JPH07507321A - 異常カルシウム及びリン酸代謝を治療するための四級窒素含有ホスホネート化合物 - Google Patents
異常カルシウム及びリン酸代謝を治療するための四級窒素含有ホスホネート化合物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
異常カルシウム及びリン酸代謝を治療するための四級窒素含有ホスホネート化合
物発明の背景
本発明は新規四級窒素含有ホスホネート化合物に関する。本発明は更に、これら
の新規化合物を含有した医薬組成物と、本発明の化合物又は医薬組成物を利用す
ることにより異常カルシウム及びリン酸代謝で特徴付けられる代謝性骨障害を治
療又は予防するための方法に関する。
特に、本発明は、本発明の化合物又は医薬組成物を利用することにより骨粗髪症
及び関節炎、特にリウマチ様関節炎及び骨関節炎を治療又は予防するための方法
に関する。
ヒト及び温血動物にかかるいくつかの病状は異常カルシウム及びリン酸代謝を伴
う。このような症状は2つの大きなカテゴリーに分けられる;
(1)骨粗髪症及びパフエツト病のような全身又は特定骨喪失に至るカルシウム
及びリン酸の異常代謝、あるいは腫瘍源の高カルシウム血症のような体液で過度
に高いカルシウム及びリン酸レベルで特徴付けられる症状。このような症状は時
には本明細書で病的硬組織脱鉱質化と称される。
(2)リウマチ様関節炎及び骨関節炎を含めた関節炎のような、体内で異常なカ
ルシウム及びリン酸の沈着を起こす又はそれに起因する症状。これらの症状は時
には本明細書で病的石灰化と称される。
第一のカテゴリーには最も一般的な代謝性骨障害、骨粗髪症を含む;骨粗髪症は
前便組織が新たな硬組織の発育と釣り合わずに失われる症状である。骨粗颯症は
骨量の減少又は骨格組織の萎縮として通常定義できる。骨髄及び骨間隙は大きく
なり、繊維結合が減少し、緻密骨が脆くなる。骨粗髪症は閉経性、老年性、薬物
誘導性(例えばアドレノコルチコイド、ステロイド療法で生じる)、疾患誘導性
(関節炎及び腫瘍)等として細分類できる;しかしながら、発現は本質的に同様
である。
一般的に、2タイプ、即ち一次及び二次の骨粗髪症がある。“二次骨粗髪症”は
別の疾患プロセス又は因子の結果である。しかしながら、全骨粗鵬症ケースの約
90%は“−次骨粗鬆症”である。このような−次骨粗縮度としては閉経後骨粗
髭症、不使用骨粗傾度、年齢関連骨粗髭症(70〜80代における大部分の個人
にかかる)と中年及び若年男性及び女性にかかる特発性骨粗頻症がある。
一部の骨粗髭症個人の場合、骨組織の喪失は骨構造の機械的破損を起こすほど十
分大きい。骨折は例えば閉経後骨粗髭症にかかった女性の股関節部及びを椎でよ
く生じる。を柱後弯(胸椎の異常な弯曲増加)も起きることがある。
骨粗髪症における骨喪失のメカニズムでは“骨改造”のプロセスで不均衡を伴う
と考えられる。骨改造は一生にわたり生じ、骨格を再生させて、骨の強度を維持
する。
この改造には、“基本的多細胞単位”又は“BMU”と呼ばれる細胞の組織群に
より、骨の表面で別々の部位の侵食及び充填を伴う。BMUは主に“破骨細胞”
、“骨芽細胞”及びそれらの細胞前駆体からなる。改造サイクルにおいて、骨は
破骨細胞により“活性化された”BMUの部位で再吸収され、吸収腔を形成する
。次いでこの空洞は骨芽細胞により骨で充填される。
通常成人の場合で、改造サイクルは吸収腔の不完全充填のせいで骨のわずかな欠
損を生じる。このため、健常な成人であっても、年齢関連前喪失が生じる。しか
しながら、骨粗髪症において、活性化されたBMUの数に増加がある。この増加
活性化は骨改造を促進し、異常(こ高い骨喪失を生じる。
その病因は十分に理解されていないが、骨粗髪症に関連すると考えられる多数の
リスクファクターがある。これらには低い体重、低いカルシウム摂取量、身体的
不活動及びエストロゲン欠乏がある。
現行の骨粗髪症治療は、主にカルシウム及びエストロゲン投与からなる。
異常カルシウム及びリン酸沈着で現れる症状を伴う第二カテゴリーには、進行性
骨化性筋炎、汎発性石灰症と、関節炎(例えば、リウマチ様関節炎及び骨関節炎
を含む)、神経炎、滑液包炎、臓炎及び関連組織をカルシウム沈着しやすくする
他の症状のような苦痛がある。
骨粗髪症に加えて、骨喪失はリウマチ様関節炎及び骨関節炎を含めた関節炎に起
因することがある。リウマチ様関節炎は関節包及び靭帯の弱化、その後に軟骨、
靭帯、朧及び骨の破壊と、滑液における粘度の減少及び他の変化で特徴付けられ
る慢性の全身性関節炎症障害である。
リウマチ様関節炎症状には全身衰弱、疲労、局部病、硬直と、体の関節の弱化、
膨潤及び変形がある。リウマチ様関節炎は40〜60歳台の女性に最も多い。
関節の破壊に至るリウマチ様関節炎の病因は2つの期=1)微小循環及び溝膜細
胞が血漿タンパク質及び細胞要素を関節に流出させる滲出期、及び2)関節間隙
のパンヌス(顆粒組織)形成、骨浸食及び軟骨破壊で特徴付けられる滑膜下及び
肋軟骨下骨で起きる慢性炎症期で特徴付けられる。パンヌスはリウマチ様関節炎
に特徴的な関節変形を起こす付着及び痩痕組織を形成することもある。
リウマチ様関節炎の病因は不明瞭なままである。細菌及びウィルスのような感染
源が関与していた。現在の仮説では、エプスタイン−パール(EBV)ウィルス
がリウマチ様関節炎の病原体である。
現行リウマチ様関節炎治療は、非ステロイド系抗炎症薬の投与による症状軽減か
ら主になる。非ステロイド系抗炎症薬治療はりウマチ様関節炎の初期段階で主に
有効である:疾患が1年以上存在するならば、それが関節炎症を抑制することは
ありそうもない。金、メトトレキセート、免疫抑制剤及びコルチコステロイドも
試みられたが、限定的に成功しただけである。
他方、骨関節炎は、関節軟骨の劣化及び磨耗と関節表面で新たな骨の形成により
特徴付けられる、可動関節の本来的な非炎症性障害である。骨関節炎が進行する
と、関節軟骨の表面は壊れて、磨耗粒子が滑液に入り、それからマクロファージ
細胞の食作用を刺激する。こうして、炎症応答が最終的に骨関節炎で誘導される
。骨関節炎の一般的臨床症状には、指関節の軟骨及び骨拡大、起床時の硬直と、
作動痛がある。
骨関節炎で一般的な症状治療には鎮痛剤、抗炎症剤、ステロイド及び物理療法が
ある。
様々なポリホスホン酸誘導体が、異常カルシウム及びリン酸代謝を伴う疾患の治
療及び予防用に提案されてきた。例えば、すべて参考のため本明細書に組み込ま
れる多数の参考文献がポリホスホネート類、特にエタン−1−ヒドロキシ−1,
1−ジホスホン酸(EHDP” )のようなジホスホネート類を含有した組成物
と、動物組織におけるカルシウム及びリン酸の異常沈着及び代謝を阻害するそれ
らの用法について開示している一双方ともF+ancisの1972年8月8日
付で発行された米国特許第3.683,080号及び1980年10月28日付
で発行された米国特許第4.230.700号と1989年9月19日付で発行
されたEbejinoの米国特許第4゜868.164号明細書。多数の他の参
考文献が骨粗髭症及び/又は関節炎の治療に有用な置換ホスホン酸について記載
しており、参考のため本明細書に組み込まれる=1991年12月10日付で発
行されたEbetinoらの米国特許第5,071,840号; 1989年9
月19日付で発行されたEbetinoらの米国特許第4.868.164号;
1992年4月14日付で発行されたBenedicjらの米国特許第5.1
04.863号; 1981年5月12日付で発行されたBlumらの米国特許
第4.267゜108号; 1988年5月24日付で発行されたB+elie
+eらの米国特許第4,746,654号;1989年10月24日付で発行さ
れたBatbierらの米国特許第4,876.247号; 1984年2月1
5日付で公開されたR+elie+e S、A、の欧州特許出願公開第100.
718号; 1986年2月5日付で公開されたBoeb+inge+ Man
nheim GmbHの欧州特許出願公開第170゜228号、1986年7月
2日付で公開されたBenedict及びPeIkinsの欧州特許出願公開第
186.405号;1989年1月11日付で公開されたEbetinoの欧州
特許出願公開第298,553号; 1988年11月15日付で発行されたB
osietらの米国特許第4,754,993号; 1990年7月3日付で発
行されたiaeggiらの米国特許第4.939,130号、1990年11月
20日付で発行されたBodiesらの米国特許第4,971゜958号、19
90年10月18日付で公開されたDamnらのWO第90/12017号;
1991年7月25日付で公開されたYou+5et7eh RらのWO第91
/10646号;公開日1989年6月15日、jaeggi K、A、のAU
−A第26738/88号:公開日1990年5月31日、Ciba−Geig
yのAU−A第45467/89号明細書。
最後に、1980年6月17日付で発行されたBauman(Colgatc−
Palmolive Co、に譲渡)の米国特許第4.208.401号明細書
では、抗歯石剤として有用な非ヘテロ環置換四級アンモニウムビスホスホネート
類について開示している。
1990年10月18日付で開示されたiaeggi、 K、のDE第40 1
1 777号明細書(D E −777)ではへテロ環置換ジホスホネートにつ
いて開示しており、上記へテロ環は低級アルキル置換することができる。上記へ
テロ環は四級非環窒素原子でホスホン酸基に架橋されている。DE−777は、
その化合物が骨吸収の顕著な阻害を示し、このため骨粗穀症、炎症性及び退行性
関節疾患、歯周炎と上皮小体亢進症を治療する上で有用であることも開示してい
る。これら参考文献の開示は参考のため本明細書に組み込まれる。
しかしながら、これらいずれも参考文献も骨粗髪症とリウマチ様関節炎及び骨関
節炎を双方とも予防及び治療する上で有用な四級窒素含有環式ホスホネート化合
物の効用について開示していない。
本発明の化合物は関節炎症状のある関節破壊部位で骨保護活性を有し、しかも炎
症症状の上記の単なる軽減以上に関節炎の治療で追加効果としてその活性を有し
ている。本明細書で用いられる用語“骨保護活性”とは、関節破壊部位の骨及び
周辺軟組織における疾患改善活性を意味する。
環式ホスホネート化合物が四級化された窒素原子を含む本発明の化合物は、窒素
が四級化されていない窒素含脊骨活性化合物よりも、骨粗髪症及び関節炎を治療
する上で強力な骨抗吸収活性と治療効用を有していることが、意外にも発見され
た。更に、本発明の化合物は通常ではない溶解性質を示す。このため、本発明の
化合物は更に容易に経口吸収される。化合物が容易に吸収されるほど、もっと低
い用量で有効になる。用量の低下は、望ましくない副作用が減少するため、通常
好ましい。
したがって、本発明の目的は、骨粗穀症療法に有用な強力な骨吸収阻害剤であり
、しかも関節炎、特に骨関節炎及びリウマチ様関節炎の治療に有用な抗関節炎剤
である、新規のより強力な化合物を提供することである。
本発明の別の目的は、異常カルシウム及びリン酸代謝の治療及び予防に有用な医
薬組成物を提供することである。
加えて、本発明の目的は、ヒト又は他の哺乳動物で異常カルシウム及びリン酸代
