、炭素１〜３５の置換又は非置換アルキル基、非置換又は置換 フェニル、ベンジル及びＲ９ＳＲ６、好ましくは無、Ｒ９ＳＲ６及び炭素１〜３ ５の非置換又は置換アルキル基からなる群より独立して選択される； （ｆ）各Ｒ３は水素、１〜８の炭素を有する置換又は非置換アルキル及びＲ９Ｓ Ｒ６、好ましくはＲ９ＳＲ６及び１〜８の炭素を有する置換又は非置換アルキル からなる群より独立して選択される； （ｇ）各Ｒ６はＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、− Ｃ（Ｓ）Ｒ７、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ７２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７２からなる群より独立して選択される（ Ｒ７は水素あるいは置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである）； （ｈ）ＲはＰＯ３Ｈ２又はＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ４（Ｒ４は置換又は非置換Ｃ１− Ｃ８アルキルである）、好ましくはＰＯ３Ｈ２である； （ｉ）Ｒ９は置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである〕。
2. ２．ｍ＋ｎが３である、請求項１に記載の化合物。
3. ３．ｍ＋ｎが２である、請求項１に記載の化合物。
4. ４．Ｙが無、ｑ＋ｐが２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
5. ５．ｑ＋ｐが３である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
6. ６．Ｙが窒素、ｑ＋ｐが１である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物 。
7. ７．Ｘが無、Ｒ１がＮ＋（Ｒ２）３である、請求項１〜６のいずれか一項に記載 の化合物。
8. ８．少くとも一方のＹが無、Ｒ１がＮ＋（Ｒ２）３である、請求項１〜７のいず れか一項に記載の化合物。
9. ９．（ａ）請求項１〜８のいずれか一項に記載の四級窒素含有環式環含有ホスホ ネート化合物の安全有効量（ｂ）薬学上許容される賦形剤 から構成される、異常カルシウム及びリン酸代謝を伴う病状の治療に有用な医薬 組成物。
10. １０．請求項１〜８のいずれか一項に記載の四級窒素含有環式環含有ホスホネー ト化合物の安全有効量をヒト又は他の哺乳動物に投与することからなる、異常カ ルシウム及びリン酸代謝を伴う病状をこのような治療の必要なヒト又は他の哺乳 動物で治療又は予防するための薬剤の製造に関する、請求項１〜８のいずれか一 項に記載の化合物の用法。
11. １１．異常カルシウム及びリン酸代謝を伴う病状をこのような治療の必要なヒト 又は他の哺乳動物で治療又は予防するための方法であって、 請求項１に記載の四級窒素含有環式環含有ホスホネート化合物の安全有効量をヒ ト又は他の哺乳動物に投与することからなる方法。