謝により特徴付けられる疾患の治療又は予防方法を提供することである。
明の具体的な開示から明らかになるであろう。
発明の要旨
本発明は下記構造を有した、四級窒素含有飽和又は不飽和単環式及び二環式環含
有ホスホネート類とその薬学上許容される塩及びエステルに関する:上記式中
(1)各X及びYは無、0、Sl
1+2
NR及びN (R)2から独立して選択される;RがN (R2)3でないとき
、X又はYの少くとも(ilRは置換又は非置換C−Csアルキルである。
■
(b)m、n及びm + nは0〜5の整数である;pSq及びp+qは0〜3
の整数である;
(c) sは0〜2の整数である; m + n = OでXが無であるとき、
s=2である;
(d)各R1は無、N (R2) 9 63、RSR、SR6、
非置換又は置換アリールとそれらの組合せからなる群より独立して選択される;
(e)各Rは無、置換又は非置換C−C3sアルキル、置換又は非置換フェニル
、ベンジル及びR95R6からなる群より独立して選択される;
(g)各Ri;tHl−C(0)R、C(0)OR7、なる群より独立して選択
される(R7は水素あるいは置換又は非置換C−C8アルキルである);(h)
RはC00H1SOHPO3H2又は3 2ゝ
P (0)(OH)R4である(R4は置換又は非置換C−Csアルキルである
);及び
む。好ましいアルキル基にはメチル、エチル、プロピル、本発明は本発明の化合
物及び薬学上許容される賦形剤の安全有効量を含有した医薬組成物に更に関する
。最後に、本発明はヒト又は他の哺乳動物で異常カルシウム及びリン酸代謝によ
り特徴付けられる病状の治療又は予防方法に関する。この方法は、このような治
療の必要なヒト又は他の哺乳動物に、本発明の化合物又は組成物の安全有効量を
投与することからなる。
用語の定義及び用法
以下は本明細書で用いられる用語に関する定義のリストである。
“ヘテロ原子”とは窒素、イオウ又は酸素原子である。
1以上のへテロ原子を含んだ基は、異なるヘテロ原子を含んでいてもよい。
“アルキル”とは非置換又は置換、直鎖又は分岐、飽和又は不飽和炭化水素鎖で
あり、その炭化水素鎖は飽和であって、1〜8の炭素原子、好ましくは他で言及
されないかぎり1〜4の炭素原子を有していてもよく、上記炭化水素鎖は不飽和
であって、2〜8の炭素原子、好ましくは他で言及されないかぎり2〜4の炭素
原子を有していてもよい。したがって、本明細書で用いられる用語“アルキル”
には、少くとも1つのオレフィン性二重結合を有したアルケニル炭化水素不飽和
鎖と、少くとも1つの三重結合を有したアルキニル炭化水素不飽和鎖を含イソプ
ロピル及びブチルがあるが、それらに限定されない。
“ヘテロアルキル”とは、3〜8の構成原子を有して、炭素原子と1又は2のへ
テロ原子を含んだ非置換又は置換、飽和鎖である。
本明細書で用いられる“炭素環式環”又は“炭素環”とは、非置換又は置換、飽
和、不飽和又は芳香族炭化水素環である。炭素環は単環式でも又は多環式であっ
てもよい。単環式の環は通常3〜8の原子、好ましくは5〜7の原子を含んでい
る。2つの環を含んだ多環式の環は6〜16、好ましくは10〜12の原子を含
み、3つの環を含んだものは通常13〜17、好ましくは14〜15の原子を含
んでいる。
本明細書で用いられる“ヘテロ環式環”又は“ヘテロ環”とは、環が炭素原子と
1以上のへテロ原子から構成される非置換又は置換、飽和、不飽和又は芳香族環
である。ヘテロ環は単環式でも又は多環式であってもよい。
単環式の環は通常3〜8の原子、好ましくは5〜7の原子を含んでいる。2つの
環からなる多環式環系は通常6〜16、好ましくは10〜12の原子を含む。3
つの環からなる多環式理系は通常13〜17、好ましくは14〜15の原子を含
む。各ヘテロ環は少くとも1つの窒素原子を有していなければならない。他で言
及されないかぎり、ヘテロ原子は窒素、イオウ及び酸素から独立して選択される
。
“アリール”とは芳香族炭素環である。好ましいアリール基にはフェニル、トリ
ル、キシリル、クメニル及びナフチルがあるが、それらに限定されない。
“ヘテロアリール”とは芳香族へテロ環である。好ましいヘテロアリール基には
チェニル、フリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサシリル、チアゾ
リル、キノリニル、ピリミジニル及びテトラゾリルがあるが、それらに限定され
ない。
“アルコキシ”とは、炭化水素鎖がアルキル又はアルケニルである炭化水素鎖置
換基を有した酸素原子である(例えば、−〇−アルキル又は−〇−アルケニル)
。好ましいアルコキシ基にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ及びアルキルオキ
シがあるが、それらに限定されない。
“ヒドロキシアルキル”とは、ヒドロキシ置換基(例えば、−〇H)を有して、
更に他の置換基も有していてよい、置換炭化水素鎖である。好ましいヒドロキシ
アルキル基にはヒドロキシエチル及びヒドロキシプロピルがあるが、それらに限
定されない。
“カルボキシアルキル1とは、カルボキシ置換基(例えば、−COOH)を有し
て、更に他の置換基も有していてよい、置換炭化水素鎖である。好ましいカルボ
キシアルキル基にはカルボキシメチル、カルボキシエチルと、それらの酸及びエ
ステルがある。
“アミノアルキル”とは、アミノメチルアルキルのような、アミン部分で置換さ
れた炭化水素鎖(例えば、アルキル)である(例えば、NH−アルキル−)。
“アルキルアミノ”とは、ジメチルアミノのような1又は2つのアルキル置換基
を有したアミノ部分(例えば、−N−アルキル)である。
“アルケニルアミノ”とは、1又は2つのアルケニル置換基を有したアミノ部分
(例えば、−N−アルケニル)である。
“アルキニルアミノ”とは、1又は2つのアルキニル置換基を有したアミン部分
(例えば、−N−アルキニル)である。
“アルキルイミノ”とは、1又は2つのアルキル置換基を有したイミノ部分(例
えば、−N−アルキル−)である。
“了り−ルアルキル”とはアリール基で置換されたアルキル部分である。好まし
いアリールアルキル基にはベンジル及びフェニルエチルがある。
“アリールアミノ”とはアリール基で置換されたアミン部分(例えば、−NH−
アリール)である。
“アリールオキシ”とはアリール置換基を有した酸素原子(例えば、−〇−アリ
ール)である。
“アシル”又は“カルボニル”とは炭素−酸素二重結合、例えばR−C(=O)
である。好ましいアシル基にはアセチル、プロピオニル、ブタノイル及びベンゾ
イルがあるが、それらに限定されない。
“アシルオキシ”とはアシル置換基を有した酸素原子(例えば、−〇−アシル)
、例えば−〇−C(=O)−アルキルである。
“アシルアミノ”とはアシル置換基を有したアミノ部分(例えば、−N−アシル
)、例えば
−NH−C(=O) −アルキルである。
“ハロ”、“ハロゲン”又は“ハライド”とはクロロ、ブロモ、フルオロ又はヨ
ード原子基である。クロロ、ブロモ及びフルオロが好ましいハライドである。
更に、本明細書で言及されるような“低級”炭化水素部分(例えば、“低級”ア
ルキル)とは、他で言及されないかぎり1〜6、好ましくは1〜4の炭素原子か
ら構成される炭化水素鎖である。
本明細書で用いられる用語“チオ置換基” (SR”又9 6 6=
はRSR)には、チオール(−3H’l (RH);チオエステル
[−SC(0)R7:] (R6=C(0)R7); ジ’rオニステル(−3
C(S)R)(R=C(S)R7)。
チオカルバメート[−3C(0)N (R7) :] (R6fkカ−ボ* −
ト(−3C(0)OR)(R6=C(0)OR7);及びジチオカーボネート
(−3C(S)OR〕 (R6=C(S)OR7)がある。
Rは水素又はC−Cアルキルである。いずれのSR6置換基もそれ自体R9部分
で置換されていてよく、ここでRは置換又は非置換C−Cアルキルである。
したがって、R95R6で示される追加チオ置換基はアルキルチオール、アルキ
ルチオエステル、アルキルジチオエステル、アルキルチオカルバメート、アルキ
ルジチオカルバメート、アルキルチオカーボネート及びアルキルジチオカーボネ
ートである。
本明細書で用いられる用語“ビスホスホネート”及び“ビスホスホン酸“は、同
一炭素原子に結合された2つのホスホン酸基を有したホスホネート又はホスホン
酸に関し、用語“ジホスホネート”及び“ジホスホン酸”と互換的に用いられる
。本明細書で記載される構造を用いると、部分RはPo3H2である。
“薬学上許容される”塩とは、いずれかの酸性(例えば、カルボキシル)基で形
成されるカチオン塩、又はいずれかの塩基性(例えば、アミノ)基で形成される
アニオン塩である。多くのこのような塩が、参考のため本明細書に組み込まれる
1987年9月11日付で公開されたIahnttonらの国際特許公開筒87
15297号明細書で記載されているように、当業界で知られている。好ましい
カチオン塩にはアルカリ金属塩(例えば、ナトリウム及びカリウム)及びアルカ
リ土類金属塩(例えば、マグネシウム及びカルシウム)がある。好ましいアニオ
ン塩にはハライド(例えば、クロリド)、酢酸及びリン酸塩がある。
“生物加水分解性エステル”とは、化合物の治療活性を妨げないか、あるいはヒ
ト又は他の哺乳動物で容易に代謝される四級窒素含有二環式含有化合物のエステ
ルである。多くのこのようなエステルが、参考のため本明細書に組み込まれる1
987年9月11日付で公開されたJohntlonらの国際特許公開第871
5297号明細書で記載されているように、当業界で知られている。このような
エステルには低級アルキルエステル、低級アシルオキシアルキルエステル(例え
ば、アセトキシメチル、アセトキシエチル、アミノカルボニルオキシメチル、ピ
バロイルオキシメチル及びピバロイルオキシエチルエステル)、ラクトニルエス
テル(例えば、フタリジル及びチオフタリジルエステル)、低級アルコキシアシ
ルオキシアルキルエステル(例えば、メトキシカルボニルオキシメチル、エトキ
シカルボニルオキシエチル及びイソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル
)、アルコキシアルキルエステル、コリンエステル及びアシルアミノアルキルエ
ステル(例えば、アセトアミドメチルエステル)がある。
前記のような本明細書で用いられる置換基はそれ自体置換されていてもよい。こ
のような置換は1つでも又はそれ以上の置換基であってもよい。このような置換
基には、参考のため本明細書に組み込まれるC、Hxnsch及びA、Leo、
5ubsjiluel Con5tants for Cot+elztion
Ana17sis in Chemistr7 xnd Biolog7(19
791で示されるものがあるが、それらに限定されない。好ましい置換基にはア
ルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミノアルキ
ル(例えば、アミノメチル等)、シアノ、ハロ、カルボキシ、アルコキシアセチ
ル(例えば、カルボエトキシ等)、チオ、チオール、アリール、シクロアルキル
、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル(例えば、ピペリジニル、モルホリニ
ル、ピペラジニル、ピロリジニル等)、イミノ、チオキソ、ヒドロキシアルキル
、アリールオキシ、アリールアルキル及びそれらの組合せがあるが、それらに限
定されない。
本発明の化合物は環式環含有ホスホネート類とその薬学上許容される塩及びエス
テルであって、ホスホン酸含有炭素においてホスホン酸基で置換されるとビスホ
スホネート化合物になり;カルボン酸基で置換されるとホスホノカルボキシレー
ト化合物になり;スルホン酸基で置換されるとホスホノスルホネート化合物にな
り;又はホスフィン酸基で置換されるとホスホノアルキルホスフィネート化合物
になる。本明細書で記載される好ましいホスホネート化合物はビスホスホネート
類又はホスホノアルキルホスフィネート類である。上記ホスホネート化合物は単
環式又は多環式、炭素環式又はヘテロ環式の環であり、ホスホン酸炭素が環構造
の構成原子になっている。
この四級窒素含有環式ホスホネート化合物は下記−殻構造を有している:
上記式中mSn及びm+nは0〜5の整数(好ましくはm+n=3、最も好まし
くはm=0及びn;3)である;p及びqは0〜3の整数である: p+q=3
; sは0〜2の整数であり、m+n=o及びXが無であるとき、1 ・
S又はNRかや独立して選択される。各R1は無、+2 96 6
N(R) R2H,SR,水素、ヒドロキ3ゝ
シ、非置換又は置換C−Cアルキル、−0R3、−ハロゲン、−C(0)R,ア
リールアルキル、ニトロ、非置換又は置換アリールとそれらの組合せからなる群
より独立して選択される:各R2は無、炭素1〜35の置換又は非置換アルキル
、置換又は非置換フェニル、ベンジル又はRSR6から独立して選択される;各
R3はからなる群より独立して選択される;ここでR6はHlして選択される(
R7は水素あるいは置換又は非置換C−Cアルキルである)。R9は置換又は非
置換C−08アルキルである。RはcooH1so3H1PO3H2及びP(0
)(OH)R4(R4はcl−Cアルキルである)から独立して選択される。
35の炭素原子を有する置換又は非置換アルキルあるいはRSRである。更に好
ましいR1は水素、SR6、メチル、エチル、−N H2及びヒドロキシである
;最も好ましいR1はSHである。更に好ましいR2はメチル及びエチルである
;最も好ましいR2はメチルである。
1+2
上記のように、RがN (R)3でないならば、X又はYの少くとも一方はN
(R2) でなければな+
らない。
本発明の好ましい化合物は、下記−殻構造を有した置換又は非置換オクタヒドロ
ジホスホノピリンジニウムとその薬学上許容される塩及びエステルである:本明
細書で“非置換又は置換オクタヒドロ−5,5−ジホスホン−1,1−ジアルキ
ル−1−ピリンジニウム塩”と称される;
本明細書で“非置換又は置換オクタヒドロ−5,5−ジホスホン−2,2−ジア
ルキル−2−ピリンジニウム塩”と称される;
本明細書で“非置換又は置換オクタヒドロ−6,6−ジホスホン−1,1−ジア
ルキル−1−ピリンジニウム塩”と称される;
本明細書で“非置換又は置換オクタヒドロ−6,6−ジホスホン−2,2−ジア
ルキル−2−ピリンジニウム塩”と称される;
本明細書で“オクタヒトローア、7−ジホスホノー1゜1−ジアルキル−1−ピ
リンジニウム塩”と称される;本明細書で“オクタヒドロ−6,6−ジホスホン
−1−アルキル−1−チオアルキル−1−ピリンジニウム塩”と称される;
本明細書で“チオ置換オクタヒドロ−6,6−ジポスホノー1.1−ジアルキル
−1−ピリンジニウム塩”と称される;
本明細書で“チオ置換オクタヒトローア、7−ジホスホン−2,2−ジアルキル
−2−ピリンジニウム塩”と称される;
本明細書で“2,2−ジホスホノインドリニウム塩”と称される;
本明細書で“2,2−ジホスホノピロリジニウム塩”と称される;
本明細書で“ジホスホノアンモニウム塩”と称される。
本発明の更に好ましい化合物は、置換又は非置換オクタヒドロ−6,6−ジホス
ホン−1,1−ジアルキル−1−ピリンジニウム塩とその薬学上許容される塩及
びエステル;置換又は非置換オクタヒドロ−6,6−ジホスホン−2,2−ジア
ルキルー2−ビリンジニウム塩、オクタヒドロ−6,6−ジホスホン−1−アル
キル−チオアルキル−1−ピリンジニウム塩とそれらの薬学上許容される塩及び
エステルである。本発明の最も好ましい化合物は、置換又は非置換オクタヒドロ
−6、6−ジホスホン−1,1−ジアルキル−1−ピリンジニウム塩及びオクタ
ヒドロ−6、6−ジホスホン−1−アルキル−薬学上許容される塩及びエステル
である。
本発明の化合物の具体例は;
オクタヒドロ−1,1−ジメチJレー5.5ージホスホノ−1−ピリンジニウム
塩;
オクタヒドロ−2,2−ジメチル−5,5−ジホスホン−2−ピリンジニウム塩
;
オクタヒドロ−1.1−ジメチル−6、6−ジホスホン−1−ピリンジニウム塩
;
オクタヒドロ−2.2−ジメチル−6、6−ジホスホン−2−ビリンジニウム塩
;
オクタヒドロ−1,1−ジメチル−7、7−ジホスホン−1−ピリンジニウム塩
;
オクタヒドロ−2.2−ジメチル−7、7−ジホスホン−2−ピリンジニウム塩
;
オクタヒドロ−5,5−ジホスホン−1.1.2ートリメチル−1−ピリンジニ
ウム塩;
オクタヒドロ−1.3−ジエチル−2.2−ジメチル−5,5−ジホスホン−2
−ピリンジニウム塩;オクタヒドロ−1,1−ジメチル−6、6−ジホスホノー
7ーヒドロキシー1ーピリンジニウム塩;オクタヒドロ−2.2−ジメチル−6
、6−ジホスホン−4−メトキシ−2−ピリンジニウム塩;オクタヒトローア、
7−ジホスホン−1−エチル−1−メチル−5−ビニル−1−ピリンジニウム塩
;オクタヒドロ−2.2−ジメチル−1− (ジメチルアミノ)−7.7−ジホ
スホン−2−ピリンジニウム塩;オクタヒドロ−2− (3.4−ジクロロフェ
ニル)−1、1−ジメチル−7、7−ジホスホン−1−ピリンジニウム塩;
オクタヒドロ−1,1〜ジエチル−2− (p−ジメチルアミノフェニル)−7
.7−ジホスホン−1−ピリンジニウム塩;
オクタヒドロ−4−クロロ−1,1−ジエチル−6。
6−ジホスホン−1−ピリンジニウム塩;オクタヒドロ−4−アミノ−6、6−
ジホスホン−1−エチル−1−プロピル−1−ピリンジニウム塩;オクタヒドロ
−7−カルボキシ−6、6〜ジホスホノ−1,1−ジプロピル−1−ピリンジニ
ウム塩;オクタヒドロ−5− (カルボキシメチルエステル)−1、1−ジメチ
ル−6、6−ジホスホン−1−ピリンジオクタヒドロ−2,2−ジエチル−6、
6−ジホスホン−4−ヒドロキシ−2−ピリンジニウム塩;オクタヒドロ−5,
5−ジホスホン−2−エチル−7− (エチルケトン)−2−メチル−2−ピリ
ンジニウム塩;
オクタヒドロ−1,1−ジメチル−6、6−ジホスホン−4−ニトロ−1−ピリ
ンジニウム塩;オクタヒドロ−1.1−ジメチル−5,5−ジホスホン−1−ピ
リンジニウム塩;
オクタヒドロ−2,2−ジメチル−5,5−ジホスホン−2−ピリンジニウム塩
;
オクタヒドロ−1,1−ジメチル−6、6−ジホスホン−1−ピリンジニウム塩
;
オクタヒドロ−2,2−ジメチル−6、6−ジホスホン−2−ピリンジニウム塩
;
オクタヒドロ−1.1−ジメチル−7、7−ジホスホン−1−ピリンジニウム塩
;
オクタヒドロ−2,2−ジメチル−7、7−ジホスホン−2−ピリンジニウム塩
;
オクタヒドロ−6,6−ジホスホノー1.1.2−トリメチル−1−ピリンジニ
ウム塩;
オクタヒドロ−4−アミノ−1,1−ジメチル−6。
6−ジホスホン−1−ピリンジニウム塩:L N 41t ’)り条子工計谷8
れるl及びエステルである。本発明の最も好ましい化合物はオクタヒドロ−6、
6−ジホスホン−1−アルキル−1−チオアルキル−1−ピリンジニウム塩及び
オクタヒドロ−6、6−ジホスホノー1、1−ジアルキル−1−ピリンジニウム
塩とそれらの薬学上許容される塩及びエステルである。
更に、本発明の二環式化合物は“シス”環接合を有することが望ましい。したが
って、例えば、オクタヒドロ−6、6−ジホスホン−1.1ージアルキル−1−
ピリンジニウム塩は下記構造を有することが好ましい二本明細書で用いられる用
語“薬学上許容される塩及びエステル”とは、それらが誘導される酸形と同様の
一般的薬理性質を有し、しかも毒性観点から許容されるジホスホネート化合物の
加水分解性エステル及び塩を意味する。薬学上許容される塩にはアルカリ金属(
例えば、ナトリウム及びカリウム)、アルカリ土類金属(例えば、カルシウム及
びマグネシウム)、無毒性重金属(例えば、スズ及びインジウム)と、アンモニ
ウム及び低分子量置換アンモニウム(例えば、モノ、ジ及びトリエタノールアミ
ン)塩がある。好ましい化合物はナトリウム、カリウム及びアンモニウム塩であ
る。
本発明の化合物は、エタン−1−ヒドロキシ−1,1−ジホスホン酸(’EHD
P” 、1972年8月8日付で発行されたFrancisの米国特許第3.6
83.080号明細書で開示)及びアザシクロペンタン−2,2−ジホスホン酸
(1976年10月26日付で発行されたPlog!rらの米国特許第3,98
8.443号明細書で開示)のような業界公知ジホスホネート化合物よりも有意
に優れた骨抗吸収活性を証明した。更に意外には、本発明の化合物は非常に類似
した化学構造を有する化合物よりも有意に優れた骨抗吸収活性を証明した。例え
ば、本発明のオクタヒドロ−6,6−ジホスホン−1,1−ジメチル−1−ピリ
ンジニウムクロリドは意外にも下記の化学的に非常に類似した化合物(欧州特許
出願公開束189゜662号明細書で開示)よりもかなり強力な骨吸収阻害剤で
ある:
1)下記構造を有するジヒドロ−1−ピリンジン−6゜6−シホスホネート:
2)下記構造を有するヘキサヒドロインダン−2,2−ジホスホネート:
3)下記構造を有するインダン−2,2−ジホスホネート :
加えて、本発明の化合物は非常に低い毒性を証明し、したがって非常に良好な治
療インデックスを有すると考えられる。最後に、骨吸収の阻害上有効な用量で、
本発明の化合物は骨鉱質化をほとんど又は全(阻害しないことが予想される。
薬理活性を調べて評価するために、動物における四級環式ホスホネート化合物の
試験は当業者に知られる様々なアッセイを用いて行われる。このため、インビボ
骨抗吸収活性は骨の再吸収を阻害しうるこれら化合物の能力を試験するために考
えられたアッセイを用いて便宜上証明されるが、骨吸収は異常カルシウム及びリ
ン酸代謝で特徴的である。当業者に知られる1つのこのような試験はシエンク(
Schenk)モデルである。もう1つの有用な業界で知られる試験はアジュバ
ント関節炎試験である。
インビトロヒドロキシアパタイト結晶成長阻害試験も有用である。薬理活性に関
するこれら及び他の適切な試験は5hinoda ら、Ca1cified T
i5sue Inte+national、35.H。
87−99 (1983) H5chenkら、Ca1ci!ied Ti5s
ue Re5earch、11゜H,196−214(1973) ;Ru5s
ellら、Ca1cified Ti5sueRzea+ch、 6. til
l、 183−196 (1970) Juhlbauer及びFleiseh
。
Mineral Elect+olyte Metab、、5.pp、296−
303(+981);Nancollat ら、O「al Biol、、15.
731[1970); 1972年8月8日付で発行されたFrancisの米
国特許第3,683゜080号; 1979年1月16日付で発行されたSch
midl−Dunke+の米国特許第4,134,969号;1986年8月6
日付で公開されたEPO特許出願公開第189,662号で開示及び/又は言及
されている;これらすべての論文及び特許明細書の開示は参考のためそれら全体
で本明細書に組み込まれる。薬理活性に関するこれら試験のあるものは、下記例
でも更に詳細に記載されている。
異常カルシウム又はリン酸代謝で特徴付けられる病状を治療又は予防する上で有
用であることに加えて、本発明の化合物は他の用途も有している。例えば、本発
明の化合物は99m−テクネチウムで標識後に前走査剤として有用であると考え
られる。加えて、本発明の化合物は多価金属イオン、特に二価(例えば、カルシ
ウム及びマグネシウム)及び三価(例えば、インジウム)金属イオンの封鎖剤と
して有用である。このため、本発明の化合物は洗剤及びクレンザ−中のビルダー
として、又は水を処理する上で有用である。それらは化合物の安定剤としても有
用である。加えて、それらはタタール(即ち、歯石)及び/又は歯垢の形成を防
止する上で有用であろう。
最後に、本発明の化合物は動物に無毒性である除草剤として有用であろう。
本発明の環式ホスホネート化合物は、非制限例1〜14に従い市販物質から製造
される。通常、合成反応は下記様式で行う:第一ステップでは、溶解状態のメタ
ンジホスホネートエステルが対応カルバニオンに変換される。第ニステップでは
、この反応混合液に二重求核置換用に適切に活性化された炭化水素化合物の溶液
を加える。
第三ステップは化合物中のあらゆる不飽和が通常水素付加により飽和されて行わ
れる。最後に、第四ステップではアミンがアルキルハライドとの反応で四級化さ
れる。
典型的には、メタンジホスホネートエステルの溶液が不活性有機溶媒中で水素化
カリウムの冷懸濁液に加えられ、溶液が室温で攪拌される。次いで適切に活性化
された炭化水素は反応混合液に溶液として加えられ、全混合液が完了まで約80
℃に加熱される。混合液が冷却、濾過及び濃縮された後、濃縮物は望ましいエス
テルを得るためにシリカゲルでクロマトグラフィーに付される。このエステルは
HCl中で還流することにより加水分解され、得られた物質は真空下で濃縮され
る。残渣はH20に溶解され、活性炭で処理される。濾過後、溶液は濃縮され、
生成物が真空下で乾燥される。必要であれば、物質は溶液中適切な触媒で水素付
加され、その後精製される。最後に、アミンが典型的には水/エタノール又は水
/DMSOの混合液中ヨウ化メチルのようなアルキルハライドとの反応により四
級化される。本発明の化合物を合成するための代表的操作は下記例1〜13で示
されている。
新規四級窒素含有二環式化合物を含有した組成物本発明の新規四級窒素含有環式
ホスホネート化合物は、限定されないが、経口剤形及び注射(静脈内、筋肉内、
腹゛腔内及び皮下)を含めた様々な経路によりヒト又は他の哺乳動物に投与され
る。本発明の新規四級窒素含有環式ホスホネート化合物を含有した多数の他の剤
形が、下記のような適切な製薬賦形剤を利用して、当業者により容易に処方でき
る。患者の承諾を考慮すれば、経口剤形が通常最も好ましい。
本明細書で用いられる用語“医薬組成物”とは、安全有効量の四級窒素含有環式
ホスホネート化合物活性成分又はその混合物と薬学上許容される賦形剤から構成
される組合せを意味する。
本明細書で用いられる語句1安全有効量”とは、健全な医療判断の範囲内におい
て、治療される症状及び/又は状態を有意に改善する上で十分に大きな量だが、
(妥当な利益/危険比で)重篤な副作用を避けうるほど十分に少ない量の化合物
又は組成物を意味する。本発明の方法で用いられる医薬組成物で使用上活性成分
の安全有効量は、治療される具体的症状、治療される患者の年齢及び身体条件、
症状の程度、治療期間、併用療法の性質、用いられる具体的活性成分、利用され
る具体的な薬学上許容される賦形剤と、担当医の知識及び熟練に属する類似ファ
クターに応じて変わる。
本明細書で用いられる用語“薬学上許容される賦形剤”には、使用のため選択さ
れる具体的な四級窒素含有ホスホネート化合物活性成分の物理的及び化学的特徴
と適合する、当業者に公知のあらゆる生理学上不活性で薬理学上不活性な物質を
含む。薬学上許容される賦形剤にはポリマー、樹脂、可塑剤、フィラー、結合剤
、滑沢剤、潤滑剤、崩壊剤、溶媒、共溶媒、緩衝系、界面活性剤、保存剤、甘味
剤、香味剤、製剤用色素又は顔料と粘度剤があるが、それらに限定されない。
本明細書で用いられる用語“経口剤形”とは、個体の胃腸管に組成物をその個体
の口から送達することにより個体に全身投与される、いずれかの医薬組成物を意
味する。本発明の目的から、送達形態はコート又は未コート錠剤、溶液、懸濁液
あるいはコート又は未コートカプセルの形態である。
本明細書で用いられる用語“注射”とは、静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下注射
で個体の循環系に溶液又はエマルジョンを送達するために、個体の皮膚に穿刺す
ることで活性成分を含有した溶液又はエマルジョンの送達によりヒト又は他の哺
乳動物に全身投与される、いずれかの医薬組成物を意味する。
全身送達の速度は、下記条件;
(al適正な活性成分
(b)薬学上許容される賦形剤(選択される具体的な活性成分の活性を妨げない
範囲内)
(c)賦形剤のタイプと、その賦形剤の付随的な望ましい濃厚性及び浸透性(膨
潤性質)
(d)賦形剤自体及び/又は賦形剤内における時間依存性条件
(e)粒状活性成分の粒度、及び
(1)賦形剤のpH依存性条件
のうちいずれか1以上を操作することで、当業者により満足のいくようにコント
ロールできる。
特に、酸付加塩、カルボン酸基で形成される塩、例えばアルカリ金属塩、アルカ
リ土類金属塩等とエステル、例えばアルキル、アルケニル、アリール、アラルキ
ルのような異なる四級窒素含有ホスホネート活性成分の溶解度、酸性度及び加水
分解感受性が適正な選択のためのガイドラインとして用いられる。加えて、適切
なpH条件は、望ましい放出パターンに従い活性成分に適切な緩衝剤を加えるこ
とにより、経口剤形内で確立される。
前記のように、薬学上許容される賦形剤には樹脂、フィラー、結合剤、滑沢剤、
溶媒、潤滑剤、崩壊剤、共溶媒、界面活性剤、保存剤、甘味剤、香味剤、緩衝系
、製剤用色素又は顔料と粘度剤があるが、それらに限定されない。
好ましい溶媒は水である。
本発明で有用な香味剤には、参考のため本明細書に組み込まれるRemingj
on’s Pharmxceoticxl 5ciences、18thEdi
tion、Mack Publishing CompaB、1990.pp、
1288−1300で記載されたものがある。本発明で使用に適した医薬組成物
は、通常0〜2%の香味剤を含有している。
本発明で有用な色素又は顔料には、参考のため本明細書に組み込まれるHand
book of PharmxcelicnlExcipients、 pp、
81−90.1986. the AmeIicanPha+1llicel
ical As5ociNion & the Phi+macelicxlS
ociet7 of G「eat B「1tain で記載されたものがある。
本発明の医薬組成物は、通常0〜2%の色素又は顔料を含有している。
好ましい共溶媒にはエタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコールがあるが、それらに限定されない。本発明の医薬組成物は、0〜
50%の共溶媒を含有している。
好ましい緩衝系には酢酸、ホウ酸、炭酸、リン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸
、クエン酸、安息香酸、乳酸、グリセリン酸、グルコン酸、グルタル酸及びグル
タミン酸と、それらのナトリウム、カリウム及びアンモニウム塩があるが、それ
らに限定されない。リン酸、酒石酸、クエン酸及び酢酸と塩が特に好ましい。本
発明の医薬組成物は、通常0〜5%の緩衝系を含有している。
好ましい界面活性剤にはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオ
キシエチレンモノアルキルエーテル、スクロースモノエステル、ラノリンエステ
ル及びエーテルと、脂肪酸のアルキル硫酸塩、ナトリウム、カリウム及びアンモ
ニウム塩があるが、それらに限定されない。本発明の医薬組成物は0〜2%の界
面活性剤を含有している。
好ましい保存剤にはフェノール、p−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、
0−フェニルフェノール安息香酸及びその塩、ホウ酸及びその塩、ソルビン酸及
びその塩、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、フェニル酢
酸及び硝酸水銀、ニトロメルゾール、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジ
ニウム、メチルパラベン及びプロピルパラベンがあるが、それらに限定されない
。安息香酸の塩、塩化セチルピリジニウム、メチルパラベン及びプロピルパラベ
ンが特に好ましい。
本発明の組成物は、通常0〜2%の保存剤を含有している。
好ましい甘味剤にはスクロース、グルコース、サッカリン、ソルビトール、マン
ニトール及びアスパルテームがあるが、それらに限定されない。スクロース及び
サッカリンが特に好ましい。本発明の医薬組成物は0〜5%の甘味剤を含有して
いる。
好ましい粘度剤にはメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アル
ギン酸ナトリウム、カルボマー、ポビドン、アラビアガム、グアーガム、キサン
タンガム及びトラガヵントがあるが、それらに限定されない。メチルセルロース
、カルボマー、キサンタンガム、グアーガム、ポビドン、ナトリウムカルボキシ
メチルセルロース及びケイ酸マグネシウムアルミニウムが特に好ましい。本発明
の組成物は0〜5%の粘度剤を含有している。
好ましいフィラーにはラクトース、マンニトール、ソルビトール、三塩基性リン
酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、圧縮筒、デンプン、硫酸カルシウム
、デキストロ及び微結晶セルロースがあるが、それらに限定されない。本発明の
組成物は0〜75%のフィラーを含有している。
好ましい滑沢剤にはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルクがある
が、それらに限定されない。
本発明の医薬組成物は0.5〜2%の滑沢剤を含有している。
好ましい潤滑剤にはタルク及びコロイド性二酸化ケイ素があるが、それらに限定
されない。本発明の組成物は1〜5%の潤滑剤を含有している。
好ましい崩壊剤にはデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビド
ン、クロスカルメロースナトリウム及び微結晶セルロースがあるが、それらに限
定されない。本発明の医薬組成物は4〜15%の崩壊剤を含有している。
好ましい結合剤にはアラビアガム、トラガヵントガム、ヒドロキシプロピルセル
ロース、前ゼラチン化デンプン、ゼラチン、ポビドン、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、スクロース
及びソルビトールのような糖溶液とエチルセルロースがあるが、それらに限定さ
れない。本発明の組成物は1〜10%の結合剤を含有している。
本発明の化合物は本発明の医薬組成物の約0.1〜約99.9重量%である。好
ましくは、本発明の化合物は本発明の医薬組成物の約20〜約80重量%である
。
したがって、本発明の医薬組成物は四級窒素含有ホスホネート化合物活性成分又
はその混合物15〜95%、香味剤0〜2%、共溶媒0〜50%、緩衝系0〜5
%、界面活性剤0〜2%、保存剤0〜2%、甘味剤0〜5%、粘度剤0〜5%、
フィラー0〜75%、滑沢剤0.5〜2%、潤滑剤1〜5%、崩壊剤4〜15%
及び結合剤1〜10%を含有している。
適切な医薬組成物は本明細書において例17〜19で記載されている。広範囲の
医薬組成物を得るために本明細書で記載された非制限例を変更することは、当業
者の能力内に属する。
本発明のホスホネート化合物と併用される薬学上許容される賦形剤の選択は、ホ
スホネート化合物が投与される様式で基本的に決定される。その化合物が注射さ
れるならば、好ましい製剤キャリアは無菌生理塩水であり、そのpHは約7.4
に調整されている。局所適用に適した薬学上許容されるキャリアには、クリーム
、ゲル、テープ等で使用に適したものがある。
本発明のホスホネート化合物を投与する好ましい様式は経口である。したがって
、好ましい単位剤形は、安全有効量の本発明のホスホネート化合物を含んだ錠剤
、カプセル等である。好ましくは、組成物は本発明のホスホネート化合物を約1
〜約600mgP含む。経口投与用単位剤形の製造に適した薬学上許容されるキ
ャリアは、当業界で周知である。それらの選択は本発明の目的上重要でない味、
コスト及び貯蔵安定性のような二次的考慮事項に依存し、当業者により簡単にな
される。
本明細書で用いられる用語“mgP″とは、本発明のホスホネート化合物の量の
中に存在するリン原子の重量を意味する。この単位は、本発明の医薬組成物及び
方法で用いられる本発明のジホスホン酸化合物の量を標準化するために用いられ
る。例えば、ジヒドロ−6,6−ジホスホン−1−メチル−1−ピリンジニウム
ヨーシトは421 g/mo1の分子量を有し、その15%(62g/の01)
はこの分子中に存在する2つのリン原子による。したがって、この化合物1mg
は0.15mgPを有すると計算される。このため、この化合物0.15mgP
を含有した医薬組成物を製造するには、組成物は1mgの化合物を含有している
べきである;この化合物0.15mgP/kgを50kg患者に投薬するには、
患者はこの化合物50mgで投薬されることになる。
本発明のホスホネート化合物と併用される薬学上許容されるキャリアは、投与量
関係から実用的サイズにするために十分な濃度で用いられる。薬学上許容される
キャリアは、全体で本発明の医薬組成物の0.1〜99.9重量%、好ましくは
20〜80%である。
異常カルシウム及びリン酸代謝で特徴付けられる疾患の本発明のもう1つの面は
、異常カルシウム及びリン酸代謝で特徴付けられる疾患の治療又は予防方法であ
る。
このような方法は、このような治療の必要なヒト又はそれより下等の動物に本発
明のホスホネート化合物の安全有効量を投与することからなる。
好ましい投与様式は経口であるが、他の知られる投与方法、例えば皮膚粘膜(例
えば、皮膚、直腸等)及び非経口(例えば、皮下注射、筋肉内注射、関節内注射
、静脈内注射等)も更に考えられる。吸入も含まれる。このため、具体的な投与
様式には経口、経皮、粘膜、舌下、筋肉内、静脈内、腹腔内及び皮下投与と局所
適用があるが、それらに制限されない。
本明細書で用いられる用語“異常カルシウム及びリン酸代謝”とは、 (1)全
身又は特定1骨喪失に至るカルシウム及びリン酸の異常代謝、あるいは体液で過
度に高いカルシウム及びリン酸レベルで特徴付けられる症状;及び(2)体内で
異常なカルシウム及びリン酸の沈着を起こす又はそれに起因する症状を意味する
。第一のカテゴリーには骨粗髭症、パリエツト病、上皮小体亢進症、悪性疾患の
高カルシウム血症、異所性骨化及び骨溶解性骨転移を含むが、それらに限定され
ない。第二のカテゴリーには進行性骨化性筋炎、汎発性石灰症と、関節炎、骨関
節炎、神経炎、滑液包炎、膣炎及び関連組織をリン酸カルシウム沈着しやすくさ
せる他の炎症症状のような苦痛を含むが、それらに限定されない。
本明細書で用いられる用語“リウマチ様関節炎”とは、未知病因の慢性全身性関
節炎症障害を意味する。それは関節軟骨、靭帯、朧及び骨の破壊で特徴付けられ
る。
本明細書で用いられる用語“骨関節炎”とは、可動関節の非炎症障害を意味する
。それは関節軟骨の劣化及び磨耗と関節表面の新たな骨形成で特徴付けられる。
本明細書で用いられる用語“リスクのあるヒト”及び“このような治療の必要な
ヒト”とは、未治療のままだと異常カルシウム及びリン酸代謝の大きなリスクを
もつヒト又はそれより下等の動物と、異常カルシウム及びリン酸代謝にかかって
いると診断されたヒト又はそれより下等の動物を意味する。例えば、閉経後女性
;あるステ°ロイド療法をうけているヒト;ある鎮痙薬投与中のヒト;パンエツ
ト病、上皮小体亢進症、悪性疾患の高カルシウム血症又は骨溶解性骨転移と診断
されたヒト:様々な形の骨粗髪症のうち1以上にかかつていると診断されたヒト
;平均よりかなり高い骨粗髭症になる機会を有することが知られた人口群に属す
るヒト、例えば閉経後女性、65歳以上の男性と、副作用として骨粗髪症を起こ
すことが知られた薬物で治療されたヒト;進行性骨化性筋炎又は汎発性石灰症に
かかっていると診断されたヒト;関節炎、骨関節炎、神経炎、滑液包炎、腿炎及
び関連組織をリン酸カルシウム沈着しやすくさせる他の炎症症状のあるヒト。
本明細書で用いられる語句“安全有効量”とは、健全な医療判断の範囲内におい
て、治療される症状を有意に改善する上で十分に高い量だが、(妥当な利益/危
険比で)重篤な副作用を避けうるほど十分に低い量の化合物又は組成物を意味す
る。本発明のジホスホネート化合物の安全有効量は、治療される具体的症状、治
療される患者の年齢及び身体条件、症状の程度、治療期間、併用療法の性質、用
いられる具体的ジホスホネート、利用される具体的な薬学上許容されるキャリア
と、担当医の知識及び熟練に属する類似ファクターに応じて変わる。しかしなが
ら、単一投与量は0. 01〜3500mgP又は0.0002〜70mgP/
kg体重(50kgの体重に基づく)である。好ましい単一投与量は1〜600
mgP又は0、 02〜12mgP/kg体重(50kgの体重に基づく)であ
る。1日4回以内で単一投与量が投与される。
500mgP/kg以上の1日投与量は望ましい効果を示す上で要求されず、望
ましくない副作用を現す。この範囲内であれば、もっと高い投与量であっても吸
収制限のために経口投与のケースで勿論要求される。
下記例は本発明の範囲内で好ましい態様を更に記載及び実証している。例は単に
説明目的で示され、本発明の制限として解釈されるべきでなく、その多くのバリ
エーションがその精神及び範囲から逸脱せずに可能である。
(’a)ジヒドロ−1−ピリンジン−6,6−ジホスホン酸の合成;
DMSO(乾燥)70ml中アルゴン下で攪拌している鉱油中35%水素化カリ
ウム(5,2g、0.045モル)の水浴冷却溶液にDMS030ml中テトラ
イソプコテトライソプロピルメチレンジホスホネート0.023モル)の溶液を
加える。滴下終了後、得られた溶液を室温で1時間攪拌する。DMS015ml
中2.3−ビス(クロロメチル)ピリジン(K、Tsudaら、 Chem、
Phx+m。
Bull、、 l、 (1953)、 142により単離されるような粗製生成
物)(4,0g、0.023モル)の溶液をゆっくり加え、その後反応混合液を
90℃で1時間加熱する。冷却後、DMSOを真空下で除去する。所望生成物2
.1gをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより塩化メチレン中5〜1
5%エタノール勾配を用いて精製する。
そのエステル(1,92g50.0043−t−ル) を6N HCl 38m
1に加え、その後アルゴン雰囲気下で攪拌しながら18時間還流する。得られた
沈殿物を濾過し、水(2X51)で洗浄し、乾燥して、0.8gの灰白色結晶固
体物を得る。
(b)オクタヒドロ−1−ピリンジン−6,6−ジホスホン酸永和物の水素付加
ニ
ジヒドロ−1−ピリンジン−6,6−ジホスホン酸(0,86g、前記パート(
a)のように製造)、蒸留水701及びpto2(0,30g)を500a+1
パール(Part)水素付加ボトルにいれる。混合液に室温(40psi(約2
. 8kg/Ci) )で2日間水素付加する。溶液を濾過し、加温蒸留水で洗
浄する。次いで濾液をロータリーエバポレーターで濃縮する。次いで得られた固
体物を真空下で一夜乾燥して、0.75gの白色結晶、mp365℃を得る。
(C)オクタヒドロ−1−ピリンジン−6,6−ビスホスホン酸(0,71g、
2. 49mmol)をDMSO(10ml)及び水(50ml)(7)fi
全合液溶解する。コレにヨウ化メチル(5,30g、 37. 35mmol)
を加える。溶液を窒素雰囲気下で3日間加熱還流する。反応混合液を減圧下で濃
縮し、四級化生成物(1,01g)を水/イソプロパツールから再結晶化により
得る。
様々な置換オクタヒドロ−1−ピリンジニウム−6゜6−ジホスホン酸化合物は
、出発物質として適切な置換2.3−ビス(クロロメチル)ピリジンを用いて、
例1で前記されたように製造する。このような置換出発物質は、(1)置換2,
3−ジメチルピリジンをN−クロロスクシンイミドとCCl4中で光化学反応さ
せるか、又は(2)置換2.3−ジカルボキシピリジンをM e OH/ H+
でエステル化し、その後LiAlH4で還元し、それから5OC12で塩素化す
ることにより製造される。こうして、類似合成操作により、下記化合物が製造さ
れる(0−6.6−DP−1−P=ニオフタヒドロ6.6−ジホスホン−1−ピ
リンジニウム)二6−メチルー2,3−ビス(クロロメチル)ピリジンから2−
メチル−〇−6.6−DP−1−P、4−エチル−6−メチル−2,3−ビス(
クロロメチル)ピリジンから4−エチル−2−メチル−〇−6.6−DP−1−
P;5−プロピル−3−(1−−クロロエチル)−2−クロロメチルピリジンか
ら3−プロピル−5−メチル−〇−6.6−DP−1−P;4−ヒドロキシ−2
,3−ビス(クロロメチル)ピリジンから4−ヒドロキシ−0−6,6−DP−
1−P;5−エトキシ−2,3−ビス(クロロメチル)ピリジンから3−エトキ
シ−o−6゜6−DP−1−P;5−カルボキシ−3−クロロメチル−2−(1
−−クロロプロピル)ピリジンから3−カルボキシ−7−ニチルー〇−6,6−
DP−1−P、6−フェニル−2,3−ビス(クロロメチル)ピリジンから2−
フェニル−0−6,6−DP−1−P、5− Cp−メトキシベンジル)−2,
3−ビス(クロロメチル)ピリジンから3−(p−メトキシベンジル)−0−6
,6−DP−1−P、4−ニトロ−2,3−ビス(クロロメチル)ピリジンから
4−アミノ−0−6,6−DP−1−P;4−クロロ−2,3−ビス(クロロメ
チル)ピリジンから4−クロロ−〇−6.6−DP−1−P、3−(2′−クロ
ロ−2′−酢酸、メチルエステル)−2−クロロメチルピリジンから5−カルボ
キシ(メチルエステル)−0−6,6−DP−1−P0
例1(a)と本質的に同様の操作を用いて、テトライソプロピルメチレンジホス
ホネートを3.4−ビス(クロロメチル)ピリジンとの反応でジヒドロ−2−ピ
リンジン−6,6−ジホスホン酸テトライソプロピルに変換する。得られたエス
テルを例1(a)のように加水分解して、ジヒドロ−2−ピリンジン−6,6−
ジホスホン酸を得る。次いでジヒドロ−2−ピリンジン−6,6−ジホスホン酸
を例1(b)と本質的に同様な水素付加操作でオクタヒドロ−2−ピリンジン−
6,6−ジホスホン酸に変換する。置換オクタヒドロ−2−ピリンジン−6,6
−ジホスホン酸化合物は、出発物質として適切な置換3,4−ビス(クロロメチ
ル)ピリジンを用いて、例1で前記されたように製造する。
例1と本質的に同様の操作を用いて、オクタヒドロ−2−ピリンジン−6,6−
ビスホスホン酸をオクタヒドロ−6,6−ジホスホン−2,2−ジメチル−2−
ピリンジニウムヨーシトに変換する。
例3
オクタヒトローア、7−ジホスホン−1,1−ジメチル−1−ピリンジニウムヨ
ーシトの合成
(a)置換又は非置換オクタヒドロ−1−ピリンジン−7,7−ジホスホネート
化合物の合成は、C+ossle7及び5hephe「d、 1. Chem、
Sac、 Perkin Trans、 1. (11)、 2479−81
(19115)で開示されたシアノ化合物の製造操作と類似した合成操作を用い
て行えるが、その開示は参考のためその全体で本明細書に組み込まれる。したが
って、THF(無水)2m1中シクロペンテノピリジン(1mmol)の0℃溶
液にリチウムジイソプロピルアミド(2mmol)の前調製溶液3mlを加える
。窒素雰囲気下0℃で30分間攪拌後、THF2ml中クロロ亜リり゛酸ジすチ
ルを滴下する。
反応液を0℃で1時間、その後室温で更に1時間攪拌する。得られた混合液を飽
和塩化アンモニウムで反応停止させ、塩化メチレンで抽出する。溶媒の乾燥及び
濃縮で粗製生成物を得、これをクロマトグラフィーに付して精製し、ジヒドロピ
リンジン−7、′7−ジホスホン酸テトラエチルを得る。この物質を前記と本質
的に同様の操作で加水分解、その後水素付加させ、オクタヒドロ−1−ピリンジ
ン−7,7−シホスホンイ酸を得る。
(b)本明細書中例3(a)で・前記したように製造されたオクタヒドロ−1−
ピリンジン−7,7−ジホスホン酸をDMSO(10IIll)及び水(50m
l)の混合液に溶解する。これにヨウ化メチル(、,5,30g。
37、 35mmol)を加え、溶液を一窒素雰囲気下で3日間加熱還流する。
反応混合液を減圧下で濃縮し、四級化生成物(1,Olg)を水/イソブーロバ
ノールから再結晶化により得る。
胆
上記化合物は下記のように製造及び合成する。
例1aで記載されたように製造されたジヒドロ−1−ピリンジン−6,6−ジホ
スホン酸(0,5g、1.79mmol)を水(14ml)及びIN NaOH
(4,5zl)の溶液に溶解する。これにエタノール(9ml)中ヨウ化メチル
(0,56g、 8. 95mmol)を加え、溶液を80℃で18時間加熱す
る。pHを反応の過程でモニターし、塩基を必要に応じて加えて、pH7,0を
維持する。
加熱終了後、反応混合液を冷却し、その後減圧下で濃縮する。固体残渣をアセト
ンで摩砕し、その復水及びエタノールから再結晶化する。
例5
ジヒドロ−6,6−ジホスホン−2−メチル−2−ピ9例4と本質的に同様の操
作を用いて、例1で記載したように製造されたジヒドロ−2−ピリンジン−6,
6−ジホスホン酸をジヒドロ−6,6−ジホスホン−2−メチル−2−ピリンジ
ニウムヨーシトに変換する。
テトラヒドロ−8,8−ジホスホン−1−メチルキノリニウムヨーシトは下記の
ように製造及び合成する。
置換又は非置換テトラヒドロ−1−キノリン−8,8−ビスホスホネート化合物
の合成は、Crossle7及び5hepherd、J、Cbem、Sac、P
erkin 丁rans、1.(11)、2479−81(+9851で開示さ
れたシアノ化合物の製造操作と類似した合成操作を用いて行えるが、その開示は
参考のためその全体で本明細書に組み込まれる。したがって、THF(21)中
5.6,7.8−テトラヒドロキノリン(1mmol)の0℃溶液にリチウムジ
イソプロピルアミド(2mmol)の前調製溶液31を加える。窒素雰囲気下0
℃で30分間攪拌後、THF (2ml)中クロロ亜リン酸ジエチル(2,2m
mol)を滴下する。反応液を0℃で1時間、その後室温で更に1時間攪拌する
。得られた混合液を飽和水性塩化アンモニウムで反応停止させ、塩化メチレンで
抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮す
る。粗製残渣をクロマトグラフィーに付して精製し、テトラヒドロ−1−キノリ
ン−8,8〜ビス(ホスホン酸)テトラエチルエステ8−ビスホスホン酸の合成
テトラエチルエステル(5、0mmol)を6N HCI(38ml)に加え、
窒素雰囲気下で18時間還流下で攪拌する。反応混合液を室温まで冷却し、減圧
下で濃縮する。得られた粗製残渣をアセトンで摩砕し、生成物を水及びイソプロ
パツールから再結晶化により得る。
+11.5.6,7.8−テトラヒドロ−8,8−ジホスホン−1−メチルキノ
リニウムヨーシトの合成例4と本質的に同様の操作を用いて、5.6,7.8−
テトラヒドロ−1−キノリン−8,8−ビスホスポン酸を5.6,7.8−テト
ラヒドロ−8,8−ジホスホン−1−メチルキノリニウムヨーシトに変換する。
例7
ジヒドロ−7,7−ジホスホン−1−メチル−1−ビリンジニウムヨーシトの合
成
例4と本質的に同様の操作を用いて、例3、バートaで記載したように製造され
たジヒドロ−1−ピリンジン−7,7−ビスホスホン酸をジヒドロ−7,7−ジ
ホスホン−1−メチルピリンジニウムヨーシトに変換する。
例8
オクタヒドロ−8,8−ジホスホン−1,1−ジメチルキノリニウムヨーシトの
合成
■、オクタヒドロー1−キノリンー8,8−ビスホスホ例6、バート11のよう
に製造された5、、6.7.8−テトラヒドロ−1−キノリン−8,8−ビスホ
スホン酸(3,Ommol) 、水(70ml)及びPt02(0,03g)を
500m1パール水素付加ボトルにいれる。混合液に室温(40p+i)で2日
間水素付加する。溶液を濾過し、温水で洗浄する。得られた固体物を真空下で一
夜乾燥して、オクタヒドロ−1−キノリン−8,8−ビスホスホン酸を得る。
Il、オクタヒドロ−8,8−ジホスホン−1,1−ジメチルキノリニウムヨー
シトの合成
例3、バート(b)と本質的に同様の操作を用いて、オクタヒドロ−1−キノリ
ン−8,8−ビスホスホン酸をオクタヒドロ−8,8−ジホスホン−1,1−ジ
メチルキノリニウムヨーシトに変換する。
例9
ジヒドロ−1−メチル−6−ホスホノ−6−スルホノ−上記化合物は下記のよう
に製造及び合成する。
■、ジヒドロー6−ジエトキシホルフイニルー1−ピリンジン−6−スルホン酸
エチルエステルの合成り M S O(7ml)中アルゴン下で攪拌している鉱
油中35%水素化カリウム(5,Ommol)の氷浴冷却溶液にDMSO(5m
l)中ジエトキシホルフィニルメタンスルホン酸エチルエステル(J、 C,C
xtrejeroら、 Tejrahadron。
Vol、 43. IIL 5125−5134 (No、 21)、 198
7で記載されたように製造) (2,5mmol)の溶液を加える。滴下終了後
、得られた溶液を室温で1時間攪拌する。D M S O(2ml)中2.3−
ビス(クロロメチル)ピリジン(K、Tsuda ら、 Chem、 Pha+
m、 Bull、 、 Vat、 1. pp、 142.1953で記載され
たように製造) (2,5mmol)の溶液をゆっくり加え、その後反応混合液
を90℃で1時間加熱する。冷却後、反応混合液を減圧下で濃縮し、所望生成物
をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより塩化メチ1295〜15%イ
ソプロパツール勾配を用いて精製する。
乾燥アセトニトリル(50ml)中ジヒドロ−6−ジエトキシホルフイニルー1
−ピリンジン−6−スルホン酸エチルエステル(15mmol)及びヨードメタ
ン(45mmol)を窒素雰囲気下で48時間加熱還流する。終了後、反応混合
液を減圧下で濃縮し、得られた粗製残渣をジエチルエーテル中で摩砕し、所望生
成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより塩化メチレン915%イ
ソプロパツールを用いて精製する。
ピリンジニウム塩(10mmol)を6N HCI(35ml)中で24時間加
熱還流する。反応混合液を減圧下で濃縮し、得られた粗製残渣をエタノール中で
摩砕する。
生成物を水及びイソプロパツールから再結晶化して得る。
上記化合物は下記のように製造及び合成する。
ジヒドロ−1−メチル−6−ホスホノ−6−スルホノ−1−ピリンジニウムクロ
リド(例9で前記されたように製造) (3、0mmol) 、蒸留水(70Q
ll)及びPt02(0,30g)を500m1パール水素付加ボトルにいれる
。混合液に室温(40psi)で2日間水素付加する。溶液をセライトで濾過し
、温水で洗浄する。濾液を減圧下で濃縮し、得られた固体物を更に真空下で一夜
乾燥する。
6−スルホノ−1−ピリンジニウムクロリドの合成オクタヒドロ−1−メチル−
6−ホスポノー6−スルホノー1−ピリンジニウムクロリド(1、811vol
)を水(15ml)の溶液に溶解し、IN NaOHでp H7+、:する。こ
れにエタノール(10ml)中ヨウ化メチル(9,0mmol)を加え、溶液を
80℃で18時間加熱する。pHを反応の過程でモニターし、塩基を必要に応じ
て加えて、pH7,0を維持する。加熱終了後、反応混合液を冷却し、その後減
圧下で濃縮する。固体残渣をアセトンで摩砕し、その復水及びエタノールから再
結晶化オクタヒドロ−6,6−ジホスホン酸1− (2−メルカブトエチル)−
1−メチル−1−ピリンジニウムクロリ上記化合物は下記のように製造及び合成
する。
ジヒドロ−6,6−ジホスホン−1−メチル−1−ピリンジニウム分子内塩、−
ナトリウム塩(例4で前記されたように製造)を例1(パートB)で前記された
のと本質的に同様の操作を用いて水素付加し、オクタヒドロ−1−メチル−1−
ピリンジン−6,6−ジホスホン酸オクタヒドロ−1−メチル−1−ピリンジン
−6,6−ジホスホン酸(0,12mmol)を水(25ml)及びDMSO(
5ml)の混合液に溶解する。これに2−アセチルチオエチルプロミド(0,6
0mmol)を加え、反応混合液を60℃で24時間加熱する。反応混合液を冷
却し、活性炭で処理し、濾過し、減圧下で濃縮する。粗製残渣をジエチルエーテ
ルで摩砕し、生成物は固体残渣を水及びイソプロパツールから再結晶化して得る
ことができる。
オクタヒドロ−6,6−ジホスホン酸1− (2−アセチルチオエチル)−1−
メチル−1−ピリンジニウムプロミド(0,05mmol)を窒素雰囲気下6N
HCI(15ml)中で加熱還流する。反応混合液を冷却し、活性炭で処理し
、濾過する。得られた濾液を減圧下で濃縮する。得られた固体残渣は所望生成物
を得るために水及びエタノールから再結晶化することができる。
DMSO(乾燥)70ml中アルゴン下で攪拌している鉱油中35%水素化カリ
ウム(50mmol)の氷冷溶液にDMSO30ml中テトラエチル中子トラエ
チルメチレンジホスホン酸mol)の溶液を加える。滴下終了後、得られた溶液
を室温で1時間攪拌する。DMS015ml中2,3−ビス(クロロメチル)−
5−ブロモピリジン(K、T+udxら。
Chem、 Pharm、 Bul 1. 、1. (1953L 142で記
載されたのと本質的に同様の操作を用いて製造) (23mmol)の溶液をゆ
っくり加え、反応混合液を90℃で1時間加熱する。冷却後、DMSOを真空下
で除去する。所望生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより塩化
メチレン中5〜15%エタノール勾配を用いて精製する。
11、ジヒドロ−3−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピリンジン−6,6−ジ
ホスホン酸テトラエチルエステルの合成
一78℃に冷却されたTHF(10ml)中ジヒドロー3−ブロモー1−ピリン
ジン−6,6−ジホスホン酸テトラエチルエステル(10mmol)の溶液にヘ
キサン中n−ブチルリチウム(2,1当量)の溶液を30分間かけて加える。反
応液を一78℃で更に30分間保つ。この溶液に2−ヨードエタノールトリメチ
ルシリル(TMS)エーテル(2,5当量)を加え、反応液を30分間かけて室
温まで加温する。標準水性後処理後、ジヒドロ−3−(2−ヒドロキシエタノー
ル、7MSエーテル)−1−ピリンジン−6,6−ジホスホン酸テトラエチルエ
ステルを単離し、精製せずに次の反応に用いる。
生成物から7MSエーテルの開裂は、それをTHF中で攪拌し、テトラブチルア
ンモニウムフルオリドの溶液(THF中LM)を30分間かけて滴下することに
より行う。反応を塩化アンモニウムの飽和水溶液の添加により停止させ、混合液
を塩化メチレンで抽出する。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減
圧下で濃縮する。得られた油状物は次の反応で直接用いる。
111、ジヒドロ−3−(2−アセチルチオエチル)−1−ピリンジン−6,6
−ジホスホン酸テトラエチルエステルの合成
a)ジクロロメタン(100ml)中ジヒドロ−3−(2−ヒドロキシエチル)
−1−ピリンジン−6,6−ジホスホン酸テトラエチルエステル(10mmol
) 、四臭化炭素(11mmol)及びトリフェニルホスフィン(11mmol
)の混合液を室温で5時間攪拌する。水を加え、生成物をジクロロメタンで抽出
する。合わせた有機抽出液を乾燥及び濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマ
トグラフィーにより精製して、ジヒドロ−3−(2−アセチルチオエチル)−1
−ピリンジン−6,6−ジホスホン酸テトラエチルエステルを得る。
b)ジヒドロ−3−(2−アセチルチオエチル)−1−ピリンジン−6,6−ジ
ホスホン酸テトラエチルエステル(5,0mmol)の溶液を乾燥アセトン(3
5ml)中で攪拌し、チオ酢酸ナトリウム(5,2mmol)を加える。
混合液を50℃で12時間攪拌する。室温まで冷却後、溶媒を減圧下で除去する
。粗製残渣を塩化メチレンに溶解し、水洗する。次いで有機層を乾燥し、減圧下
で濃縮する。所望生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより塩化
メチレン95〜10%イソプロパツール勾配を用いて精製する。
+V、ジヒドロー3− (2−メルカプトエチル)−1−ピリンジン−6,6−
ジホスホン酸の合成例11、パートII+で前記されたのと本質的に同様の加水
分解操作を用いて、ジヒドロ−3−(2−アセチルチオエチル)−1−ピリンジ
ン−6,6−ジホスホン酸テトラエチルエステルをジヒドロ−3−(2−メルカ
プトエチル)−1−ピリンジン−6,6−ジホスホン酸に変換する。
例1、パート(b)で前記されたのと本質的に同様の水素付加操作を用いて、ジ
ヒドロ誘導体をオクタヒドロ−3−(2−メルカプトエチル)−1−ピリンジン
−6゜6−ジホスホン酸に変換する。
H,オクタヒドロ−6,6−ジホスホン−1,1−ジメチル−3−(2−メルカ
プトエチル)−1−ピリンジニウムヨーシトの合成
例3、パート(b)で前記されたのと本質的に同様の操作を用いて、オクタヒド
ロ−3−(2−メルカプトエチル)−1−ピリンジン−6,6−ジホスホン酸を
オクタヒドロ−6,6−ジホスホン−1,1−ジメチル−3−(2−メルカプト
エチル)−1−ピリンジニウムヨーシトに変換する。
例13
アセトニトリル(500ml)中1,3−ジヒドロー2H−ピロロ[3,2−b
〕ピリンジン2−オン(1,Orb。
Chew、 、 Vol、 3T、 H,51−4,19’12で記載されたよ
うに製造)(6,25g、0.05モル)にS−アセチル−2−ブロモエタンチ
オールを加える。反応混合液を窒素雰囲気下で12時間加熱還流する。反応混合
液を減圧下で濃縮し、粗製残渣をジエチルエーテル中で摩砕する。生成物はシリ
カゲルフラッシュクロマトグラフィーにより塩化メチ1295%イソプロパツー
ルで更に精製することができる。
Il、1. 3−ジヒドロ−4−(2−メルカプトエチル)1,3−ジヒドロ−
4−(2−アセチルチオエチル)=2−オキソ−2H−ピロロ(3,2−b)
ピリジニウムプロミドをクロロベンゼン(28ml)中皿リン酸(7゜7g)で
処理し、110℃に加熱する。急速攪拌混合液に三塩化リン(9、0011)を
加え、加熱を5時間続ける。
環境温度まで冷却後、溶媒をデカントし、水性HCI(28ml、LM)を加え
る。混合液を更に12時間加熱還流する。反応混合液を冷却し、濃縮乾固させる
。残渣をアセトンで数回摩砕した後、ビスホスホン酸を純粋状態で得る。
ピロリジノン(5g、 58. 7mmol)をクロロベンゼン(75ml)中
皿リン酸(14,4g、 176mmol)で処理し、110℃に加熱する。急
速攪拌混合液に三塩化リン(15,4ml、176 mmol)を加え、加熱を
5時間続ける。環境温度まで冷却後、溶媒をデカントし、水性HCI(50ml
、LM)を粗製残渣に加える。混合液を更に12時間加熱還流する。反応混合液
を冷却し、濃縮乾固させる。残液をアセトンで数回摩砕した後、ビスホスホン酸
を白色固体物として得る。
ピロリジン−2,2−ビスホスホン酸塩を水(10a+1)及びエタノール(2
it)に溶解し、これに過剰のヨウ化メチルを加える。反応混合液を窒素雰囲気
下で48時間加熱還流する。混合液を冷却し、セライトで濾過し、その後濃縮乾
固させる。生成物を水及びイソプロパツールから再結晶化により得る。
化合物は、シエンク(Schenk)モデルとして骨代謝の分野で知られる動物
モデル系で、インビボ骨吸収阻害及び鉱質化阻害に関して評価する。このモデル
系の一般的原理は5hinodaら、Ca1cif、Ti5sue In+、、
35.87−99(1983)及び5chenkら、 C11cif、 Ti5
sue Re+、、 11.196−214 (1973)で開示されており、
その開示は参考のため本明細書に組み込まれる。
物質及び方法;
離乳前の17日齢(,30g)雄性スプラグ・ドーリ−(Sp+ague Da
vle7)ラット 〔チャールス・リック−・フリーディング・ラボラトリーズ
(Cha+le+ Riv!+ Breedingしλbarλt0目es)
〕をそれらの母親と一緒に運送し、到着時にそれらの母親と共にプラスチックケ
ージにいれる。
19日齢目に、ラット食と水を無制限に摂取している子を1群動物7匹からなる
治療又はコントロール群にランダムに振り分けた。1日目と更に7日目に、すべ
ての動物にカルセインの腹腔内(IP”)注射(0,9%塩水溶液中1%溶液;
0.2ml/100g体重で投薬)をする。4日目に、すべての動物に塩酸テ
トラサイクリンのIP注射(0,9%塩水溶液中1%溶液;0.2ml/100
g体重で投薬)をする。これらの化合物は活発に鉱質化している骨及び軟骨を標
識する。
投薬溶液及び投薬操作
すへての溶液は0.9%標準塩水で皮下注射用に調製し、NaOH及び/又はH
CIを用いてpH7,4に調整する。投薬溶液の計算は、活性物質の(分子量、
水和に基づく)粉末の質量をmgP/kgに相当するmg/kg(体重)で考え
ることにより行う。濃度は0.2ml/100g体重を投薬することに基づく。
典型的には、すべての化合物は0.01.0,1.1.0及び10.0mgP/
kg/日で7日間投与する。次いで0 、 1 mgP /kg/日で活性を示
す化合物を0 、 001 mgP/kg/日まで対数的に減量させて試験する
。体重の変化に基づく投与量の調整は投薬開始後8日目に、すべての動物を【濾
過量のベンドパルビタールで殺す。脛骨を切取り、70%エチルアルコールにつ
ける。1本の脛骨をグレード化エタノール溶液で脱水し、5chenk、Mrt
bods of Ca1cified Ti5sue?epa+ation(G
、R,Dickson、EdNo+;Elsevier 5ciencePub
1.、The Nethe「1ands;19N)で記載されたようにメタクリ
ル酸メチルで包埋するが、その開示は参考のため本明細書に組み込まれる。脛骨
を骨幹端領域から縦に切開する。標品を硝酸銀で片側表面に染色し、白熱光及び
紫外線双方の照射を用いるクアンチメット・イメージ・アナライザー(Quan
limet Image AnxlHc+) Cケンブリッジ・インストルメン
ツ社(CambridHln+trt+men++、Inc、)]で評価のため
に顕微鏡スライド上に載せる。骨幹端小柱骨内容量を蛍光標識と成長板との間の
領域で測定し、全領域(骨及び骨髄)のパーセントとして表示する。置端成長板
幅は切片で10箇所等間隔測定の平均値として得る。
データの統計的評価は、コントロール動物と比較した統計的な有意効果を調べる
ため、分散の母数分析及び非母数分析とウィルコクソンズ(Wi l cowo
ns)ランク合計試験を用いて行う。ジエンクモデルは化合物によるインビボ骨
再吸収阻害のデータを与える。
例16
アジュバント関節炎モデル
関節炎の多数の動物モデルがあり、これらの中にはマイコバクテリウム愉ブチリ
カム(M7cobac!e+iumbutyロcum)を用いるアジュバント誘
導関節炎がある。このモデルはいくつかの点でヒトのリウマチ様関節炎に似てい
る(関節間隙の細胞及びパンメス侵入、骨吸収と、関節間隙への走化性因子及び
リソソーム要素の放出を伴う関節腫脹)(1,2)。いくつかの予防及び治療研
究では、関節炎で抗炎症薬(3,4)及びジホスホネート類(5,6)の使用可
能性を示した。
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ElleNs ol two DiphosphonNein Adiuvan
l A+jh+ili+ (アジュバント関節炎(こお番する2種のジホスホネ
ート類の比較抗炎症及び骨保護効果)。
^rlh、Rheum、、22:340−346アジユバント関節炎とは、0日
目に鉱油中マイコノくクテリウム・ブチリカム(8mg/mllの単一皮下(S
C)注射により雄性ラット〔スプラグ・ドーリ−またはルイス(Lewis1株
のいずれか〕で誘導された重度の蜂巣炎及び滑膜炎である。化合物は経口(PO
)または非経口(SC)いずれかで1日1回投与し、予防(0日目から)又は治
療(9,10又は14日目から)プロトコール0ずれかで試験することができる
。抗関節炎効力は塩水処置関節炎コントロールと比較した足容量の減少、体重低
下、骨喪失又は反応性新前形成として測定できる。治療を止めて、“発赤”応答
(炎症の急速増加)を試験することができるが、これは効力を維持しうる化合物
の能力を示す。
用いられた動物は雄性ルイスラ・ット(LEW)である。
到着時に、ラットをコンピューター作成ランダム数でランダム化し、個別のワイ
ヤ吊下げケージに(Aれる。食物及び水は全研究中にわたり無制限に投与する。
動物のル−チンケア及び維持を州及び連邦規則に従い行う。各ラットはケージの
前とラットの尾につけたナンノく−で確認する。
1日目に、体重(BW)及び後足容量〔コンピューターに接続された圧力変換器
を用いて水銀置換法により記録される(PV))測定はすべてのラットで行う。
0日目に、MFA (油中マイコバクテリウム・ブチリカム(Mb)4.4 m
g/kg 〕を用いる関節炎の誘導は下記のとおりである:ラットは麻酔して、
無菌条件下で尾のつその後、足容量及び体重を様々な日に、通常週2回測定する
。予防プロトコールのとき、ラットはラット8〜10匹の群にランダムに振り分
け、治療は0日目に始め、終了時まで毎日続ける。治療プロトコールのときは、
ラットを10日目にそれらのPVに従いう・メト8〜10匹の治療群にランダム
化する。投薬は10日目に始め、終了時まで毎日続ける。双方のプロトコールと
も、動物は10日目又はその前に深い寝床のあるシューポックスケ薬物は目盛付
はかりで秤量し、その後メスフラスコで蒸留水と混ぜる。溶液を0.IN Na
OHでpH7,4に調整する。次いで溶液を0.45μm無菌フィルターで無菌
貯蔵容器中に濾過する。使用しないときは、溶液を冷蔵庫で貯蔵する。
酸化しやすい薬物の場合
薬物は目盛付はかりで秤量し、その後メスフラスコで脱酸素水と混ぜる。ストッ
ク溶液を0.45μm無菌フィルターで無菌貯蔵容器中に濾過する。使用しない
ときは、ストック溶液は冷蔵庫で保つ。
日々ベースで、特定量の溶液をストック溶液から取出し、小さな投薬ビーカーに
いれ、その後規定計算法に従いpH7,4に調整する。これ以上の調整溶液の希
釈も、必要であれば(脱酸素水で)行ってよい。
薬物計算は分子量、イビ合物の純度、mg/kg(体重)に基づく量とmgP/
kgの所望最終濃度に基づいて行う。ラット1匹当たりで投薬される容量は、動
物の鼠躾ひだ部で片側ずつ1日おき交互に注射として皮下投与される0、1mg
/ 100 g体重、又は湾曲ステンレススチール投薬チューブを用いて経口投
与される1ml/200gBWである。体重変化に基づく調整は毎週行う。
放射線写真、剖検及び組織収集
終了時に、各ラットをソコーム(Socombo) 1 ml腹腔内(rp)で
殺す。直ちに、全体放射線写真をトロックス(To++ox) 120 D X
線ユニットによりMA=5、l5UP=50及び時間=60秒でコダック(Ko
dak)非スクリーン医療フィルムにとる。後足を各ラットから除去し、肝臓、
腎臓、膵臓及び胸腺と共に10%緩衝化ホルマリンで固定する。脛足根関節をp
H7,4の4%EDTAで脱石灰化し、パラフィンブロック及びH+E染色でル
ーチン的に処理する。器官部分もパラフィン及び染色H+Eで処理する。
組織切片は光学顕微鏡を用いて骨及び軟組織病変について定性的に評価する。放
射線写真は、各後足で6つの解剖学的小柱骨部位及び各前足で4部位において、
0〜3のスケールで骨再吸収(BR)に関して等級分けし、4つ全部の足につい
て0〜60の任意評点をつける。反応性新前形成(RNB)については、放射線
写真は脛骨の側面及び中央表面について0〜3、上記すべての他の領域について
は0〜2の厳格スケールで等級分けし、0〜44の任意評点をつける。
D、統計分析
定容量、骨吸収及び反応性新前形成に関するデータ分析は、スチューデントのt
検定と、Tuke7s (S A S )(12)による分散の片側分析により
行う。差異はp=0.05以下で有意とみなされる。
このモデルは、足腫脹骨喪失及び反応性新前形成を減少させる上で、塩水処置関
節炎動物と比較した抗関節炎化合物の効力についてインビボデータを与える。
例17
下記組成を有したカプセルを製造する:シスーオクタヒドロー6,6−ジホスホ
ノー1.1−ジメチル−1−ピリンジニウムヨーシト塩 350.0微結晶セル
ロース 60.0
ステアリン酸マグネシウム 1.0
上記組成を有したカプセルは下記のような常法を用いて製造する:
活性成分をターンシエルブレンダーで約10分間にわたり微結晶セルロースと混
和する。
得られた混合物を80メツシユスクリーン装備のノ1ンマーミルに通す。
混合物をラクトースと一緒にツインシエルブレンダーに戻し、その後約15分間
混和する。
次いでステアリン酸マグネシウムを加え、更に5分間ブレンドする。次いで得ら
れたブレンドをピストン作動カプセル充填機で圧縮する。
例1〜13に従い製造されたいずれの化合物も、上記で製造されたカプセルでそ
の活性成分の代わりに用いてよい。
例18
下記組成を有した錠剤を製造する:
活性成分 mg/錠剤
オクタヒドロ−4−アミノ−6,6−ジホスホン−1,1−ジメチル−1−ピリ
ンジニウムクロリド 70G、 0賦形剤
ラクトース(スプレードライ) 200.0デンプン(1500) 100.0
ステアリン酸マグネシウム 25.0
上記組成を有した錠剤は下記のような常法を用いて製造する:
活性成分をボールミルで約30分間かけてすりつぶす。
次いですりつぶした活性成分をツインブレードミキサーでスプレードライラクト
ースと約20分間にわたりブレンドする。
デンプンを混合物に加え、その後頁に15分間混和する。ブレンドを標準錠剤プ
レスで錠剤に圧縮する。
例1〜13に従い製造されたいずれの化合物も、上記で製造された錠剤でその活
性成分の代わりに用いてよい。
例19
注射溶液は、pH=7.4に調整された生理塩水溶液10.0ml及びシス−オ
クタヒドロ−6,6−ジホスホン−1,1−ジメチル−1−ピリンジニウム塩7
.0mgPを用いて常法により製造する。
4日間にわたり1日1回の注射で、体重約70kgの患者で悪性疾患の高カルシ
ウム血症をかなり軽減させた。
例1〜14に従い製造されたいずれの化合物も、上記で製造された注射でその活
性成分の代わりに用いてよい。
例20
右膝に中度〜重度の痛みと時折の腫脹がある、体重約92 kg、年齢72歳の
コーカサス系男性。約1年間にわたり着実に不快感が増してきた後に、彼は医者
を訪れたところ、医者は右膝の骨関節炎の臨床診断を行い、その後X線診断で確
認した。
アスピリン、ナプロセン及びケトプロフェンを含めた様々なN5AIDの改善療
法期間後も、彼の症状は悪化し続け、彼の状態は退行しているようにみえた。彼
は彼の医者のところに戻ったところ、医者は例18で記載されたように製造され
た錠剤を3月間にわたり食事の2時間前又は後に1日2回処方した。痛み及び腫
脹の彼の臨床症状は、特に長時間の歩行で、3月間の療法後有意に改善した。1
日2錠の投薬で3月間の結果から、療法は最初に処方された投与量の半分(即ち
、1日1錠)で無期限に続けた。
例21
体重約65kg、年齢55歳の黒人女性は、両手の指関節の腫脹及び変形と、手
指の強さ及び/又は機敏性の部分的喪失がある。視覚及びX線試験と米国リウマ
チ病協会(ARA)で承認された様々な適切な臨床試験で、彼女はリウマチ様関
節炎と診断された。
うまくいかない鎮痛及び抗炎症療法後に、彼女の医者は例18で製造された錠剤
を4月間にわたり食事の2時間前又は後に1日2回処方した。1月間の療法後に
、彼女の指関節腫脹症状は顕著に改善し、彼女の指動き範囲は有意に増した;彼
女は4月間のうち残りの期間も療法を続け、その後彼女の医者は更に2月間にわ
たり処方された用量を続けた。
例22
年齢12歳、体重約37kgのスペイン系女性は、特発性若年性リウマチ様関節
炎と医者に診断された。彼女の症状には多数関節の著しい炎症があり、熱及び圧
痛を伴い、関節機能の急速な病的退化を示している。
彼女の医者は彼女をリウマチ医に差し向けたところ、彼は例19で記載されたよ
うに製造された溶液の1日注射1回の割合で2時間かけて投与する3日間のIV
投与による積極的な療法を直ちに処方した。IV法の結果から、医者は例18で
記載されたように製造された錠剤を2月間にわたり処方したところ、その間に彼
女は顕著な改善を示し、動きが増して痛みが減少した。次の2月間、医者は、2
日間で3錠、即ち1日2錠と1日1錠とを交互に処方することにより、彼女の用
量を元の経口用量の3/4に減少させた。この方法の結果から、投与量は、例1
8で記載されたように製造された錠剤を更に4月間にわたり毎日1錠彼女に与え
ることにより、元の用量の1/4に再び減少させた。
例23
体重62kgの60歳コーカサス系女性は重度の背中痛をおこす。彼女の医者は
、放射線区の助けで、おそらく骨粗霞性骨喪失のせいでL1推骨の圧迫骨折があ
ると彼女を診断した。患者は例18で記載された操作に従い製造された700m
g錠剤の3月間にわたる1日1回の投薬法が処方された。7001錠剤は所定食
事の2時間前又は2時間後にのむ。3月間後、投与量は例17で記載されたよう
に製造された350mgカプセルに減少させ、3月間にわたり1日おきで服用す
る。次いで彼女の医者は彼女を維持投薬管理に移し、彼女は6月間毎日100m
gカプセルを服用した。6月間の維持投薬管理後、患者は背中痛をもはやおこさ
なくなった。追跡X線では骨折を何も示さない。
例24
体重53kgの75歳東洋系女性は転倒後に股関節骨折した。彼女は入院して、
骨粗髭症があると診断された。
カルシトニン注射の治療法を処方した。カルシトニン注射は患者にとり苦痛で、
彼女はカルシトニン法に従えなくなった。そこで彼女の医者は彼女の療法を経口
ホスホネート法に切り換えた。彼女には例18で記載された操作に従い製造され
た700mg錠剤を1月間にわたり1日2回投与した。この1月間療法の後、彼
女には700mg錠剤を2月間にわたり1日1回与えた。この2月間の後、彼女
には例17で記載された操作に従い製造された100mgカプセルを3月間毎日
与えた。彼女の医者への追跡訪問によると、光子吸収測定で調べられるような前
腕の鉱質密度で見掛は上の減少を示していない。
例25
体重65kgの85歳アメリカ原住民男性は医者に重度の背中痛と診断された。
X線では、骨粗髭症によるかなりの骨喪失に起因した多くの小椎体崩壊を示す。
患者には、各4例18及び17で記載された操作に従い製造された、同日に8時
間前して服用される、700mg錠剤及び350mgカプセルの2月間法を処方
した。この方法で2月間後に、彼の投与量は2月間にわたり1日1回350mg
錠剤に減少させた。X線をとったところ、圧迫骨折が更にみられた。そこで彼は
例17で記載された操作に従い製造された100mgカプセルの6月間にわたる
1日1回の維持管理に移した。この6月間の後に、骨密度に関する有意の見掛は
上の減少は観察されなかった。
国静瑣審報牛
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(51) Int、 C1,6識別記号 庁内整理番号C07F 9158 Z
9155−4H91599155−4H
9/60 9155−4H
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(81)指定国 EP(AT、BE、CH,DE。
DK、ES、FR,GB、GR,IE、IT、LU、MC,NL、PT、SE)
、0A(BF、BJ、CF、CG、 CI、 CM、 GA、 GN、 ML、
MR,NE、 SN。
TD、TG)、AU、BB、BG、BR,CA、CZ。
FI、HU、JP、KP、KR,KZ、LK、MG、MN、MW、No、NZ、
PL、RO,RU、SD、SK、UA、VN
FI
(72)発明者 フランシス、マリオン デビットアメリカ合衆国オハイオ州、
シンシナチ、ウィンレイク、ドライブ、10018
Claims (11)
- 1.異常カルシウム及びリン酸代謝の障害を治療又は予防する上で有用な、下記 一般構造を有した四級窒素含有環式環含有ホスホネート化合物とその薬学上許容 される塩及びエステル: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中 (a)各X及びYは無、O、S、NR1及びN+(R2)2、好ましくはN+( R2)2、無、NR1から独立して選択される;R1がN+(R2)3でないと き、X又はYの少くとも一方はN+(R2)2でなければならない; (b)m、n及びm+nは0〜5の整数である;p、q及びp+qは0〜3の整 数である; (c)sは0〜2の整数である;m+n=0でXが無であるとき、s=2である ; (d)各R1は無、N+(R2)3、R9SR6、SR6、水素、ヒドロキシ、 非置換又は置換C1−C8アルキル、−OR3、−CO2R3、−O2CR3、 −NR32、−N(R3)C(O)R3、−C(O)N(R3)2、ハロゲン、 −C(O)R3、アリールアルキル、ニトロ、非置換又は置換アリール、OHと それらの組合せ、好ましくはN+(R2)3、SR6、R9SR6、水素、−C O2R3、−OR32、−NR32からなる群より独立して選択される; (c)各R2は無、炭素1〜35の置換又は非置換アルキル基、非置換又は置換 フェニル、ベンジル及びR9SR6、好ましくは無、R9SR6及び炭素1〜3 5の非置換又は置換アルキル基からなる群より独立して選択される; (f)各R3は水素、1〜8の炭素を有する置換又は非置換アルキル及びR9S R6、好ましくはR9SR6及び1〜8の炭素を有する置換又は非置換アルキル からなる群より独立して選択される; (g)各R6はH、−C(O)R7、−C(O)OR7、−C(S)OR7、− C(S)R7、 −C(O)NR72、−C(S)NR72からなる群より独立して選択される( R7は水素あるいは置換又は非置換C1−C8アルキルである); (h)RはPO3H2又はP(O)(OH)R4(R4は置換又は非置換C1− C8アルキルである)、好ましくはPO3H2である; (i)R9は置換又は非置換C1−C8アルキルである〕。
- 2.m+nが3である、請求項1に記載の化合物。
- 3.m+nが2である、請求項1に記載の化合物。
- 4.Yが無、q+pが2である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- 5.q+pが3である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- 6.Yが窒素、q+pが1である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物 。
- 7.Xが無、R1がN+(R2)3である、請求項1〜6のいずれか一項に記載 の化合物。
- 8.少くとも一方のYが無、R1がN+(R2)3である、請求項1〜7のいず れか一項に記載の化合物。
- 9.(a)請求項1〜8のいずれか一項に記載の四級窒素含有環式環含有ホスホ ネート化合物の安全有効量(b)薬学上許容される賦形剤 から構成される、異常カルシウム及びリン酸代謝を伴う病状の治療に有用な医薬 組成物。
- 10.請求項1〜8のいずれか一項に記載の四級窒素含有環式環含有ホスホネー ト化合物の安全有効量をヒト又は他の哺乳動物に投与することからなる、異常カ ルシウム及びリン酸代謝を伴う病状をこのような治療の必要なヒト又は他の哺乳 動物で治療又は予防するための薬剤の製造に関する、請求項1〜8のいずれか一 項に記載の化合物の用法。
- 11.異常カルシウム及びリン酸代謝を伴う病状をこのような治療の必要なヒト 又は他の哺乳動物で治療又は予防するための方法であって、 請求項1に記載の四級窒素含有環式環含有ホスホネート化合物の安全有効量をヒ ト又は他の哺乳動物に投与することからなる方法。
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